JP3477466B2 - キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は優れた抗菌作用と光安定性を有するキノリン
カルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤
に関する。

背景技術 キノリンカルボン酸を基本骨格とする化合物は、優れ
た抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有することから、
合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。中
でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１４１２８６号
公報）、エノキサシン（特開昭５５−３１０４２号公
報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９８６号公
報）、シプロフロキサシン（特開昭５８−７４６６７号
公報）、トスフロキサシン（特開昭６０−２２８４７９
号公報）等は感染症治療剤として、臨床上汎用されてい
る。

しかし、これらの化合物には、抗菌力、腸管吸収性、
代謝安定性の点で必ずしも充分とはいえず、また細胞毒
性や光線過敏症を引き起こすことが知られており、解決
すべき問題点も多く残されている。

また、ある種のキノリンカルボン酸系化合物は光に不
安定であり、着色・分解する場合があることが報告さ
れ、剤形によっては製剤上何らかの工夫が必要となる場
合があった。

発明の開示 本発明の目的は、副作用が少なく、優れた抗菌力、腸
管吸収性及び代謝安定性を有し、且つ光に対して安定な
化合物を提供することにある。

斯かる実情の下、本発明者らは、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
Ｒ²はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は置換もし
くは無置換のアミノ基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロ
ゲン原子を示し、Ｒ⁴は水素原子又はハロゲン原子を示
し、Ｒ⁵はハロゲン原子又は置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基を示し、Ｒ⁶は水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基又は保護されていてもよいアミノ基を示
し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ同一又は異なっていてもよ
く、窒素原子、−ＣＨ＝又は−ＣＲ⁷＝（ここで、Ｒ⁷は
低級アルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基を示す）を
示し（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも１つは窒素
原子を示す）、Ｗは窒素原子又は−ＣＲ⁸＝（ここで、
Ｒ⁸は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
す）を示す。〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩が、グ
ラム陰性菌およびグラム陽性菌に対し優れた抗菌性を有
するとともに極めて低毒性であって合成抗菌剤として有
用であることを見出し、先に国際出願した（ＷＯ９７／
１１０６８号公報）。

そして、光に対する安定性について更に研究を重ねた
結果、上記ピリドンカルボン酸誘導体（Ｉ）のうち、１
位に６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジニル基、７
位にヒドロキシアゼチジニル基、８位にメチル基を有す
る下記式 で表される１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキ
シアゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物
１）又はその塩が、一般式（Ｉ）で表されるピリドンカ
ルボン酸誘導体の特徴である強力な抗菌力を有し且つ低
毒性であるという優れた性質を保持すると共に、更に光
安定性が極めて高く、各種感染症の予防及び治療薬とし
てあらゆる剤形で製剤化可能であることを見出し、本発
明を完成した。

即ち、本発明は、１−（６−アミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−
ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸又
はその塩を提供するものである。

また本発明は、該化合物又はその塩を有効成分とする
医薬を提供するものである。

また本発明は、該化合物又はその塩及び薬学的に許容
される担体を含有する医薬組成物を提供するものであ
る。

また本発明は、医薬を製造するための該化合物又はそ
の塩の使用を提供するものである。

更に本発明は、該化合物又はその塩を投与することを
特徴とする感染症の処置方法を提供するものである。

図面の簡単な説明 図１は、化合物１含有溶液についてＵＶＡ照射後のＵ
Ｖスペクトルの経時的変化を示したものである。

図２は、比較化合物１含有溶液に対してＵＶＡ照射後
のＵＶスペクトルの経時的変化を示したものである。

図３は、比較化合物２含有溶液に対してＵＶＡ照射後
のＵＶスペクトルの経時的変化を示したものである。

発明を実施するための最良の形態 本発明化合物は、キノリンカルボン酸の１位に６−ア
ミノ−３，５−ジフルオロピリジニル基、７位にヒドロ
キシアゼチジニル基、８位にメチル基を有するものであ
る。

１位に６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジニル基
を有するキノリンカルボン酸は、優れた抗菌活性を有し
且つ低毒性である抗菌剤としてＷＯ９７／１１０６８号
公報に広く開示されているが、このうち更に７位にヒド
ロキシアゼチジニル基を有する化合物はいわゆる酸性キ
ノロン系化合物であり、生体内環境で低ｐＨとなりうる
炎症部位の細菌、マクロファージや好中球等に貧食され
た細菌又は細胞内寄生性細菌等に効力を発揮し、特に臨
床上有用であると考えられている。しかし、これまでに
見出されている酸性キノロン系化合物においては、水溶
液中で紫外線照射によって比較的早く分解してしまうと
いう好ましくない傾向を示していた（図２，図３）。

本発明における８位にメチル基を導入した化合物が、
長時間の光照射に対して殆ど分解されないという高い光
安定性を有し（図１）、しかも本系統の化合物が有する
優れた特徴を全て保有していたことは（試験例（１）及
び（２））、全く予想することができなかった事実であ
る。

本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩の両方を
形成することができる。なお、この塩にはホウ素化合物
とのキレートを形成したものも含まれる。

酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸等の鉱酸
との塩、（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボ
ン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を、ま
た塩基付加塩としては、例えば、（イ’）ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属との塩、（ロ’）カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、
（ハ’）アンモニウム塩、（ニ’）トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩を
挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、フ
ッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素等
の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。

化合物又はその塩は、未溶媒和型のみならず水和物又
は溶媒和物としても存在することができる。従って、本
発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶
媒和物を含むものである。

化合物又はその塩は、任意の方法で製造されるが、そ
の一例を挙げれば次のとおりである。

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は低級アルキル基を示し、Ｒ³は水素
原子又はアミノ保護基を示す。〕 本発明化合物１は、化合物（Ａ）にオルトギ酸エチル
又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類を反応
させてアクリル酸エステル誘導体（Ｂ）とした後、アミ
ノ化合物（Ｃ）を反応させ化合物（Ｄ）とし、次いで環
化反応に付して化合物（Ｅ）とし、これを加水分解する
とにより化合物（Ｆ）とした後、３−ヒドロキシアゼチ
ジンと反応させることにより得ることができる。

尚、Ｒ¹及びＲ²で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の
炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、Ｒ³で示される
アミノ保護基としては、例えばｔ−ブチルアミノ基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、１，１，３，３−
テトラメチルブチル基等が挙げられる。

化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との反応は通常
０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行われ、反
応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時
間である。またオルトギ酸エステルの使用量は、化合物
（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モル
が好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカ
ルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の
量としては、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわ
け約１〜１０倍モルが好ましい。

化合物（Ｃ）との反応は無溶媒又は適当な溶媒中で行
われる。ここで使用される溶媒としては、該反応に影響
しないものであればいずれでもよく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等のような脂肪
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極
性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のよ
うなアルコール類等が挙げられる。本反応は通常０〜１
５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ反応時間は、
通常１０分〜４８時間である。化合物（Ｃ）の使用量は
化合物（Ｂ）に対して、等モル以上、好ましくは等モル
〜２倍モルである。

また別法として、化合物（Ａ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール等のアセタール類を反応
させた後、化合物（Ｃ）を反応させて化合物（Ｄ）へ導
くこともできる。アセタール類との反応に使用される溶
媒としては、本反応に影響しないものならいずれのもの
を用いてもよく、例えば、前述したものが挙げられる。
本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃
で行われ、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは
１〜１０時間である。

次に、化合物（Ｄ）を環化反応に付して化合物（Ｅ）
を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当
な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒として
は、反応に影響を与えないものであればいずれも使用で
き、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような
芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のよう
なエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極
性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のよ
うなアルコール類等が挙げられる。また使用される塩基
性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等の
ようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カル
シウム等のような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のよう
な無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のようなアルコキシ
ド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のような金
属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等のような有機
塩基類が挙げられる。

本反応の温度は通常０〜２００℃、好ましくは室温〜
１８０℃がよく、反応は通常５分〜２４時間で終了す
る。塩基性化合物の使用量は化合物（Ｄ）に対して等モ
ル以上、好ましくは等モル〜２倍モルがよい。

化合物（Ｅ）を加水分解して、Ｒ¹のカルボキシ保護
基及び／又はＲ³のアミノ保護基を脱離することにより
化合物（Ｆ）を得ることができる。

加水分解は、通常の加水分解に用いられる反応条件の
いずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいは
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケ
トン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われ
る。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましくは室温〜
１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。

さらに、化合物（Ｆ）を３−ヒドロキシアゼチジン又
はその酸付加塩と反応させることにより本発明化合物１
が得られる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような
芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のような
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノ
グライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン等のような非プロトン性極性溶媒；アセ
トニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒
中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等の存在下、
室温〜１６０℃において行われる。反応時間は数分〜４
８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。３−ヒド
ロキシアゼチジンの使用量は化合物（Ｆ）に対して等モ
ル以上、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよい。

また、化合物１は、常法、例えば以下の方法により酸
付加塩又は塩基付加塩とすることができる。

即ち、メタノール、エタノール等のようなアルコール
類あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物１を塩酸、
硫酸等の鉱酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸等のスルホン酸、或いは水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム等の塩基性化合物、アンモニウム、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシル
アミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル
−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基の存
在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。

尚、原料化合物（Ａ）は、例えば以下の文献に記載の
方法又はこれに準じた方法で製造することができる。

（１）J. Heterocyclic Chem. 22,1033(1985) （２）Liebigs Ann. Chem. 29(1987) （３）J. Med. Chem. 31,991(1988) （４）J. Org. Chem.3 5,930(1970) （５）特開昭６２−２４６５４１号 （６）特開昭６２−２６２７２号 （７）特開昭６３−１４５２６８号 （８）J. Med. Chem. 29,2363 (1986) （９）J. Fluorln. Chem. 28,361(1985) （１０）特開昭６３−１９８６６４号 （１１）特開昭６３−２６４４６１号 （１２）特開昭６３−１０４９７４号 （１３）欧州特許出願第２３０９４８ （１４）特開平２−２８２３８４号公報 （１５）特表平３−５０２４５２号公報 （１６）J.Heterocyclic Chem.27,1609(1990 （１７）特開平７−２１５９１３号公報 （１８）ＷＯ９７／４００３６号公報 また、原料化合物（Ｃ）は任意の方法によって製造で
きるが、例えばＷＯ９７／１１０６８号公報及びＷＯ９
７／３８９７１号公報に記載のような、公知のハロゲン
−アミン置換反応に従い、６員環を構成する炭素原子に
結合しているハロゲン原子をアミン誘導体で置換するこ
とにより製造すればよい。

得られた本発明化合物は、常法に従って単離精製する
ことができ、単離精製の条件によって、塩の形、遊離カ
ルボン酸の形で得られる。これらは所望により相互に変
換され、目的とする形の本発明化合物又はその塩が製造
される。

かくして得られた化合物又はその塩は、酸性キノロン
系化合物であるにも拘わらず、試験例（１）〜（３）に
示すように、一般式（Ｉ）で表されるピリドンカルボン
酸誘導体の特徴である極めて優れた抗菌力と光毒性等の
副作用を示さない優れた性質を保持したまま、長時間の
光照射によっても殆ど分解されないという優れた安定性
を有する。

本発明の化合物又はその塩は、抗菌剤として、注射、
経直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形態で
の経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組
成物を処方することができる。

注射のための製剤としては、製薬上許容し得る無菌の
水溶液若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げ
られ、非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例として
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、例えばオリーブオイル及び注射可能な有機エステ
ル、例えばオレイン酸エチル等が挙げられる。また、斯
かる溶液には適宜防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等
の補助剤を含有することができる。これらの注射剤は、
例えば細菌保持フィルターによる濾過、使用直前に滅菌
剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無
菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌
することができる。

点眼投与のための製剤には、必要に応じ本発明化合物
に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等
を加えることができる。

経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられるが、斯かる固
形製剤の調製にあたっては、一般に本発明化合物を少な
くとも一種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はデンプンと混和する。また通常の製剤化において不活
性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステア
リン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、
錠剤及び丸剤の場合には、更に緩衝剤を用いてもよく、
錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。

経口投与のための液体製剤としては、通常使用される
不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、
溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げら
れる。また、斯かる不活性希釈剤に加えて湿潤剤、乳
化、懸濁剤の他、甘味、調味及び香味剤等の補助剤も配
合することができる。

経直腸剤投与のための製剤には、必要に応じ本発明化
合物に加えてカカオ脂又は坐剤ワックス等の賦形剤を含
有することができる。

本発明化合物の投与量は、化合物の性状、投与経路、
所望の処置期間及びその他の要因によって左右される
が、一般に一日当り約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特
に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望
によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することも
できる。

実施例 以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説
明する。

参考例１ エチル １−（６−ｔ−ブチルアミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボキシレートの合成 エチル ２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベン
ゾイル酢酸３．４ｇに無水酢酸３．２ｇ、オルトギ酸ト
リエチル２．３ｇを加え４時間加熱還流後、溶媒を留去
し、残渣にトルエンを加え共沸させた、残渣にエタノー
ル５ｍＬを加え、０℃で、２−アミノ−６−ｔ−ブチル
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン２．７ｇをエタノ
ール２０ｍＬに溶解させたものを滴下し、室温で２０分
間攪拌した。反応液の溶媒を留去して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：８の溶出部より４．６ｇの油状のエチル ２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）
−３−（６−ｔ−ブチルアミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）アミノアクリレートを得た。得られ
たエチル ２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチ
ルベンゾイル）−３−（６−ｔ−ブチルアミノ−３，５
−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノアクリレート
４．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液
へ、炭酸カリウム１．４ｇを加え、１００℃で５０分攪
拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え抽出後、有機
層を分取し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエタノールで濾取し、ジエチルエーテルで洗
浄し、２．６ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。

融点：２０７−２１１℃¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ； １．３４−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ） 参考例２ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−（６−ｔ−ブチルアミノ−３，５−ジフ
ルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８
−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボキシレート２．５ｇに３６％塩酸１０ｍＬを加
えて、一晩加熱還流した。反応液を放冷後、析出した固
体を濾取し、エタノールに続いてジエチルエーテルで洗
浄し、１．７ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。

融点：２７４−２７７℃¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ； １．８４（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），
８．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ） 実施例１ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジ
ン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．８
ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩１．１ｇ、水酸
化リチウム０．６ｇ、塩化マグネシウム０．２ｇを５ｍ
Ｌのジメチルスルホキシドに加え、室温で２１時間攪拌
した。反応溶液を６０ｍＬの１０％クエン酸水溶液に攪
拌しながら加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた
固体を２０ｍＬのエタノールに分散し、１５分加熱還流
した。淡黄色の沈殿物を濾取、エタノールで洗った。得
られた固体を１０ｍＬのピリジンに溶かした後、減圧下
に濃縮した。析出物を濾取、エタノールで洗った。１．
３ｇの淡黄色粉末として標記化合物のピリジン複合体を
得た（融点：２４４−２４７℃）。

上記のピリジン複合体を５０ｍＬの蒸留水に分散し、
２０分加熱還流した。沈殿物を濾取、蒸留水で洗った。
五酸化リン上で減圧下に乾燥し、１．１ｇの標記化合物
を得た。

融点：２４５−２４７℃¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ； １．６４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０
３（，ｍ１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），５．６９
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，２
Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６
（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ） 試験例 本発明の化合物について、抗菌作用、光毒性試験、光
安定性の各試験結果を（１）〜（３）に示す。比較とし
て、ＷＯ９７／１１０６８公報に記載の１−（６−アミ
ノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・３−ヒドロキシアゼチジン塩（比較
化合物１）及び１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン−２−イル）−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（比較化合物
２）、並びに市販の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシ
ン）、Ｓ−（−）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフ
ロキサシン）、（±）−７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（トスフロキサシン）及び
７−（［１α，５α，６α］−６−アミノ−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸（トロバフロキサシン）を用いた。

（１）抗菌作用 日本化学療法学会標準法（CHEMOTHERAPY,29(1),76,19
81）に準じ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）
を測定した。結果を表１に示す。

（２）光毒性試験 次の方法により光毒性試験を行なった。

雌ＩＣＲマウス（５〜６週齢）に被験化合物を静脈内
投与（４０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬ）した後、紫外線（３
２０〜４００ｎｍ，１．８ｍＷ／ｃｍ²／ｓｅｃ）を４
時間照射した。照射直後を０時間とし、２４、４８時間
後の耳の異常を観察し、以下の評価基準で評価し、その
平均値を算出した。結果を表２に示す。

評価基準： 異常無し（０点）；軽度の紅斑（１点）；中等度紅斑
（２点）、重度の紅斑又は浮腫（３点） （２）光安定性試験 以下の方法により光安定性試験を行なった。

被験化合物を０．０８％ＮａＯＨで１ｍｇ／ｍＬに調
製し、この溶液をＰＢＳ（−）で１００倍希釈した後、
２４ウェルプレートに１．５ｍＬづつ分注し、ＵＶライ
ト（ブラックライト、東芝）下に置きＵＶＡを０，２，
５，１０，２０分照射した後、ただちに１９０〜４００
ｎｍにおけるＵＶスペクトルを測定した（島津、ＵＶ−
２４０）。結果を図１〜図３に示す。

以上の結果より、本発明の化合物は２０分の紫外線照
射によっても殆ど分解されなかった。

製剤例１（錠剤） 化合物１に乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、
カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウム
を表３の処方量で加え、ボーレコンテナミキサー（コト
ブキ技研工業製）で１５分間混合した。この混合末を打
錠機（コレクト１９Ｋ、菊水製作所製）で圧縮成形し、
径８ｍｍ、重量２５０ｍｇの錠剤を製した。本錠剤は硬
度及び胃内崩壊性に優れていた。

製剤例２（注射剤） 化合物１ １ｇにグリセリン（溶解補助剤）２ｇ、ポ
リソルベート８０（可溶化剤）０．３ｇ、注射用蒸留水
を加えて溶解した。この溶液に緩衝剤及び塩化ナトリウ
ム（等張化剤）を加え、ｐＨ６．０の等張溶液３００ｍ
Ｌを得た。

更にこの溶液を０．２２μｍのメンブランフィルターで
濾過し、濾液３０ｍＬを滅菌処理したバイアル瓶に充填
して注射剤を調製した。

製剤例３（軟膏剤） 親水性プラスチベース９０ｇに化合物１ １ｇを加え
て均一に分散させ、更に軽質無水ケイ酸３ｇ及びミリス
チン酸オクタドデシル６ｇを添加して２０分間練合し、
練合物１０ｇをアルミチューブに充填して化合物１％濃
度の軟膏剤を得た。

製剤例４（点眼剤） 化合物１ ０．３ｇを滅菌精製水１００ｍＬに溶解
し、緩衝剤及び塩化ナトリウムを加えてｐＨ７．５の等
張溶液を得た。この溶液５ｍＬを滅菌容器に充填し、化
合物０．３％の点眼剤を得た。

産業上の利用可能性 本発明の化合物又はその塩は、極めて優れた抗菌力と
キノロン系抗菌剤特有の光毒性を示さないという優れた
性質を保持しつつ光に対して極めて安定であるという性
質を有する。従って、本発明化合物又はその塩を有効成
分とする抗菌剤は、薬効の低下を起こすこと無く長期保
存が可能であり、注射剤、点眼剤及び外用剤においても
特に製剤上の工夫を考慮せず安定な製剤として供給する
ことができ、医薬及び動物薬のみならず魚病薬、農薬又
は食品保存剤等として幅広く使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 平尾 勇造 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 大下 嘉弘 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 林 則博 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
   ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒド
   ロキシアゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸又はそ
   の塩。
2. 【請求項２】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
   ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒド
   ロキシアゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸又はそ
   の塩を有効成分とする医薬。
3. 【請求項３】 抗菌薬である請求項２記載の医薬。
4. 【請求項４】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
   ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒド
   ロキシアゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸又はそ
   の塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 抗菌薬組成物である請求項４記載の医薬
   組成物。