JPH04342529A - 抗アレルギー剤 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗アレルギー剤に関する
ものである。
ものである。
【0002】
【従来の技術】気管支喘息は、ヒスタミン、ロイコトリ
エン、血小板活性化因子(PAF)などの関与がよく知
られているが、最近、T細胞由来のインターロイキン5
(IL−5)が好酸球を活性化し、特に、好酸球を遊走
させる作用をもつことが報告されている(Eur. J
. Immunol., 19, 701, 1989
)。喘息症状を誘発する気管支の組織障害には、浸潤
してくる好酸球の関与が考えられている(Br. J.
Pharmacol., 99, 396, 199
0)。一方、動物好酸球増多症モデルにおいて、抗IL
−5抗体の投与により、血中および肺組織中の好酸球数
が低下することが報告されている(Science,
245, 308, 1989 )。さらに、IL−5
を動物に投与すると、好酸球浸潤が惹起されることも報
告されている(International Immu
nology, 3, 135,1991)。
エン、血小板活性化因子(PAF)などの関与がよく知
られているが、最近、T細胞由来のインターロイキン5
(IL−5)が好酸球を活性化し、特に、好酸球を遊走
させる作用をもつことが報告されている(Eur. J
. Immunol., 19, 701, 1989
)。喘息症状を誘発する気管支の組織障害には、浸潤
してくる好酸球の関与が考えられている(Br. J.
Pharmacol., 99, 396, 199
0)。一方、動物好酸球増多症モデルにおいて、抗IL
−5抗体の投与により、血中および肺組織中の好酸球数
が低下することが報告されている(Science,
245, 308, 1989 )。さらに、IL−5
を動物に投与すると、好酸球浸潤が惹起されることも報
告されている(International Immu
nology, 3, 135,1991)。
【0003】一方、サイクロスポリンAは、モルモット
実験喘息モデルにおいて、遅発型喘息反応および気道過
敏性亢進を抑制し(アレルギー, 39,483, 1
990 )、肺への好酸球浸潤を抑制する(アレルギー
, 38, 934, 1990 )ことが報告されて
いる。しかしながら、サイクロスポリンAは、連用する
と重篤な腎毒性が問題となっており(日本臨床, 48
, 増刊号, 824, 1990 )、長期連用を常
とする喘息適応の抗アレルギー薬として、利用されるに
いたっていない。
実験喘息モデルにおいて、遅発型喘息反応および気道過
敏性亢進を抑制し(アレルギー, 39,483, 1
990 )、肺への好酸球浸潤を抑制する(アレルギー
, 38, 934, 1990 )ことが報告されて
いる。しかしながら、サイクロスポリンAは、連用する
と重篤な腎毒性が問題となっており(日本臨床, 48
, 増刊号, 824, 1990 )、長期連用を常
とする喘息適応の抗アレルギー薬として、利用されるに
いたっていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、喘息時
に肺組織に浸潤してくる好酸球が喘息病態を重篤にして
いる可能性が考えられるので、T細胞機能抑制を主とす
る免疫抑制作用をもつ化合物は、気管支喘息に有効であ
ると期待される。
に肺組織に浸潤してくる好酸球が喘息病態を重篤にして
いる可能性が考えられるので、T細胞機能抑制を主とす
る免疫抑制作用をもつ化合物は、気管支喘息に有効であ
ると期待される。
【0005】現在は、即時型喘息反応よりも、臨床の喘
息症状として問題となっている気道過敏性亢進および遅
発型喘息反応を抑制することにより、気管支喘息などの
アレルギー疾患の予防および治療のための医薬が期待さ
れ、求められている。
息症状として問題となっている気道過敏性亢進および遅
発型喘息反応を抑制することにより、気管支喘息などの
アレルギー疾患の予防および治療のための医薬が期待さ
れ、求められている。
【0006】本発明の目的は気道過敏性亢進抑制作用を
有し、かつ毒性の低い新規抗アレルギー剤を提供するこ
とにある。
有し、かつ毒性の低い新規抗アレルギー剤を提供するこ
とにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】上述の目的を達成するた
めに、本発明は下記の構成を有する。
めに、本発明は下記の構成を有する。
【0008】すなわち、本発明はδ−オピオイドアンタ
ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分
とする抗アレルギー剤に関するものである。
ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分
とする抗アレルギー剤に関するものである。
【0009】上述のように、本発明の抗アレルギー剤は
δ−オピオイドアンタゴニストまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とする。
δ−オピオイドアンタゴニストまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とする。
【0010】ここでいうδ−オピオイドアンタゴニスト
とは、電気刺激によるMVD標本の収縮をDADLEま
たはDPDPEが抑制するのを阻害する化合物群であり
、好ましくはその効力がKe値で50以下の化合物群を
さす(H.W.Kosterlitzら, Br. J
. Pharmacol., Vol.46, 764
, 1972、P.S.Portogheseら, E
ur. J. Pharmacol., Vol.14
6, 185, 1988)。
とは、電気刺激によるMVD標本の収縮をDADLEま
たはDPDPEが抑制するのを阻害する化合物群であり
、好ましくはその効力がKe値で50以下の化合物群を
さす(H.W.Kosterlitzら, Br. J
. Pharmacol., Vol.46, 764
, 1972、P.S.Portogheseら, E
ur. J. Pharmacol., Vol.14
6, 185, 1988)。
【0011】Ke値は、式Ke=[アンタゴニスト]/
(IC50比−1)で表わされる。ここで、IC50比
は、アンタゴニスト存在下で測定されたアゴニストのI
C50を、アンタゴニストが存在しない状態で測定した
IC50値で割った値を示す。また、Ke値は、IC5
0比にアンタゴニストの濃度を考慮に入れるため導入さ
れた値である。従って、Ke値が小さいほどアンタゴニ
スト活性が強いことになる。δ−オピオイドアンタゴニ
ストとして好ましいものとして、下記一般式[1]で示
されるものを挙げることができる。
(IC50比−1)で表わされる。ここで、IC50比
は、アンタゴニスト存在下で測定されたアゴニストのI
C50を、アンタゴニストが存在しない状態で測定した
IC50値で割った値を示す。また、Ke値は、IC5
0比にアンタゴニストの濃度を考慮に入れるため導入さ
れた値である。従って、Ke値が小さいほどアンタゴニ
スト活性が強いことになる。δ−オピオイドアンタゴニ
ストとして好ましいものとして、下記一般式[1]で示
されるものを挙げることができる。
【0012】
【化4】
【0013】一般式[1]で表わされる化合物のうち、
特に好ましいものは、R1 は炭素数1〜5のアルキル
、炭素数3〜6のシクロアルキルアルキル、炭素数5〜
7のシクロアルケニルアルキル、炭素数7〜10のアラ
ルキル、炭素数4〜5のトランスアルケニル、アリルま
たはフラン−2−イルアルキルであり、R2 は水素ま
たはヒドロキシであり、R3 は水素であり、R4 は
水素、フッ素、メチル、メトキシまたはニトロであり、
R5 は水素、Xは酸素またはNR6 (ここで、R6
は水素または炭素数1〜5のアルキル)のものである
。
特に好ましいものは、R1 は炭素数1〜5のアルキル
、炭素数3〜6のシクロアルキルアルキル、炭素数5〜
7のシクロアルケニルアルキル、炭素数7〜10のアラ
ルキル、炭素数4〜5のトランスアルケニル、アリルま
たはフラン−2−イルアルキルであり、R2 は水素ま
たはヒドロキシであり、R3 は水素であり、R4 は
水素、フッ素、メチル、メトキシまたはニトロであり、
R5 は水素、Xは酸素またはNR6 (ここで、R6
は水素または炭素数1〜5のアルキル)のものである
。
【0014】これらのうち、特に好ましいものは下記式
[3]ないし[5]で示されるものである。
[3]ないし[5]で示されるものである。
【0015】
【化5】
【0016】なお、式[3]の化合物は、ナルトレキソ
ンにインドールを縮環したものであることによりナルト
ルインドール(NTI)と命名されており(P.S.P
ortogheseら著, J. Med. Chem
., 第31巻, No2, 1988 年)、式[
5]の化合物はそれにちなんでナロキシインドール(N
LI)と命名した。また、式[4]の化合物はナルトル
ベンゾフラン(NTB)と命名される。
ンにインドールを縮環したものであることによりナルト
ルインドール(NTI)と命名されており(P.S.P
ortogheseら著, J. Med. Chem
., 第31巻, No2, 1988 年)、式[
5]の化合物はそれにちなんでナロキシインドール(N
LI)と命名した。また、式[4]の化合物はナルトル
ベンゾフラン(NTB)と命名される。
【0017】また、好ましいδ−オピオイドアンタゴニ
ストとして下記式[2]で示される化合物も挙げられる
。
ストとして下記式[2]で示される化合物も挙げられる
。
【0018】
【化6】
【0019】本発明の一般式[1]ないし[5]で示さ
れる化合物の薬理学的に許容される塩とは、好ましくは
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、リン酸塩などの無機酸塩
、またはメタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、フタール酸、グルタル酸、フマール酸、
酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸塩が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
れる化合物の薬理学的に許容される塩とは、好ましくは
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、リン酸塩などの無機酸塩
、またはメタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、フタール酸、グルタル酸、フマール酸、
酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸塩が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【0020】一般式[1]で示される化合物は、公知の
方法により製造することができる(P.S.Porto
gheseら著, J. Med. Chem.,
第31巻, No2, 282, 1988年)。
方法により製造することができる(P.S.Porto
gheseら著, J. Med. Chem.,
第31巻, No2, 282, 1988年)。
【0021】また、本発明の一般式[2]に示されるδ
−アンタゴニストは、国際公開WO89/00995号
に開示される公知の方法により製造することができる。
−アンタゴニストは、国際公開WO89/00995号
に開示される公知の方法により製造することができる。
【0022】本発明の抗アレルギー剤を臨床において投
与する場合、その剤型としては、注射剤、カプセル剤、
座剤、経口剤など種々の形態が用いられる。なかでも注
射剤、経口剤が好ましく用いられる。
与する場合、その剤型としては、注射剤、カプセル剤、
座剤、経口剤など種々の形態が用いられる。なかでも注
射剤、経口剤が好ましく用いられる。
【0023】また、本発明の抗アレルギー剤は、上記δ
−アンタゴニストそれ自体でもよく、また、安定剤、緩
衝剤、希釈剤、等張剤、防腐剤などの賦形剤を適宜混合
してもよい。
−アンタゴニストそれ自体でもよく、また、安定剤、緩
衝剤、希釈剤、等張剤、防腐剤などの賦形剤を適宜混合
してもよい。
【0024】本発明の抗アレルギー剤は、上記有効成分
を1〜90重量%、より好ましくは30〜70重量%含
有することが望ましい。
を1〜90重量%、より好ましくは30〜70重量%含
有することが望ましい。
【0025】また、本発明の抗アレルギー剤の投与量は
、投与対象、投与方法、症状に応じて適宜選択されるが
、有効成分で注射剤の場合は0.001〜4g/日の範
囲で、経口の場合は0.01〜40g/日の範囲で投与
される。
、投与対象、投与方法、症状に応じて適宜選択されるが
、有効成分で注射剤の場合は0.001〜4g/日の範
囲で、経口の場合は0.01〜40g/日の範囲で投与
される。
【0026】
【実施例】以下、本発明の実施例について説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
【0027】参考例1 ナロキシインドール(NLI
)メタンスルホン酸塩および塩酸塩の合成 ナロキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3ml
を20mlのエタノールに溶かし、加熱、還流している
中へメタンスルホン酸2.6mlを加え、撹拌しながら
、さらに1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶をろ過すると、0.25gのナロキ
シインドールメタンスルホン酸塩が得られた。母液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和後、エタノール、
クロロホルムを加えて撹拌した後、スーパーセルでろ過
し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮後、セファ
デックスカラム(LH−20、MeOH)で精製すると
残りのナロキシインドールが得られた。得られた化合物
を酢酸エチルに溶かし、冷却下、塩酸飽和の酢酸エチル
溶液を滴下すると、ナロキシインドール塩酸塩0.87
gが得られた。ここで得られたNLIのメタンスルホン
酸塩および塩酸塩の元素分析値は、以下のごとく計算値
と一致した。
)メタンスルホン酸塩および塩酸塩の合成 ナロキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3ml
を20mlのエタノールに溶かし、加熱、還流している
中へメタンスルホン酸2.6mlを加え、撹拌しながら
、さらに1.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶をろ過すると、0.25gのナロキ
シインドールメタンスルホン酸塩が得られた。母液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和後、エタノール、
クロロホルムを加えて撹拌した後、スーパーセルでろ過
し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮後、セファ
デックスカラム(LH−20、MeOH)で精製すると
残りのナロキシインドールが得られた。得られた化合物
を酢酸エチルに溶かし、冷却下、塩酸飽和の酢酸エチル
溶液を滴下すると、ナロキシインドール塩酸塩0.87
gが得られた。ここで得られたNLIのメタンスルホン
酸塩および塩酸塩の元素分析値は、以下のごとく計算値
と一致した。
【0028】ナロキシインドールメタンスルホン酸塩(
針状晶、分解点;253〜257℃、再結晶溶媒;エタ
ノール・クロロホルム)の元素分析値;C25H24N
2 O3 ・MeSO3 H・H2 Oとして計算値
C:60.68 H:5.88 N:5.44
S:6.23 実測値 C:60.55 H:5.75 N:5
.32 S:6.14 NLI塩酸塩の元素分析値:C25H24N2 O3
・0.5H2 O・HClとして 計算値 C:67.33 H:5.88 N:6
.28 Cl:7.95 実測値 C:67.00 H:5.92 N:6
.02 Cl:7.60
針状晶、分解点;253〜257℃、再結晶溶媒;エタ
ノール・クロロホルム)の元素分析値;C25H24N
2 O3 ・MeSO3 H・H2 Oとして計算値
C:60.68 H:5.88 N:5.44
S:6.23 実測値 C:60.55 H:5.75 N:5
.32 S:6.14 NLI塩酸塩の元素分析値:C25H24N2 O3
・0.5H2 O・HClとして 計算値 C:67.33 H:5.88 N:6
.28 Cl:7.95 実測値 C:67.00 H:5.92 N:6
.02 Cl:7.60
【0029】参考例2 ナロキシインドールの合成参
考例1で得られたナロキシインドールの塩酸塩0.78
gをクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を加え、1時間室温で撹拌した。この混合物にク
ロロホルムを加え、3回抽出した後、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮すると0.6gの純粋
なナロキシインドールが得られた。
考例1で得られたナロキシインドールの塩酸塩0.78
gをクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を加え、1時間室温で撹拌した。この混合物にク
ロロホルムを加え、3回抽出した後、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮すると0.6gの純粋
なナロキシインドールが得られた。
【0030】得られた化合物の分析結果は以下のとおり
であった。
であった。
【0031】IR(KBr)cm−1:3392,29
34,2840,1638,1620,1504,14
58,928NMR(CDCl3 ):1.78(1H
,d,j=12.7Hz),2.20〜2.45(2H
,complex pattern),2.62(2H
,d,j=15.6Hz),2.75 〜2.90(2
H,complex),3.10 〜3.25(4H,
complex),5.15 〜5.30(2H,m)
,5.70(1H,s),5.90(1H,m),6.
51(1H,d,j=8.3Hz),6.57(1H,
d,j=8.3Hz),7.02(1H,m),7.1
4(1H,m),7.26(1H,m),7.40(1
H,d,j=7.8Hz),8.19(1H,s)MA
SS(FAB):399(M+ −1)
34,2840,1638,1620,1504,14
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,complex pattern),2.62(2H
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H,complex),3.10 〜3.25(4H,
complex),5.15 〜5.30(2H,m)
,5.70(1H,s),5.90(1H,m),6.
51(1H,d,j=8.3Hz),6.57(1H,
d,j=8.3Hz),7.02(1H,m),7.1
4(1H,m),7.26(1H,m),7.40(1
H,d,j=7.8Hz),8.19(1H,s)MA
SS(FAB):399(M+ −1)
【0032】ま
た、以上の操作において、フェニルヒドラジンの代わり
に、2−フルオロヒドラジンを用いれば、7′−フルオ
ロナロキシインドールが得られ、4−フルオロヒドラジ
ンを用いれば、5′−フルオロナロキシインドールが得
られ、2−メチルフェニルヒドラジンを用いれば、7′
−メチルナロキシインドールが得られ、4−メチルフェ
ニルヒドラジンを用いれば、5′−メチルナロキシイン
ドールが得られ、4−ニトロフェニルヒドラジンを用い
れば、5′−ニトロナロキシインドールが得られる。
た、以上の操作において、フェニルヒドラジンの代わり
に、2−フルオロヒドラジンを用いれば、7′−フルオ
ロナロキシインドールが得られ、4−フルオロヒドラジ
ンを用いれば、5′−フルオロナロキシインドールが得
られ、2−メチルフェニルヒドラジンを用いれば、7′
−メチルナロキシインドールが得られ、4−メチルフェ
ニルヒドラジンを用いれば、5′−メチルナロキシイン
ドールが得られ、4−ニトロフェニルヒドラジンを用い
れば、5′−ニトロナロキシインドールが得られる。
【0033】参考例3 ナルトルインドールメタンス
ルホン酸塩の合成 ナルトレキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3
mlを20mlのエタノールに溶かし、加熱、還流して
いる中へメタンスルホン酸2.6mlを加え、撹拌しな
がら、さらに、1.5時間還流した。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶をろ過すると、1.1gのナ
ルトルインドールメタンスルホン酸塩が得られた。この
塩をエタノールより再結晶すると、0.93gのナルト
ルインドールメタンスルホン酸塩(分解点>300℃)
が得られた。
ルホン酸塩の合成 ナルトレキソン塩酸塩1gとフェニルヒドラジン0.3
mlを20mlのエタノールに溶かし、加熱、還流して
いる中へメタンスルホン酸2.6mlを加え、撹拌しな
がら、さらに、1.5時間還流した。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶をろ過すると、1.1gのナ
ルトルインドールメタンスルホン酸塩が得られた。この
塩をエタノールより再結晶すると、0.93gのナルト
ルインドールメタンスルホン酸塩(分解点>300℃)
が得られた。
【0034】ここで得られたナルトルインドールメタン
スルホン酸塩は、乾燥すると以下に示されるような満足
すべき元素分析値を示した。
スルホン酸塩は、乾燥すると以下に示されるような満足
すべき元素分析値を示した。
【0035】元素分析値:C26H26N2 O3 ・
H2 O・CH3 SO3 Hとして 計算値 C:61.35 H:6.10 N:5
.30 S:6.07 実測値 C:61.61 H:6.04 N:5
.28 S:5.77
H2 O・CH3 SO3 Hとして 計算値 C:61.35 H:6.10 N:5
.30 S:6.07 実測値 C:61.61 H:6.04 N:5
.28 S:5.77
【0036】参考例4 ナルトルインドールの合成参
考例3で得られたナルトルインドールメタンスルホン酸
塩0.9gを10mlのクロロホルムに懸濁し、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液を加え、室温で1時間撹拌後
、さらにクロロホルムを加えて3回抽出した。有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると純粋なナ
ルトルインドール0.7gが得られた。得られた化合物
の分析結果は以下のとおりであった。
考例3で得られたナルトルインドールメタンスルホン酸
塩0.9gを10mlのクロロホルムに懸濁し、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液を加え、室温で1時間撹拌後
、さらにクロロホルムを加えて3回抽出した。有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると純粋なナ
ルトルインドール0.7gが得られた。得られた化合物
の分析結果は以下のとおりであった。
【0037】IR(KBr)cm−1:3392,29
26,2838,1638,1622,1504,14
58 NMR(CDCl3 ):0.07(2H,m),0.
58(2H,m),0.88(1H,m),1.80(
1H,m),2.20〜2.60(complex p
attern),2.63(1H,d,j=153Hz
),2.90(1H,d,j=15.3Hz),3.1
4(1H,d,j=18.5Hz),5.70(1H,
s),6.59(2H,m),7.03(1H,m),
7.18(1H,m),7.29(1H,d,j=8.
3Hz),7.41(1H,d,j=8.3Hz)MA
SS(FAB):413(M−1),415(M+1)
26,2838,1638,1622,1504,14
58 NMR(CDCl3 ):0.07(2H,m),0.
58(2H,m),0.88(1H,m),1.80(
1H,m),2.20〜2.60(complex p
attern),2.63(1H,d,j=153Hz
),2.90(1H,d,j=15.3Hz),3.1
4(1H,d,j=18.5Hz),5.70(1H,
s),6.59(2H,m),7.03(1H,m),
7.18(1H,m),7.29(1H,d,j=8.
3Hz),7.41(1H,d,j=8.3Hz)MA
SS(FAB):413(M−1),415(M+1)
【0038】参考例5
実施例1または3でそれぞれ得られたナロキシインドー
ル塩酸塩およびナルトルインドールメタンスルホン酸塩
を用いて、以下の方法でアンタゴニスト活性を測定した
。
ル塩酸塩およびナルトルインドールメタンスルホン酸塩
を用いて、以下の方法でアンタゴニスト活性を測定した
。
【0039】すなわち、モルモットの回腸(μ、κ受容
体を含む)およびマウスの輸精管(μ、δ受容体を含む
)を用い、それぞれの臓器の摘出標本の電気刺激による
収縮をモルヒネ(μ)、EKC(κ)、DADLE(δ
)のそれぞれのアゴニストが抑制するのを阻害する能力
を測定した。
体を含む)およびマウスの輸精管(μ、δ受容体を含む
)を用い、それぞれの臓器の摘出標本の電気刺激による
収縮をモルヒネ(μ)、EKC(κ)、DADLE(δ
)のそれぞれのアゴニストが抑制するのを阻害する能力
を測定した。
【0040】結果を表1に示した。
【0041】
【表1】
【0042】表1の結果より、NTIとNLIを比べる
と、δ受容体に対する親和性は、NLIはわずかにNT
Iに劣っているが、μ、κ受容体に対するδ受容体の選
択性に関しては、NTIがそれぞれ約100倍なのに比
較して、NLIはそれぞれ約250倍と400倍であり
、非常に優れている。
と、δ受容体に対する親和性は、NLIはわずかにNT
Iに劣っているが、μ、κ受容体に対するδ受容体の選
択性に関しては、NTIがそれぞれ約100倍なのに比
較して、NLIはそれぞれ約250倍と400倍であり
、非常に優れている。
【0043】実施例1
モルモット抗原誘発気道過敏性亢進抑制試験Hartl
ey モルモット(雄性、5週齢)に、サイクロフォス
ファミド100mg/kgを腹腔内投与し、その24時
間後に卵白アルブミン(OVA、ニワトリ由来)10μ
gおよび不活性化百日咳菌5×109 個を含有する4
.5%アラム懸濁液1mlを、2週間ごとに繰り返し3
回腹腔内投与することにより抗原感作を行なった。最終
感作日から2週間後に、参考例4で得られた式[3]の
化合物を40mg/kgの用量により1日1回、4日間
連日皮下投与を行なった。対照群として基剤として用い
た10%DMSO液を同様に投与した。最終投与から2
時間後にOVA(2mg/ml)含有生理食塩液のエア
ゾルを10分間吸入させ、喘息反応を惹起させた。さら
に24時間後にアセチルコリンを指標とした気道過敏性
の測定を行なった。すなわち、アストグラフ法を測定原
理としたアニマルアスト(登録商標)を用いて呼吸抵抗
を測定しながら31.3μg/mlのアセチルコリン溶
液のエアゾルから1分間ずつ吸入を開始し、順次濃度を
倍増させてゆき、呼吸抵抗が1.5cmH2 O/ml
/sec を越えた時点までのアセチルコリンの累積吸
入量をその動物の気道過敏性として定量化した。累積吸
入量は、1mg/mlアセチルコリンエアゾルを1分間
吸入した場合を1unitと定義して、第1図に従い算
出し、1.65unitとなった。
ey モルモット(雄性、5週齢)に、サイクロフォス
ファミド100mg/kgを腹腔内投与し、その24時
間後に卵白アルブミン(OVA、ニワトリ由来)10μ
gおよび不活性化百日咳菌5×109 個を含有する4
.5%アラム懸濁液1mlを、2週間ごとに繰り返し3
回腹腔内投与することにより抗原感作を行なった。最終
感作日から2週間後に、参考例4で得られた式[3]の
化合物を40mg/kgの用量により1日1回、4日間
連日皮下投与を行なった。対照群として基剤として用い
た10%DMSO液を同様に投与した。最終投与から2
時間後にOVA(2mg/ml)含有生理食塩液のエア
ゾルを10分間吸入させ、喘息反応を惹起させた。さら
に24時間後にアセチルコリンを指標とした気道過敏性
の測定を行なった。すなわち、アストグラフ法を測定原
理としたアニマルアスト(登録商標)を用いて呼吸抵抗
を測定しながら31.3μg/mlのアセチルコリン溶
液のエアゾルから1分間ずつ吸入を開始し、順次濃度を
倍増させてゆき、呼吸抵抗が1.5cmH2 O/ml
/sec を越えた時点までのアセチルコリンの累積吸
入量をその動物の気道過敏性として定量化した。累積吸
入量は、1mg/mlアセチルコリンエアゾルを1分間
吸入した場合を1unitと定義して、第1図に従い算
出し、1.65unitとなった。
【0044】気道過敏性測定後、動物を大量のペントバ
ルビタールを腹腔内投与することにより殺し、5%のウ
シ血清アルブミンを含有するタイロード液(Ca、Mg
−free)で10mlずつ6回肺洗浄を行ない、回収
した洗浄液中に含まれる総細胞数を計数し、その後塗沫
標本を作成し、メイグリュンワルド=ギムザ染色を行な
い、好酸球数を計数した。
ルビタールを腹腔内投与することにより殺し、5%のウ
シ血清アルブミンを含有するタイロード液(Ca、Mg
−free)で10mlずつ6回肺洗浄を行ない、回収
した洗浄液中に含まれる総細胞数を計数し、その後塗沫
標本を作成し、メイグリュンワルド=ギムザ染色を行な
い、好酸球数を計数した。
【0045】その結果、表2に示したように、式[3]
の化合物は、抗原誘発気道過敏性亢進および肺への好酸
球浸潤を抑制することが明らかとなった。
の化合物は、抗原誘発気道過敏性亢進および肺への好酸
球浸潤を抑制することが明らかとなった。
【0046】
【表2】
【0047】上述のような薬理作用を有する化合物は抗
アレルギー剤として有効である。
アレルギー剤として有効である。
【0048】
【発明の効果】本発明により気道過敏性亢進を抑制し、
かつ毒性の低い抗アレルギー剤が得られる。
かつ毒性の低い抗アレルギー剤が得られる。
【図1】実施例1におけるアセチルコリンを指標とした
気道過敏性測定の結果を示す。
気道過敏性測定の結果を示す。
Claims (4)
- 【請求項1】 δ−オピオイドアンタゴニストまたは
その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレル
ギー剤。 - 【請求項2】 δ−オピオイドアンタゴニストが一般
式[1] 【化1】 〔式中、R1 は炭素数1〜5のアルキル、炭素数3〜
6のシクロアルキルアルキル、炭素数5〜7のシクロア
ルケニルアルキル、アリール、アラルキル、炭素数4〜
5のトランスアルケニル、アリルまたはフラン−2−イ
ルアルキルを表わし、R2 は水素、ヒドロキシまたは
炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表わし、R3 は
水素、炭素数1〜5のアルキルまたは炭素数1〜5のア
ルカノイルを表わし、Xは酸素、硫黄またはYが結合し
た窒素を表わし、Yは水素または炭素数1〜5のアルキ
ル基を表わし、R4 とR5 は別個に水素、フッ素、
塩素、臭素、アミノ、ニトロ、炭素数1〜5のアルキル
、炭素数1〜5のアルコキシまたはR4 、R5 を結
合してベンゾを表わす〕で示される請求項1記載の抗ア
レルギー剤。 - 【請求項3】 δ−オピオイドアンタゴニストが一般
式[2] 【化2】 〔式中、R1 は炭素数1〜5のアルキル、炭素数3〜
6のシクロアルキルアルキル、炭素数5〜7のシクロア
ルケニルアルキル、アリール、アラルキル、炭素数4〜
5のトランスアルケニル、アリルまたはフラン−2−イ
ルアルキルを表わし、R2 は水素、ヒドロキシまたは
炭素数1〜5のアルカノイルオキシを表わし、R3 は
水素、炭素数1〜5のアルキルまたは炭素数1〜5のア
ルカノイルを表わし、Mは窒素またはメチンを表わし、
R4とR5 は別個に水素、フッ素、塩素、臭素、アミ
ノ、ニトロ、炭素数1〜5のアルキル、炭素数1〜5の
アルコキシまたはR4 、R5 を結合してベンゾを表
わす〕で示される請求項1記載の抗アレルギー剤。 - 【請求項4】 一般式[1]で示されるδ−オピオイ
ドアンタゴニストが下記式[3]で表わされる請求項2
記載の抗アレルギー剤。 【化3】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11595091A JPH04342529A (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 抗アレルギー剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11595091A JPH04342529A (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 抗アレルギー剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04342529A true JPH04342529A (ja) | 1992-11-30 |
Family
ID=14675167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11595091A Pending JPH04342529A (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-21 | 抗アレルギー剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04342529A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0636371A1 (en) * | 1992-12-22 | 1995-02-01 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
US5852030A (en) * | 1992-09-29 | 1998-12-22 | Toray Industries, Inc. | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same |
US6087369A (en) * | 1992-09-29 | 2000-07-11 | Toray Industries, Ltd. | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same |
US6136817A (en) * | 1994-05-18 | 2000-10-24 | Astra Ab | Opioid receptor antagonist compounds |
-
1991
- 1991-05-21 JP JP11595091A patent/JPH04342529A/ja active Pending
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6291470B1 (en) | 1992-09-19 | 2001-09-18 | Toray Industries, Inc. | Indole derivatives process for producing the same and medicinal uses of the same |
US5852030A (en) * | 1992-09-29 | 1998-12-22 | Toray Industries, Inc. | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same |
US6087369A (en) * | 1992-09-29 | 2000-07-11 | Toray Industries, Ltd. | Indole derivatives, process for producing the same and medicinal uses of the same |
EP0636371A1 (en) * | 1992-12-22 | 1995-02-01 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
EP0636371A4 (ja) * | 1992-12-22 | 1995-03-01 | ||
US5714483A (en) * | 1992-12-22 | 1998-02-03 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
EP0636371B1 (en) * | 1992-12-22 | 1998-05-20 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
US6136817A (en) * | 1994-05-18 | 2000-10-24 | Astra Ab | Opioid receptor antagonist compounds |
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