JP2906654B2 - 免疫抑制剤及びその製造方法 - Google Patents
免疫抑制剤及びその製造方法Info
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- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫抑制剤及びその製造方法に関する。
免疫抑制剤は、主に臓器移植の際に起こる拒絶反応を
抑えるために必要不可欠なものである。1980年以前には
真に免疫抑制剤と呼べるものが存在せず、最も容易と考
えられる脾臓移植でさえ成功率は７％以下であった。19
80年に至りサイクロスポリンＡが出現し、臓器移植の成
功率が飛躍的に向上し、真の臓器移植の時代が始まっ
た。しかし、サイクロスポリンＡは腎臓に対する毒性が
非常に強く、現在では、他の薬と併用して、サイクロス
ポリンＡの使用量を少しでも減らす工夫がなされてい
る。1984年に、放射菌よりFK−506が発見された。この
化合物はサイクロスポリンＡの10倍から100倍の免疫抑
制効果があると言われ、当初は腎毒性などの副作用もあ
まりないと考えられていた（サイエンス、１月号、62、
1989年）が、最近に至りこのFK−506は腎毒性はサイク
ロスポリンＡより強く、さらに肝毒性も強いことが明ら
かになり、これらの化合物に代わる低毒性で、免疫抑制
活性の強い薬剤が求められている。
抑えるために必要不可欠なものである。1980年以前には
真に免疫抑制剤と呼べるものが存在せず、最も容易と考
えられる脾臓移植でさえ成功率は７％以下であった。19
80年に至りサイクロスポリンＡが出現し、臓器移植の成
功率が飛躍的に向上し、真の臓器移植の時代が始まっ
た。しかし、サイクロスポリンＡは腎臓に対する毒性が
非常に強く、現在では、他の薬と併用して、サイクロス
ポリンＡの使用量を少しでも減らす工夫がなされてい
る。1984年に、放射菌よりFK−506が発見された。この
化合物はサイクロスポリンＡの10倍から100倍の免疫抑
制効果があると言われ、当初は腎毒性などの副作用もあ
まりないと考えられていた（サイエンス、１月号、62、
1989年）が、最近に至りこのFK−506は腎毒性はサイク
ロスポリンＡより強く、さらに肝毒性も強いことが明ら
かになり、これらの化合物に代わる低毒性で、免疫抑制
活性の強い薬剤が求められている。
また、一般的に、薬物の投与方法としては、医師の立
ち会いの必要がなく、自宅においても手軽に投与できる
点で経口投与が最も優れているが、サイクロスポリンＡ
は経口剤としての活性が不十分である。
ち会いの必要がなく、自宅においても手軽に投与できる
点で経口投与が最も優れているが、サイクロスポリンＡ
は経口剤としての活性が不十分である。
一方、モルヒネなどの鎮痛薬の作用機構の研究を通じ
て、脳を始めとする各種臓器にはこれらの物質が特異的
に結合する部位、すなわち、オピオイド受容体が存在す
ることが知られている。そして、この受容体に結合して
鎮痛作用などの薬理作用を発現する化合物はアゴニスト
と呼ばれている。
て、脳を始めとする各種臓器にはこれらの物質が特異的
に結合する部位、すなわち、オピオイド受容体が存在す
ることが知られている。そして、この受容体に結合して
鎮痛作用などの薬理作用を発現する化合物はアゴニスト
と呼ばれている。
また、上記オピオイド受容体に親和性を有するが、そ
れ自体はオピオイド作用を有せず、オピオイド物質の作
用と拮抗する物質はオピオイドアンタゴニストと呼ばれ
る。このようなオピオイドアンタゴニストとしては、従
来、ナロキソン、ナルトレキソンが知られており、モル
ヒネなどのアゴニストの鎮痛作用の解明や、モルヒネな
どの麻薬の投与により生ずる副作用である呼吸抑制の治
療に利用されている。
れ自体はオピオイド作用を有せず、オピオイド物質の作
用と拮抗する物質はオピオイドアンタゴニストと呼ばれ
る。このようなオピオイドアンタゴニストとしては、従
来、ナロキソン、ナルトレキソンが知られており、モル
ヒネなどのアゴニストの鎮痛作用の解明や、モルヒネな
どの麻薬の投与により生ずる副作用である呼吸抑制の治
療に利用されている。
最近、このオピオイド受容体に、μ、κ、δの３つの
サブタイプが存在することが発見され、それぞれのサブ
タイプの作用を研究するため、それぞれの受容体サブタ
イプに特異的に結合するリガンド、すなわち、アゴニス
ト、アンタゴニストが求められている。実際、これらの
サブタイプのうち、μ受容体に比較的選択性を示すモル
ヒネの副作用の中でも、重篤な耽溺性、呼吸抑制などは
μ受容体より生ずることが明確になった。この研究によ
り、オピオイド系の鎮痛剤の重篤な副作用である耽溺
性、呼吸抑制などのない理想的な鎮痛薬を合成するに
は、少なくともμ受容体を避け、κ又はδ受容体に選択
性の高い化合物をめざせばよいことが示唆される。この
ように、オピオイド受容体のサブタイプに選択性の高い
アンタゴニストは、鎮痛剤の作用機序の研究ばかりでな
く理想的な鎮痛薬の開発に必要である。
サブタイプが存在することが発見され、それぞれのサブ
タイプの作用を研究するため、それぞれの受容体サブタ
イプに特異的に結合するリガンド、すなわち、アゴニス
ト、アンタゴニストが求められている。実際、これらの
サブタイプのうち、μ受容体に比較的選択性を示すモル
ヒネの副作用の中でも、重篤な耽溺性、呼吸抑制などは
μ受容体より生ずることが明確になった。この研究によ
り、オピオイド系の鎮痛剤の重篤な副作用である耽溺
性、呼吸抑制などのない理想的な鎮痛薬を合成するに
は、少なくともμ受容体を避け、κ又はδ受容体に選択
性の高い化合物をめざせばよいことが示唆される。この
ように、オピオイド受容体のサブタイプに選択性の高い
アンタゴニストは、鎮痛剤の作用機序の研究ばかりでな
く理想的な鎮痛薬の開発に必要である。
さらに、最近、オピオイド受容体が、免疫系に関係し
ていることが発見され、特に、そのうちのμ受容体に作
用するモルヒネに代表されるアゴニストは免疫抑制作用
を示し、エンケファリンに代表されるδ受容体のアゴニ
ストは免疫増強作用を示すことが報告された（Plotniko
ff著、Enkephalins and Endorphins、stress and immun
e system、Plenum Press,1986年）。そして、現在、モ
ルヒネに代表されるμ受容体のアゴニストの免疫抑制作
用についての報告は多く存在する。
ていることが発見され、特に、そのうちのμ受容体に作
用するモルヒネに代表されるアゴニストは免疫抑制作用
を示し、エンケファリンに代表されるδ受容体のアゴニ
ストは免疫増強作用を示すことが報告された（Plotniko
ff著、Enkephalins and Endorphins、stress and immun
e system、Plenum Press,1986年）。そして、現在、モ
ルヒネに代表されるμ受容体のアゴニストの免疫抑制作
用についての報告は多く存在する。
〔発明が解決しようとする課題〕 しかしながら、モルヒネに代表されるμ受容体のアゴ
ニストは耽溺性、呼吸抑制などの重篤な副作用を有し、
免疫抑制剤として開発することは困難である。
ニストは耽溺性、呼吸抑制などの重篤な副作用を有し、
免疫抑制剤として開発することは困難である。
本発明は、毒性が低く、経口剤としても十分な免疫抑
制活性を有する新規で理想的な免疫抑制剤を提供するこ
とを目的とする。
制活性を有する新規で理想的な免疫抑制剤を提供するこ
とを目的とする。
また、本発明は、煩雑な後処理を必要とせず、高収率
に本発明の免疫抑制剤を製造することができる方法を提
供することを目的とする。
に本発明の免疫抑制剤を製造することができる方法を提
供することを目的とする。
本願発明者は上述した目的を達成するため、鋭意研究
した結果、サイクロスポリンＡやFK−506と全く作用機
序の異なる免疫抑制剤及びその高収率な製造方法を発見
するに至り本発明を完成させた。
した結果、サイクロスポリンＡやFK−506と全く作用機
序の異なる免疫抑制剤及びその高収率な製造方法を発見
するに至り本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、δ−オピオイドアンタゴニスト
又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫
抑制剤を提供する。
又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫
抑制剤を提供する。
さらに、本発明は、ナルトレキソン又はその塩とフェ
ニルヒドラジン誘導体を溶媒中メタンスルホン酸存在下
反応させることを特徴とする下記式〔６〕 ［式中、R7は水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メト
キシ又はニトロを表す］ で示されるナルトルインドール誘導体の製造方法を提供
するものである。
ニルヒドラジン誘導体を溶媒中メタンスルホン酸存在下
反応させることを特徴とする下記式〔６〕 ［式中、R7は水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メト
キシ又はニトロを表す］ で示されるナルトルインドール誘導体の製造方法を提供
するものである。
上述のように、本発明の免疫抑制剤はδ−オピオイド
アンタゴニスト又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分とする。
アンタゴニスト又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分とする。
ここでいうδ−オピオイドアンタゴニストとは、電気
刺激によるMVD標本の収縮をDADLEまたはDPDPEが抑制す
るのを阻害する化合物群であり、好ましくはその効力が
Ke値で50以下の化合物群をさす（H.W.Kosterlitzら、B
r.J.Pharmacol.Vol.46、764、1972、P.S.Portoghese
ら、Eur.J.Pharmacol.、Vol.146、185、1988）。
刺激によるMVD標本の収縮をDADLEまたはDPDPEが抑制す
るのを阻害する化合物群であり、好ましくはその効力が
Ke値で50以下の化合物群をさす（H.W.Kosterlitzら、B
r.J.Pharmacol.Vol.46、764、1972、P.S.Portoghese
ら、Eur.J.Pharmacol.、Vol.146、185、1988）。
Ke値は、式Ke＝［アンタゴニスト］／（IC50比−１）
で表される。
で表される。
ここで、IC50比は、アンタゴニスト存在下で測定され
たアゴニストのIC50を、アンタゴニストが存在しない状
態で測定したIC50値で割った値を示す。また、Ke値は、
IC50比にアンタゴニストの濃度を考慮に入れるため導入
された値である。従って、Ke値が小さいほどアンタゴニ
スト活性が強いことになる。
たアゴニストのIC50を、アンタゴニストが存在しない状
態で測定したIC50値で割った値を示す。また、Ke値は、
IC50比にアンタゴニストの濃度を考慮に入れるため導入
された値である。従って、Ke値が小さいほどアンタゴニ
スト活性が強いことになる。
δ−オピオイドアンタゴニストとして好ましいものと
して、下記一般式［１］で示されるものを挙げることが
できる。
して、下記一般式［１］で示されるものを挙げることが
できる。
［１］ 一般式［１］で表される化合物のうち、特に好ましい
ものは、R1は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケ
ニルアルキル、炭素数７〜10のアラルキル、炭素数４〜
５のトランスアルケニル、アリル又はフラン−２−イル
アルキルであり、R2は水素又はヒドロキシであり、R3は
水素であり、R4は水素、フッ素、メチル、メトキシ又は
ニトロであり、R5は水素、Ｘは酸素又はNR6（ここで、R
6は水素又は炭素数１〜５のアルキル）のもである。
ものは、R1は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケ
ニルアルキル、炭素数７〜10のアラルキル、炭素数４〜
５のトランスアルケニル、アリル又はフラン−２−イル
アルキルであり、R2は水素又はヒドロキシであり、R3は
水素であり、R4は水素、フッ素、メチル、メトキシ又は
ニトロであり、R5は水素、Ｘは酸素又はNR6（ここで、R
6は水素又は炭素数１〜５のアルキル）のもである。
これらのうち、特に好ましいものは下記式［３］乃至
［５］で示されるものである。
［５］で示されるものである。
［３］ ［４］ ［５］ 尚、式［３］の化合物は、ナルトレキソンにインドー
ルを縮環したものであることによりナルトルインドール
（NTI）と命名されており（P.S.Portogheseら著、J.Me
d.Chem.、第31巻、No2、1988年）、式［５］の化合物は
それにちなんでナロキシインドール（NLI）と命名し
た。また、式［４］の化合物はナルトルベンゾフラン
（NTB）と命名される。
ルを縮環したものであることによりナルトルインドール
（NTI）と命名されており（P.S.Portogheseら著、J.Me
d.Chem.、第31巻、No2、1988年）、式［５］の化合物は
それにちなんでナロキシインドール（NLI）と命名し
た。また、式［４］の化合物はナルトルベンゾフラン
（NTB）と命名される。
また、好ましいδ−オピオイドアンタゴニストとして
下記式［２］で示される化合物も挙げられる。
下記式［２］で示される化合物も挙げられる。
本発明の一般式［１］乃至［５］で示される化合物の
薬理学的に許容される塩とは、好ましくは塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素塩、リン酸塩などの無機酸塩、またはメタ
ンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、フタール酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、乳酸、リンゴ酸、トルエンスルホン酸などの有
機酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
薬理学的に許容される塩とは、好ましくは塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素塩、リン酸塩などの無機酸塩、またはメタ
ンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、フタール酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、ク
エン酸、乳酸、リンゴ酸、トルエンスルホン酸などの有
機酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
一般式［１］で示される化合物は、公知の方法により
製造することができる（P.S.Portogheseら著、J.Med.Ch
em.、第31巻、No.2、282、1988年）。
製造することができる（P.S.Portogheseら著、J.Med.Ch
em.、第31巻、No.2、282、1988年）。
特に、一般式［１］に示される化合物のうち、R1がア
リル基、R2が水酸基、R3、R5が水素、R4が前記定義に同
じの化合物は、具体的には以下のような方法で得られ
る。すなわち、ナロキソン塩酸塩をフェニルヒドラジン
または置換フェニルヒドラジンとともに溶媒に溶解し、
メタンスルホン酸を加え、攪拌しながらさらに反応を続
けた後、反応混合物を室温まで冷却し、析出した沈澱を
ろ過することにより、一部メタンスルホン酸塩として得
られる。残りは母液を炭酸水素ナトリウム中で中和した
後、溶媒で抽出することにより得られる。置換フェニル
ヒドラジン誘導体としては、２−フルオロフェニルヒド
ラジン、４−フルオロフェニルヒドラジン、２−メチル
フェニルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、
４−メトキシフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニル
ヒドラジン等のハロゲン、メチル、メトキシまたはニト
ロで置換されたフェニルヒドラジンを挙げることができ
るが、もちろんこれに限定されるものではない。ヒドラ
ジン誘導体は、１〜10当量の範囲で用いることができ、
実用上は１〜２当量で十分満足する結果が得られる。溶
媒としては、アルコール系の溶媒が好ましく、中でもエ
タノールが最も好ましく用いられる。反応温度は０〜15
0℃の範囲で実行可能であるが、中でも20〜90℃が好ま
しく、特に、80℃前後が好ましい。
リル基、R2が水酸基、R3、R5が水素、R4が前記定義に同
じの化合物は、具体的には以下のような方法で得られ
る。すなわち、ナロキソン塩酸塩をフェニルヒドラジン
または置換フェニルヒドラジンとともに溶媒に溶解し、
メタンスルホン酸を加え、攪拌しながらさらに反応を続
けた後、反応混合物を室温まで冷却し、析出した沈澱を
ろ過することにより、一部メタンスルホン酸塩として得
られる。残りは母液を炭酸水素ナトリウム中で中和した
後、溶媒で抽出することにより得られる。置換フェニル
ヒドラジン誘導体としては、２−フルオロフェニルヒド
ラジン、４−フルオロフェニルヒドラジン、２−メチル
フェニルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、
４−メトキシフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニル
ヒドラジン等のハロゲン、メチル、メトキシまたはニト
ロで置換されたフェニルヒドラジンを挙げることができ
るが、もちろんこれに限定されるものではない。ヒドラ
ジン誘導体は、１〜10当量の範囲で用いることができ、
実用上は１〜２当量で十分満足する結果が得られる。溶
媒としては、アルコール系の溶媒が好ましく、中でもエ
タノールが最も好ましく用いられる。反応温度は０〜15
0℃の範囲で実行可能であるが、中でも20〜90℃が好ま
しく、特に、80℃前後が好ましい。
また、式［６］で示される化合物はナルトレキソン又
はその塩とフェニルヒドラジン誘導体を溶媒中メタンス
ルホン酸存在下反応させることにより製造することがで
き、好ましくは以下に示すような条件に従って製造され
る。即ち、ナルトレキソン塩酸塩又はフリーのナルトレ
キソンをフェニルヒドラジン誘導体とともに溶媒に溶解
し、メタンスルホン酸を加え、攪拌しながらさらに反応
を続けた後、反応混合物を室温まで冷却し、析出した沈
澱をろ過することにより、純粋なメタンスルホン酸塩と
して得られる。フェニルヒドラジン誘導体は、１〜10当
量の範囲で用いることができ、実行上は１〜２当量で十
分満足する結果が得られる。溶媒としては、アルコール
系のものが好ましく、中でもエタノールが最も好ましく
用いられる。反応温度は０〜150℃の範囲で実行可能で
あるが、中でも20〜90℃が好ましく、特に75〜85℃が好
ましい。メタンスルホン酸は、１〜20当量が用いられ、
特に８〜12当量が好ましい。フェニルヒドラジン誘導体
としては、２−フルオロフェニルヒドラジン、４−フル
オロフェニルヒドラジン、２−クロロフェニルヒドラジ
ン、４−クロロフェニルヒドラジン、２−メチルフェニ
ルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、４−メ
トキシフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒドラ
ジン等を挙げることができるが、もちろんこれに限定さ
れるものではない。
はその塩とフェニルヒドラジン誘導体を溶媒中メタンス
ルホン酸存在下反応させることにより製造することがで
き、好ましくは以下に示すような条件に従って製造され
る。即ち、ナルトレキソン塩酸塩又はフリーのナルトレ
キソンをフェニルヒドラジン誘導体とともに溶媒に溶解
し、メタンスルホン酸を加え、攪拌しながらさらに反応
を続けた後、反応混合物を室温まで冷却し、析出した沈
澱をろ過することにより、純粋なメタンスルホン酸塩と
して得られる。フェニルヒドラジン誘導体は、１〜10当
量の範囲で用いることができ、実行上は１〜２当量で十
分満足する結果が得られる。溶媒としては、アルコール
系のものが好ましく、中でもエタノールが最も好ましく
用いられる。反応温度は０〜150℃の範囲で実行可能で
あるが、中でも20〜90℃が好ましく、特に75〜85℃が好
ましい。メタンスルホン酸は、１〜20当量が用いられ、
特に８〜12当量が好ましい。フェニルヒドラジン誘導体
としては、２−フルオロフェニルヒドラジン、４−フル
オロフェニルヒドラジン、２−クロロフェニルヒドラジ
ン、４−クロロフェニルヒドラジン、２−メチルフェニ
ルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、４−メ
トキシフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒドラ
ジン等を挙げることができるが、もちろんこれに限定さ
れるものではない。
メタンスルホン酸塩以外の塩は、生成したナルトルイ
ンドールのメタンスルホン酸塩を有機溶媒に懸濁し、塩
基の水溶液で中和した後、有機溶媒で抽出することによ
り得られるフリーのナルトルインドールを再び溶媒に溶
かし、相当する酸を加えることにより得られる。
ンドールのメタンスルホン酸塩を有機溶媒に懸濁し、塩
基の水溶液で中和した後、有機溶媒で抽出することによ
り得られるフリーのナルトルインドールを再び溶媒に溶
かし、相当する酸を加えることにより得られる。
また、本発明の一般式［２］に示されるδアンタゴニ
ストは、国際公開WO89/00995号に開示される公知の方法
により製造することができる。
ストは、国際公開WO89/00995号に開示される公知の方法
により製造することができる。
本発明の免疫抑制剤を臨床において投与する場合、そ
の剤型としては、注射剤、カプセル剤、座剤、経口剤な
ど種々の形態が用いられる。なかでも注射剤、経口剤が
好ましく用いられる。
の剤型としては、注射剤、カプセル剤、座剤、経口剤な
ど種々の形態が用いられる。なかでも注射剤、経口剤が
好ましく用いられる。
また、本発明の免疫抑制剤は、上記δ−アンタゴニス
トそれ自体でもよく、また、安定剤、緩衝剤、希釈剤、
等張剤、防腐剤などの賦形剤を適宜混合してもよい。
トそれ自体でもよく、また、安定剤、緩衝剤、希釈剤、
等張剤、防腐剤などの賦形剤を適宜混合してもよい。
本発明の免疫抑制剤は、上記有効成分を１〜90重量
％、より好ましくは30〜70重量％含有することが望まし
い。
％、より好ましくは30〜70重量％含有することが望まし
い。
また、本発明の免疫抑制剤の投与量は、投与対象、投
与方法、症状に応じて適宜選択されるが、有効成分で注
射剤の場合は0.001〜1g/日の範囲で、経口の場合は0.01
〜10g/日の範囲で投与される。
与方法、症状に応じて適宜選択されるが、有効成分で注
射剤の場合は0.001〜1g/日の範囲で、経口の場合は0.01
〜10g/日の範囲で投与される。
本発明の免疫抑制剤は、従来のサイクロスポリンＡや
FK−506の欠点であった毒性を大幅に改善しつつ、非経
口投与のみならず、経口投与によっても優れた免疫抑制
活性を示す。従って、本発明の免疫抑制剤は臓器移植の
際に起こる拒絶反応を抑えるために用いることができ
る。
FK−506の欠点であった毒性を大幅に改善しつつ、非経
口投与のみならず、経口投与によっても優れた免疫抑制
活性を示す。従って、本発明の免疫抑制剤は臓器移植の
際に起こる拒絶反応を抑えるために用いることができ
る。
また、本発明の免疫抑制剤の製造方法によれば簡単な
操作で高収率に免疫抑制剤を製造することが可能にな
り、工業的に大量生産を行うことが可能になる。
操作で高収率に免疫抑制剤を製造することが可能にな
り、工業的に大量生産を行うことが可能になる。
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。
これに限定されるものではない。
実施例１ ナロキシインドール（NLI）メタンスルホン
酸塩及び塩酸塩の合成 ナロキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3mlを20m
lのエタノールに溶かし、加熱、還流している中へメタ
ンスルホン酸2.6mlを加え、攪拌しながら、さらに1.5時
間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結
晶をろ過すると、0.25gのナロキシインドールメタンス
ルホン酸塩が得られた。
酸塩及び塩酸塩の合成 ナロキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3mlを20m
lのエタノールに溶かし、加熱、還流している中へメタ
ンスルホン酸2.6mlを加え、攪拌しながら、さらに1.5時
間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結
晶をろ過すると、0.25gのナロキシインドールメタンス
ルホン酸塩が得られた。
母液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和後、エ
タノール、クロロホルムを加えて攪拌した後、スーパー
セルでろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を
合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮
後、セファデックスカラム（LH−20、MeOH）で精製する
と残りのナロキシインドールが得られた。得られた化合
物を酢酸エチルに溶かし、氷冷下、塩酸飽和の酢酸エチ
ル溶液を滴下すると、ナロキシインドール塩酸塩0.87g
が得られた。ここで得られたNLIのメタンスルホン酸塩
及び塩酸塩の元素分析値は、以下の如く計算値と一致し
た。
タノール、クロロホルムを加えて攪拌した後、スーパー
セルでろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を
合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮
後、セファデックスカラム（LH−20、MeOH）で精製する
と残りのナロキシインドールが得られた。得られた化合
物を酢酸エチルに溶かし、氷冷下、塩酸飽和の酢酸エチ
ル溶液を滴下すると、ナロキシインドール塩酸塩0.87g
が得られた。ここで得られたNLIのメタンスルホン酸塩
及び塩酸塩の元素分析値は、以下の如く計算値と一致し
た。
ナロキシインドールメタンスルホン酸塩（針状晶、分
解点;253〜257℃、再結晶溶媒；エタノール・クロロホ
ルム）の元素分析値;C25H24N2O3・MeSO3H・H2Oとして、 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 60.68 5.88 5.44 6.23 実測値 60.55 5.75 5.32 6.14 NLI塩酸塩の元素分析値:C25H24N2O3・0.5H2O・HClと
して Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 67.33 5.88 6.28 7.95 実測値 67.00 5.92 6.02 7.60 実施例２ ナロキシインドールの合成 実施例１で得られたナロキシインドールの塩酸塩0.78
gをクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を加え、１時間室温で攪拌した。この混合物にク
ロロホルムを加え、３回抽出した後、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮すると0.6gの純粋なナ
ロキシインドールが得られた。
解点;253〜257℃、再結晶溶媒；エタノール・クロロホ
ルム）の元素分析値;C25H24N2O3・MeSO3H・H2Oとして、 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 60.68 5.88 5.44 6.23 実測値 60.55 5.75 5.32 6.14 NLI塩酸塩の元素分析値:C25H24N2O3・0.5H2O・HClと
して Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 67.33 5.88 6.28 7.95 実測値 67.00 5.92 6.02 7.60 実施例２ ナロキシインドールの合成 実施例１で得られたナロキシインドールの塩酸塩0.78
gをクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を加え、１時間室温で攪拌した。この混合物にク
ロロホルムを加え、３回抽出した後、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮すると0.6gの純粋なナ
ロキシインドールが得られた。
得られた化合物の分析結果は以下のとうりであった。
IR（KBr）cm-1:3392,2934,2840,1638,1620,1504,1458,9
28 NMR（CDCl3）:1.78（1H,d,j＝12.7Hz）,2.20〜2.45（2
H,complex pattern）,2.62（2H,d,j＝15.6Hz）,2.75〜
〜2.90（2H,complex）,3.10〜3.25（4H,complex）,5.15
〜5.30（2H,m）,5.70（1H,s）,5.90（1H,m）,6.51（1H,
d,j＝8.3Hz）,6.57（1H,d,j＝8.3Hz）,7.02（1H,m）,1.
14（1H,m）,7.26（1H,m）,7.40（1H,d,j＝7.8Hz）,8.19
（1H,s） MASS（FAB）:399（M+−１） また、以上の操作において、フェニルヒドラジンの代
わりに、２−フルオロヒドラジンを用いれば、７′−フ
ルオロナロキシインドールが得られ、４−フルオロヒド
ラジンを用いれば、５′−フルオロナロキシインドール
が得られ、２−メチルフェニルヒドラジンを用いれば、
７′−メチルナロキシインドールが得られ、４−メチル
フェニルヒドラジンを用いれば、５′−メチルナロキシ
インドールが得られ、４−ニトロフェニルヒドラジンを
用いれば、５′−ニトロナロキシインドールが得られ
る。
28 NMR（CDCl3）:1.78（1H,d,j＝12.7Hz）,2.20〜2.45（2
H,complex pattern）,2.62（2H,d,j＝15.6Hz）,2.75〜
〜2.90（2H,complex）,3.10〜3.25（4H,complex）,5.15
〜5.30（2H,m）,5.70（1H,s）,5.90（1H,m）,6.51（1H,
d,j＝8.3Hz）,6.57（1H,d,j＝8.3Hz）,7.02（1H,m）,1.
14（1H,m）,7.26（1H,m）,7.40（1H,d,j＝7.8Hz）,8.19
（1H,s） MASS（FAB）:399（M+−１） また、以上の操作において、フェニルヒドラジンの代
わりに、２−フルオロヒドラジンを用いれば、７′−フ
ルオロナロキシインドールが得られ、４−フルオロヒド
ラジンを用いれば、５′−フルオロナロキシインドール
が得られ、２−メチルフェニルヒドラジンを用いれば、
７′−メチルナロキシインドールが得られ、４−メチル
フェニルヒドラジンを用いれば、５′−メチルナロキシ
インドールが得られ、４−ニトロフェニルヒドラジンを
用いれば、５′−ニトロナロキシインドールが得られ
る。
実施例３ ナルトルインドールメタンスルホン酸塩の合
成 ナルトレキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3ml
を20mlのエタノールに溶かし、加熱、還流している中へ
メタンスルホン酸2.6mlを加え、攪拌しながら、さら
に、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、
析出した結晶をろ過すると、1.1gのナルトルインドール
メタンスルホン酸塩が得られた。この塩をエタノールよ
り再結晶すると、0.93gのナルトルインドールメタンス
ルホン酸塩（分解点＞300℃）が得られた。
成 ナルトレキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3ml
を20mlのエタノールに溶かし、加熱、還流している中へ
メタンスルホン酸2.6mlを加え、攪拌しながら、さら
に、1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、
析出した結晶をろ過すると、1.1gのナルトルインドール
メタンスルホン酸塩が得られた。この塩をエタノールよ
り再結晶すると、0.93gのナルトルインドールメタンス
ルホン酸塩（分解点＞300℃）が得られた。
ここで得られたナルトルインドールメタンスルホン酸
塩は、乾燥すると以下に示されるような満足すべき元素
分析値を示した。
塩は、乾燥すると以下に示されるような満足すべき元素
分析値を示した。
元素分析値:C26H26N2O3・H2O・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 61.35 6.10 5.30 6.07 実測値 61.61 6.04 5.28 5.77 実施例４ ナルトルインドールの合成 実施例３で得られたナルトルインドールメタンスルホ
ン酸塩0.9gを10mlのクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液を加え、室温で１時間攪拌後、さ
らにクロロホルムを加えて３回抽出した。有機層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると純粋なナルト
ルインドール0.7gが得られた。
ン酸塩0.9gを10mlのクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液を加え、室温で１時間攪拌後、さ
らにクロロホルムを加えて３回抽出した。有機層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると純粋なナルト
ルインドール0.7gが得られた。
得られた化合物の分析結果は以下のとうりであった。
IR（KBr）cm-1:3392,2926,2838,1638,1622,1504,1458 NMR（CDCl3）:0.07（2H,m）,0.58（2H,m）,0.88（1H,
m）,1.80（1H,m）,2.20〜2.60（complex pattern）,2.6
3（1H,d,j＝153Hz）,2.90（1H,d,j＝15.3Hz）,3.14（1
H,d,j＝18.5Hz）,5.70（1H,s）,6.59（2H,m）,7.03（1
H,m）,7.18（1H,m）,7.29（1H,d,j＝8.3Hz）,7.41（1H,
d,j＝8.3Hz） MASS（FAB）:413（Ｍ−１）,415（Ｍ＋１） 実施例５ 実施例１又は３でそれぞれ得られたナロキシインドー
ル塩酸塩及びナルトルインドールメタンスルホン酸塩を
用いて、以下の方法でアンタゴニスト活性を測定した。
m）,1.80（1H,m）,2.20〜2.60（complex pattern）,2.6
3（1H,d,j＝153Hz）,2.90（1H,d,j＝15.3Hz）,3.14（1
H,d,j＝18.5Hz）,5.70（1H,s）,6.59（2H,m）,7.03（1
H,m）,7.18（1H,m）,7.29（1H,d,j＝8.3Hz）,7.41（1H,
d,j＝8.3Hz） MASS（FAB）:413（Ｍ−１）,415（Ｍ＋１） 実施例５ 実施例１又は３でそれぞれ得られたナロキシインドー
ル塩酸塩及びナルトルインドールメタンスルホン酸塩を
用いて、以下の方法でアンタゴニスト活性を測定した。
すなわち、モルモットの回腸（μ、κ受容体を含む）
及びマウスの輸精管（μ、δ受容体を含む）を用い、そ
れぞれの臓器の摘出標本の電気刺激による収縮をモルヒ
ネ（μ）、EKC（κ）、DADLE（δ）のそれぞれのアゴニ
ストが抑制するのが阻害する能力を測定した。
及びマウスの輸精管（μ、δ受容体を含む）を用い、そ
れぞれの臓器の摘出標本の電気刺激による収縮をモルヒ
ネ（μ）、EKC（κ）、DADLE（δ）のそれぞれのアゴニ
ストが抑制するのが阻害する能力を測定した。
結果を表１に示した。
表１の結果より、NTIとNLIを比べると、δ受容体に対
する親和性は、NLIはわずかにNTIに劣っているが、μ、
κ受容体に対するδ受容体の選択性に関しては、NTIが
それぞれ約100倍なのに比較して、NLIはそれぞれ約250
倍と400倍であり、非常に優れている。
する親和性は、NLIはわずかにNTIに劣っているが、μ、
κ受容体に対するδ受容体の選択性に関しては、NTIが
それぞれ約100倍なのに比較して、NLIはそれぞれ約250
倍と400倍であり、非常に優れている。
次に、NLI、NTIの濃度が各受容体の拮抗作用に対して
影響があるかを第１図及び第２図に示した。
影響があるかを第１図及び第２図に示した。
第１図及び第２図に示されるように、NTIの３つの受
容体に対する拮抗作用はそれぞれ濃度依存的に増加して
いる。一方、NLIに関してはδ受容体のみ依存性を示
し、μ、κ受容体に関しては依存性を示さない。この事
実は、NLIは濃度を高くすればするほどμ、κ受容体に
対するδ受容体選択性が増加することを示しており、優
れた理想的なδ選択的アンタゴニストと言える。
容体に対する拮抗作用はそれぞれ濃度依存的に増加して
いる。一方、NLIに関してはδ受容体のみ依存性を示
し、μ、κ受容体に関しては依存性を示さない。この事
実は、NLIは濃度を高くすればするほどμ、κ受容体に
対するδ受容体選択性が増加することを示しており、優
れた理想的なδ選択的アンタゴニストと言える。
実施例６ マイトジェン反応の抑制 マウスの脾細胞をコンカナバリンＡ（以下、ConAと略
す）の存在下で試験管培養すると細胞が分裂、増殖して
くる（マイトジェン反応）。この系に、本発明に係る免
疫抑制剤及び比較例としてサイクロスポリンＡを添加
し、マイトジェン反応に対する作用を調べた。
す）の存在下で試験管培養すると細胞が分裂、増殖して
くる（マイトジェン反応）。この系に、本発明に係る免
疫抑制剤及び比較例としてサイクロスポリンＡを添加
し、マイトジェン反応に対する作用を調べた。
具体的には、C57BL/6マウスを殺して脾臓を摘出し、1
0％ウシ胎児血清含有RPMI1640培養液（以下、RPMI1640
と略す）を用いて、、脾細胞浮遊液（5x106個/ml）を調
製した。この浮遊液100μｌを96ウェル平底アイクロプ
レートのウェルに入れ、さらに、ConA含有（４μg/ml）
RPMI1640培養液50μｌ、及び表−２に示される濃度の被
検化合物含有RPMI1640培養液50μｌを添加し、48時間培
養した（37℃、５％CO2）。対照群にはRPMI1640培養液5
0μｌを添加した。そして、培養終了８時間前に、
［3H］チミジン２μCiを添加した。培養終了後、セルハ
ーベスターにて脾細胞をろ紙上に回収した。ろ紙は乾燥
後、トルエン系シンチレーターを入れたバイアルに入
れ、液体シンチレーションカウンターにて放射能を測定
した。
0％ウシ胎児血清含有RPMI1640培養液（以下、RPMI1640
と略す）を用いて、、脾細胞浮遊液（5x106個/ml）を調
製した。この浮遊液100μｌを96ウェル平底アイクロプ
レートのウェルに入れ、さらに、ConA含有（４μg/ml）
RPMI1640培養液50μｌ、及び表−２に示される濃度の被
検化合物含有RPMI1640培養液50μｌを添加し、48時間培
養した（37℃、５％CO2）。対照群にはRPMI1640培養液5
0μｌを添加した。そして、培養終了８時間前に、
［3H］チミジン２μCiを添加した。培養終了後、セルハ
ーベスターにて脾細胞をろ紙上に回収した。ろ紙は乾燥
後、トルエン系シンチレーターを入れたバイアルに入
れ、液体シンチレーションカウンターにて放射能を測定
した。
マイトジェン反応抑制率は次式により算出した。
結果を表２に示した。
表２に示されるように、本発明に係る免疫抑制剤はコ
ンカナバリンＡにより細胞が増殖するのを抑制すること
が明らかになった。
ンカナバリンＡにより細胞が増殖するのを抑制すること
が明らかになった。
また、コンカナバリンＡ刺激によるin vitro実験の
際、サイクロスポリンＡは1g/mlですでに細胞毒性が見
られるのに対し、本発明に係る免疫抑制剤は同量で毒性
が全く見られない。このように、本発明の化合物はサイ
クロスポリンＡと同等の活性を示し、毒性は低いという
免疫抑制剤として理想的な性質を有することが明らかに
なった。
際、サイクロスポリンＡは1g/mlですでに細胞毒性が見
られるのに対し、本発明に係る免疫抑制剤は同量で毒性
が全く見られない。このように、本発明の化合物はサイ
クロスポリンＡと同等の活性を示し、毒性は低いという
免疫抑制剤として理想的な性質を有することが明らかに
なった。
実施例７ MLR反応の抑制 遺伝的に異なる２系統のマウスの脾細胞を混合して試
験管内培養すると、脾細胞が相手を認識して分裂、増殖
を起こす（MLR反応）。
験管内培養すると、脾細胞が相手を認識して分裂、増殖
を起こす（MLR反応）。
この系にNTI,NTB及びNLI塩酸塩並びに比較例としてサ
イクロスポリンＡを添加し、MLR反応に対する作用を調
べた。
イクロスポリンＡを添加し、MLR反応に対する作用を調
べた。
まず、Balb/cマウスを殺して脾臓を摘出し、RPMI1640
を用いて脾細胞浮遊液（1X107個/ml）を調製した。この
脾細胞に対して、マイトマイシンＣ含有RPMI1640中で30
分間培養（37℃）することにより、マイトマイシン処理
を行った。また、C57BL/6マウスを殺して脾臓を摘出
し、RPMI1640を用いて脾細胞浮遊液（1X106個/ml）を調
製した。
を用いて脾細胞浮遊液（1X107個/ml）を調製した。この
脾細胞に対して、マイトマイシンＣ含有RPMI1640中で30
分間培養（37℃）することにより、マイトマイシン処理
を行った。また、C57BL/6マウスを殺して脾臓を摘出
し、RPMI1640を用いて脾細胞浮遊液（1X106個/ml）を調
製した。
次に、C57BL/6マウス脾細胞浮遊液100μｌ、マイトマ
イシン処理Balb/cマウス脾細胞浮遊液50μｌ及び被検化
合物含有RPMI1640培養液50μｌを96ウェル平底マイクロ
プレートのウェルに入れ、72時間培養（37℃、５％C
O2）した。対照群にはRPMI1640培養液50μｌを添加し
た。培養終了前８時間において［3H］チミジン２μCiを
添加した。培養終了後、セルハーベスターにて脾細胞を
ろ紙上に回収した。ろ紙は乾燥後、トルエン系シンチレ
ーターに入れたバイアルに入れ、液体シンチレーション
カウンターにて放射能を測定した。
イシン処理Balb/cマウス脾細胞浮遊液50μｌ及び被検化
合物含有RPMI1640培養液50μｌを96ウェル平底マイクロ
プレートのウェルに入れ、72時間培養（37℃、５％C
O2）した。対照群にはRPMI1640培養液50μｌを添加し
た。培養終了前８時間において［3H］チミジン２μCiを
添加した。培養終了後、セルハーベスターにて脾細胞を
ろ紙上に回収した。ろ紙は乾燥後、トルエン系シンチレ
ーターに入れたバイアルに入れ、液体シンチレーション
カウンターにて放射能を測定した。
MLR反応抑制率は次式により算出した。
結果を表３に示した。
表３に示されるようにNTI、NTB及びNLI塩酸塩によりM
LR反応が抑制されることが明かになった。
LR反応が抑制されることが明かになった。
実施例８ 移植片対宿主反応の抑制 F1マウスに親系のマウスの脾細胞を移植すると、移植
片対宿主反応が起こることが知られている。この系にお
いて、NTI、NTB及びサイクロスポリンＡをF1マウスに投
与し、移植片対宿主反応に対する作用を調べた。
片対宿主反応が起こることが知られている。この系にお
いて、NTI、NTB及びサイクロスポリンＡをF1マウスに投
与し、移植片対宿主反応に対する作用を調べた。
まず、C57BL/6マウスを殺して、脾臓を摘出し、リン
酸緩衝生理食塩水を用いて脾細胞浮遊液（2X108個/ml）
を調製した。次に、この脾細胞浮遊液50μｌをBDF1マウ
スの左側後肢足底皮下に投与した。同じ日から被検化合
物投与を１日１回５日間続けた。投与量は100mg/kgと
し、0.5％カルボキシメチルセルロース（以下、CMCと略
す）液に懸濁して経口投与した。対照群には0.5％CMCの
みを同様に投与した。脾細胞を投与した日から７日目に
マウスを殺し、左右の後肢膝窩リンパ節を摘出し、その
重量を測定した。左右のリンパ節重量の差を計算し、移
植片対宿主反応の指標とした。得られた結果は、スチュ
ーデントのｔ検定により対照群に対して、危険率ｐ＜0.
02あるいはｐ＜0.05で、有意のものには＊＊印あるいは
＊印を付した。
酸緩衝生理食塩水を用いて脾細胞浮遊液（2X108個/ml）
を調製した。次に、この脾細胞浮遊液50μｌをBDF1マウ
スの左側後肢足底皮下に投与した。同じ日から被検化合
物投与を１日１回５日間続けた。投与量は100mg/kgと
し、0.5％カルボキシメチルセルロース（以下、CMCと略
す）液に懸濁して経口投与した。対照群には0.5％CMCの
みを同様に投与した。脾細胞を投与した日から７日目に
マウスを殺し、左右の後肢膝窩リンパ節を摘出し、その
重量を測定した。左右のリンパ節重量の差を計算し、移
植片対宿主反応の指標とした。得られた結果は、スチュ
ーデントのｔ検定により対照群に対して、危険率ｐ＜0.
02あるいはｐ＜0.05で、有意のものには＊＊印あるいは
＊印を付した。
移植片対宿主反応抑制率は次式により算出した。
結果を表４に示した。
表４に示されるように、NTI、NTBにより移植片対宿主
反応は抑制された。特に、本実施例においては、被検化
合物の投与は経口で行ったものであるが、サイクロスポ
リンＡより強い活性を示した。さらに、この移植片対宿
主反応の実験は臓器移植のモデル実験として有名なもの
で、この実験でサイクロスポリンＡより強い活性を示し
たことは免疫抑制剤として使用できることを意味するも
のである。
反応は抑制された。特に、本実施例においては、被検化
合物の投与は経口で行ったものであるが、サイクロスポ
リンＡより強い活性を示した。さらに、この移植片対宿
主反応の実験は臓器移植のモデル実験として有名なもの
で、この実験でサイクロスポリンＡより強い活性を示し
たことは免疫抑制剤として使用できることを意味するも
のである。
第１図は本発明の免疫抑制剤であるナロキシインドール
（NLI）の濃度変化による拮抗作用を示す図、第２図は
ナルトルインドール（NTI）の濃度変化による拮抗作用
を示す図である。
（NLI）の濃度変化による拮抗作用を示す図、第２図は
ナルトルインドール（NTI）の濃度変化による拮抗作用
を示す図である。
フロントページの続き (72)発明者 桂 芳昭 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式 会社基礎研究所内 (72)発明者 荒川 幸平 京都府京都市上京区河原町通り広小路上 ル梶井町465 審査官 塚中 直子 (56)参考文献 特開 平２−184627（ＪＰ，Ａ) 米国特許4816586（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 489/09 A61K 31/485 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)
Claims (8)
- 【請求項１】δ−オピオイドアンタゴニスト又はその薬
理学的に許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。 - 【請求項２】前記δ−オピオイドアンタゴニストは一般
式［１］ 〔式中、R1は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケ
ニルアルキル、アリール、アラルキル、炭素数４〜５の
トランスアルケニル、アリル又はフラン−２−イルアル
キルを表し、R2は水素、ヒドロキシ又は炭素数１〜５の
アルカノイルオキシを表し、R3は水素、炭素数１〜５の
アルキル又は炭素数１〜５のアルカノイルを表し、Ｘは
酸素、硫黄又はＹが結合した窒素を表し、Ｙは水素又は
炭素数１〜５のアルキル基を表し、R4とR5は別個に水
素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、炭素数１〜
５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ又はR4、R5を
結合してベンゾを表す〕 で示される請求項１記載の免疫抑制剤。 - 【請求項３】前記δ−オピオイドアンタゴニストは一般
式［２］ 〔式中、R1は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケ
ニルアルキル、アリール、アラルキル、炭素数４〜５の
トランスアルケニル、アリル又はフラン−２−イルアル
キルを表し、R2は水素、ヒドロキシ又は炭素数１〜５の
アルカノイルオキシを表し、R3は水素、炭素数１〜５の
アルキル又は炭素数１〜５のアルカノイルを表し、Ｍは
窒素又はメチンを表し、R4とR5は別個に水素、フッ素、
塩素、臭素、アミノ、ニトロ、炭素数１〜５のアルキ
ル、炭素数１〜５のアルコキシ又はR4、R5を結合してベ
ンゾを表す〕 で示される請求項１記載の免疫抑制剤。 - 【請求項４】一般式［１］において、R1は炭素数１〜５
のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキルアルキル、
炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜
10のアラルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、
アリル又はフラン−２−イソアルキルであり、R2は水素
又はヒドロキシであり、R3は水素であり、R4は水素、フ
ッ素、メチル、メトキシ又はニトロであり、R5は水素、
Ｘは酸素又はNR6（ここで、R6は水素又は炭素数１〜５
のアルキル）である請求項２記載の免疫抑制剤。 - 【請求項５】前記一般式［１］で示されるδ−オピオイ
ドアンタゴニストは下記式［３］で表される請求項４記
載の免疫抑制剤。 - 【請求項６】前記一般式［１］で表されるδ−オピオイ
ドアンタゴニストは下記式［４］で表される請求項４記
載の免疫抑制剤。 - 【請求項７】前記一般式［１］で表されるδ−オピオイ
ドアンタゴニストは下記式［５］で表される請求項４記
載の免疫抑制剤。 - 【請求項８】ナルトレキソン又はその塩とフェニルヒド
ラジン誘導体を溶媒中メタンスルホン酸存在下反応させ
ることを特徴とする下記式［６］ ［式中、R7は水素、塩素、臭素、フッ素、メチル、メト
キシ又はニトロを表す］ で示されるナルトルインドール誘導体の製造方法。
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