LU86435A1

LU86435A1 - Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: LU86435A1
Application number: LU86435A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1985-05-23
Filing date: 1986-05-22
Publication date: 1986-12-05
Also published as: HUT41737A; IT8648050A0; ES8802318A1; HU196376B; DK240386D0; ES555200A0; NL8601188A; SE8602308D0; FR2582309B1; IL78872A0; FI862124A0; GB2175898B; BE904796A; GR861318B; JPS61271275A; AU5763786A; AU594954B2; SE8602308L; PH23341A; GB8612159D0

Description

r*

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du morphinane et de la morphine, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

5 L'invention concerne en particulier les com-

^ posés de formule I

R5° ^

Toi" 10 Jv X (I) v CH,--R, I T l<? fr « j tb 15 >irr dans laquelle X et Y représente chacun l'hydrogène ou forment ensemble 20 un groupe -0-, représente un groupe al 1 y1e éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle , le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, un groupe cyclopropyl-> 25 méthyle ou un groupe 3-furylmëthyle, R0 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en

«T L

Ci-Cio> un groupe cycloalkyle en Cg-Cg ou un groupe phênyle ou phénylalkyle en C^-C-^ éventuellement substitués, 30 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C-j-C-jq ou un groupe phênyle, R^ représente l'hydrogène ou un groupe OH, NRgR^, NHCOR, N H S 0 2 R' ou NH-C00R", 2 dans lesquels.

Rg et R^, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-|-C3, 5 R représente un groupe alkyle en C^-Cg, un ^ groupe phényle ou un groupe -A-COOR", A représente un groupe alkylène ou alcënylëne < en ^2"^4’ R' représente un groupe alkyle en C-j-Cg ou un 10 groupe phényle, R" représente un groupe méthyle ou éthyle, et R3 est en position a et R4 est en position ß, ou bien R3 est en position ß et R^ est en position a, 15 ou bien R3 et R^ forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, et

Rg représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,

Ri| devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylmëthyle ou allyle lorsque X + Y représentent 20 un groupe -0-, R2 représente l'hydrogène, R4 représente un groupe a-OH et R3 et Rg représentent l'hydrogène, et R-] devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle lorsque Rg, Rg, R^ et Rg signifient chacun l'hydrogène, 25 ainsi queles esters physiologiquement hydrolysables et pharmaceutiquement acceptables des composés conte-£ nant des groupes OH libres, et les sels d'addition d'acides des composés de formule I et de leurs esters.

30 Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus selon les méthodes classiques à partir des bases libres, et vice versa. Comme exemples * 3 de sels d'addition d'acides, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates,les hydrogénomaléates et les hydrogénomalonates.

L'invention comprend également un procédé 5 de préparation des composés de l'invention, procédé c selon lequel a) pour préparer les composésde formule la CH3oNyx\, 10 (Ia) 15 dans laquelle représente un groupe cyclopropyl- mëthyle ou 3-furylmëthyle et R2 a la signification déjà donnée,

on brome un composé de formule VII

20 (VII) H° dans laquelle R| et R^ ont les significations , 25 données précédemment, dans le composé rësultant,qui contient au moins ~ un atome de brome en position 5, on élimine une molécule de HBr pour former le cycle furanniaue et on débrome le produit, 30 b) pour préparer les composés de formule Ib » 4 (iö) dans laquelle R| et R2 ont les significations données précédemment, 10 on hydrolyse le groupe cëtal en groupe oxo dans

un composé de formule X

(Ol 15 rosT IJ- 1 1 dans laquelle Rj et R^ ont les significations 20 données précédemment et Z et Z1 représentent un groupe alkyle en C-j-C^ ou forment ensemble un groupe(CH2)2 ou (CH2)g, c) pour préparer les composés de formule le "5°v^

i 25 TOI

<IC) 30 dans laquelle Rj, R2, R5, X et Y ont les signifi cations données précédemment et R^ représente un groupe alkyle en C^-C^q ou un groupe phényle, 5 5 on fait réagir un composé de formule 1'

Vwv (Γ) dans laquelle R.j, , R^, X et Y ont les signi^ica" 10 tions données précédemment, avec un composé organométallique contenant le radical R3- d) pour préparer les composés de formule Id R.O _ U )oi (Id)

H

20

dans laquelle RJ, R2, RJ , R5 , X et Y ont les significations données précédemment, on réduit un composé de formule XI

ï, 25 E χ/V'k— (XI) 30 Rj dans laquelle RJ, R2> Rg, X et Y ont les significations données précédemment, 6 t m e) pour préparer les composés de formule le

Ipl (ie) dans laquelle Rj, , Rg, X et Y ont les significa- 10 tions données précédemment et R^ représente un groupe NRßR7, NHCOR, NHSO2R1 ou NH-C00R", on soumet un composé de formule 1' à une amination réductrice pour former le composé 6-amino correspondant et , éventuellement, on alkyle ou acyle 15 à l'azote ce composé 6-amino, f) pour préparer les composés de formule If ¥ν[ο1 20 X (If)

ho. JijrV

25 dans laquelle R.j , R£, Rg, X et Y ont les significations données précédemment, t on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy dans un composé de formule I', g) pour préparer les composés de formule Ig 7

Vvg.

î (Ig)

Y

10 dans laquelle Rj» Rg·. R^ X et Y ont les significations

données précédemment, on réduit un composé de formule XII

*3 ιβΊ 15 ^ <xn> 20 dans laquelle Rj, R2» Rg, X et Y ont les significa tions données précédemment, h) pour préparer les composés de formule Ih v (I") R' J f fi s 30 dans laquelle Rj, R2, Rg, R^, R5> X et Y ont les.

significations données précédemment, on élimine par hydrogënolyse le groupe benzyle dans un composé de formule XIII

8 ννϊοΐ 6.„lyu»A^P^-a· {ΧΙΙΙ) 5 R3 'B' dans laquelle R^, R2» R^, Rg, X et Y ont les signi-\ fications données précédemment, et éventuellement on alkyle ou acyle le composé 6-amino obtenu, 10 i) pour préparer les composés de formule Ii riwK (n) 15 ’ R4 dans laquelle R2, R3, R^, Rg, X et Y ont les signifi-20 cations données précédemment et R!j représente un groupe allyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone,

; on fait réagir un composé de formule XIV

25 Rj° χ/13Ή“*2 (χιν) 30 ^4 9 dans laquelle R2, R3, R^, Rg, X et Y ont les significations données précédemment, avec un composé de formule R!jXs où X signifie un atome d'halogène, 5 j) pour préparer les composés de formule Ij ° V y?"1 (IJ) dans laquelle R^, R2, R3» R^, X et Y ont les signifi-15 cations données précédemment, on scinde les groupes éthers dans un composé de formule Ik )¾ 20 (Ik) 25 dans laquelle R-j, R2, R3, R^, X et Y ont les significations données précédemment, ? k) pour préparer les composés de formule I où R3 et R^ forment ensemble un groupe CH2, on fait réagir un composé de formule I oü R3 et R^ forment ensemhle un 30 groupe 0, avec (CgHg)3P = CH2» 1) pour préparer les esters physiologiquement hydroîysables et pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui contiennent un groupe OH libre, on fait réagir un tel composé de formule I avec 10 un acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, ou m) pour préparer les composés de formule I où R^ représente un groupe NHCOR, NHS02R' ou NHCOOR" , ou un 5 groupe NRgR^ dans lequel l'un au moins des substituants Rg et R^ est autre que l'hydrogène, on soumet un composé de formule I où R^ signifie ‘l un groupe NH^ ou un groupe NRgRy dans lequel l'un des substituants Rg et R^ est l'hydrogène, respecti-10 vement à une acylation ou à une alkylation, dans les formules ci-dessus, les configurations du groupe Y en position 5 et les liaisons joignant les positions 9 et 13 étant les mêmes que dans la formule I.

Dans les formules ci-dessus, ainsi que dans 15 les produits intermédiaires et les produits finals mentionnés dans la description et les exemples, les atomes de carbone chiraux ont la même configuration que dans les dérivés naturels lévogyres du morphinane, c'est-ä-dire R en position 9, R en position 20 13 et S en position 14.

La présente invention comprend également les mélanges des composés de formule I avec leurs ëpimères, par exemple sous forme de racémiques.

Les substituants du cycle phényle comprennent 25 par exemple les atomes d'halogène ayant par exemple un nombre atomique de 9 à 53, et les groupes CF^, hydroxy, nitro, alkyle en C^-C^, alcoxy en ou NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^· 30 De préférence, le cycle phényle est mono- substi tue.

Dans la formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes : y 11

Ri signifie un groupe cyclopropylméthyle et/ou 1*2 signifie un groupe alkyle, en particulier un groupe ' méthyle ou éthyle, et/ou 1*2 signifie un groupe cycloalkyle, en particulier un 5 groupe cyclohexyle, et/ou 1*2 signifie un groupe phênyle éventuellement substitué , par exemple un groupe phényle ou p-OH-phényle, et/ou f*2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C ^ -C^ ou phényle, et/ou 10 signifie un groupe hydroxy ou l'hydrogène, en particu lier un groupe hydroxy, et/ou R^ et R^ forment ensemble un groupe 0 ou et/ou R,, signifie l'hydrogène.

Avantageusement, R3 et R4 représentent en-15 semble un groupe 0. Avantageusement, X et Y signifient tous les deux l'hydrogène. Lorsque R^ signifie un groupe OH, il est de préférence en position a.

Toutes les réactions peuvent être effectuées selon les méthodes connues, ou de manière analogue 20 à celle décrite dans les exemples ci-après. Comme mentionné ci-dessus, le procédé a) est un procédé en 3 étapes comprendant d'abord une bromation, par exemple avec dans l'acide acétique glacial, puis une élimination de HBr en milieu alcalin, par exemple 25 dans une solution de NaOH, et finalement une élimination par réduction des atomes de brome encore présents qui ont été introduits durant la bromation de l'étape 1, par exemple en position 1 et 7 . Cette élimination par réduction peut être réalisée par exemple par hydro-30 gënation en présence de Pd/C.

Le procédé b) peut être effectué par hydrolyse en milieu acide , par exemple en solution chlorhydrique .

y 12

Le procédé c) peut être effectué par réaction avec un composé organique du lithium, par exemple dans 1'éther.

Les procédés de réduction d) et g) peuvent 5 être effectués de manière habituelle pour l'hydrogénation des doubles liaisons, par exemple avec Pd/C comme catalyseur. Le procédé e) peut être effectué selon les ^ méthodes connues pour l'amination réductrice, par exemple avec des dérivés des hydrures de bore, tels que NaCNBHg, 10 comme agents de réduction, en présence d'acétate d'ammonium. L'alkylation ou l'acylation subséquente éventuelle et le procédé m) peuvent être effectués selon les méthodes connues , par exemole avec des halogënures d'alkyle ou d'acyle en présence d'une base , par 15 exemple de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9.

La réduction du groupe oxo en groupe hydroxy (procédé f) peut être effectuée selon les procédés de réduction connus , par exemple en utilisant NaBH^ comme agent réducteur.

20 L'élimination du groupe benzyle à partir des composés de formule XIII (procédé h) peut être réalisée de manière habituelle par hydrogénolyse, par exemple avec Pd/C. Les réactions subséquentes éventuelles peuvent être réalisées comme décrit pour le procédé e).

25 Le procédé i) est une alkylation classique d'amines secondaires ou tertiaires.

% La scission des groupes éthers selon le procédé j), peut être effectuée en utilisant les réactifs classiques, tels que HBr, BBr^ ou le chlorhy-30 drate de pyridine.

Le procédé k) est une réaction de Wittig et peut être effectué selon les méthodes connues.

L'acylation selon le procédé 1) peut être 3 13 réalisée selon les méthodes connues, par exemple avec des halogénures d'acides en présence d'unebase.

Les produits de départ de formule VII (procédé a) peuvent être préparés par exemple selon 5 le schéma réactionnel suivant :

CH Q

jO “3°^ ^ O! b· CH ^ 1

II III

15

CH.Q CH.O

i, ^ IV v

CH Q

25 jÜl· · CH3°V=N

"ιΑ52 ÿ JOi rtô8! 0¾2 ·

Γ LU--! RI

30 « 0

VII

y 14

La préparation des composés de formule III

(procédé a') a lieu par réaction d'un composé de formule II avec un thiosulfinate de formule 0

II

5 R2CH2-S-S-CH2R2 (réaction de Diels-Alder) par chauffage au reflux dans un solvant inerte, par exemple dans le toluène.

’ L'ouverture du cycle furannique avec trans position simultanée de l'atome de soufre (procédé b'), 10 peut être effectuée par exemple par action de HBr.

L'ouverture du cycle contenant l'atome de soufre (procédé c') avec formation des composés de formule V, peut être réalisée par réduction des composés de formule IV avec saturation simultanée 15 de la double liaison et réduction du groupe oxo, par exemple avec le lithium dans l'ammoniac liquide.

L'élimination du groupe SH à partir des composés de formule V (procédé d') peut être effectuée par exemple avec le nickel de Raney dans le méthanol.

20 Finalement, le groupe hydroxy situé en position 6 dans les composés de formule VI peut être transformé en groupe oxo (procédé e') selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec le dichlorure d'oxalyle et le dimëthylsu!foxyde.

.25 La préparation des composés de formule VII, dans laquelle R2 représente un groupe phênyle, peut * être effectuée directement à partir des composés de formule III par réaction avec le nickel de Raney dans le méthanol.

30 Les produits de départ de formule X

(procédé b) peuvent être préparés à partir des composés de formule VII selon le schéma réactionnel suivant: •y T 5 f* vu —> 3°VC)| _ ca3o_ <5)-ô^vr 5 j4fSrM w VIII Z'° Ix ”

TfèK

roJTO

15 zor x

20 On obtient des composés de formule VIII

par éthérification classique du groupe 4-hydroxy avec par exemple un h a1ogénobenzène en présence d'une base et de cuivre (procédé f').

Le groupe oxo situé en position 6 dans les 25 composés de formule VIII ainsi obtenus peut ensuite être transformé en groupe cëtal (procédé g1) selon f les méthodes connues, avec un alcool ou un glycol.

Finalement, le groupe phénoxy situé en position 4 dans les composés de formule IX ainsi 30 obtenus est éliminé par réduction (procédé h'), par exemple avec le sodium dans l'ammoniac liquide.

Les produits de départ de formule XI et XII peuvent être obtenus par déshydratation des 16 composés de formule le ou If respectivement. La déshydratation peut être effectuée de manière connue, par exemple par chauffage en milieu acide, par exemple en solution chlorhydrique ou dans le chlorhydrate de 5 pyridine. On obtient ainsi des mélanges de composés 5,6 et 6,7-didëhydro.

Les produits de départ de formule XIII peuvent être X obtenus en faisant réagir le groupe oxo situé en posi tion 6 dans les composés de formule I', avec la benzyl-10 amine pour former le composé 6-benzylimino correspondant, et en faisant réagir ensuite les composés ainsi obtenus avec un composé de Grignard de formule R^MgX avec hydrolyse subséquente.

Les produits de départ de formule XIV peuvent 15 être obtenus par déméthylation (par exemple avec le chloroformiate de vinyle ou le bromure de cyanogène) des composés N-méthylés correspondants, ces derniers pouvant être préparés de manière analogue à celle décrite pour les composés de formule I de l'invention . 20 Lorsqu'il se forme ., durant les réactions mentionnées ci-dessus, des composés de formule I où et R^ ont des significations différentes, ceux-ci se présentent habituellement sous forme de mélanges d'isomères 6a-R3, 6ß-R4 et 6a-R4, 6ß-R3 que l'on peut 25 séparer selon les méthodes habituelles en leurs constituants, par exemple par chromatographie.

I Dans le procédé c) et dans la réaction avec le réactif de Grignard pour préparer les produits de départ de formule XIII, il se forme principalement 30 des composés 6a-0H, 6ß-R3 ou ôa-Nf^- 6ß-R3.

La présente invention comprend également les composés de formule III à XIV.

a 17

Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite spécifiquement, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé selon les méthodes connues ou de manière analogue à celle 5 décrite dans les exemples.

? Les composés de formule II sont connus.

Ils peuvent être préparés à partir de la thébalne. v La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I dans 10 laquelle R3 et forment ensemble un groupe 0, lequel procédé comprend , dans un ordre quelconque , les étapes suivantes : i) remplacement du groupe méthyle situé en position 17 dans la thëbaine,par un groupe R^, 15 ii) l'introduction du groupe 01^2 en position 14, iii) la déméthylation appropriée pour transformer les groupes mëthoxy en position 3 et 6 respectivement en groupeshydroxy et céto, et iv) éventuellement 1 ' él imi nati on du pont-0-en position 20 4 et 5.

Par "thébalne" , on entend n'importe quel alcaloïde de la série de la thëbaine. Ces réactions peuvent être effectuées en une ou plusieurs étapes, par exemple comme indiqué ci-dessus en rapport avec := 25 1 es procédés a) à m) et a') à h'), et peuvent, par exemple dans l'étape iii), avoir lieu avec réarrangement, ί D'autres réactions, par exemple l'obtention d'un produit intermédiaire à partir d'un autre et d'un composé de formule I à partir d'un autre, peuvent être 30 effectuées selon les méthodes connues.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement-en limiter la portée .

Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.

18

Exemple 1 17-cycl opropylméthyl -4,5a-époxy-3-mëthoxy-l 4|S-éthyl - morphi nane-6-one a) 6e14-endo-ëthéno-6,7,8,14-tétrahydro-7-thia-8a-méthyl : On chauffe pendant une heure au reflux 46,4 g (0,132 mole ) de N-cyclopropylméthylnorthé-: balne et 17,6 g (0,128 mole) d'éthanethiosulfinate de S-éthyle dans 1000 ml de toluène et , après refroidis-10 sement, on lave 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium , on la concentre et on la soumet à une chromatographie -flash sur gel de silice avec un mélange 99,5:5:0,1 de chlorure de méthylène,de mëthanol et d'ammoniaque 15 concentrée. Le composé du titre est isolé sous forme de cristaux jaune pâle.

b) N-cyclopropylmëthyl-5,14-ëthano -17a-mëthyl-18-

On agite à la température ambiante 40,6 g 20 (0,099 mole) du composé obtenu sous la) , dans 150 ml d'acide bromhydrique à 48%, le produit de départ se dissolvant complètement. Dès que le produit de réaction commence à cristalliser, on ajoute 60 ml de mëthanol et on agite pendant 1 heure à 0°.

25 On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre que l'on filtre et on lave avec un mélange de mëthanol Z et d'éther ; F = 256-258°.

c) N-cycl ogrogylmëthyl - 4,6a-di hydroxy-14ß-£l-mercapto]-êthyl -3-mëtho.xymorphi nane 30 On dissout à -45° 4,3 g (0,62 mole) de lithium dans' 1,8 1 d'ammoniac liquide . A la solution bleu foncée ainsi obtenue, on ajoute 22,5 g (56,7 mmoles) du composé obtenu sous 1b), dissous 19 dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après 20 minutes à -40°, on interrompt la réaction avec du chlorure d'ammonium solide, on élimine l'ammoniac par distillation , on reprend le résidu dans de l'eau et on 5 l'extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage, concentration et chromatographie flash avec un mélange 1:4 à 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, la phase organique donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

10 d) N-cyclopropylméthyl_-l4ß-ethyl-4,6a-dihydroxy;3-_

On ajoute 130 g de nickel de Raney à 1,5 1 de mëthanol. Sous agitation vigoureuse, on ajoute rapidement 13,4 g (33,3 mmoles) du composé obtenu 15 sous le) dissous dans 250 ml de méthanol. Après 15 minutes, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre par évaporation. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore, 20 ce qui donne le composé du titre sous forme d'une mousse rouge clair.

e) N-cycl opropylmêthyl-14f>-ëthyl ^^hydroxy^-méthoxymor^ RÎ}iOËÏ!ÊI§;2ï!§- 4,35 ml (50,4 mmoles) de chlorure d'oxalyle 25 sous ajoutés a -60° à 500 ml de chlorure de méthylène, et mélangés avec 7,2 ml (100,7 mmoles) de ' DMSO dans 85 ml de chlorure de méthylène. 17 g (45,8 mmoles) du composé obtenu sous Id) dans 100 ml de chlorure de méthylène sont ensuite ajoutés · 30 rapidement à -78°, suivis par 32 ml (229 mmoles) de triéthylamine entre -60 et -50° après 15 minutes à -78°. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute de l'eau et on 20 extrait le mélange 3 fois avec du chlorure de méthylène. Après séchage, évaporation et chromatographie flash avec un mélange 1:3 à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, la phase organique 5 donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

f ) 17-cyclogrojpylméthyl -4,5a-égoxy-3-méthoxy-14^-éthyl- iï!2î!2!3iDÊ0Ëi§:20§_ A 430 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 10 14,6 g (39,6 mmoles) du composé obtenu sous le).

Sous agitation et à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, 19,0 g (119 mmoles) de Br^ en l'espace de 30 minutes. Après 90 minutes, on concentre le mélange réactionnel par évaporation, 15 on le reprend dans 1 litre de chlorure de méthylène et on le verse, sous agitation et refroidissement, dans 300 ml de NaOH IN. On sépare la phase de chlorure de méthylène, on la lave à l'eau et avec un peu d'acide tartrique à 10% (pH 7), on la sèche sur 20 sulfate de sodium et on la concentre. On dissout le résidu obtenu dans 170 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 130 ml d'eau et 3 g de Pd/C à 10% et on hydrogène le mélange pendant 15 heures à la température ambiante et sous une atmosphère . On sépare 25 par filtration le catalyseur, on élimine l'acide acétique glacial par distillation, on reprend le résidu dans un mélange de glace et de carbonate de sodium 2N et on extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur 30 sulfate de sodium et on l'évapore. Après chromato graphie flash avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores.

21

Exemple 2 17-cyclopropylméthyl-4,5a-ëpoxy-14ft-éthy1-3-hydroxy-morphi nane-6-one 3,25 g (8,9 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 1 et 10 g de chlorhydrate de pyridine sont r 5 chauffés pendant 3 heures à 190°. Après refroidissement, on reprend le mélange par de l'eau, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrêeet on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène.Par chromatographie flash avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, 10 on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. Après recristal 1isation dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le produit à l'état pur: F = 157-158°.

Exemple 3 15 14ß-benzyl-17-cyclopropylmëthyl-4,5a-époxy-3-mëthoxy- morphi nane-6-one a) 6,14-endo-éthén°-6,7 >8 J4-tëtrahydro-7^thia;8a-_

On chauffe pendant 1 heure au reflux 40,4 g 20 (0,115 mole) de N- cyclopropylmëthylnorthëbalne et 21 g (0,08 mole) de phênylmëthanethiosulfinate de S-benzyle dans 750 ml de toluène. On évapore le mélange réactionnel, on le mélange avec de l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. On sèche la phase 25 ëthërêe, on l'évapore et on lave les cristaux inco- - lores résultants avec un peu d'éther. On obtient ainsi le composé du titre; F = 1.48-150°.

b) N-cyclopropylmëthyl-3-mëthoxy;4-hydroxy-l46-benzyl- 5?9rEl)lDaD§r§z9D§ 30 20 g (42,3 mmoles) du composé obtenu sous 3a) et 200 g de nickel de Raney sont chauffés au reflux dans 1,3 1 de mëthanol pendant 4 heures et, après addition de 70 g supplémentaires de nickel de Raney,

B

22 pendant encore 3 heures. On filtre le nickel de Raney et on le lave bien avec du méthanol. On évapore les phases méthanoliques réunies, on reprend le résidu dans de l'éther , on sèche les phases éthérées 5 sur sulfate de sodium et on les évapore, ce qui donne - une huile incolore. Par chromatographie flash sur 350 g de gel de silice avec, comme éluant , un î mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores; 10 F = 122-124°.

c) 14ß-benzyl-17-cyclopropylméthyl-4,5a-ëgoxy-3-mêthoxy-morphi nane-6-one A 70 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,2 g (5,1 mmole) du composé obtenu sous 3b), on 15 mélange avec 2,45 g (15,3 mmoles) de Br,, dans 30 ml d'acide acétique glacial et on agite pendant 4 heures à la température ambiante . Après évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on extrait avec 100 ml de IN NaOH tout en refroidis-20 sant par de la glace, on sépare la phase organique, on la secoue avec de l'eau et avec de l'acide tar-trique à 10% jusqu'à atteindre un pH de 6. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre et on la mélange avec 200 ml d'un mélange 25 1:1 d'eau et d' acide acétique glacial. On ajoute ensuite 4,2 g d'acétate de sodium et 0,75 g de ' Pd/C à 10% et on hydrogène le mélange à la tempéra-.

ture ambiante et sous 3 atmosphères. On filtre le mélange réactionnel , on l'évapore, on reprend le 30 résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la· phase organique avec du. carbonate de sodium 2N, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne une huile de couleur jaune clair. Après chromatographie flash avec un mélange 1:3 d'éther et d'hexane, on obtient 23 le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

Exemple 4 146-benzyl -17-cycl oprppy lméthyl -4 ,5a-époxy-3-hydroxy-morphi nane-6-one 5 On mélange à la température ambiante 12,5 g “ de chlorhydrate de pyridine et 5,2 g (12 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 3 et on chauffe à 160° sous agitation. Après 1 heure, on ajoute 12,5 g supplémentaire de chlorhydrate de pyridine et on con-10 tinue de chauffer pendant encore une heure à 160°.

Après refroidissement, on reprend le mélange dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur 15 sulfate de sodium , on les évapore et on soumet le résidu à une chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane.

On isole ainsi le composé du titre sous forme d'huile incolore et du produit de départ qui n'a pas réagi.

20 Le composé du titre est transformé en chlorhydrate à l'aide d'un mélange d'éther, d'éthanol et d'acide chlorhydrique: F = 260°.

Exemple 5 N-cyclopropylméthyl -14ß-benzyl -3-méthoxymorphi nane-6-one 25 a) N-cyclogropyl^éthyl^l4ß-benzyl-S-méthoxy-^-phénoxy-rooEPillOÈDêl^lODê c A 8,9 g (19 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 3b), 5 ml (48mmoles) de bromobenzène et 8,0 g (58 mmoles) de carbonate de potassium 30 dans 100 ml de pyridine, on ajoute 2,0 g de cuivre venus et on chauffe le mélange pendant 16 heures à 140° sous atmosphère d'argon. Au mélange réactionnel foncé, on ajoute de l'eau glacée et on extrait 5 24 3 fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile foncée que l'on utilise telle quelle,sans autre purifi-5 cation, pour la réaction suivante.

b) N;Çycloprogy1méthyl-14§-benzyl-3-méthoxy342phénoxy- 6,6-éthylènediox^-morghinane 9,2 g (18 mmoles ) du composé obtenu sous 5a), 30 ml (0,54 mole) d'ëthylèneglycol et 9,4 g 10 (50 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 1 litre de benzène sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans un séparateur d'eau. On lave · le mélange réactionnel 1 fois avec du carbonate de sodium 2N et une fois à l'eau,on le sèche sur 15 sulfate de sodium et on l'évapore.On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile brun foncé que l'on utilise telle quelle peur la réaction suivante, sans autre purification.

c) N-cyclopropylméthyl-14§-benzyl-3;méthoxy-6^6-ëthy-_ 20 ]lD§^l2i^l!îî9ï!B[)iDÊDÊ • A 500 ml d'ammoniac liquide à -55°, on ajoute goutte à goutte 9,7 g (17,6 mmoles) du composé obtenu sous 5b) dans 250 ml de toluène puis 2,5 g (109 mmoles) de sodium. On agite le 25 mélange réactionnel pendant 4 heures entre -55 et -35°, puis on arrête la réaction en ajoutant du - chlorure d'ammonium solide et on élimine l'ammoniac par distillation. On reprend le résidu dans de l'eau et on extrait 3 fois avec de l'éther. On lave 30 les phases éthërées 2 fois avec de l'hydroxyde de sodium IN et une fois avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash, on obtient le composé du % 25 titre sous forme de cristaux incolores; [a]jj° = -28,8° (CH30H).

d) N:çyçlopropylmëthyl:14§:benz^^^ 6-one 5 5,8 g (12,6 mmoles) du composé obtenu sous 5c) sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans 750 ml de HCl IN. Après refroidissement, on ajoute * sous agitation de la glace et de l'ammoniaque concentrée et on extrait 3 fois ä l'éther. On sèche la phase 10 organique, on l'évapore et on cristallise le résidu dans l'éther , ce qui donne le composé du titre; F = 165-167°.

Exemple 6 N-cyclopropylmëthyl-14ß-benzyl-3-hydroxymorphi nane-6-15 one

On chauffe à 180° 1,65 g (4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 et 8,6 g de chlorhydrate de pyridine. Après 1 heure, on ajoute 8,6 g de chlorhydrate de pyridine et on maintient la température à 180° 20 pendant encore 1 heure. On traite le mélange réactionnel par de la glace et l'ammoniaque concentrée , on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène , on sèche les phase organiques réunies et on les évapore. Après chromatographie flash (mélange 1:8 d'acétate d'éthyle 25 et d'hexane), on obtient le chlorhydrate du composé du titre : F=290°.

" Le bromhydrate fond au-dessus de 280°.

?n [a]p (base libre) = -69,6° (CH30H).

Exemple 7 30 17-cyclopropylmëthyl-4,5a-êpoxy-l4ft-éthyl-3,6a-di- hydroxy-6ft-méthyl-morphi nane A 100 ml d'éther, on ajoute à 0° 635 mg (1,8 mmole) du composé obtenu à l'exemple 2, puis * 26 14 ml (22,4 mmoles) d'une solution 1,6 molaire de mëthyl1ithium dans de l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et après 4 heures on interrompt la réaction avec une solution 5 à 10% de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange réactionnel 3 fois avec du chlorure de méthylène, on lave les phases organiques avec de l'ammoniaque * concentrée, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie- flash du résidu 10 avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores, accompagné de produit de départ qui n'a pas réagi. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient le composé du titre 15 ä l'état pur: F = 199-200°.

Exemple 8 17-cyclopropylméthyl-6a-ami no-4,5a-époxy-3-hydroxy-14ft-éthylmorphinane et 17-cyclopropylmëthyl-6ß-amino-4,5a^poxy-3-hydroxy-14ß-20 éthylmorphi nane A 1,5 g (4,25 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 et 3,3 g (42,5 mmoles) d'acétate d'ammonium, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 260 ml (4,13 mmoles) de NaCNBH^ dans 10 ml de mëthanol. 25 Après avoir agité pendant 17 heures à la température ambiante, oh règle le mélange réactionnel à pH 1 avec : de l'acide chlorhydrique concentré et on l'évapore.

On reprend le résidu dans de l'eau , on règle à un pH de 8 avec du carbonate de sodium 2N et on extrait le 30 mélange 3 fois avec du chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, évaporation et chromatographie flash avec le système chlorure de méthylène / mëthanol / ammoniaque *! 27 concentrée (98:2:0,2 à 90:10:0,5) , on isole les deux composés du titre (d'abord l'isomère 6ß puis l'isomère 6a).

Exemple 9 5 17-cyclopropylmëthyl-4,5a-ëpoxy-14ft-éthyl-3-hydroxy- 6ft-[trans-3-mëthoxycarbonyl)acrylamido]morphinane A un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 10 ml.d'eau et de 600 mg (4,35 mmoles) de KgCO^, on ajoute à la température ambiante 426 mg ( 1 mmole) 10 de l'isomère 6ß obtenu à l'exemple 8 sous forme de dichlorhydrate puis lentement et sous agitation une solution de 163 mg (1,1 mmole) de monochlorure mono-ester éthylique de l'acide fumarique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on extrait 15 le mélange réactionnel 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash du résidu (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée, 99:1:0,1) et cristallisation 20 sous forme de chlorhydrate dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate du composé du titre; F = /300°.

Le 17-cyclopropylmëthyl-4,5a-époxy-14^-êthyl-3-hydroxy-6a-[trans-3-(méthoxycarbonyl) -acrylamido ] morphinane est préparé de manière similaire 25 à partir de l'isomère 6a de l'exemple - 8; F= 233-236°.

Exemple 10 N-cyclopropylmëthyl-14fo-éthyl-3,6a-di hydroxy-6ß-mëthylmorphinane

Dans 130 ml d'éther, on introduit à 0° 30 1,1 g (3,25 mmoles) de N-cycl opropylmëthyl-14fi-éthyl-3- hydroxy-morphinane-6-one (préparée de manière analogue à celle décrite aux exemples 5 et 6 à partir du composé de l'exemple le) et on ajoute ensuite 24,4 ml "1 28 (39 mmoles) d'une solution 1,6 molaire de méthyl-lithium dans de l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On ajoute ensuite 10 ml 5 d'une solution à 10¾ de chlorure d'ammonium, on acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 3N, on l'alcanilise à nouveau avec de l'ammo-niaque concentrée et on l'extrait deux fois avec de l'éther . On sèche les phases ëthérëes sur sulfate de 10 sodium et on les évapore. Après chromatographie flash (système chlorure méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée, 98:2:0,2), on obtient 1'hydrogënomalonate du composé du titre, F = 183-184°.

Exemple 11 1 5 N-cycl opropylméthyl -14ft-ëthyl -3-hydroxy-6o:-méthyl -morphi nane a) N-cyclopropylméthyl-14ß-ethy1-6a-hydroxy-3-mëthoxy-_ 6§-methylmorphinane

Dans 100 ml d'éther, on introduit à 0° 0,76 g 20 (2,16 mmoles) de N-cycl opropylméthyl-14|J-mêthyl-3- méthoxymorphinane-6-one (préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 à partir du composé de l'exemple le) et on ajoute sous agitation 16,3 ml d'une solution 1,6 molaire de méthyl1ithium dans de 25 l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et, après 3 heures, on : le décompose avec 10 ml d'une solution à 10¾ de chlorure d'ammonium. On sépare la phase ëthërëe, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore.

30 On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle que l'on utilise directement pour la réaction suivante sans autre purification.

b) NzÇyclopropylméthyl;5,6^[et_6,7}^didéhydro2l4§2§thyl3 § z Z § i5§ î ^ 1 2 ΓΒ tl 1DÊ ΰ § 29

On chauffe à 180° 0,8 g (2,16 mmoles) du composé obtenu sous .a) ci-dessus et 4 g de chlorhydrate de pyridine et on ajoute toutes les 90 minutes 4 g de chlorhydrate de pyridine. Après 4 heures 5 et demie, on refroidit le mélange et on y ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée.

On extrait le mélange 3 fois avec de l'éther, on sèche les phases organiques et on les évapore, ce v- qui donne une huile brun vert que l'on chromato-10 graphie sur gel de silice (chlorure de méthylène / mêthanol 98/2^95/5 ). On obtient ainsi une huile incolore. Le rapport des oléfines 5,6- et 6,7-didëhydro est de 5:1.

c) Niçyçlopropylmfthy1-14§-éthyl-3-hydroxy26a-mëthyl-15 morghinane

On dissout 0,45 g (1,33 mmole) du composé obtenu sous b) ci-dessus dans 50 ml d'acide acétique glacial et 25 ml d'eau, on ajoute 0,3 g de Pd/C à 10¾ et on hydrogène pendant 15 heures 20 à la température ambiante et sous 3 atmosphères.

On filtre le mélange réactionnel , on l'évapore, on le reprend par un mélange de glace et d'une solution ammoniacale à 10¾ et on extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage et évaporation 25 de la phase organique et chromatographie du résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène / mêthanol / ammoniaque concentrée 96/4/0,2), on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore, qui cristallise sous forme d'hydrogénomaléate.

30 F = 203-204°.

Exemple 12 N-cyclopropylméthyl-4,5a-ëpoxy-l4fi-éthyl-3,6ß-dihydroxy-morphinane et 30 N-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-l 4ft-éthyl-3,6a-di hydroxy-morph inane

On dissout 0,92 g (2,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 dans 100 ml de méthanol , on 5 ajoute 0,51 g (0,13 mole) de NaBH^ et on agite à la température ambiante pendant 4 heures. Après addition de 30 ml d'eau et agitation subséquente pendant 30 s minutes, on décompose le mélange réactionnel, on élimine l'éthanol par distillation, on acidifie d'abord la 10 phase aqueuse restante avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 3N puis on l'alcanilise à nouveau avec de l'ammoniaque concentrée. On filtre le précipité cristallisé et on le recristallise dans de l'éther, ce qui donne l'isomère 6a-hydroxy. F = 299° (chlorhy-15 drate). La liqueur mère est chromatographiée sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 96/4/0,2), ce qui donne l'isomère 6ß-hydroxy sous forme d'une huile incolore. F = 182-184° (hydrogênomalëate).

20 Exemple 13 N-cyclopropylméthyl-14ft-ëthyl-6ß-hydroxy-3-methoxy-morphinane et N-cyclopropylméthyl-14ß-ëthy1-6a-hydroxy-3-mëthoxy-morphi nane 25 On dissout 0,95 g (2,7 mmoles) de N-cyclo- propylmëthyl-14^-éthyl-3-méthoxy-morphi nane-6-one (produit de départ de l'exemple lia) dans 70 ml d'éthanol, on ajoute ensuite 0,53 g de NaBH^ (0,14 mole) et on agite le mélange pendant 3 heures à la tempéra-30 ture ambiante. On décompose le mélange réactionnel par addition de 20 ml d'eau et agitation subséquente pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation.

5 31 on extrait le résidu 3 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. L'huile incolore ainsi obtenue est chromatographiée sur gel de silice ( chlorure de méthylène / méthanol / 5 ammoniaque concentrée 99:1:0,1) , ce qui donne les cr deux composés mentionnés dans le titre. Les deux composés sont isolés sous forme d'huiles incolores.

Exemple 14 14ft-benzyl-N-cyclopropylmëthyl-6ft-hydroxy-3-mëthoxy-10 morphinane et 14ß-benzyl-N-cyclopropylmëthyl-6α-hydroxy-3-mëthoxy-morphi nane

Les deux composés mentionnés dans le titre sont préparés de manière analogue à celle décrite 15 à l'exemple 13 à partir du composé de l'exemple 5.

Exemple 15 14ß-benzyl -N-cyclopropylmëthyl -3,6ß-dihydroxy-morphinane On chauffe à 180° 0,5 g (1,2 mmole) de l'isomère 6ß-hydroxy obtenu à l'exemple 14 avec 3,5 g 20 de chlorhydrate de pyridine. Toutes les 90 minutes, on ajoute chaque fois 2,5 g de chlorhydrate de pyridine. Après un total de 4 heures et demie et un total de 8,5 g de chlorhydrate de pyridine, on ajoute de l'ammoniaque à 10¾ et on extrait le mélange 3 fois avec w 25 de l'éther. Après séchage et évaporation des phases éthérées et chromatographie du résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 95:5:0,25) , on obtient le composé du titre . F =^280° (chlorhydrate).

30 Exemple 16 14ß-benzyl-N-cyclopropylmëthyl-3-hydroxymorphi nane a) 14§-benzyl-N-cycloprogylmêthyl-5,6[et_6,7}-didéhydro-_ ? Î0§D§ 32

On chauffe à 180° 0,8 g (1,92 mmole) de l'isomère 6a-hydroxy obtenu à l'exemple 14 et 6 g de chlorhydrate de pyridine . Toutes les 90 minutes, on ajoute 6 g de chlorhydrate de pyridine. Après un 5 total de 5 heures et un total de 18 g de chlorhy drate de pyiridine, on ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée et on extrait le mélange 3 fois avec de l'éther. On sèche les phasesorgani-ques réunies, on les évapore et on chromatographie 10 le résidu sur gel de silice ( chlorure de méthy lène / mëthanol / ammoniaque concentrée 99:1:0,1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

b) lißibenzyl-N-cycloprogylmëthy^-S-hydroxymorphinane 15 On dissout 0,57 g (l,48mmole) du composé obtenu sous a) ci-dessus dans 60 ml d'acide acétique glacial et 30 ml d'eau , on ajoute 0,4 g de Pd/C à 10¾ et on hydrogène le mélange pendant 4 heures à la température ambiante et sous 3-4 atmos-20 phères. On filtre le mélange réactionnel, on le concentre, on y ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage et évaporation des phases éthérées et chromatographie du résidu sur gel de 25 silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammo niaque concentrée 98:2:0,2), on obtient le composé y, du titre sous forme d'une huile incolore.

F = >280° (chlorhydrate).

Les composés suivants de formule I , dans 30 laquelle R1 signifie un groupe cyclopropylméthyle et R,, signifie l'hydrogène, sont préparés de manière b analogue aux exemples précédents à partir des produits de départ correspondants (Dans le tableau malonate signifie hydrogénomalonate).

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35

Exemple 45 N-cyclopropylmëthyl-T 4ß-benzyl-3-hydroxy-6-méthylène morphi nane

On lave 760 mg de NaH avec du pentane sec, 5 on ajoute 6 ml de DMSO , on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 80° et ensuite on le refroidit à 0°.

A cette solution, on ajoute 6,3 g de bromure de méthyl-triphénylphosphonium dans 12 ml de DMSO . Après 15 minutes à la température ambiante, on ajoute 1 g 10 de N-cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-hydroxy morphinane- 6-one dans 6 ml de DMSO et on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à 60°. On ajoute ensuite de la glace et une solution à 10¾ de chlorure d'ammonium jusqu'à pH 7 et on extrait la solution 3 fois avec 15 de l'éther. Après évaporation du solvant et chromatographie flash avec un mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre qui est cristallisé sous forme de chlorhydrate dans l'acétone, F = 212°.

20 Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

En particulier, les composés de l'invention 25 possèdent une activité antagoniste à la morphine ou une activité mixte agoniste/antagoniste à la morphine.

' L'activité antagoniste à la morphine a été •a.

mise en évidence chez la souris dans l'essai suivant : 30 minutes avant le traitement, on immobilise des 30 souris mâles ou femelles pesant entre 20 et 25 g dans des tubes en plex i g 1 as s spéciaux en laissant la queue de l'animal libre à l'extérieur. En utilisant une lampe à haute tensité, un stimulus thermique focalisé est ensuite positionné sur la colonne vertébrale à 36 35 mm du cerveau. La réponse au stimulus est un mouvement d'oscillation de la queue, La période de latence (durée entre le stimulus et la réponse) est déterminée 30 et 15 minutes avant l'administration intracêrë-5 broventriculaire de la substance à essayer. 2 minutes après avoir administré la substance à essayer, ” on administre la morphine par voie sous-cutanée (5,6 mg/kg). Cette dose est suffisante pour produire “ une activité analgésique chez 80 à 100% des animaux 10 ( allongement de la période de latence de 75% ou plus).

La période de latence est ensuite déterminée à nouveau 30 minutes après administration de la morphine (32 minutes après administration de la substance à essayer). Dans cet essai, les composés de l'invention réduisent 15 de manière significative l'activité analgésique de 1 a morphine.

L'activité agoniste à la morphine peut être démontrée par l'activité analgésique, par exemple dans l'essai de douleur à l'arthrite ( basée sur la 20 méthode décrite par A.W. Ptrcio et coll. dans Eur.

J. Pharmacol . 31_, 207-15, 1975).

Les composés de l'invention sont en général des antagonistes de la morphine, et l'activité agoniste à la morphine peut être fortement augmentée par 25 un choix approprié du substituant R^. Par exemple, les composés de formule I dans laquelle R1 signifie ,·/ un groupe cyclopropylmëthyle et R^ signifie un groupe ^ -NHC0-A-C00R" , font preuve d'une activité analgésique marquée.

30 En général , les agonistes / antagonistes de la morphine exercent une activité analgésique chez le rat dans l'essai de douleur à l'arthrite mentionné', ci-dessus, après administration par voie orale à des doses comprises entre 0,5 et 30 mg/kg.

» 37

Grâce à leur activité analgésique, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des douleurs d'origines diverses.

5 Les composés de l'invention qui possèdent v une activité antagoniste à la morphine, spécialement les composés de formule I dans laquelle signifie H ou OH, ou da-ns laquelle R^ et R^ forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, stimulent également la sécrétion de 10 l'hormone lutêinisante (LH). Cette stimulation de l'hormone lutêinisante peut être déterminée par exemple en décapitant des rats mâles adultes 15 minutes à 3 heures, par exemple 1 heure, après administration de la substance à essayer, et en déterminant la concen-15 tration en hormone lutêinisante dans le sérum par la méthode radio-immunologique. Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg.

Les composés de formule I dans laquelle R2 signifie 20 un groupe phényle , provoquent une stimulation particulièrement élevée de l'hormone lutêinisante.

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention sont par conséquent appropriés pour être utilisés en thérapeutique comme agonistes/ anta-25 gonistes opiacés et en particulier les composés dans lesquels R^ signifie H ou OH ou dans lesquels R3et R^ forment ensemble un groupe = 0 ou =CH2, comme stimulants de l'hormone lutêinisante. Les composés sont appropriés pour le traitement des états nécessi- 30 tant une stimulation de l'hormone lutêinisante, . par exemple provoqués par une altération de la fonction LHRH hypothalamique,'comme le syndrome anovulatoire, 1'aménorrhée, 1'inferti1ité, 1'hypogonadisme hypogona- y 38 dotropique idiopatique, 1'hypogonadisme hypothalamique secondaire , le syndrome de Kallman, la puberté retardée, les troubles mensuels, par exemple durant l'adolescence, et l'anorexie nerveuse. Grâce à leur activitéantagoniste 5 aux opiacés, les composés de l'invention sont également appropriés pour le traitement de l'obésité , de la pharmacodépendance, de l'intoxication à l'alcool, des troubles moteurs, du choc cardiogênique et endoto-xique, des désordres cognitifs , tels que la maladie 10 de Alzheimer , et la modulation du système immunitaire.

Les composés de l'invention sont utilisés de préférence comme stimulants de l'hormone 1utënéisanté. Le composé préféré est le composé de l'exemple 6.

Pour leur utilisation comme agonistes / anta-15 gonistes opiacés, analgésiques et de préférence stimulant de l'hormone lutéinisante, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 100 mg par jour, administrée avantageusement sous forme de doses unitaires 20 contenant d'environ 2 ä environ 50 mg de substance active , jusqu'à 4 fois par jour.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de selsd'addition d'acidespharmaceutiquement accep-25 tables.De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.

L'invention concerne les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme 30 de . selsd'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour les indications mentionnées précédemment.

* 39 *

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme de base libre ou 5 sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles ώ compositions,qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues 10 et se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutés ou de suspensions injectables.

Un groupe de composés comprend les composés 15 de formule I dans laquelle Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^Q, phënyle ou phënylalkyle en C7-C-|2 et R3 et ont les significations données précédemment mais ne peuvent former ensemble un groupe =CH2 , sous forme de base libre ou de sels d'addition 20 d'acides.

V

Claims

40
1.- Les composés répondant à la formule I O (I) Y *1. mc îL L ''t S4^SkN — R1
10. I<? ' i « | .(t ,^V" 15 dans laquelle X et Y représente chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe -0-, R.j représente un groupe allyle éventuellement substi- 20 tué par 1 à 3 groupes alkyle , le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, un groupe cyclopropyl-mëthyle ou un groupe 3-furylméthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en " 25 Ci-Cig> un groupe cycloalkyle en Cg-Cg ou un ' groupe phényle ou phénylalkyle en C7~C12 éventuel - lement substitués, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle en crcio ou un groupe phényle,
30 R^ représente l'hydrogène ou un groupe 0H, NRgR^, NHC0R, NHSOgR' ou NH-C00R", 41 dans lesquels Rg et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-J -C3 » 5. représente un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe phényle ou un groupe -A-COOR", A représente un groupe alkylène ou alcénylëne en C2-C4, R' représente un groupe alkyle en C-j-Cg ou un 10 groupe phényle, R" représente un groupe méthyle ou éthyle, et est en position a et R^ est en position ß, ou bien R3 est en position ß et R^ est en position a, 15 ou bien R^ et R^ forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, et Rg représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle ou a 11 y1e lorsque X + Y représentent 20 un groupe -0-, R2 représente l'hydrogène, R4 représente un groupe a-OH et R3 et Rg représentent l'hydrogène, et R-| devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylmêthyle lorsque R2> R3> R^ et Rg signifient chacun l'hydrogène, 25 ainsi queles esters physiologiquement hydrolysables „ et pharmaceutiquement acceptables des composés conte nant des groupes OH libres, et les sels d'addition d'acides des composés de formule I et de leurs esters. 30 2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R-j signifie un groupe cyclo-propyle, R2 signifie un groupe phényle, R3 et R4 42 forment ensemble un groupe =0 et Rg, X et Y signifient 11 hydrogène.
3.- Procédé de préparation du composé de formule I spécifié à la revendication 1, caractérisé 5 en ce que > a) pour préparer les composésde formule la 10 vè?' <Ia) dans laquelle Rj représente un groupe cyclopropyl-15 méthyle ou 3-furylméthyle et R^ a la signification donnée à la revendication 1, on brome un composé de formule VII JSX (VII)
20 Ho/^ dans laquelle Rj et R^ ont les significations données § la revendication 1, 25 dans le composé résultant,qui contient au moins i' un atome de brome en position 5, on élimine une molécule de HBr pour former le cycle furannique et on débrome le produit, b) pour préparer les composés de formule Ib 43 5 (ib) ·> dans laquelle Rj et R2 ont les significations données à 1 a revendication 1, 10 on hydrolyse le groupe cétal en groupe oxo dans un composé de formule X yk (X)
15 R2 dans laquelle Rj et R2 ont les significations données à 20 la revendication 1 et Z et Z' représentent un groupe alkyle en C^-C3 ou forment ensemble un groupe(CH2)2 ou (CH2)3, c) pour préparer les composés de formule le
25 J>PX (le) »5 30 dans laquelle Rj, R2, R^, X et Y ont les significations données S la revendication 1 et R^ représente un groupe alkyle en C-j-C·^ ou un groupe phënyle, η 44' on fait réagir un composé de formule 1' R5°w\ dans laquelle R‘, R2 , R5> X et Y ont les significa-10 tions données à la revendication 1, avec un composé organométallique contenant le radical Rl· d) pour préparer les composés de formule Id 15 : (Id)
20 H dans laquelle Rj, R,,, R^ , Rg , X et Y ont les significations données à la revendication 1, on réduit un composé de formule XI 25 RjO dans laquelle R}, R2> R3» R5> X et Y ont les significations données à la revendication 1, 30 t « k. 45 e) pour préparer les composés de formule le v <ie> dans laquelle R^, R£, RgS X et Y ont les significations 10 données à la revendication 1 et R^ représente un groupe NRgR7, NHCOR, NHSO2R‘ ou NH-C00R", on soumet un composé de formule I* à une amination réductrice pour former le composé 6-amino correspondant et , éventuellement, on alkyle ou acyle 15 à l'azote ce composé 6-amino, f) pour préparer les composés de formule If 20 j (If) 25 dans laquelle Rj , R,,, R^, X et Y ont les significations données à la revendication 1, r on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy dans un composé de formule I1, g) pour préparer les composés de formule Ig * 46 Vn[o1 (ig) 10 dans laquelle R^> R2" °5> X et Y ont les significations données à la revendication 1, on réduit un composé de formule XII 15 (XII) 20 dans laquelle Rj, R^, Rg, X et Y ont les significa tions données à la revendication 1, h) pour préparer les composés de formule Ih v ' , (Ih) *3 30 dans laquelle R^, R^» Rg, R^, Rg, X et Y ont les significations données à la revendication 1, on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle dans un composé de formule XIII 47 νχΓδΊ Benzyl-^ΓΤ*1 ( X11 I ) 5 *3 dans laquelle Rj , R2, R^, Rg, X et Y ont les signi-^ fications données à la revendication 1, et éventuellement on alkyle ou acyle le composé 6-amino obtenu, 10 i) pour préparer les composés de formule Ii rSfo- (I1)
15 Yfj Tl
3 H dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, X et Y ont les signjfica-20 tions données à la revendication 1 et R^' représente un groupe allyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, ^ on fait réagir un composé de formule XIV ,· 25 RgO x/^h2 {XIV) \ 48 dans laquelle Rg» Rg> R^, Rg, X et Y ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule R!jX, où X signifie un atome d'halogène, 5 j) pour préparer les composés de formule Ij (u) io 1 *4 dans laquelle R^, R2> R3, R^, X et Y ont les signifi-15 cations données à la revendication 1, on scinde les groupes éthers dans un composé de formule Ik 2° (11=) *4 ^ 25 dans laquelle R1 , R2> R3> R^, X et Y ont les signifi- cations données § la revendication 1, k) pour préparer les composés de formule I où R3 et R^ forment ensemble un groupe CH2, on fait réagir un composé de formule I où R3 et R^ forment ensemble un 30 groupe 0, avec (CgHg)3P = CH,,, l) pour préparer les esters physiologiquement hydrolysables et pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui contiennent un groupe OH libre, on fait réagir un tel composé de formule I avec w 49 un acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, ou m) pour préparer les composés de formule I où représente un groupe NHCOR, NH SO g R1 ou NHCOOR" , ou un 5 groupe NRgR7 dans lequel l'un au moins des substituants Rg ~ et R^ est autre que l'hydrogène, - on soumet un composé de formule I où R^ signifie un groupe NH2 ou un groupe NRgR7 dans lequel l'un des substituants Rg et R7 est l'hydrogène, respecti- 10 vement à une acylation ou à une alkylation, dans les formules ci-dessus, les configurations du groupe Y en position 5 et les liaisons joignant les positions 9 et 13 étant les mêmes que dans la formule I.
4. Procédé de préparation des composés 15 de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 et forment ensemble un groupe =0, caractérisé en ce qu'il comprend , dans un ordre quelconque, les étapes suivantes : i) remplacement du groupe méthyle situé en position 20 17 dans la thêbafne , par un groupe R^, ii) l'introduction du groupe CH2R2 en position 14, iii) la déméthylation appropriée pour transformer les groupes mëthoxy en position 3 et 6 respectivement en groupes hydroxy et céto, et 25 iv) éventuellement l'élimination du pont -0- en posi- - tion 4 et 5. i<C'
5. Les composés selon la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, 30 pour l'utilisation comme médicaments.
6. Les comosés selon la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel * » 50 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme agonistes/ antagonistesà la morphi ne.
7. Les composés selon la revendication 1 5 dans lesquels signifie H ou OH ou bien R^ et R^ -* forment ensemble un groupe =0 ou »CHg, ou selon la revendication 2, pour l'utilisation comme stimulants " de l'hormone 1utéini santé,
8. Une composition pharmaceutique, 10 caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accep- 15 table.
9. Les composés de formules III à X CH,0. 20 ch III •5T 25 CH_ ch3o IV V * 51 * chjV\ jpl cH3° v\ rtôRÎ H°XÄ2 5 'HO ÎLJ_rRî : vi X VII
1. CH CL αλ J0L c“3 /VpSrR' CIL4-R J^j 1 1 VIII IX - 'U mRz z'°. rry rg; X ^ 25 formules dans lesquelles FL a la signification donnée à la revendi->. L cation 1 et Rj , Z et Z' ont les significations données à la revendication 3.
10,- Les composés de formule XI , XII ,
30 XIII et XIV V 52 ύ S°yv ςΛ^τ, (XI) Ri' 10 (XII) 15 Benzyl-(XIII) Rf 20 5 ΝοΊ y MT± t^j_3"h (χιν) ΐ R4 V. dans lesquelles les substituants ont les significations données à la revendication 1 et 3. 30 11.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.