JPH10226684A - ニコチン様アセチルコリン受容体結合剤としての（ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン化合物 - Google Patents

ニコチン様アセチルコリン受容体結合剤としての（ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン化合物

Info

Publication number
JPH10226684A
JPH10226684A JP9307455A JP30745597A JPH10226684A JP H10226684 A JPH10226684 A JP H10226684A JP 9307455 A JP9307455 A JP 9307455A JP 30745597 A JP30745597 A JP 30745597A JP H10226684 A JPH10226684 A JP H10226684A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
ylideneamine
ylmethyl
chloro
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9307455A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3542893B2 (ja
Inventor
Peter Hans Dorff
ピーター・ハンス・ドーフ
Steven Wayne Goldstein
スティーヴン・ウェイン・ゴールドステイン
Stanley Jung
スタンリー・ジュング
Arthur Adam Nagel
アーサー・アダム・ナジェル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH10226684A publication Critical patent/JPH10226684A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3542893B2 publication Critical patent/JP3542893B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ニコチン嗜癖障害および神経障害または精神
障害の治療のための、より有効な薬剤を提供する。 【解決手段】 下記式 ［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所
望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、Ｂは
次式の基： を示す］で表される化合物ならびにその薬剤学的に許容
しうる塩類およびプロドラッグ類。化合物の具体的一例
は、３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンア
ミンである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、複素環式化合物に
関する。より詳細には、本発明は後記式Ｉの（Ｎ−（ピ
リジニルメチル）−ヘテロサイクリック）−２−イリデ
ンアミン化合物に関する。式Ｉの化合物は、嗜癖性障
害、たとえばタバコその他のニコチン含有製品の使用の
治療に有用である。これらの化合物は、神経障害および
精神障害、たとえばアルツハイマー型老年痴呆、パーキ
ンソン病、注意機能亢進障害、不安、肥満症、ツレット
症候群および潰瘍性大腸炎の治療にも有用である。
【０００２】
【従来の技術】薬理学的作用を示す量のニコチンを中枢
神経系に送達しうる物質が、知られているうちでは最も
乱用される物質である。これらにはタバコシガレット、
および“かみタバコ”が含まれるが、これらに限定され
ない（Ｊ．Ｅ．Ｈｕｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｐｈ．Ｄ，
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄ．，１１９６，１９９５参照）。喫煙は肺癌、気腫お
よび心臓疾患の危険性の増大に関連があり、米国内で１
９９５年にニコチン乱用の複合作用のため４０００，０
００人が死亡すると推定されている（Ｊ．Ａ．Ｃａｌｉ
ｆａｎｏ，Ｊｒ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄ．，１２１４，１９９５参照）。
ニコチンは嗜癖性の高い薬物であり、喫煙を試みた者の
うち４０％がのちにそれに身体的に依存するようにな
る。喫煙などによるニコチン使用を禁断する試みは大部
分が効果をもたず、その試みの８０％以上が失敗に終わ
っている。禁断の試みの大部分は、激しい禁断症状およ
び欲求症状のため、第１週で失敗に終わる。効果的な療
法は、禁断症状を阻止し、欲求を軽減し、同時に喫煙に
より得られていた、ニコチンによる加強効果に対抗する
ものでなければならない。現在、禁煙に有用な療法はほ
とんどなく、大部分はシガレットの代わりにパッチやガ
ムの形のニコチンを用いる。ニコチン使用の禁断に際し
て再発率が高く、全体として成功率が低いのは、ニコチ
ン嗜癖治療のためのニコチンパッチやガムより有効な他
の療法が必要な証拠である。
【０００３】慢性ニコチン中毒およびニコチン嗜癖の治
療に用いられる薬剤組成物は２群に分けることができ
る。第１群には銀、鉄および銅の塩類が含まれる。これ
らの物質は喫煙に対する負の反射を発現するために、通
常は溶液の形で、またはチューインガム組成物に含有さ
せることにより用いられる。生じる反射は、予めそれら
の塩類溶液で口腔をすすいだのち、またはそれらの塩類
を含有するチューインガムを使用したのちには、喫煙に
際して口の中に強い不快な味が現れることに基づく（Ｎ
ａｓｉｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，“塩酸アナバシン−新規
な喫煙防止薬”，Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．ＸＩＩ，１９７
８，Ｎｏ．２，１４９−１５２参照）。
【０００４】ニコチン嗜癖の抑制に用いられる第２群の
薬剤には、ニコチンの作用に類似する生体Ｈ−コリン反
応系に対する作用をもつアルカロイド性物質、たとえば
シチシン、ロベリンおよび塩酸アナバシンが含まれる。
それらの作用機構は、それらとニコチンとの構造類似
性、およびこれらのアルカロイドとニコチンとの“競合
性”拮抗作用によるものである（Ｆ．Ｒ．Ｋｈａｌｉｋ
ｏｖａ，Ｓ．Ｈ．Ｎａｓｉｒｏｖ，“アルカロイド、ア
ナバシンならびにその幾つかのポリマー型およびコポリ
マー型誘導体の薬理について”，Ｃｏｌｌ．“植物性化
合物の薬理”中，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｔａ
ｓｈｋｅｎｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，４５７，１９７
３，５−１６）。
【０００５】米国特許第４，９７１，０７９号には、ア
ナバシンまたはシチシンのような抗ニコチン作用アルカ
ロイドで改質された、カチオン交換基を含む生体吸収性
ポリマーを含む組成物、およびそれを含有するガムが記
載されている。しかしシチシンは脳関門を透過すること
ができないため、その力価は高くないことが認められて
いる（Ｒｅａｖｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，“ニボチン、シ
チシンおよびロベリンに関する挙動試験および薬物動態
試験”，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２９，
６１９−６２４（１９９０））。
【０００６】Ｌａｂａｄｉｅ Ｌ．Ｃ．（“慢性気管支
疾患の危険性因子、特にタバコの抑制は可能か”，Ｍｅ
ｄｉａｔｅｒ．ｍｅｄ．，１９７６，４，Ｎｏ．１１
２，９７，９９）は、タバコ代替品として他のナス属植
物、たとえばジャガイモ、トマト、ナス、およびジギタ
リスの葉を使用することにつき記載している。
【０００７】喫煙頻度を減らすのに現在最も有効な方法
のひとつは、喫煙禁断症状を少なくするためにデザイン
されたニコチン含有チューインガムによるものである。
報告された成功率はなおかなり低いが、従来用いられて
いる他の方法の約２倍である（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２８６（１９８３）参
照）。
【０００８】ニコチンガムの使用には、味の悪さ、歯科
装置の破壊、および胃腸の不快感を含めた幾つかの問題
があり、このためニコチン嗜癖抑制にそれらを使用する
のは少ない。さらに、ニコチン含有ガムは大部分の喫煙
者が経験するニコチンに対する欲求を完全に満たすわけ
ではなく、またニコチンガムがしばしば患者に嗜癖性と
なることが認められている。
【０００９】揮発性ニコチン源を用いる擬似喫煙装置が
米国特許第４，２８４，０８９号に記載されている。そ
のシガレット自体は非燃焼性であるが、ニコチン含有蒸
気を送り出す。これは喫煙者を満足させるほどには血中
ニコチン濃度を上昇させ得ない。したがって多くの喫煙
者が慣れている一定の血中ニコチン濃度に対する欲求を
満足させないことが示されており、それにもかかわらず
多くの喫煙者がそれに依存性となった。さらに、米国特
許第４，２８４，０８９号に教示されている種類の擬似
喫煙装置には、口腔内に導入される実質量のニコチンの
味が悪いという欠点もある。より重要な点は、このニコ
チンは胸郭に透過しないので、普通にニコチンが与え
る、かつ喫煙者が慣れている感覚刺激を刺激および付与
しない点である。
【００１０】現在の中心的な禁煙療法として、米国特許
第５，０１６，６５２号には、使用者の血流中へニコチ
ンを制御送達することにより喫煙頻度を低下させるのに
有用な経皮パッチが記載されている。臨床試験では、最
初の６週間の適用でプラシーボについての４〜２１％と
比較してニコチンパッチにつき３０〜４０％の禁断率を
達成しうることが示された（Ｋ．Ｊ．Ｐａｌｍｅｒ，
Ｍ．Ｍ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｆａｕｌｄｓ；Ｄｒｕｇ
ｓ ４４（３）４９８−５２９（１９９２））。しかし
長期禁断率（６カ月以上）はかなり低く、１１〜１８％
に低下する。したがって、禁煙できる喫煙者の割合を高
める、より効果的な療法が明らかに必要である。
【００１１】国際特許出願公開第ＷＯ ９２／１５５６
４号には、式（Ｒ）の化合物が記載されている：
【化１０】 式中のＺは特に所望により置換されたピリジン−３−イ
ルであると定義され、ＸおよびＹはそこに定義されたも
のである。Ｒ2が水素である式（Ｒ）の化合物は、Ｒ2が
水素でない式（Ｒ）の化合物の製造に際しての中間体と
して有用である。Ｒ2が水素でない式（Ｒ）の化合物は
殺虫薬として有用であると述べられている。その特許明
細書には、Ｒ2が水素であるか、または指示された他の
意味をもつ式（Ｒ）の化合物を、タバコその他のニコチ
ン含有製品の使用のような嗜癖性障害の治療、または神
経障害および精神障害の治療に使用しうるという教示や
示唆はない。
【００１２】本出願人による出願中の特許明細書（代理
人書類番号ＰＣ９５８２、その全体が本明細書に参考と
して含まれるものとする）に、タバコその他のニコチン
含有製品の使用のような嗜癖性障害の治療、または神経
障害および精神障害の治療に有用なピリジン縮合複素環
式化合物につき述べられている。
【００１３】本出願人による出願中の特許明細書（代理
人書類番号ＰＣ９７２８、その全体が本明細書に参考と
して含まれるものとする）に、タバコその他のニコチン
含有製品の使用のような嗜癖性障害の治療、または神経
障害および精神障害の治療に有用な７−アザビシクロヘ
プタン縮合複素環式化合物につき述べられている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式の（Ｎ−
（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデン
アミン：
【化１１】 ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類およびプロドラ
ッグ類［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素ま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5
から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そ
してＢは次式の基：
【化１２】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択さ
れ；ただし−Ｂ−Ａがピリジン環の３−位に結合し、Ｒ
が水素であり、かつ ａ）Ｒ3が６−クロロであり、かつ ｉ）ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共
に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−
ＹはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＯＣＨ2
またはＳＣＨ2からは選択されず；あるいは ｉｉ）ＺがＮであり、点線が結合を表し、ｎが０であ
り、かつｍが１である場合、Ｒ2はＣＦ3ではなく；ある
いは ｉｉｉ）ＺがＣであり、点線が単結合を表し、ｍおよび
ｎが共に２であり、かつＲ1およびＲ2がそれぞれ水素で
ある場合、Ｗ−ＹはＳではなく；あるいは ｂ）Ｒ3が水素、６−ブロモまたは６−フルオロであ
り、ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共
に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−
ＹはＳではない］に関する。
【００１５】好ましい式Ｉの化合物は、ＺがＮであり、
ｍが１または２であり、Ｗ−ＹがＳまたはＣＨ＝ＣＨで
あり、Ｒ3がハロまたは水素であり、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルまたはハロであり、かつ点線が結合である化合
物である。
【００１６】他の好ましい式Ｉの化合物は、ＺがＣであ
り、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは水素であり、ｍが
１であり、Ｗ−ＹがＳまたはＣＨ＝ＣＨであり、点線が
結合であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素または（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルであるか、あるいはＢの
【化１３】 に対応する部分が
【化１４】 および
【化１５】 から選択される化合物である。
【００１７】最も好ましい式Ｉの化合物は、下記よりな
る群から選択される：３−（６−クロロ−ピリジン−３
−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール
−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリジン−３
−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミ
ン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２
−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イ
リデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル
メチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミ
ン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ
−チアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−（６−
クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−
［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）
−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピリジン−
３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３
Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；６
−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−イリデンアミン；および５−メチル−３−
ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チア
ジアゾール−２−イリデンアミン。
【００１８】別途指示しない限り、本明細書中で用いる
用語“ハロ”にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドが含まれる。
【００１９】別途指示しない限り、本明細書中で用いる
用語“アルキル”は直鎖、分枝鎖または環状のいずれで
あってもよく、直鎖と環状部分および分枝鎖と環状部分
が含まれてもよい。
【００２０】式Ｉの化合物は光学中心をもつこともあ
り、したがって異なる立体異性配置で得られる場合があ
る。本発明はこのような式Ｉの化合物のすべての立体異
性体およびその混合物を含む。
【００２１】本発明はまた、好ましくは3Ｈ、11Ｃおよ
び14Ｃから選択される少なくとも１種の放射性標識を含
む放射性標識形の式Ｉの化合物すべてに関する。そのよ
うな放射性標識化合物は、代謝薬物動態試験、ならびに
動物およびヒトでの結合アッセイにおける、研究用およ
び診断用の道具として有用である。
【００２２】さらに、本発明は哺乳動物においてニコチ
ン嗜癖を減退させるために用いる薬剤組成物であって、
ニコチン嗜癖を減退させるのに有効な量の前記式Ｉの化
合物またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくはプロド
ラッグ［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素ま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5
から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そ
してＢは次式の基：
【化１６】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
る］ならびに薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組
成物に関する。
【００２３】本発明は、式Ｉの化合物が下記よりなる群
から選択される、前記の組成物に関する：３−（６−ク
ロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，
４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジ
ン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン
アミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
ル）−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチ
ル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６
−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−
３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；５−メチル−
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２
−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−
イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チア
ジアゾール−２−イリデンアミン；６−クロロ−２−
（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−
２−イリデンアミン；３−ピリジン−３−イルメチル−
３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンア
ミン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）
−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリ
デンアミン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−
イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３
−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリ
デンアミン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イ
ルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデ
ンアミン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル
−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−
メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，
３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００２４】他の態様において本発明は、哺乳動物にお
いてニコチン嗜癖を減退させる方法であって、該哺乳動
物に、ニコチン嗜癖を減退させるのに有効な量の式Ｉの
化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくはプロ
ドラッグ［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素
または所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り、ここで置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5
から別個に選択される１またはそれ以上の基を含み；そ
してＢは次式の基：
【化１７】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
る］を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２５】上記の他の態様において式Ｉの化合物は下
記よりなる群から選択される：３−（６−クロロ−ピリ
ジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジ
アゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−３−イ
ルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３
−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−
チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ−
ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チア
ゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリ
ジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾー
ル−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリジン−
３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミ
ン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２
−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イ
リデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル
メチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミ
ン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ
−チアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−（６−
クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−
［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）
−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピリジン−
３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３
Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；６
−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−イリデンアミン；および５−メチル−３−
ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チア
ジアゾール−２−イリデンアミン。
【００２６】本発明のさらに他の態様は、薬剤学的に許
容しうる酸付加塩類が、塩酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュ
ウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸よりな
る群から選択される酸の塩類である、式Ｉの化合物に関
する。
【００２７】本発明の他の態様は、哺乳動物において嗜
癖性障害および神経障害または精神障害を治療する方法
であって、該哺乳動物に、嗜癖性障害および神経障害ま
たは精神障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物
［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所
望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここ
で置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキ
ソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個
に選択される１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは
次式の基：
【化１８】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
る］を該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２８】上記の他の態様によれば、式Ｉの化合物は
下記よりなる群から選択される：３−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チア
ジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−３−
イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ
−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ
−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
ール−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリジン
−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンア
ミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）
−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−
２−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロロ−
ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イ
ルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンア
ミン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，
３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］
−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ
−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミ
ン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
ル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピリジ
ン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミ
ン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル
−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミ
ン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ
−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−メチル
−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００２９】本発明のさらに他の態様は、哺乳動物にお
いて嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治療す
るための組成物であって、嗜癖性障害および神経障害ま
たは精神障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物
［式中、Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所
望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここ
で置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキ
ソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個
に選択される１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは
次式の基：
【化１９】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
る］を含む組成物に関する。
【００３０】上記の他の態様によれば、式Ｉの化合物は
下記よりなる群から選択される：３−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チア
ジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−３−
イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ
−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ
−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
アゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チアゾ
ール−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリジン
−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンア
ミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）
−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−
２−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロロ−
ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イ
ルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンア
ミン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，
３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］
−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ
−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミ
ン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
ル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピリジ
ン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミ
ン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル
−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミ
ン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ
−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−メチル
−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
【００３１】式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付
加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル
酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化
水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−
トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩類である。
【００３２】以下の反応経路において、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｗ−Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎ
は前記の意味をもつ。
【００３３】
【化２０】 以下に述べる反応または上記の反応経路に示す反応それ
ぞれにおいて、圧力は別途明記しない限り決定的ではな
い。約０．５〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲
圧力、すなわち約１気圧が簡便さの点で好ましい。
【００３４】反応経路に示したように、化合物Ｉは化合
物ＩＩ（式中、Ｘはアミノ基で置換されうる脱離基であ
る）を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより製造さ
れる。脱離基は当技術分野で周知であり、メシレート、
トシレート、トリフレート、アセテートおよびハロがこ
れに含まれる。好ましい脱離基はハロである。この反応
は通常は、ケトン、たとえばアセトン、または（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコール、たとえばエタノールのような不活性
溶剤中で、所望により添加した塩基の存在下に、ほぼ室
温から溶剤または溶剤混合物の還流温度で、塩基の存在
下に実施される。この反応はアセトンまたはエタノール
中で、溶剤の還流温度において実施するのが好ましい。
上記の反応に有用な塩基には、過剰量のいずれかの反応
体、生成物が含まれるか、またはアルカリ金属炭酸塩、
炭酸水素塩および水酸化物、ならびに有機アミン、たと
えばＴＥＡなどから選択される。一般にこの反応は添加
した塩基の不在下に行われる。
【００３５】化合物ＩＩ中のＸがヨウ素でない場合、反
応は触媒量または過剰モル量（ピリジルメチルクロロ基
に対し）のヨウ化物イオンの存在下で行うこともでき
る。ヨウ化物イオンは、アルカリ金属ヨウ化物、たとえ
ばＮａＩおよびＫＩの形で、また有機塩基のヨウ化水素
酸塩、たとえばヨウ化水素酸トリエチルアミンの形で供
給できる。ヨウ化物イオンはこの反応を行うのに必須で
はないが、それらは特定の反応についてはアルキルクロ
リドをより容易にアミノ化される対応するヨウ化物に変
換することにより、反応に影響を与えると考えられる。
すなわちヨウ化物イオンの存在によりアミノ化速度が通
常は高まり、その速度はヨウ化物イオン濃度に比例す
る。好ましくはヨウ化物イオンは過剰量で用いられる。
【００３６】式ＩＩの化合物は市販されているか、また
当技術分野で知られている方法で製造することができる
（たとえばＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，
３３３−３６参照）。
【００３７】式ＩＩＩの化合物は市販されている。
【００３８】Ｒ3がハロゲン原子である式Ｉの化合物
は、水素添加触媒、たとえばカーボン上Ｐｄ、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）2、Ｐｄ／Ｃおよびラネーニッケルなどの存在下に
水素で処理することにより脱ハロゲン化して、Ｒ3が水
素である式Ｉの化合物にすることができる。この反応は
一般に（Ｃ1〜Ｃ6）アルコール、たとえばメタノールの
ような不活性溶剤中において、ほぼ大気圧から約３４５
ｋＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ2圧で、室温から溶剤の還流
温度までの温度において行われる。好ましくはこの反応
はメタノール中において室温で、Ｐｄ／Ｃおよび約３４
５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ2圧を用いて行われる。あ
るいは還元剤、たとえばＬｉＡｌＨ4および（ｎ−ブチ
ル）3ＳｎＨ、ならびにＬｉＡｌＨ4とＡｌＣｌ3の混合
物で処理することにより脱ハロゲンを行ってもよい。好
ましくは脱ハロゲン化は、水素添加触媒の存在下に水素
で処理することにより行われる。
【００３９】式Ｉの化合物の塩類は、その遊離塩基形を
当技術分野で知られている一般的条件下に適切な酸で処
理することにより製造される。たとえばそれらは式Ｉの
化合物（基）を適宜、水性、非水性または部分水性媒質
中で、通常は化学量論的比率の適切な酸と接触させるこ
とにより製造できる。これらの塩類は適宜、濾過によ
り、非溶剤で沈殿させたのち濾過により、溶剤の蒸発に
より、または水性溶液の場合は凍結乾燥により回収され
る。製造できる代表的な塩類は、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、シュウ酸、臭化水素酸酸、リン酸、メタンスルホン
酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル
酸の塩類である。
【００４０】式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許
容しうる塩類（以下、“有効化合物”）を経口、経皮
（たとえばパッチの使用による）、経鼻、舌下、直腸
内、非経口または局所経路で投与することができる。経
皮および経口投与が好ましい。これらの化合物は、約
０．２５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約０．２５
〜約３００ｍｇ／日（１回量または分割量）の量で投与
するのが最も望ましいが、処置される対象の体重および
状態、ならびに選ばれる個々の投与経路に応じて必然的
に変更がなされるであろう。しかし約０．０２〜約１０
ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量を用いるのが最も望まし
い。それにもかかわらず、治療される者の体重および状
態、ならびにその薬剤に対する各人の反応、ならびに選
ばれる薬剤配合物の種類、ならびにその投与を行う期間
および間隔に応じて変更がなされるであろう。場合によ
っては上記範囲の下限未満の投与量が十分に適切である
かもしれず、他の場合にはより多量を用いても、そのよ
うな多量を１日にわたって投与するためにまず幾つかの
少量に分割するならば有害な副作用がないかもしれな
い。
【００４１】有効化合物を単独で、または薬剤学的に許
容しうるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前
記に上げた幾つかの経路のいずれかにより投与すること
ができる。より具体的には、有効化合物は多様な投与形
態で投与できる。たとえばそれらを薬剤学的に許容しう
る種々の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプ
セル剤、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、ハードキャ
ンデー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、膏剤（ｓａｌｖ
ｅ）、坐剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローシ
ョン剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、
シロップ剤などの形にすることができる。このようなキ
ャリヤーには、固体状の希釈剤または充填剤、無菌の水
性媒質、および各種の無毒性有機溶剤が含まれる。さら
に、経口用薬剤組成物には適宜、甘味剤および／または
芳香剤を添加することができる。一般に有効化合物はそ
れらの剤形中に約５．０〜約７０重量％の濃度で存在す
る。
【００４２】経口投与のためには、種々の賦形剤、たと
えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する
錠剤を、各種の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくは
トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプ
ン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならび
にポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビ
アゴムなどの造粒用結合剤と共に使用できる。
【００４３】さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠
剤成形のために使用できる。同様な種類の固体組成物を
ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる。これ
に関して好ましい物質には、乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸
濁剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合は、有
効成分を種々の甘味剤または芳香剤、着色剤、ならびに
所望により乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに
水、エタノール、プロピレングリコール、グリシンなど
の希釈剤、およびその種々の組合わせと共に用いてもよ
い。
【００４４】非経口投与のためには、ゴマ油中またはプ
ロピレングリコール水溶液中の有効化合物の溶液を使用
できる。水溶液は必要ならば適切に緩衝化し、液体希釈
剤をまず等張にすべきである。これらの水溶液は静脈内
注射用として適している。油性溶液は関節内、筋肉内お
よび皮下注射用として適している。無菌条件下でのこれ
らすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な製剤
技術で容易に達成される。
【００４５】皮膚の炎症状態を治療する場合、有効化合
物を局所投与することもでき、これは標準的な薬剤実務
に従ってクリーム剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト
剤、軟膏剤などにより行うことができる。
【００４６】生物学的アッセイ 特異的受容体部位へのニコチン結合の抑制における有効
化合物の有効性は、下記の方法で測定される。これはＬ
ｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｅｒｎａｎｄｅ
ｓ，Ｋ．Ｇ．（“ラット脳膜における一群の高親和性部
位へのＬ−［3Ｈ］ニコチンの結合”，Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８−５４（１９８
６））、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ａ
ｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（“ラット脳における3Ｈ−シ
スチシン、3Ｈ−ニコチンおよび3Ｈ−メチルカルムバミ
ルコリンのニコチン受容体結合”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２５３，２６１−６７（１９９
４））の方法の変法である。
【００４７】方法 チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）か
ら入手した雄スプラーグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３００ｇ）を、吊るし
たステンレス鋼製金網ケージにグループで収容し、１２
時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時までの明期
間）で維持した。ラットには標準的なプリナ（Ｐｕｒｉ
ｎａ）ラット用飼料と水を任意に与えた。
【００４８】ラットを断頭により屠殺した。断頭直後に
脳を摘出した。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏａｎｄ Ｆｅｒｎａ
ｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，
４４８−４５４（１９８６））の方法を若干変更したも
のに従って、脳組織から膜を調製した。全脳を摘出し、
氷冷した緩衝液ですすぎ、０℃で１０容量の緩衝液（ｗ
／ｖ）中でブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ）社ポリ
トロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、商標）（６に設定）により
３０秒間ホモジナイズした。緩衝液は５０ｍＭトリスＨ
Ｃｌからなり、室温でｐＨ７．５であった。ホモジネー
トを遠心分離により沈降させた（１０分；５０，０００
×ｇ；０〜４℃）。上清を注ぎ出し、膜をポリトロンで
緩和に再懸濁し、再び遠心分離した（１０分；５０，０
００×ｇ；０〜４℃）。２回目の遠心分離ののち、膜を
アッセイ用緩衝液に１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で再懸
濁した。標準的なアッセイ用緩衝液の組成は、５０ｍＭ
トリスＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣ
ｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2であり、室
温でｐＨ７．４であった。
【００４９】ホウケイ酸ガラス試験管中でルーチンアッ
セイを行った。アッセイ混合物は一般に最終インキュベ
ーション容量１．０ｍＬ中０．９ｍｇの膜タンパク質か
らなっていた。３組の試験管を用意し、各組の試験管に
それぞれ５０μＬのベヒクル、ブランク、または被験化
合物溶液を入れた。各試験管にアッセイ用緩衝液中の２
００μＬ［3Ｈ］ニコチンを添加し、次いで７５０μＬ
の膜懸濁液を添加した。各試験管中のニコチンの最終濃
度は０．９ｎＭであった。ブランク中のシチシンの最終
濃度は１μＭであった。ベヒクルは、水５０ｍＬ当たり
３０μＬの１Ｎ酢酸を含有する脱イオン水からなってい
た。被験化合物およびシチシンをそれぞれベヒクルに溶
解した。アッセイは、試験管に膜懸濁液を添加したのち
渦撹拌することにより開始された。これらの試料を、氷
冷した振盪水浴中０〜４℃でインキュベートした。真空
下でブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ、商標）マルチマニホ
ールド組織採集装置を用いて、ワットマンＧＦ／Ｂ（商
標）ガラス繊維フィルターで急速濾過することにより、
インキュベーションを終結させた。アッセイ混合物の最
初の濾過ののち、氷冷したアッセイ用緩衝液で２回（５
ｍＬずつ）、フィルターを洗浄した。次いでフィルター
を計数バイアルに入れ、２０ｍＬのレディー・セイフ
（Ｒａｅｄｙ Ｓａｆｅ、商標、ベックマン社）と激し
く混合したのち、放射能を定量した。試料をＬＫＢ ワ
ラク（ＬＫＢ Ｗａｌｌａｃｈ）社ラックベータ（Ｒａ
ｃｋｂｅｔａ、商標）液体シンチレーション計数管によ
り４０〜５０％の効率で計数した。測定はすべて三重に
行われた。
【００５０】計算 膜への特異的結合量ＩＸは、ベヒクル単独および膜を含
有する試料における全結合量ＶＩＩと、膜およびシチシ
ンを含有する試料における非特異的結合量ＶＩＩＩの差
である。すなわち 特異的結合＝ＩＸ＝ＶＩＩ−ＶＩＩＩ 被験化合物の存在下での特異的結合量ＸＩは、被験化合
物の存在下での全結合量Ｘと、非特異的結合量ＶＩＩＩ
の差、すなわちＸＩ＝Ｘ−ＶＩＩＩである。
【００５１】 阻害率％＝（Ｉ−（ＸＩ／ＩＸ））×１００ 試験した本発明化合物は、２μＭ未満のＩＣ50値を示し
た。
【００５２】
【実施例】実施例１ Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ
−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン Ａ． Ｎ−クロロメチル−６−クロロピリジン（７１７
ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，
１９７９，１６，３３３−３３６の方法で製造）、５３
７ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３，４
−チアジアゾール、および１．９９ｇ（１３．２９ｍｍ
ｏｌ）のヨウ化ナトリウムを６０ｍＬのアセトン中で互
いに混合し、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷
却し、溶剤を蒸発させた。残渣を５０ｍＬの１０％Ｎａ
ＯＨと５０ｍＬの塩化メチレンとの１：１混合物に溶解
した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発さ
せた。残渣をシリカ上で、塩化メチレン中の２％メタノ
ールを溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理し
た。適切な画分を合わせて、表題生成物２８２ｍｇ（２
８％）を油として得た。
【００５３】
【化２１】 Ｂ． Ａ部分で得た油を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌガ
スで処理した。固体沈殿が生じた。溶剤を蒸発させ、残
渣を高真空下で乾燥させて、表題生成物の塩酸塩２５６
ｍｇを白色の非晶質固体として得た。
【００５４】
【化２２】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２７，２２９。
【００５５】実施例２〜１３ 実施例２〜１３の表題化合物を実施例１Ａの方法に従っ
て製造した。
【００５６】実施例２ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−チアゾール
−２−イリデンアミン
【化２３】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９２（ｐ＋１）。
【００５７】実施例３ Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−
メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２４】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４０，２４２。
【００５８】実施例４ Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−
メチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２５】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４０，２４２。
【００５９】実施例５ ５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ
−チアゾール−２−イリデンアミン
【化２６】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２０６（ｐ＋１）。
【００６０】実施例６ Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−
メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イ
リデンアミン
【化２７】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４１，２４３。
【００６１】実施例７ ６−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメ
チル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン
【化２８】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２５５，２５７。
【００６２】実施例８ Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ
−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン
【化２９】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２７６，２７８。
【００６３】実施例９ Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］
チアジアゾール−２−イリデンアミン
【化３０】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９３（ｐ＋１）。
【００６４】実施例１０ Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン
【化３１】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２３９，２４１。
【００６５】実施例１１ Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリ
デンアミン
【化３２】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２４０，２４２。
【００６６】実施例１２ Ｎ−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）
−チアゾリジン−２−イリデンアミン
【化３３】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２８，２３０。
【００６７】実施例１３ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２
−イリデンアミン
【化３４】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９４（ｐ＋１）。
【００６８】実施例１４ ５，７−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）
−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン １．２７ｇ（０．０１ｍｏｌ）の３−クロロメチルピリ
ジンおよび１．４３ｇ（０．０８３ｍｏｌ）の７−アミ
ノ−２，４−ジメチル−１，８−ナフチリジンの、エタ
ノール１５ｍＬ中における混合物を１６時間還流した。
反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶剤を蒸発さ
せ、残渣を１５０ｇのシリカ上で、１０：１ ＣＨＣｌ
3：メタノールを溶離剤として用いてクロマトグラフィ
ー処理した。適切な画分を合わせて溶剤を蒸発させた。
残渣をイソプロピルアルコールから再結晶して、遊離塩
基形の表題生成物６０ｍｇを得た。融点２５６〜２５９
℃。
【００６９】
【化３５】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２６５．２（ｐ＋１）。
【００７０】実施例１５ ６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−イリデンアミン この化合物は実施例１４の方法に従って製造された。
【００７１】質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２２１，２２
３。
【００７２】実施例１６ ５−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ
−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン Ａ． 実施例６の表題生成物の塩酸塩１００ｍｇ（０．
３２ｍｍｏｌ）の、メタノール１００ｍＬ中における溶
液に、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混
合物を３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で１２時間、水素添
加した。反応混合物を濾過し、濾液から溶剤を蒸発によ
り除去した。残渣を２５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させて、５０ｍｇの表題
生成物を非晶質固体として得た。
【００７３】
【化３６】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２０７（ｐ＋１）。
【００７４】実施例１７の化合物は実施例１６の方法に
従って製造された。
【００７５】実施例１７ ５，７−ジメチル−１−（６−クロロ−ピリジン−３−
イルメチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イ
リデンアミン 塩基：
【化３７】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２９９，３０１（ｐ，ｐ＋
２）。
【００７６】実施例１８ 塩酸３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
４］チアジアゾール−２−イリデンアミン ２−クロロメチルピリジン（１．７５ｇ，０．０１３７
ｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル（１．０９ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）の、エチルアル
コール２０ｍＬ中における混合物を２０時間還流した。
反応混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿を酢酸エチ
ルで洗浄し、乾燥させて、表題生成物０．６８０ｇを得
た。融点１８７〜１８９℃。
【００７７】
【化３８】 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１９３（ｐ＋１）。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１月６日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類およびプロドラ
ッグ類［式中、 Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により
置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基
はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択さ
れる１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは次式の
基：
【化２】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択さ
れ；ただし−Ｂ−Ａがピリジン環の３−位に結合し、Ｒ
が水素であり、かつａ）Ｒ3が６−クロロであり、かつ ｉ）ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共
に１であり、Ｒ1お よびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−ＹはＣＨ＝ＣＨ、
Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＯＣＨ2またはＳＣＨ2か
らは選択されず；あるいは ｉｉ）ＺがＮであり、点線が結合を表し、ｎが０であ
り、かつｍが１である場合、Ｒ2はＣＦ3ではなく；ある
いは ｉｉｉ）ＺがＣであり、点線が単結合を表し、ｍおよび
ｎが共に２であり、かつＲ1およびＲ2がそれぞれ水素で
ある場合、Ｗ−ＹはＳではなく；あるいは ｂ）Ｒ3が水素、６−ブロモまたは６−フルオロであ
り、ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共
に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−
ＹはＳではない］。
【化３】 に対応する部分が
【化４】 および
【化５】 から選択される、請求項１記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１３ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (72)発明者 スティーヴン・ウェイン・ゴールドステイ ン アメリカ合衆国コネチカット州06340，ノ ーアンク，クロスウィンズ・ドライブ 42 (72)発明者 スタンリー・ジュング アメリカ合衆国コネチカット州05340，グ ロートン，ブランデギー・アベニュー 201 (72)発明者 アーサー・アダム・ナジェル アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，インチクリフェ・ドラ イブ 59

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の（Ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘ
    テロサイクリック）イリデンアミン化合物： 【化１】 ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類およびプロドラ
    ッグ類［式中、 Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により
    置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基
    はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択さ
    れる１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは次式の
    基： 【化２】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
    たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
    Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
    は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
    場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
    あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
    Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
    および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
    はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
    それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
    Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
    により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
    置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
    選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
    基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
    と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
    はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
    きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
    5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
    置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択さ
    れ；ただし−Ｂ−Ａがピリジン環の３−位に結合し、Ｒ
    が水素であり、かつ ａ）Ｒ3が６−クロロであり、かつ ｉ）ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共
    に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−
    ＹはＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＯＣＨ2
    またはＳＣＨ2からは選択されず；あるいは ｉｉ）ＺがＮであり、点線が結合を表し、ｎが０であ
    り、かつｍが１である場合、Ｒ2はＣＦ3ではなく；ある
    いは ｉｉｉ）ＺがＣであり、点線が単結合を表し、ｍおよび
    ｎが共に２であり、かつＲ1およびＲ2がそれぞれ水素で
    ある場合、Ｗ−ＹはＳではなく；あるいは ｂ）Ｒ3が水素、６−ブロモまたは６−フルオロであ
    り、ＺがＣであり、点線が結合を表し、ｍおよびｎが共
    に１であり、Ｒ1およびＲ2が共に水素である場合、Ｗ−
    ＹはＳではない］。
  2. 【請求項２】 ＺがＮであり、ｍが１または２であり、
    Ｗ−ＹがＳまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ3がハロまたは
    水素であり、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはハロで
    あり、かつ点線が結合である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＺがＣであり、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ルまたは水素であり、ｍが１であり、Ｗ−ＹがＳまたは
    ＣＨ＝ＣＨであり、点線が結合であり、Ｒ1およびＲ2が
    それぞれ水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるか、あ
    るいはＢの 【化３】 に対応する部分が 【化４】 および 【化５】 から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記よりなる群から選択される、請求項
    １記載の化合物：３−（６−クロロ−ピリジン−３−イ
    ルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２
    −イリデンアミン；５−メチル−３−ピリジン−３−イ
    ルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３
    −（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メ
    チル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリ
    デンアミン；６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン
    −３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデン
    アミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
    ル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
    ３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］
    チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−［１−（６
    −クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チ
    アゾール−２−イリデンアミン；３−［１−（６−クロ
    ロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，
    ３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−
    ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チ
    アゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピリジン−３−
    イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；５，
    ７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−
    ［１，８］ナフチリジン−２−イリデンアミン；６−ク
    ロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジ
    ン−３−イリデンアミン；および５−メチル−３−ピリ
    ジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジア
    ゾール−２−イリデンアミン。
  5. 【請求項５】 ラセミ体、立体異性体およびその混合物
    を含む、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃから選択される少
    なくとも１種の放射性標識を含む、請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 放射性標識が3Ｈである、請求項６記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 放射性標識が11Ｃである、請求項６記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 放射性標識が14Ｃである、請求項６記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物においてニコチン嗜癖を減退
    させるために用いる薬剤組成物であって、ニコチン嗜癖
    を減退させるのに有効な量の前記式Ｉの化合物またはそ
    の薬剤学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ［式
    中、 Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により
    置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基
    はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択さ
    れる１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは次式の
    基： 【化６】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
    たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
    Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
    は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
    場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
    あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
    Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
    および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
    はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
    それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
    Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
    により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
    置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
    選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
    基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
    と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
    はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
    きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
    5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
    置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
    る］ならびに薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組
    成物。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物が下記よりなる群から選
    択される、請求項１０記載の組成物：３−（６−クロロ
    −ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］
    チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−
    ３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミ
    ン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
    ３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−ク
    ロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ
    −チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ
    −ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
    アゾール−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリ
    ジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾー
    ル−２−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロ
    ロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−
    ３−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３
    −イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−
    ［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
    ３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
    ル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−
    ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］
    −３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデン
    アミン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル
    メチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピ
    リジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデン
    アミン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメ
    チル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンア
    ミン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２
    Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−メチ
    ル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
    ４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物においてニコチン嗜癖を減退
    させる方法であって、該哺乳動物に、ニコチン嗜癖を減
    退させるのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学
    的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ［式中、 Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により
    置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基
    はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択さ
    れる１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは次式の
    基： 【化７】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
    たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
    Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
    は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
    場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
    あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
    Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
    および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
    はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
    それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
    Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
    により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
    置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
    選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
    基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
    と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
    はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
    きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
    5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
    置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
    る］を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉの化合物が下記よりなる群から選
    択される、請求項１２記載の方法：３−（６−クロロ−
    ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チ
    アジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−３
    −イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミ
    ン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
    ３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−ク
    ロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ
    −チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ
    −ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
    アゾール−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリ
    ジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾー
    ル−２−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロ
    ロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−
    ３−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３
    −イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−
    ［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
    ３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
    ル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−
    ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］
    −３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデン
    アミン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル
    メチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピ
    リジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデン
    アミン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメ
    チル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンア
    ミン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２
    Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−メチ
    ル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
    ４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
  14. 【請求項１４】 薬剤学的に許容しうる酸付加塩類が、
    塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、
    コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン
    酸、メタンスルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒
    石酸およびマンデル酸よりなる群から選択される酸の塩
    類である、請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物において嗜癖性障害および神
    経障害または精神障害を治療する方法であって、該哺乳
    動物に、嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治
    療するのに有効な量の式Ｉの化合物［式中、 Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により
    置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基
    はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択さ
    れる１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは次式の
    基： 【化８】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
    たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
    Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
    は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
    場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
    あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
    Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
    および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
    はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
    それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
    Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
    により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
    置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
    選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
    基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
    と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
    はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
    きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
    5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
    置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
    る］を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 式Ｉの化合物が下記よりなる群から選
    択される、請求項１５記載の方法：３−（６−クロロ−
    ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チ
    アジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−３
    −イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミ
    ン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
    ３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−ク
    ロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ
    −チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ
    −ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
    アゾール−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリ
    ジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾー
    ル−２−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロ
    ロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−
    ３−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３
    −イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−
    ［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
    ３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
    ル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−
    ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］
    −３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデン
    アミン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル
    メチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピ
    リジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデン
    アミン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメ
    チル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンア
    ミン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２
    Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−メチ
    ル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
    ４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物において嗜癖性障害および神
    経障害または精神障害を治療するための組成物であっ
    て、嗜癖性障害および神経障害または精神障害を治療す
    るのに有効な量の式Ｉの化合物［式中、 Ａは−ＣＨ（Ｒ）−であり、Ｒは水素または所望により
    置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、ここで置換基
    はヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルおよびＮＲ4Ｒ5から別個に選択さ
    れる１またはそれ以上の基を含み；そしてＢは次式の
    基： 【化９】 であり、ここでＹ−ＷはＣＨ2、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2Ｃ
    Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＯＣＨ2ま
    たはＳＣＨ2であり；点線は任意に結合を表し；Ｚは
    Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり；ｍは１または２であり；ｎ
    は０、１または２であり、ただしＺがＯまたはＳである
    場合にはｎは０であり、ＺがＮである場合にはｎは１で
    あり、ＺがＣである場合にはｎは２であり；Ｒ1および
    Ｒ2は、水素、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
    および所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    からそれぞれ独立して選択され、ここでアルキル基また
    はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルコキシ、オキソ、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル
    およびＮＲ4Ｒ5から選択されるか、あるいはＲ1とＲ2は
    それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｓおよび
    Ｏから選択される少なくとも１個の異種原子を含む所望
    により置換された６員ヘテロ芳香環を形成し、それらの
    置換基が所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから
    選択される場合にはＺはＣであり、ここでこれらの置換
    基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、所望により置換された（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、および所望により置換された（Ｃ
    2〜Ｃ6）アルカノイルから選択されるか、あるいはＲ1
    と１つのＲ2は一緒に結合を形成し、ただしＺがＯまた
    はＳである場合にはＲ1とＲ2は結合を形成することがで
    きず；Ｒ3は水素またはハロであり；そしてＲ4およびＲ
    5は、水素および所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルからそれぞれ独立して選択され、ここでこれらの
    置換基は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびハロから選択され
    る］を含む組成物。
  18. 【請求項１８】 式Ｉの化合物が下記よりなる群から選
    択される、請求項１７記載の組成物：３−（６−クロロ
    −ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］
    チアジアゾール−２−イリデンアミン；３−ピリジン−
    ３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミ
    ン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−
    ３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−ク
    ロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ
    −チアゾール−２−イリデンアミン；３−（６−クロロ
    −ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−３Ｈ−チ
    アゾール−２−イリデンアミン；５−メチル−３−ピリ
    ジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチ
    ル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾー
    ル−２−イリデンアミン；６−クロロ−２−（６−クロ
    ロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−
    ３−イリデンアミン；３−（６−クロロ−ピリジン−３
    −イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデ
    ンアミン；３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−
    ［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
    ３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチ
    ル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；３−
    ［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］
    −３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデン
    アミン；３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル
    メチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；３−ピ
    リジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデン
    アミン；５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメ
    チル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデンア
    ミン；６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２
    Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；および５−メチ
    ル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，
    ４］チアジアゾール−２−イリデンアミン。
JP30745597A 1997-02-06 1997-11-10 ニコチン様アセチルコリン受容体結合剤としての（ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン化合物 Expired - Fee Related JP3542893B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3803697P 1997-02-06 1997-02-06
US60/038036 1997-02-06

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004034888A Division JP2004175809A (ja) 1997-02-06 2004-02-12 哺乳動物における嗜癖性障害および神経障害または精神障害の治療用医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10226684A true JPH10226684A (ja) 1998-08-25
JP3542893B2 JP3542893B2 (ja) 2004-07-14

Family

ID=21897750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP30745597A Expired - Fee Related JP3542893B2 (ja) 1997-02-06 1997-11-10 ニコチン様アセチルコリン受容体結合剤としての（ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン化合物
JP2004034888A Withdrawn JP2004175809A (ja) 1997-02-06 2004-02-12 哺乳動物における嗜癖性障害および神経障害または精神障害の治療用医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004034888A Withdrawn JP2004175809A (ja) 1997-02-06 2004-02-12 哺乳動物における嗜癖性障害および神経障害または精神障害の治療用医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6020335A (ja)
EP (1) EP0857725B1 (ja)
JP (2) JP3542893B2 (ja)
AT (1) ATE203535T1 (ja)
CA (1) CA2220438C (ja)
DE (1) DE69705817T2 (ja)
DK (1) DK0857725T3 (ja)
ES (1) ES2159380T3 (ja)
GR (1) GR3036626T3 (ja)
PT (1) PT857725E (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
JP2001302635A (ja) * 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 新規複素環化合物
ES2254611T3 (es) * 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
US20030134844A1 (en) * 2001-10-31 2003-07-17 Pfizer Inc. Nicontinic acetylcholine receptor antagonists in the treatment of restless legs syndrome
HUP0401967A2 (hu) * 2001-10-31 2005-01-28 Pfizer Products Inc. Nikotinsav-acetilkolin-receptor-agonisták alkalmazása nyugtalan láb szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
EP1451202B1 (en) 2001-11-30 2008-08-20 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
US20030162770A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
ATE443705T1 (de) 2003-07-21 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Nikotin abhängigkeit reduzierende heteroaryl kondensierte azapolycyclische verbindungen
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
JP5374157B2 (ja) 2005-11-24 2013-12-25 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物
ES2521494T3 (es) 2007-04-02 2014-11-12 Parkinson's Institute Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos
US20100233503A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Zachman Joseph M Panel for a storage container
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CA2974324A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Zita S. Netzel Drug delivery methods and systems
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6230780A (ja) * 1985-04-17 1987-02-09 Ss Pharmaceut Co Ltd １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US5814645A (en) * 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4417742A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Bayer Ag Nicht-systemische Bekämpfung von Parasiten

Also Published As

Publication number Publication date
JP3542893B2 (ja) 2004-07-14
ES2159380T3 (es) 2001-10-01
CA2220438A1 (en) 1998-08-06
EP0857725B1 (en) 2001-07-25
DE69705817T2 (de) 2001-11-08
EP0857725A1 (en) 1998-08-12
CA2220438C (en) 2005-08-16
PT857725E (pt) 2001-11-30
DK0857725T3 (da) 2001-09-24
JP2004175809A (ja) 2004-06-24
MX9709164A (es) 1998-09-30
DE69705817D1 (de) 2001-08-30
US6020335A (en) 2000-02-01
GR3036626T3 (en) 2001-12-31
ATE203535T1 (de) 2001-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0870768B1 (en) Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
JP3542893B2 (ja) ニコチン様アセチルコリン受容体結合剤としての（ｎ−（ピリジニルメチル）−ヘテロサイクリック）イリデンアミン化合物
US7067515B2 (en) Quinuclidines-substituted-multi-cyclic-heteroaryls for the treatment of disease
AU654808B2 (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
TWI263497B (en) Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
US5563152A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US20070265241A1 (en) Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
JP3100159B2 (ja) 複素環式化合物及びそれらの調製及び用途
JPH05503919A (ja) 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制
EP1451189A1 (fr) Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo- 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2005060403A (ja) ピリドン−縮合したアザ二環式−またはシチシン誘導体、その製法および嗜癖治療におけるその用途
US8252930B2 (en) Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
JP2021523919A (ja) 神経線維感作に関連する疾患を治療するための１，３−チアゾール−２−イル置換ベンズアミド
AU2001295436A1 (en) Novel azabicyclooctene derivatives and their medical use
JP5134755B2 (ja) ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
BG100093A (bg) Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти
JP4292738B2 (ja) インドール誘導体およびその医薬用途
TWI703145B (zh) 吲哚衍生物
JP3585838B2 (ja) チアジアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン誘導体の使用
JP3477466B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体又はその塩
US20080312253A1 (en) Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist
EP1178045B1 (en) Azaindole-ethylamine derivatives as nicotine acetylchlorine receptor binding agents
MXPA97009164A (en) Compounds of heterociclica n-pyridinylenylidenamine, compositions that contain them and using the mis
MXPA98002932A (en) Azaindol-ethylamine derivatives as agents that join the nicotinic receptor of the acetilcol
JPH10130240A (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040212

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040402

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees