JPH0219380A

JPH0219380A - キノロンカルボン酸化合物

Info

Publication number: JPH0219380A
Application number: JP63171186A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Araki; 和彦荒木; Takeshi Kuroda; 毅黒田; Satoru Uemori; 悟上森; Akihiko Moriguchi; 森口　明彦; Takashi Ikeda; 池田　敬史
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1988-07-08
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1990-01-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗菌剤として極めてすぐれた新規なキノロンカ
ルボン酸化合物およびその塩に関する。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕特開昭６
２−２７７３６２号公報には５および７位にアミノ基を
有した抗菌性キノロンカルボン酸化合物が記載されてい
る。当該公開公報によると、７位のアミノ置換基として
モルホリンを選択した場合に、実施例に具体的に開示さ
れた化合物はモルホリン、２−ヒドロキシメチルモルホ
リン、２−クロロメチルモルホリン、２−アセチルアミ
ノメチルモルホリンおよび２−アミノメチルモルホリン
化合物のみである。したがって、当該特許出願の特許請
求の範囲に含まれる２−モノもしくはジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル置換モルホリノ基を７位に有した５−
アミノキノロンカルボン酸化合物については何ら具体的
に記載されていない。

本発明者らは、具体的に開示されていない特定の化合物
を選択することにより、具体的に記載された２−アミノ
メチルモルホリノ化合物に比し、驚くべきほどの抗菌活
性を有する化合物を見出し、本発明を完成させるに至っ
た。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は一般式（式中、Ｒ１ば炭素数１〜４個のアルキル基を、Ｒ２は
水素、炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、あるいは
Ｒ＋、Ｒｚが互いに結合して隣接する窒素原子とともに
複素環を形成する基を示す。）により表わされるキノロ
ンカルボン酸化合物およびその塩に関する。

本明細書中、炭素数１〜４個のアルキルとはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチルなどを、Ｒ１とＲＮが互いに結合して隣接
する窒素原子とともに形成する複素環とはピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン
、４−メチルピペラジンなどを示す。

一般式（１）の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩な
どであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸などの無
機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩
などがあげられ、金属塩としてはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウムなどの塩）、あるいは重金属塩として銅
、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩があげら
れる。

また、本発明の化合物は水和物としても存在しうる。

一般式（１）の化合物は３位のカルボキシル基がエステ
ルを形成する場合を包含し、そのエステルとはメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロ
ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、
第三級ブチルエステルなどのアルキルエステル、ベンジ
ルエステル、フェニルエチルエステル、フェニルブチル
エステルなどのアラルキルエステルまたは生体内で加水
分解されうるエステルとして、生体内で容易に分解して
遊離の酸またはその塩とじうるちであって、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチ
ル、１−ピバロイルオキシエチルなどのアカノイルオキ
シアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル
、１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキ
シカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジ
メトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチ
ル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキル
エステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアル
コキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−数式（１）の化合物においては、７位
１換基のモルホリン環上に不斉炭素が存在するので、そ
れに基づく光学異性体および立体異性体が存在するが、
これら異性体およびそれらの混合物は本発明にすべて包
含されるものである。

本発明によれば一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法で
製造される。

（方法１）５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−８−ハロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸〔ここで、ハロはフッ素、塩素などを示
す。以下、化合物（ｎ）という〕と一般数式式％（式中、Ｒ１，Ｒ１は前記と同義である。）により表わ
される化合物とを縮合させる方法。

この縮合反応は、化合物（ＩＩ）に対し化合物（１）を
１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在
下、０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で１〜４
８時間かけて行う。適当な溶媒としては水、アルコール
類（メタノール、エタノール、プロパツールなど）、ア
セトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、
１−メチル−２−ピロリジノンなどが使用できる。

この際、脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ〔５，４
，０）ウンデカン−７−エン、トリエチルアミンなどの
有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用
してもよい。

（方法２）５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（２−ハロメチルモルホリノ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔ここで、ハ
ロは塩素、臭素などを示す。

以下、化合物（ＩＶ）という〕と一般数式式中、ＲＩ、
Ｒ１は前記と同義である。）により表わされる化合物と
縮合させる方法。

こ縮合反応は化合物（■）に対し化合物（Ｖ）を１〜３
倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下θ〜
２００℃、好ましくは１００〜２００℃で１〜４８時間
かけて行う。適当な溶媒としては水、アルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホリックアミドなどが使用できる。この際、反
応を促進させるためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ムなどを使用してもよい。

なお、出発原料として用いた化合物（ＴＶ）は新規化合
物で、たとえば化合物（ｎ）に−数式（式中、Ｘは塩素
、臭素、フッ素を示す。）により表わされるアミン類を
作用させて製造することができる。

この反応は、化合物（ｎ）に対し化合物（Ｖｌ）を１〜
８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下θ
〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で１〜４８時間
かけて行う、適当な溶媒としては水、アルコール類、ア
セトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、
１−メチル２−ピロリジノンなどが使用できる。この際
、脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデカ−７−エン、トリエチルアミンなどの有機塩基
または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用してもよ
い。

また、化合物（１）の酸付加塩、金属塩およびエステル
体は常法により製造することができる。

以下余白− 〔作用および発明の効果〕本発明化合物のｉｎ　ｖｉν０での抗菌力を、マウス感
染症に対する治療効果として調べた。

比較のため、特開昭６２−２７７３６２号公報の実施例
６１（２）に記載の５−アミノ−７−（２−アミノメチ
ルモルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を比較化合物として用いた。

実験例１：マウス感染症に対する治療効果−群５匹のＩ
ＣＲマウスを用いて腹腔内に感染菌を注入し、その直後
に試験化合物を経口投与し、試験化合物の各用量とマウ
スの生存率曲線から５０％の動物が生存する用量をＥＤ
、。値として求め、第１表に示した。

なお、感染菌としてスタフィロコッカス・アウレウス３
０８Ａ−１を用いた場合の投与菌量は６、３　Ｘ　１０
　’　ｃｅｌｌｓ／マウス（１２０ＬＤＳＯ）であり、
エシェリキア・コリ　ＫＣ−１４を用いた場合の投与菌
量は６．３　Ｘ　１０　’　ｃｅｌｌｓ／マウス（５５
０ＬＤｓ。）として行った。

第表第１表から明らかなように、本発明化合物の１ｎｖｉｖ
ｏでの抗菌力はマウス感染症に対する治療効果において
すぐれた効果を示し、比較化合物に比しはるかにすぐれ
ていた。

また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は７位のアミノ基
がピロリジニル、ピペラジニル（これらは置換基を有し
ていてもよい）である公知の化合物に比し、中枢神経に
対する副作用が軽減されること、水溶性が高まること、
かつダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し、より広域
かつ均一の抗菌スペクトルを示すことなどの抗菌剤とし
て好ましい特質を有する。

このように本発明で得られる一般式（１）の化合物は、
臨床的によりすぐれた有用性が期待される。

本発明の化合物を治療の目的で投与するにあたっては、
上記化合物を有効成分として含み、これに製薬的に許容
される担体、たとえば経口、非経口または外用に適した
有機または無機、固体または液体の賦形薬を加えた慣用
製剤の形で投与することができる。このような製剤とし
ては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固体および
液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、レモネードなどの液剤
が含まれる。さらに、必要に応じて上記製剤中に補助剤
、安定剤、湿潤剤、その他乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、白土、シｇ糖、コーンスターチ、タルク、ステア
リン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの繁用され
る添加剤を含有させることができる。

本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状、または疾
病の種類および投与化合物の種類により異なるが、一般
に１日当たり１■ないし約４０００曙またはそれ以上の
量を患者に投与することができる。１回の平均投与量と
しては本発明の化合物を約５０■、１００■、２５０■
、５００■、１０００■、２０００■使用し、病原微生
物による疾病の治療に用いることができる。

〔実施例〕

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例１５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸３．５６ｇおよび２−メチルアミノメチルモ
ルホリン３．４４　ｇをジメチルスルホキシド４０ｍ１
中、１５０℃で１４時間反応させる。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残香を水にあけてクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残香をエタノールで処理す
ることにより、５−アミノ−７−（２−メチルアミノメ
チルモルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸・１／２水和物を黄色結晶として得る。融点
２０４〜２０６℃（メタノールから再結晶）実施例２５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸１．２ｇおよび２−エチルアミノメチルモルホ
リン２．６ｇをジメチルスルホキシド１５＋ｗｌ中、１
５０℃で４時間反応させる。

反応終了後、溶媒を減圧留去し、残香を水にあけてクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残香をエ
タノールに溶解し、計算量の濃塩酸で処理することによ
り５−アミノ−７−（２−エチルアミノメチルモルホリ
ノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩・１水和物を黄色結晶として得る。融点２７６〜
２７７℃（分解）（含水エタノールから再結晶）実施例
３５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８＝トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１．２ｇおよび２−ジメチルアミノメチルモ
ルホリン２．６ｇをジメチルスルホキシド１５ｍ１中、
１５０℃で７時間反応させる。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残香に水を加えると結晶が析出する。析出した
結晶を濾取し、水洗して５−アミノ−７−（２−ジメチ
ルアミノメチルモルホリノ）−１−シクロプロピル−６
，８ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸を得る。融点２０４〜２０５℃（エ
タノール−クロロホルムから再結晶）実施例４５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１．２ｇおよび２−ジエチルアミノメチルモ
ルホリン３．０９　ｇをジメチルスルホキシド１５ｍｆ
中、１５０℃で４時間反応させる。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残香に水を加えると結晶が析出する。析出
した結晶を濾取し、水洗して５−アミノ−７−（２−ジ
エチルアミノメチルモルホリノ）−１−シクロプロピル
６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸・１／２水和物を得る。融点１
６２〜１６３℃（エタノールから再結晶）実施例５５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸０．５４ｇ、２−モルホリノメチルモルホリ
ン・２塩酸塩０．４７　ｇ１１＋８−ジアザビシクロ（
５，４，０）ウンデカ−７エン０．９３ｇをアセトニト
リル１５＋ｍｌ中で８時間加熱還流する。反応終了後、
反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取、水洗して５
−アミノ−７−（２−モルホリノメチルモルホリン）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

融点１９３〜１９５℃（エタノール−クロロホルムから
再結晶）実施例６５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸と２−（１−ピロリジニル）メチルモルホリ
ンより実施例５と同様の操作で５−アミノ−？−（２−
（１−ピロリジニル）メチルモルホリノ〕−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例７５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸と２−ピペリジノメチルモルホリンより実施例
５と同様の操作で５−アミノ−７−（２−ピペリジノメ
チルモルホリノ）ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を得る。

実施例８５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸と２−（ｌ−ピペラジニル）メチルモルホリン
より実施例５と同様の操作で５−アミノ−７−（２−（
１−ピペラジニル）メチルモルホリノ〕−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４個のアルキル基を、Ｒ＾
２は水素、炭素数１〜４個のアルキル基を示すか、ある
いはＲ＾１、Ｒ＾２が互いに結合して隣接する窒素原子
とともに複素環を形成する基を示す。）により表わされ
るキノロンカルボン酸化合物およびその塩。