JPH04342529A - 抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗アレルギー剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】気管支喘息は、ヒスタミン、ロイコトリ
エン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などの関与がよく知
られているが、最近、Ｔ細胞由来のインターロイキン５
（ＩＬ−５）が好酸球を活性化し、特に、好酸球を遊走
させる作用をもつことが報告されている（Ｅｕｒ．　Ｊ
．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１９，　７０１，　１９８９
　）。喘息症状を誘発する気管支の組織障害には、浸潤
してくる好酸球の関与が考えられている（Ｂｒ．　Ｊ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　９９，　３９６，　１９９
０）。一方、動物好酸球増多症モデルにおいて、抗ＩＬ
−５抗体の投与により、血中および肺組織中の好酸球数
が低下することが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，　
２４５，　３０８，　１９８９　）。さらに、ＩＬ−５
を動物に投与すると、好酸球浸潤が惹起されることも報
告されている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ，　３，　１３５，１９９１）。

【０００３】一方、サイクロスポリンＡは、モルモット
実験喘息モデルにおいて、遅発型喘息反応および気道過
敏性亢進を抑制し（アレルギー，　３９，４８３，　１
９９０　）、肺への好酸球浸潤を抑制する（アレルギー
，　３８，　９３４，　１９９０　）ことが報告されて
いる。しかしながら、サイクロスポリンＡは、連用する
と重篤な腎毒性が問題となっており（日本臨床，　４８
，　増刊号，　８２４，　１９９０　）、長期連用を常
とする喘息適応の抗アレルギー薬として、利用されるに
いたっていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上述のように、喘息時
に肺組織に浸潤してくる好酸球が喘息病態を重篤にして
いる可能性が考えられるので、Ｔ細胞機能抑制を主とす
る免疫抑制作用をもつ化合物は、気管支喘息に有効であ
ると期待される。

【０００５】現在は、即時型喘息反応よりも、臨床の喘
息症状として問題となっている気道過敏性亢進および遅
発型喘息反応を抑制することにより、気管支喘息などの
アレルギー疾患の予防および治療のための医薬が期待さ
れ、求められている。

【０００６】本発明の目的は気道過敏性亢進抑制作用を
有し、かつ毒性の低い新規抗アレルギー剤を提供するこ
とにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上述の目的を達成するた
めに、本発明は下記の構成を有する。

【０００８】すなわち、本発明はδ−オピオイドアンタ
ゴニストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分
とする抗アレルギー剤に関するものである。

【０００９】上述のように、本発明の抗アレルギー剤は
δ−オピオイドアンタゴニストまたはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とする。

【００１０】ここでいうδ−オピオイドアンタゴニスト
とは、電気刺激によるＭＶＤ標本の収縮をＤＡＤＬＥま
たはＤＰＤＰＥが抑制するのを阻害する化合物群であり
、好ましくはその効力がＫｅ値で５０以下の化合物群を
さす（Ｈ．Ｗ．Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚら，　Ｂｒ．　Ｊ
．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　Ｖｏｌ．４６，　７６４
，　１９７２、Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅら，　Ｅ
ｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　Ｖｏｌ．１４
６，　１８５，　１９８８）。

【００１１】Ｋｅ値は、式Ｋｅ＝［アンタゴニスト］／
（ＩＣ５０比−１）で表わされる。ここで、ＩＣ５０比
は、アンタゴニスト存在下で測定されたアゴニストのＩ
Ｃ５０を、アンタゴニストが存在しない状態で測定した
ＩＣ５０値で割った値を示す。また、Ｋｅ値は、ＩＣ５
０比にアンタゴニストの濃度を考慮に入れるため導入さ
れた値である。従って、Ｋｅ値が小さいほどアンタゴニ
スト活性が強いことになる。δ−オピオイドアンタゴニ
ストとして好ましいものとして、下記一般式［１］で示
されるものを挙げることができる。

【００１２】

【化４】

【００１３】一般式［１］で表わされる化合物のうち、
特に好ましいものは、Ｒ１　は炭素数１〜５のアルキル
、炭素数３〜６のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜
７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７〜１０のアラ
ルキル、炭素数４〜５のトランスアルケニル、アリルま
たはフラン−２−イルアルキルであり、Ｒ２　は水素ま
たはヒドロキシであり、Ｒ３　は水素であり、Ｒ４　は
水素、フッ素、メチル、メトキシまたはニトロであり、
Ｒ５　は水素、Ｘは酸素またはＮＲ６　（ここで、Ｒ６
　は水素または炭素数１〜５のアルキル）のものである
。

【００１４】これらのうち、特に好ましいものは下記式
［３］ないし［５］で示されるものである。

【００１５】

【化５】

【００１６】なお、式［３］の化合物は、ナルトレキソ
ンにインドールを縮環したものであることによりナルト
ルインドール（ＮＴＩ）と命名されており（Ｐ．Ｓ．Ｐ
ｏｒｔｏｇｈｅｓｅら著，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ
．，　　第３１巻，　Ｎｏ２，　１９８８　年）、式［
５］の化合物はそれにちなんでナロキシインドール（Ｎ
ＬＩ）と命名した。また、式［４］の化合物はナルトル
ベンゾフラン（ＮＴＢ）と命名される。

【００１７】また、好ましいδ−オピオイドアンタゴニ
ストとして下記式［２］で示される化合物も挙げられる
。

【００１８】

【化６】

【００１９】本発明の一般式［１］ないし［５］で示さ
れる化合物の薬理学的に許容される塩とは、好ましくは
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、リン酸塩などの無機酸塩
、またはメタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、フタール酸、グルタル酸、フマール酸、
酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸塩が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。

【００２０】一般式［１］で示される化合物は、公知の
方法により製造することができる（Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏ
ｇｈｅｓｅら著，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　　
第３１巻，　Ｎｏ２，　２８２，　１９８８年）。

【００２１】また、本発明の一般式［２］に示されるδ
−アンタゴニストは、国際公開ＷＯ８９／００９９５号
に開示される公知の方法により製造することができる。

【００２２】本発明の抗アレルギー剤を臨床において投
与する場合、その剤型としては、注射剤、カプセル剤、
座剤、経口剤など種々の形態が用いられる。なかでも注
射剤、経口剤が好ましく用いられる。

【００２３】また、本発明の抗アレルギー剤は、上記δ
−アンタゴニストそれ自体でもよく、また、安定剤、緩
衝剤、希釈剤、等張剤、防腐剤などの賦形剤を適宜混合
してもよい。

【００２４】本発明の抗アレルギー剤は、上記有効成分
を１〜９０重量％、より好ましくは３０〜７０重量％含
有することが望ましい。

【００２５】また、本発明の抗アレルギー剤の投与量は
、投与対象、投与方法、症状に応じて適宜選択されるが
、有効成分で注射剤の場合は０．００１〜４ｇ／日の範
囲で、経口の場合は０．０１〜４０ｇ／日の範囲で投与
される。

【００２６】

【実施例】以下、本発明の実施例について説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。

【００２７】参考例１　　ナロキシインドール（ＮＬＩ
　）メタンスルホン酸塩および塩酸塩の合成 ナロキソン塩酸塩１ｇとフェニルヒドラジン０．３ｍｌ
を２０ｍｌのエタノールに溶かし、加熱、還流している
中へメタンスルホン酸２．６ｍｌを加え、撹拌しながら
、さらに１．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷
却し、析出した結晶をろ過すると、０．２５ｇのナロキ
シインドールメタンスルホン酸塩が得られた。母液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和後、エタノール、
クロロホルムを加えて撹拌した後、スーパーセルでろ過
し、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて硫
酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮後、セファ
デックスカラム（ＬＨ−２０、ＭｅＯＨ）で精製すると
残りのナロキシインドールが得られた。得られた化合物
を酢酸エチルに溶かし、冷却下、塩酸飽和の酢酸エチル
溶液を滴下すると、ナロキシインドール塩酸塩０．８７
ｇが得られた。ここで得られたＮＬＩのメタンスルホン
酸塩および塩酸塩の元素分析値は、以下のごとく計算値
と一致した。

【００２８】ナロキシインドールメタンスルホン酸塩（
針状晶、分解点；２５３〜２５７℃、再結晶溶媒；エタ
ノール・クロロホルム）の元素分析値；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ
２　Ｏ３　・ＭｅＳＯ３　Ｈ・Ｈ２　Ｏとして計算値　
　Ｃ：６０．６８　　Ｈ：５．８８　　Ｎ：５．４４　
　Ｓ：６．２３ 実測値　　Ｃ：６０．５５　　Ｈ：５．７５　　Ｎ：５
．３２　　Ｓ：６．１４ ＮＬＩ塩酸塩の元素分析値：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２　Ｏ３　
・０．５Ｈ２　Ｏ・ＨＣｌとして 計算値　　Ｃ：６７．３３　　Ｈ：５．８８　　Ｎ：６
．２８　　Ｃｌ：７．９５ 実測値　　Ｃ：６７．００　　Ｈ：５．９２　　Ｎ：６
．０２　　Ｃｌ：７．６０

【００２９】参考例２　　ナロキシインドールの合成参
考例１で得られたナロキシインドールの塩酸塩０．７８
ｇをクロロホルムに懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液を加え、１時間室温で撹拌した。この混合物にク
ロロホルムを加え、３回抽出した後、有機層を合わせて
飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮すると０．６ｇの純粋
なナロキシインドールが得られた。

【００３０】得られた化合物の分析結果は以下のとおり
であった。

【００３１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９２，２９
３４，２８４０，１６３８，１６２０，１５０４，１４
５８，９２８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：１．７８（１Ｈ
，ｄ，ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．２０〜２．４５（２Ｈ
，ｃｏｍｐｌｅｘ　ｐａｔｔｅｒｎ），２．６２（２Ｈ
，ｄ，ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．７５　〜２．９０（２
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．１０　〜３．２５（４Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ），５．１５　〜５．３０（２Ｈ，ｍ）
，５．７０（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｍ），６．
５１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１
４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１
Ｈ，ｄ，ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）ＭＡ
ＳＳ（ＦＡＢ）：３９９（Ｍ＋　−１）

【００３２】ま
た、以上の操作において、フェニルヒドラジンの代わり
に、２−フルオロヒドラジンを用いれば、７′−フルオ
ロナロキシインドールが得られ、４−フルオロヒドラジ
ンを用いれば、５′−フルオロナロキシインドールが得
られ、２−メチルフェニルヒドラジンを用いれば、７′
−メチルナロキシインドールが得られ、４−メチルフェ
ニルヒドラジンを用いれば、５′−メチルナロキシイン
ドールが得られ、４−ニトロフェニルヒドラジンを用い
れば、５′−ニトロナロキシインドールが得られる。

【００３３】参考例３　　ナルトルインドールメタンス
ルホン酸塩の合成 ナルトレキソン塩酸塩１ｇとフェニルヒドラジン０．３
ｍｌを２０ｍｌのエタノールに溶かし、加熱、還流して
いる中へメタンスルホン酸２．６ｍｌを加え、撹拌しな
がら、さらに、１．５時間還流した。反応混合物を室温
まで冷却し、析出した結晶をろ過すると、１．１ｇのナ
ルトルインドールメタンスルホン酸塩が得られた。この
塩をエタノールより再結晶すると、０．９３ｇのナルト
ルインドールメタンスルホン酸塩（分解点＞３００℃）
が得られた。

【００３４】ここで得られたナルトルインドールメタン
スルホン酸塩は、乾燥すると以下に示されるような満足
すべき元素分析値を示した。

【００３５】元素分析値：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２　Ｏ３　・
Ｈ２　Ｏ・ＣＨ３　ＳＯ３　Ｈとして 計算値　　Ｃ：６１．３５　　Ｈ：６．１０　　Ｎ：５
．３０　　Ｓ：６．０７ 実測値　　Ｃ：６１．６１　　Ｈ：６．０４　　Ｎ：５
．２８　　Ｓ：５．７７

【００３６】参考例４　　ナルトルインドールの合成参
考例３で得られたナルトルインドールメタンスルホン酸
塩０．９ｇを１０ｍｌのクロロホルムに懸濁し、炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液を加え、室温で１時間撹拌後
、さらにクロロホルムを加えて３回抽出した。有機層を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥濃縮すると純粋なナ
ルトルインドール０．７ｇが得られた。得られた化合物
の分析結果は以下のとおりであった。

【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９２，２９
２６，２８３８，１６３８，１６２２，１５０４，１４
５８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：０．０７（２Ｈ，ｍ），０．
５８（２Ｈ，ｍ），０．８８（１Ｈ，ｍ），１．８０（
１Ｈ，ｍ），２．２０〜２．６０（ｃｏｍｐｌｅｘ　ｐ
ａｔｔｅｒｎ），２．６３（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１５３Ｈｚ
），２．９０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．１
４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，
ｓ），６．５９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），
７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．３Ｈｚ）ＭＡ
ＳＳ（ＦＡＢ）：４１３（Ｍ−１），４１５（Ｍ＋１）

【００３８】参考例５ 実施例１または３でそれぞれ得られたナロキシインドー
ル塩酸塩およびナルトルインドールメタンスルホン酸塩
を用いて、以下の方法でアンタゴニスト活性を測定した
。

【００３９】すなわち、モルモットの回腸（μ、κ受容
体を含む）およびマウスの輸精管（μ、δ受容体を含む
）を用い、それぞれの臓器の摘出標本の電気刺激による
収縮をモルヒネ（μ）、ＥＫＣ（κ）、ＤＡＤＬＥ（δ
）のそれぞれのアゴニストが抑制するのを阻害する能力
を測定した。

【００４０】結果を表１に示した。

【００４１】

【表１】

【００４２】表１の結果より、ＮＴＩとＮＬＩを比べる
と、δ受容体に対する親和性は、ＮＬＩはわずかにＮＴ
Ｉに劣っているが、μ、κ受容体に対するδ受容体の選
択性に関しては、ＮＴＩがそれぞれ約１００倍なのに比
較して、ＮＬＩはそれぞれ約２５０倍と４００倍であり
、非常に優れている。

【００４３】実施例１ モルモット抗原誘発気道過敏性亢進抑制試験Ｈａｒｔｌ
ｅｙ　モルモット（雄性、５週齢）に、サイクロフォス
ファミド１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その２４時
間後に卵白アルブミン（ＯＶＡ、ニワトリ由来）１０μ
ｇおよび不活性化百日咳菌５×１０９　個を含有する４
．５％アラム懸濁液１ｍｌを、２週間ごとに繰り返し３
回腹腔内投与することにより抗原感作を行なった。最終
感作日から２週間後に、参考例４で得られた式［３］の
化合物を４０ｍｇ／ｋｇの用量により１日１回、４日間
連日皮下投与を行なった。対照群として基剤として用い
た１０％ＤＭＳＯ液を同様に投与した。最終投与から２
時間後にＯＶＡ（２ｍｇ／ｍｌ）含有生理食塩液のエア
ゾルを１０分間吸入させ、喘息反応を惹起させた。さら
に２４時間後にアセチルコリンを指標とした気道過敏性
の測定を行なった。すなわち、アストグラフ法を測定原
理としたアニマルアスト（登録商標）を用いて呼吸抵抗
を測定しながら３１．３μｇ／ｍｌのアセチルコリン溶
液のエアゾルから１分間ずつ吸入を開始し、順次濃度を
倍増させてゆき、呼吸抵抗が１．５ｃｍＨ２　Ｏ／ｍｌ
／ｓｅｃ　を越えた時点までのアセチルコリンの累積吸
入量をその動物の気道過敏性として定量化した。累積吸
入量は、１ｍｇ／ｍｌアセチルコリンエアゾルを１分間
吸入した場合を１ｕｎｉｔと定義して、第１図に従い算
出し、１．６５ｕｎｉｔとなった。

【００４４】気道過敏性測定後、動物を大量のペントバ
ルビタールを腹腔内投与することにより殺し、５％のウ
シ血清アルブミンを含有するタイロード液（Ｃａ、Ｍｇ
−ｆｒｅｅ）で１０ｍｌずつ６回肺洗浄を行ない、回収
した洗浄液中に含まれる総細胞数を計数し、その後塗沫
標本を作成し、メイグリュンワルド＝ギムザ染色を行な
い、好酸球数を計数した。

【００４５】その結果、表２に示したように、式［３］
の化合物は、抗原誘発気道過敏性亢進および肺への好酸
球浸潤を抑制することが明らかとなった。

【００４６】

【表２】

【００４７】上述のような薬理作用を有する化合物は抗
アレルギー剤として有効である。

【００４８】

【発明の効果】本発明により気道過敏性亢進を抑制し、
かつ毒性の低い抗アレルギー剤が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１におけるアセチルコリンを指標とした
気道過敏性測定の結果を示す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　δ−オピオイドアンタゴニストまたは
   その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗アレル
   ギー剤。
2. 【請求項２】　　δ−オピオイドアンタゴニストが一般
   式［１］ 【化１】 〔式中、Ｒ１　は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜
   ６のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロア
   ルケニルアルキル、アリール、アラルキル、炭素数４〜
   ５のトランスアルケニル、アリルまたはフラン−２−イ
   ルアルキルを表わし、Ｒ２　は水素、ヒドロキシまたは
   炭素数１〜５のアルカノイルオキシを表わし、Ｒ３　は
   水素、炭素数１〜５のアルキルまたは炭素数１〜５のア
   ルカノイルを表わし、Ｘは酸素、硫黄またはＹが結合し
   た窒素を表わし、Ｙは水素または炭素数１〜５のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ４　とＲ５　は別個に水素、フッ素、
   塩素、臭素、アミノ、ニトロ、炭素数１〜５のアルキル
   、炭素数１〜５のアルコキシまたはＲ４　、Ｒ５　を結
   合してベンゾを表わす〕で示される請求項１記載の抗ア
   レルギー剤。
3. 【請求項３】　　δ−オピオイドアンタゴニストが一般
   式［２］ 【化２】 〔式中、Ｒ１　は炭素数１〜５のアルキル、炭素数３〜
   ６のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロア
   ルケニルアルキル、アリール、アラルキル、炭素数４〜
   ５のトランスアルケニル、アリルまたはフラン−２−イ
   ルアルキルを表わし、Ｒ２　は水素、ヒドロキシまたは
   炭素数１〜５のアルカノイルオキシを表わし、Ｒ３　は
   水素、炭素数１〜５のアルキルまたは炭素数１〜５のア
   ルカノイルを表わし、Ｍは窒素またはメチンを表わし、
   Ｒ４とＲ５　は別個に水素、フッ素、塩素、臭素、アミ
   ノ、ニトロ、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５の
   アルコキシまたはＲ４　、Ｒ５　を結合してベンゾを表
   わす〕で示される請求項１記載の抗アレルギー剤。
4. 【請求項４】　　一般式［１］で示されるδ−オピオイ
   ドアンタゴニストが下記式［３］で表わされる請求項２
   記載の抗アレルギー剤。 【化３】