JPH0413355B2

JPH0413355B2 -

Info

Publication number: JPH0413355B2
Application number: JP63256578A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Araki; Takeshi Kuroda; Satoru Uemori; Akihiko Moriguchi; Takashi Ikeda
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1987-10-12
Filing date: 1988-10-12
Publication date: 1992-03-09
Also published as: JPH02138278A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はすぐれた抗菌作用を有する新規なキノ
ロンカルボン酸化合物およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

置換基にハロゲン原子を持つキノロンカルボン
酸系抗菌剤化合物として１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ノルフ
ロキサシン、特公昭55−34144号明細書）、９−フ
ルオロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕−ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸（オフロキサシ
ン、特公昭62−56154号明細書）、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（シプロフロキサン、特開昭58−
74667号明細書）などが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

これらフツ素置換キノロンカルボン酸はグラム
陽性菌、陰性菌ともに広い抗菌作用を有する。し
かしグラム陽性菌に対する抗菌作用はグラム陰性
菌に対する抗菌作用ほど有効なものではない。現
在、β−ラクタム系抗生物質、特に第三世代セフ
エム系に高度耐性を示すメチシリン・セフエム耐
性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などのブドウ
球菌および腸球菌、ストレプトコツカス・ピオゲ
ネスなどの溶連菌などのグラム陽性菌などによつ
て引き起こされる感染症が化学療法によつて治療
困難であるという臨床上の問題が生じてきてお
り、グラム陰性菌に対する抗菌力に加えてこれら
グラム陽性菌に対しても強い抗菌を有し、菌交代
現象を引き起こさないタイプの抗菌剤が求められ
ている。また、基礎疾患その他の原因で免疫力の
低下した患者の感染治療薬としては、従来から用
いられていたプリドンカルボン酸化合物に比較し
て、さらに殺菌力の強化された抗菌剤の開発が望
まれている。

そして、抗菌スペクトルの改善や増強のための
努力がさまざまな集中的研究開発の下で行われて
いる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意
研究を重ねた結果、新規なキノロンカルボン酸化
合物がグラム陰性菌に対する抗菌力と同様に、グ
ラム陽性菌に対して従来のピリドンカルボン酸化
合物に比べてin vitroおよびin vivoにおいて著
しく増強され、広い抗菌力を有すること、径口投
与により良好な吸収を示し、特に問題となる副作
用をほとんど示さない、かつ低毒性であることを
見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は７−〔２−（アミノメチル）
モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸およびその塩に関する。

本発明の化合物には、アミノ基またはカルボキ
シ基が存在し、これらは有機化学上よく知られた
保護基により保護されていてもよく、アミノ基の
保護基としてはアシル（ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルな
ど）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニルなど）、アラルキルオキシカルボニル
（ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチルシ
リル、第３級ブチルジメチルシリルなど）などが
あげられる。また、カルボキシ基の保護基として
はアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルな
ど）、アラルキル（芳香環上にハロゲン、アルキ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シなどのアルコキシ、トリフルオロメチル、水酸
基、ニトロ、アミノから選ばれる置換基の１〜３
個を有していてもよいベンジル、フエニルエチ
ル、フエニルプロピル、フエニルブチル、ナフチ
ルメチルなど）などがあげられる。

さらに、本発明化合物には、生体内で加水分解
されうるエステル化合物も含まれる。これら生体
内で加水分解されうるエステル化合物とは、生体
内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその
塩としうるものであつて、アセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイル
オキシアルキルエステル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキルエ
ステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなど
のエステル、カルバモイルメチル、カルバモイル
エチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキ
ルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルな
どのアルコキシアルキルエステルまたは５−メチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル
メチルエステルをあげることができる。

本発明の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩
などであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸
などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石
酸などの有機酸との塩などがあげられ、金属塩と
してはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩
（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムなどの塩）、あるいは重金属塩としては銅、
亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩があ
げられる。

本発明の化合物はその対応する水和物（１水和
物、１／２水和物、３／２水和物など）または他
の溶媒和物としても存在しうる。

本発明の化合物においては、７位置換基のモル
ホリン環上に１または２個の不斉炭素が存在する
ので、それに基づく光学異性体および立体異性体
が存在するが、これら異性体およびそれらの混合
物は本発明にすべて包含されるものである。

本発明の化合物は、以下の方法で製造される。

（方法１）一般式（式中、X¹はハロゲンを示す。）により表される化合物と式により表される化合物とを縮合させる方法。

この縮合反応は、化合物（）に対し化合物
（）を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適
当な溶媒の存在下、０〜200℃、好ましくは30〜
150℃で１〜48時間かけて行う。適当な溶媒とし
ては水、アルコール類（メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど）、アセトニトリル、ピリ
ジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホリツクアミド、１−メ
チル−２−ピロリドンなどが使用できる。この
際、脱酸剤として１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン
などの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムな
どの無機塩基を使用してもよい。

一般式（）の化合物は特開昭59−212474号、
Chem.Pharm.Bull.，第32巻、第4907頁、1984年
またはJ.Med.Chem.第30巻、第504頁、1987年に
記載の方法により合成することができる。

（方法２）一般式（式中、X²はハロゲンを示す。）により表される化合物と一般式（式中、R²，R³は同一または異なつて水素、
アルキル、アラルキル、アシル、アルコキシカル
ボニル、アラルキルオキシカルボニル、トリアル
キルシリルを示す。）により表される化合物と縮合させる方法。

この縮合反応は化合物（）に対し化合物
（）を１〜３倍モル使用し、無溶媒あるいは適
当な溶媒の存在下０〜200℃、好ましくは100〜
200℃で１〜48時間かけて行う。適当な溶媒とし
ては水、アルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリツ
クアミドなどが使用できる。この際、反応を促進
させるためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
などを使用してもよい。

なお、出発原料として用いた化合物（）は新
規化合物で、たとえば化合物（）に一般式（式中、X²は前記と同義である。）により表されるアミン類を作用させて製造するこ
とができる。

この反応は、化合物（）に対し化合物（）
を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶
媒の存在下０〜200℃、好ましくは30〜150℃で１
〜48時間かけて行う。適当な溶媒としては水、ア
ルコール類、アセトニトリル、ピリジン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリツクアミド、１−メチル−２−ピ
ロリドンなどが使用できる。この際、脱酸剤とし
て１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
カ−７−エン、トリエチルアミンなどの有機塩基
または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を
使用してもよい。

（方法３）本発明の化合物のうちカルボキシ基がアルキ
ル、アラルキルで保護された化合物は、常法にし
たがつて脱保護することにより本発明のカルボン
酸化合物に変換することができる。

この反応は酸またはアルカリを用いた加水分解
または接触還元などを用いて行うことができる。

また、本発明の化合物のうちアミノ基がアシ
ル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカ
ルボニル、トリアルキルシリルである化合物は、
酸またはアルカリを用いた加水分解あるいは接触
還元による常法にしたがつて脱保護することによ
り、本発明の化合物に変換することができる。

（方法４）一般式（式中、R⁵はカルボキシ基の保護基のうち、、
アルキルまたはアラルキルを示し、R²，R³は前
記と同義である。）により表される化合物を環化させ、得られた一般
式（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物とし、次いで加水分解反応
に付す方法。

この環化反応は、化合物（）を適当な溶媒
（たとえばジオキサン、アルコール類（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールな
ど）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホランなどの極性溶媒）中、適当な塩
基触媒（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム１，８−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンな
ど）の存在下、０〜200℃、好ましくは50〜150℃
で１〜数時間加熱することによつて環化し、次い
で酸性または塩基性条件下で加水分解することに
より製造することができる。

なお、上記反応中、出発原料として用いた化合
物（）は新規化合物であつて、たとえば一般式（式中、R⁵は前記と同義である。）により表される化合物と一般式（）の化合物を
適当な溶媒（アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシ
ドなど）中、必要に応じて適当な塩基（炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンな
ど）の存在下、０〜200℃、好ましくは50〜150℃
で数時間加熱することによつて反応させ、得られ
た一般式（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物をオルトギ酸エステル、無
水氷酢酸、ジメチルホルムアミドジアルキルアセ
タール（ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルまたはジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルなど）を反応させ、さらに、得られた化合物を
シクロプロピルアミンと反応させることによつて
製造することができる。

また、一般式（）の化合物は、一般式（式中、R⁵は前記と同義である。）により表される化合物と一般式（）の化合物を
適当な溶媒（アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシ
ドなど）中、必要に応じて適当な塩基（炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンな
ど）の存在下、０〜200℃、好ましくは50〜150℃
で数時間加熱し、得られた一般式（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物を酸性または塩基条件下で
加水分解して、得られたカルボン酸化合物と塩化
チオニルを反応させ、さらに得られた酸クロライ
ド化合物にマグネシウムエトキシドとマロン酸ジ
エステルを適当な溶媒（トルエン、ベンゼン、キ
シレンなど）中、−50℃から100℃、好ましくは−
30℃から40℃で数時間反応させ、次いで、得られ
た一般式（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物を少量のｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下に溶媒中、50〜150℃、好ましく
は50〜80℃で数時間加熱することによつて得るこ
とができる。

また、一般式（XII）の化合物は一般式（式中、R⁵は前記と同義である。）により表される化合物と一般式（）の化合物を
反応させることによつて製造することができる。

反応は、適当な溶媒（アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチル
スルホキシドなど）中、適当な塩素（炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンなど）
の存在下、０〜200℃、好ましくは50〜150℃で数
時間加熱することにより進行する。

本発明の化合物が生体内で容易に加水分解を受
けうるエステルである場合は、本発明の化合物と
一般式 R⁵′−X³ （Ｘ）（式中、R⁵はR⁵の定義中、生体内で容易に加
水分解を受けるエステル残基を、X³はハロゲン
を示す。）により表される化合物を反応させることにより得
ることができる。

また、本発明の化合物は、常法により上記に例
示された対応する酸付加塩または金属塩などの
塩、水和物、アルキルエステルおよびアラルキル
エステルに交換することができる。

本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、
本発明の化合物の治療上の有効量と有機または無
機、固体または液体の薬理学的に許容される担体
を加えた慣用製剤の形で経口的、非経口的または
外用として投与することができる。

このような製剤としては、たとえば、錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤および懸濁
剤、シロツプ剤、乳剤、レモネードなどの液剤が
含まれる。さらに、必要に応じて上記製剤中に補
助剤、安定剤、湿潤剤、その他乳糖、ステアリン
酸マグネシウム、白土、シヨ糖、コーンスター
チ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ油、エ
チレングリコールなどの繁用される添加剤を含有
させることができる。

投与量は患者の年齢、症状によつて、あるいは
疾病の種類および投与化合物の種類により異なる
が、一般に１日当たり１mgないし約4000mgまたは
それ以上の量の患者に投与することができる。

本発明の化合物の１回の平均投与量は、約50
mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgであ
る。

〔作用〕

本発明の化合物およびその塩は種々の薬理学的
実験により、従来のピリドンカルボン酸系抗菌剤
のグラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつ
つ、グラム陽性菌に対してin vitroおよびin
vivoで増強された効力と広い抗菌作用を有する。
さらに、実験動物への経口投与によつて、よりす
ぐれた吸収を示し問題となる副作用がほとんどな
く、低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的
によりすぐれた有用性が期待される。

〔実験例〕

次に、参考例および実施例により本発明を具体
的に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。

参考例１２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン
31.8ｇおよびフタルイミドカリウム30.5ｇをジメ
チルホルムアミド200ml中で４時間還流する。反
応液を水にあけ、得られる結晶を濾取し、乾燥し
て２−フタルイミドメチル−４−ベンジルモルホ
リン40.2ｇを得る。これをエタノール400mlに溶
解し、還流下ヒドラジン水和物12.3ｇをエタノー
ル100mlに溶解した液に滴下する。さらに、30分
間還流後、冷却し、不溶物を濾去し、溶媒を減圧
濃縮することにより２−アミノメチル−４−ベン
ジルモルホリンを油状物として得る。この化物
10.3ｇをエタノール400mlおよび水40mlに溶解し、
濃塩酸11ｇおよび10％パラジウム炭素1.1ｇを加
えて常温、常圧下に接触還元する。理論量の水素
吸収後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し残査を
エタノール−アセトンで処理することによつて２
−（アミノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色
結晶として得る。融点215〜218℃ 実施例１ (1) １−シクロプロピル−６，７，８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸1.7ｇ、２−（ホルミルアミノ
メチル）モルホリン1.3ｇおよび１，８−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン２ｇ
のアセトニトリル40ml溶液を５時間還流する。
溶媒を減圧下に留去し、クロロホルムに溶解
し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧
濃縮する。残査をアセトンに溶解し、一夜冷蔵
庫に放置する。析出した結晶を濾過し、クロロ
ホルム−エタノールより再結晶させて、１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔２
−（ホルミルアミノメチル）モルホリノ〕−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。融点210〜213℃。

(2) １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−〔２−（ホルミルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸400mg、濃塩酸１ml、水２ml
およびメタノール10mlの溶液を２時間還流させ
る。次に、反応液を減圧下に濃縮し、得られる
結晶をアセトンで洗い、濾過する。さらに水−
アセトンから再結晶すると、７−〔２−（アミノ
メチル）モルホリノ〕−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩を得
る。融点277〜279℃（分解）。対応する塩基の
融点183〜185℃ 製剤処方例本発明の化合物200mgを含む錠剤を以下の組成
にて製造する。

実施例１の化合物 220mg コーンスターチ 88mg カルボキシルメチルスターチナトリウム 21mg タルク 17.5mgステアリン酸マグネシウム 3.5mg 350mg 上記で得られた素錠に通常の方法により１錠当
たり、以下の組成を有する15mgのフイルムコーチ
ングを施す。

フイルムコーチング処方ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 ５部ポリエチレングリコール6000 0.5部タルク１部酸化チタン２部精製水 91.5部〔発明の効果〕種々の薬理学的実験により、本発明の化合物お
よびその塩は、従来のピリドンカルボン酸に比較
してグラム陽性菌に対してin vitroおよびin
vivoで増強された効力と広い抗菌作用を有し、実
験動物への経口投与によつてよりすぐれた吸収を
示し、問題となる副作用がほとんどなく、低毒性
を示すことから臨床的によりすぐれた有用性が期
待される。

Claims

【特許請求の範囲】１７−〔２−（アミノメチル）モルホリノ〕−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸およびその塩。