KR100256457B1 - 항미생물성 퀴놀론 티오우레아 - Google Patents

항미생물성 퀴놀론 티오우레아 Download PDF

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Abstract

하기 일반식(I)의 항미생물성 퀴놀론 티오우레아 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르, 및 그의 수화물:
상기 식에서,
(1) A1, A2, A3, R1, R3, R4및 R6은 항미생물성 활성을 갖는 본 기술분야에 공지된 것들과 유사한 임의의 각종 퀴놀론 및 관련 헤테로사이클릭 구조를 형성하며, (2) (1) R1은 X이고, R3은 X이거나, 또는 R1및 R3은 둘다 X이고, (2) X는 -R15-N(R16)(R17) 또는 -R15-R18-N(R19)(R17) 이고, 이때 (a) (1) R15는 존재하지 않거나, 또는 알킬, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, (2) R16은 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 (3) X가 R15-N(R16)(R17)이면 R16및 R15는 함께 이들이 결합되는 질소원자를 함유한 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있고, (b) R17은 C(=S)-NR20R21(여기서, R20은 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로 사이클릭 고리이고, R2l은 R20또는 N(R20)(R20)이거나, 또는 R20및 R21은 이들의 결합되는 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성한다)이고, (c) (1) R18은 알킬, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사 이클릭 고리이고, (2) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 (3) R18및 R19는 함께 이들이 결합되는 질소원자를 함유한 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있다.

Description

[발명의 명칭]
항미생물성 퀴놀론 티오우레아
[발명의 상세한 설명]
본 출원은 1989년 10월 10일자로 출원된 미합중국 특허원 제416,645 호의 일부 계속 출원이다. 상기 특허원 제 416,645 호는 1988년 10월 24일자로 출원된 미합중국 특허원 제 261,948 호(포기되었음)의 일부 계속 출원이다.
[발명의 배경]
본 발명은 신규한 항미생물성 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 퀴놀론 또는 이와 관련된 헤테로환상 잔기를 함유한다.
화학 및 의학 문헌에는 항미생물성, 즉 세균과 같은 미생물의 성장 또는 생식을 파괴하거나 억제할 수 있는 것으로 지칭되는 많은 화합물들이 기술되어 있다. 특히, 항균제는 매우 다양한 천연(항생물질), 합성 또는 반합성 화합물을 포함한다. 이들은, 예를 들면 아미노글리코사이드, 앤사매크롤라이드(ansamacrelide), 베타-락탐(페니실린 및 세팔로스포린 포함), 린코사미나이드, 매크롤라이드, 니트로푸란, 뉴클레오사이드, 올리고당류, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 페나진, 폴리엔, 폴리에테르, 퀴놀론, 테트라사이클린 및 설폰아미드로 분류할 수 있다. 상기 항균제 및 기타 항균제들은 모두 본원에 참고로 인용한 문헌[Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control(그레이슨(M. Grayson) 편집, 1982)], 및 게일(E. Gale)등의 문헌[The Molecular Basis of Antibiotic Action 2판(1981)]에 기술되어 있다.
이들 항균제의 작용 기작은 다양하다. 그러나, 그 각각은 일반적으로 하기 4가지 방식중 하나 이상으로 작용하는 것으로 분류할 수 있다: 세포 벽 합성 또는 복원을 억제함으로써; 세포 벽 투과성을 변화시킴으로써; 단백질 합성을 억제함으로써; 또는 헥산 합성을 억제함으로써 예를 들면, 베타-락탐 항균제는 세균의 세포 벽 합성에 관련된 필수적인 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제함으로써 작용한다. 다른 한편으로, 퀴놀론은 세균 DNA의 합성을 억제함으로써 작용하여 세균이 복제되는 것을 방지한다.
별로 놀라운 것은 아니지만, 항균제 및 기타 항미생물제의 약리학적 특성 및 임의의 임상 용도에 대한 이들의 적합성도 또한 상당히 다양하다. 예를 들면, 항미생물제의 부류(및 부류내의 구성원)들은 상이한 종류의 미생물에 대한 이들의 상대적 효능, 및 미생물내성의 발달에 대한 이들의 감수성에 있어 다양할 수 있다. 이들 항미생물제는 또한 그의 생체내이용성 및 생체내분산과 같은 약리적 특성이 또한 다를 수 있다. 따라서, 임의의 임상 용도에 있어서 적절한 항균제(또는 기타 항미생물제)의 선택은 관련된 유기체 종류, 목적하는 투여 방법 및 치료될 감염 부위를 비롯한 많은 요인의 복잡한 분석과정일 수 있다.
개선된 항미생물제(즉, 보다 광범위한 범위의 활성, 보다 큰 효능, 개선된 약리성 및/또는 내성발달에 대한 보다 낮은 감수성을 갖는 화합물)를 개발하려는 시도에 대한 많은 약학 문헌이 있다. 예를 들면, 비교적 최근에 임상 용도로 개발된 항미생물제의 한 그룹은 퀴놀론이다. 이러한 화합물들로는, 예를 들면 날리딕스산, 디플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 노르플록사신, 로메플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 페플록사신을 들 수 있다. 마크뱅크스(C. Marchbanks) 및 듀들리(M. Dudley)의 문헌[“New Fluoroquinolones”, 7 Hospital Therapy 18 (1988)]; ti(P. Shah)의 문헌[“Quinolones”, 31 Proq. Droq Res. 243 (1987)]; 문헌[Qqinolones-Their Future in Clinical Practice, (퍼시벌(A. Percival) 편집, Royal Society of Medical Services, 1986)]; 및 패리(M. Parry)의 문헌[“Pharmacology and Clinical Uses of Quinolone Antibiotics”, 116 Medical Times 39 (1988)]을 참조하시오.
그러나, 개선된 항미생물제를 생성시키기 위한 이러한 많은 시도들은 확실치 않은 결과를 가져왔다. 사실상, 항미생물 활성 스펙트럼, 미생물 내성의 방지 및 약리성의 관점에서, 확실하게 임상적으로 허용되는 항미생물제는 거의 개발되어 있지 않다. 예를 들면, 퀴놀론은 종종 임상적으로 중요한 병원군(예를 들면, 그람 양성 세균 및/또는 혐기성 세균)에 대해 감소된 효능을 나타닌다. 또한, 퀴놀론은 물에 대한 용해도가 한정되어, 이들의 생체내이용성 및 비경구 투여에 대한 적합성이 제한되었다. 또한, 이들은 위장 질환과 같은 부작용 및 중추 신경계 작용(경련등)을 일으킬 수 있다. 뉴먼(M. Neuman) 및 에사누(A. Esanu)의 문헌[“Gaps and Perspectives of New Fluoroquinolones”, 24 Drugs Exptl. Res. 385 (1988)]; 크라이스트(W. Christ)등의 문헌[“Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones”, 10 Res. Infectious Diseases S141 (1988)]; 네우(H. Neu)의 문헌[“Clinical Use of the Quinolones”, Lancet 1319 (1987)]; 및 문헌[“Ciprofloxacin: Panacea or Blunder Drug?”, J. South Carolina Med. Assoc. 131 (1989년 3월)]을 참조하시오.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 이들의 수화물을 제공한다.
상기 식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)이며, 이 때
(i) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고,
(ii) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 치환체임)이거나; 또는 R8및 R9는 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성하고,
(2) A2는 C(R2)이고, 이 때 R2는 수소 또는 할로겐이고,
(3) A3은 N 또는 C(R5)이고, 이 때 R5는 수소이고,
(4) R1은 수소, 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, N(R8)(R9) 또는 X이고,
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리 또는 X이고,
(6) R4는 하이드록시이고,
(7) R6은 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, N(R8)(R9) 또는 S(R8a)이며; 단,
(B) (1) A1이 C(R7)이면, R1및 R7은 함께 N′ 및 A1을 포함하는 헤테로 환상 고리를 구성할 수도 있고,
(2) R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수임)를 구성할 수도 있고,
(3) A3이 C(R5)이면, R4및 R5는 함께 R4및 R5가 결합된 탄소원자들 및 상기 탄소원자들이 결합된 일반식(I)의 탄소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며,
(4) A3이 C(R5)이면, R1및 R5는 함에 N′, 및 R5가 결합된 인접 탄소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며;
(C) (1) R1은 X이거나, R3은 X이거나, 또는 R1및 R3은 둘다 X이고,
(2) X는 -R15-N(R16)(R17) 또는 -R15-R18-N(R19)(R17)이고, 이 때
(a) (1) R15는 존재하지 않거나, 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 이고,
(2) R16은 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로 환상 고리이거나, 또는
(3) X가 R15-N(R16)(R17)이면, R16및 R15는 함께 R15및 R16이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고,
(b) R17은 C(=S)-NR20R21이고, 이 때 R20은 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, R21은 R20또는 N(R20)(R20)이거나, 또는 R20및 R21은 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로환상 고리를 형성하며,
(C) (1) R18은 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고,
(2) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는
(3) R18및 R19는 함께 R18및 R19가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 조성물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 효과적인 항미생물제인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은, 예를 들면 항미생물 활성 스펙트럼, 효능 및 개선된 약리성을 비롯하여, 당해 분야에 공지된 것들중에서도 항미생물제에 대해 잇점을 제공한다
[발명의 개시]
본 발명은 특정의 신규한 퀴놀론, 이들의 제조방법, 투여형태 및 인간 또는 기타 동물 환자에게 디티오카바모일 퀴놀론을 투여하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명에 사용될 특정 화합물 및 조성물은 약학적으로 허용되어야 한다. 본 원에 사용된 바와 같은, 상기 “약학적으로 허용되는” 성분은 타당한 잇점/위험 비율에 상응하게, 과도한 부작용(예를 들면, 독성, 자극 및 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 성분이다.
[퀴놀론 티오우레아]
본 원에서 “퀴놀론 티오우레아”로 지칭한 본 발명의 화합물은 퀴놀론 잔기의 1- 및/또는 7- 위치에서 티오우레아-함유 치환체를 갖는 임의의 다양한 퀴놀론 잔기(및 이와 관련된 헤테로환상 잔기)를 포함한다.
본 발명의 퀴놀론 티오우레아는 하기 일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 이들의 수화물을 포함한다:
상기 식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)이며, 이 때
(i) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고(바람직하게는 수소 또는 할로겐임),
(ii) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 치환체임)이거나; 또는 R8및 R9는 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성하고,
(2) A2는 C(R2)이며, 이 때 R2는 수소 또는 (바람직하게는) 할로겐이고,
(3) A3은 N 또는 (바람직하게는) C(R5)이며, 이 때 R5는 수소이고,
(4) R1은 수소, 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, N(R8)(R9)이거나(바람직하게는 알킬 또는 탄소환상 고리임); 또는 X이고,
(5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리이거나(바람직하게는 헤테로환상 고리임); 또는 X이고,
(6) R4는 하이드록시이고,
(7) R6은 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, N(R8)(R9) 또는 S(R8a)이며(바람직하게는 수소임); 단,
(B) (1) A1이 C(R7)이면, R1및 R7은 함께 N′ 및 A1을 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고,
(2) R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수임)를 구성할 수도 있고,
(3) A3이 C(R5)이면, R4및 R5는 함께 R4및 R5가 결합된 탄소원자들 및 상기 탄소원자들이 결합된 일반식(I)의 탄소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며,
(4) A3이 C(R5)이면, R1및 R5는 함께 N′, 및 R5가 결합된 인접 탄소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며;
(C) (1) R1은 X이거나, R3은 X이거나, 또는 R1및 R3은 둘다 X이고,
(2) X는 -R15-N(R16)(R17) 또는 -R15-R13-N(R19)(R17)이고, 이 때
(a) (1) R15는 존재하지 않거나, 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 이고,
(2) R16은 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는
(3) X가 R15-N(R16)(R17)이면, R16및 R15는 함께 R15및 R16이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고,
(b) R17은 C(=S)-NR20R21이고, 이 때 R20은 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, R2l은 R20또는 N(R20)(R20)이거나, 또는 R20및 R2l은 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로환상 고리를 구성하며,
(c) (1) R18은 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고,
(2) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는
(3) R18및 R19는 함께 R18및 R19가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있다.
[용어의 정의 및 용법]
다음은 본 원에 사용된 용어에 대한 정의를 열거한 것이다.
“헤테로원자”는 질소, 황 또는 산소원자이다. 하나이상의 헤테로원자를 함유하는 그룹은 상이한 헤테로원자를 함유할 수도 있다.
“알킬”은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 포화 탄화수소 쇄 라디칼이다. 바람직한 알킬기로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이 포함된다.
“헤테로알킬”은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하면서 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 포화 쇄 라디칼이다.
“알케닐”은 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 가지며 하나 이상의 올레핀형 이중결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼이다.
“탄소환상 고리”는 비치환되거나 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소 고리 라디칼이다. 탄소환상 고리는 일환상이거나, 또는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 다환상 고리 시스템이다. 일환상 고리는 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 함유한다. 다환상 고리는 7 내지 17개, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 함유한다.
“사이클로알킬”은 포화된 탄소환상 고리 라디칼이다. 바람직한 사이클로알킬 기에는, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
“헤테로환상 고리”는 고리에 탄소원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환되거나 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다. 헤테로환상 고리는 일환상이거나, 또는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 다환상 고리 시스템이다. 일환상 고리는 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 함유한다. 다환상 고리는 7 내지 17개, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 함유한다.
“아릴”은 방향족 탄소환상 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴기에는, 예를 들면 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐 및 나프틸이 포함된다.
“헤테로아릴”은 방향족 헤테로환상 고리 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴 기에는, 예를 들면 티에닐,푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 테트라졸릴이 포함된다.
“알콕시”는 탄화수소 쇄 치환체(여기서, 탄화수소 쇄는 알킬 또는 알케닐, 즉 -O-알킨 또는 -O-알케닐임)를 갖는 산소 라디칼이다. 바람직한 알콕시 기에는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 포함된다.
“알킬아미노”는 1 또는 2개의 알킨 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-알킬)이다.
“아릴알킬”은 아릴 기로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬 기는 벤질 및 페닐에틸을 포함한다.
“아릴아미노”는 아릴 기로 치환된 아민 라디칼(즉, -NH-아릴)이다.
“아릴옥시”는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아릴)이다.
“아실” 또는 “카보닐”은 카복실산(즉, R-C(=O)-)으로 부터 하이드록시를 제거하여 형성된 라디칼이다. 바람직한 알킬아실 기에는, 예를 들면 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐이 포함된다.
“아실옥시”는 아실 치환체를 갖는 산소라디칼(즉, -O-아실), 예를 들면 -O-C(=O)-알킬이다.
“아실아미노”는 아실 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-아실), 예를 들면 -NH-C(=O)-알킬이다.
“할로”, “할로겐” 또는 “할라이드”는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼이다. 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
또한, 본 원에서 언급한 “저급” 탄화수소 잔기(예를 들면, “저급” 알킬)는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 쇄이다.
“약학적으로 허용되는 염”은 임의의 산성(예를 들면, 카복실)기에 형성된 양이온성 염, 또는 임의의 염기성 (예를 들면, 아미노) 기에 형성된 음이온성 염이다. 많은 상기 염들은 1987년 9월 11일자로 공개된 존스톤(Johnston)등의 국제 특허 공개 공보 제 87/05297 호(본 원에 참고로 인용됨)에 개시된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염으로는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘)이 포함된다. 바람직한 음이온성 염으로는 할라이드(예를 들면, 클로라이드 염)가 포함된다.
“생체내 가수분해가능한 에스테르”는 화합물의 항미생물 활성에 본질적으로 간섭하지 않거나, 또는 인간 또는 하급 동물 환자에 의해 쉽게 대사되어 항미생물 활성있는 퀴놀론-티오우레아를 생성하는 퀴놀론-티오우레아의 에스테르이다. 상기 에스테르로는 퀴놀론 항미생물제의 생물학적 활성에 간섭하지 않는 것들이 포함된다. 본 원에 참고로 인용된, 1987년 9월 11일자로 공개된 존스톤등의 국제 특허 공개 공보 제 87/05297 호에 개시된 바와 같이 많은 상기 에스테르들이 당해 분야에 공지되어 있다. 상기 에스테르에는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실 옥시-알킨 에스테르(예를 들면, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들면, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시 아실옥시알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐 옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르(예를 들면, 아세트 이미도메틸 에스테르)가 포함된다.
상기 정의하고 본 원에 사용된 바와 같은, 치환기는 자체가 치환될 수도 있다. 상기 치환에는 1개 이상의 치환체가 포함될 수 있다. 상기 치환체로는, 예를 들면 본원에 참고로 인용한 한쉬(C. Hansch) 및 레오(A. Leo)의 문헌[Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)]에 개시된 것들이 포함된다. 바람직한 치환체로는, 예를 들면 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예를 들면, 아미노메틸등), 시아노, 할로, 카복시, 알콕시아세틸(예를 들면, 카보에톡시등), 티올, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 피페리디닐, 모폴리닐, 피롤리디닐등), 이미노, 티옥소, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물의 구조를 정의하는데 사용된 바와 같이, 특정 라디칼이 다중 위치에서의 치환체로 사용하기 위해 정의될 수도 있다. 예를 들면, R8치환체는 R7의 가능한 치환체로서 정의되나, 또한 다른 치환체(예를 들면, R1및 R6)의 정의에도 사용된다. 본 원에 사용한 바와 같이, 상기 라디칼은 사용될 때마다 독립적으로 선택된다(예를 들면, R8은 본 발명의 주어진 화합물을 정의할 때 모든 경우에 알킬일 필요는 없다).
A1, A2, A3, R1, R3, R4및 R6기는 임의의 다양한 퀴놀론, 나프티리딘 또는 항미생물 활성을 갖는 것으로 당해 분야에 공지된 관련 헤테로환상 잔기를 형성한다. 상기 헤테로환상 잔기는, 모두 본 원에 참고로 인용한 하기 문헌에 개시된 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다: 울프슨(J, Wolfson) 등의 문헌[“The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro”, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581(1985)]; 로젠 (T. Rosen) 등의 문헌[31 J. Med Chem. 1586(1988)]; 로젠 등의 문헌[31 J. Med. Chem. 1598(1988)]; 클로프먼(G. Klopman)등의 문헌[31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831(1987); 31: 1831-1840]; 산체즈(J. P. Sanchez)등의 문헌[31 J. Med. Chem. 983(1988)]; 도마갤라(J. M. Domagala)등의 문헌[31 J. Med. Chem. 991(1988)]; 웬트랜드(M, P. Wentland)등의 문헌[20 Ann. Rep. Med. Chem. 145(베일리(D. M. Baily) 편집, 1986)]; 코네트(J. B. Cornett)등의 문헌[21 Ann. Rep. Med. Chem. 139(베일리 편집, 1986)]; 페르난데스(P. B. Fernandes)등의 문헌[22 Ann. Rep. Med. Chem. 117(베일리 편집, 1987)]; 알브레흐트(RAlbrecht)의 문헌[21 Prog. Drug Research 9(1977)]; 및 페르난데스등의 문헌[23 Ann. Rep. Med. Chem.(알렌(R. C. Allen) 편집, 1987)].
바람직한 퀴놀론 잔기로는 Al이 C(R7)이고, A3이 C(R5)인 잔기(즉, 퀴놀론); A1이 질소이고, A3이 C(R5)인 잔기(즉, 나프티리딘); 및 A1이 C(R7)이고, A3이 질소인 잔기(즉, 시놀린산 유도체)가 포함된다. 더 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A3이 C(R5)인 잔기(즉, 퀴놀론); 및 A1이 질소이고, A3이 (CR5)인 잔기(즉, 나프티리딘)이다. 특히 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A3이 C(R5)인 잔기(즉, 퀴놀론)이다.
R1은 바람직하게는 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 알킬아미노이다. 더 바람직하게는, R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 3급부틸, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 및 사이클로프로필이다. 사이클로프로필은 특히 바람직한 R1기이다. 바람직한 퀴놀론 잔기에는 또한 A1이 C(R7)이고, R1및 R7이 함께 산소 또는 황원자를 함유하는 6-원의 헤테로환상 고리를 구성하는 잔기가 포함된다.
R2는 바람직하게는 염소 또는 불소이다. 불소가 특히 바람직한 R2기이다.
바람직한 R3기는 질소-함유 헤테로환상 고리를 포함한다. 5 내지 8원의 질소-함유 헤테로환상 고리가 특히 바람직하다. 헤테로환상 고리는 추가의 헤테로원자, 예를 들면 산소, 황 또는 질소, 바람직하게는 질소를 함유할 수도 있다. 상기 헤테로환상기는 1986년 7월 8일자로 피터슨(Petersen)등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,599,334 호, 및 1987년 6월 2일자로 그로헤(Grohe)등에게 허여된 미합중국 특허 제 4,670,444 호(둘다 본 원에 참고로 인용됨)에 개시되어 있다. 바람직한 R3기로는 비치환되거나 치환된 피리딘, 피페리딘, 모폴린, 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 디아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤 및 티아모폴린이 있으며, 특히 바람직한 R3기로는 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘 , N,N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진 및 3,5-디메틸피페라진이 포함된다.
바람직한 퀴놀론 티오우레아는 6-플루오로퀴놀론 잔기 또는 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기를 갖는 하기 일반식의 퀴놀론 티오우레아를 포함한다:
상기 식에서, 일반식(I)과 관련하여
R2는 F이고,
A3은 C(R5)이며,
A1은 C(R7)이고, 이 때 R7은 수소, 불소 또는 염소이다.
또한, 1,8-나프티리딘 잔기를 갖는 하기 일반식의 퀴놀론 티오우레아도 바람직하다:
상기 식에서, 일반식(I)과 관련하여
A1은 N이고,
A3은 C(R5)이다.
또한, 피리도벤즈옥사진 또는 피리도벤즈티아진 잔기를 갖는 하기 일반식의 티오우레아도 바람직하다:
상기 식에서, 일반식(I)과 관련하여
A1은 C(R7)이고,
A3은 C(R5)이며,
R7및 R1은 함께 N′ 와 A1사이에 결합 잔기를 포함하여 6원의 헤테로환상 고리(여기서, 상기 일반식중의 X는 산소 또는 황임)를 형성한다.
또한, 이소티아졸로퀴놀린디온 또는 이속사졸로퀴놀린디온 잔기를 갖는 하기 일반식의 퀴놀론 티오우레아도 바람직하다:
상기 식에서, 일반식(I)과 관련하여
A1은 C(R7)이고,
A3은 C(R5)이며,
R4및 R5는 함께, 5-원의 치환된 헤테로환상 고리를 형성하는 잔기를 구성한다.
또한, 본 발명의 화합물은 또한 신규한 락탐-퀴놀론의 합성시 중간체로서 유용하다. 이러한 화합물은 본 원에 참고로 인용되어 있는, 1989년 10월 10일자로 출원된 미합중국 특허원 제 416,645 호(Norwich Eaton Case N-529R)에 기재되어 있다. 락탐-퀴놀론은 결합잔기에 의해 3-카복시 위치가 아닌 위치에서 퀴놀론 잔기에 결합된 임의의 각종 락탐 잔기를 포함한다.
락탐-퀴놀론은 하기 일반식을 갖는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 이들의 수화물을 포함한다:
상기 식에서, Q, L 및 B는 다음과 같이 정의된다.
(I) Q는 하기 일반식(I)에 따른 구조를 갖는다:
상기 식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)이며, 이 때
(i) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고(바람직하게는 수소 또는 할로겐임),
(ii) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 치환체임)이거나; 또는 R8및 R9는 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성하고,
(2) A2는 N 또는 C(R2)이고(바랗직하게는 C(R2)임), 이 때 R2는 수소 또는 할로겐이며,
(3) A3은 N 또는 (바람직하게는) C(R5)이고, 이 때 R5는 수소이고,
(4) R1은 수소 또는 R15이고, 이 때 R15는 (이 일반식의 경우에만) 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9)이고(바람직하게는 알킬 또는 탄소환상 고리임),
(5) R3은 수소, 할로겐 또는 R16이고, 이 때 R17은 (이 일반식의 경우에만) 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리(바람직하게는 헤테로환상 고리)이고,
(6) R4는 하이드록시이고,
(7) R6은 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R8R9)이며(바람직하게는 수소임); 단
(B) (1) A1이 C(R7)이면, R1및 R7은 함께 N′ 및 A1을 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고,
(2) A2가 C(R2)이면, R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수임)를 구성할 수도 있고,
(3) A3이 C(R5)이면, R4및 R5는 함께 R4및 R5가 결합된 탄소원자들 및 상기 탄소원자들이 결합된 일반식(I)의 탄소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며,
(4) A3이 C(R5)이면, R1및 R5는 함께 N′, 및 R5가 결합된 인접 탄소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며;
(C) (1) R1은 R15로서 L의 치환체 잔기이거나, 또는
(2) R3은 R16으로서 L의 치환체 잔기이고;
(II) B는 L이 R14에 결합된 하기 일반식(II)에 따른 구조를 갖고
상기 식에서,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-, 또는 (바람직하게는) R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH- 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며, 이 때
(1) m은 0 내지 9(바람직하게는 0 내지 3)의 정수이고,
(2) R17은 (이 일반식의 경우에만) 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고(바람직하게는 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리임),
(3) R18은 (이 일반식의 경우에만) R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고,
(4) R19는 (이 일반식의 경우에만) R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17이며, 이때 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나 또는 함께 R22및 R23이 결합된 탄소원자들을 포함하는 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리를 구성하고(바람직하게는 R17또는 -C(R22)(R23)COOH임),
(5) R20은 R19, 할로겐, -Y2또는 -CH(Y2)(R17)이고(바람직하게는 R19또는 할로겐임),
(6) Y1은 -C(=O)OR2l, -C(=O)R2l, -N(R24)R2l, 또는 (바람직하게는)
-S(O)pR29또는 -OR29이고, Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이고,
(a) p는 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수이고,
(b) R24는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리, -SO3H, -C(=O)R25이거나; 또는 R18이 -CH(Y-R21)(R17)인 경우 R24는 R21에 결합되어 헤테로환상 고리를 형성하는 잔기를 구성할 수도 있고,
(C) R25는 R17, NH(Rl7), N(R17)(R26), O(R26) 또는 S(R26)이고(바람직하게는 R17, NH(R17) 또는 N(R17)(R26)임), 이 때 R26은 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리이거나, 또는 (바람직하게는) R25가 N(R17)(R26)인 경우 R26은 R17에 결합하여 헤테로환상 고리를 형성하는 잔기를 구성할 수도 있고,
(7) R21은 R29또는 수소이고, 이 때 R29는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리이거나, 또는 Y 가 N(R24)이고 R2l이 R29인 경우, R21및 R24는 함께 탄소환상 고리 또는 R29가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고(바람직하게는 수소, 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리임),
(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-이고(바람직하게는 수소 또는 알콕시임), 이 때 R27은 수소 또는 알킬이며(바람직하게는 수소임),
(C) 결합 “a”는 단일결합이거나 또는 존재하지 않고, 결합 “b”는 단일결합, 이중결합이거나 또는 존재하지 않으나, 단 결합 “a”와 결합 “b”중 적어도 하나는 존재하며,
(D) R12는 -C(R8a)- 또는 -CH2-R28-이고(바람직하게는 -C(R8a)-임), 이때 R28은 -C(R8), -O- 또는 -N-이고, R28은 일반식(II)에서 N″에 직접 결합하여 5-원의 고리를 경성하며, 단 결합 “a” 가 존재하지 않는 경우, R12는
(1) (바람직하게는) -C(R8a)(X1)-[이 때,
(i) X1은 -R21, -OR30, -S(O)rR30(여기서, r은 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수임), -O-(C=O)R30또는 N(R30)R31이고,
(ii) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 치환체이거나; 또는 R30및 R31은 함께 R30및 R31이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성함]이거나, 또는
(2) -CH2-R32-[이 때, R32는 -C(R8)(R21), -O- 또는 -NR8이고, R32는 일반식(II)에서 N″에 직접 결합하여 5-원의 고리를 형성함]이고,
(I) (1) 결합 “b”가 단일결합인 경우, R13은 바람직하게는 -CH(R33)-이거나; 또는 결합 “a”가 존재하지 않는 경우에는 -C(O)NHSO2-이거나; 또는 R14가 R36잔기를 함유하는 경우에는 -C*(R33)-이고, 이 때 R33은 수소 또는 COOH이고(바람직하게는 COOH임), C*는 R36에 결합되어 3-원의 고리를 형성하고,
(2) 결합 “b”가 이중결합인 경우,
R13은 -C(R33)=이거나, 또는
(3) 결합 “b”가 존재하지 않는 경우에,
R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH이며(바람직하게는 -SO3H 또는 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)임), 이 때 R34는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, R35는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -NHR8a이거나, 또는 (바람직하게는) R13이 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)인 경우, R34및 R35는 함께 R34및 R35가 결합된 질소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고,
(F) (1) 결합 “a” 또는 결합 “b”가 존재하지 않으면, R14는 존재하지 않으며, L은 R12또는 R13에 직접 결합되거나,
(2) 결합 “a” 및 “b”가 단일결합이면,
R14는 -W-C″′=C(R8a)-R37- 또는 -W-C″′(R36)-R37-이거나, 또는
(3) (바람직하게는) 결합 “a”가 단일결합이고 결합 “b”가 이중결합이면, -R14는 C(R8a)(R38)-W-C″′-R37-, 또는 (바람직하게는) -W-C(R8a)(R38)-C″′-R37- 또는 -W-C″′-R37-이며, 이 때
(a) W는 O, S(O)S(여기서, S는 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수임) 또는 C(R38)(여기서, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시임)이고,
(b) R36은 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나, 또는 R13이 -C*(R33)인 경우 R36은 C*에 결합되어 3-원의 탄소원자 고리를 형성할 수도 있고,
(C) R37은 존재하지 않거나, 알킬, 알케틸, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고,
(d) C″′는 R13에 직접 결합하여 5- 또는 6-원의 고리를 형성하며;
(III) L은 Q를 B에 결합시키며,
L은 L′, -X2r-R39-L′ 또는 -X3 r-R39-L′ 이고, 이 때
L′는 -X4-C(=Y3)-Z-Q″이며,
(1) R39는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고(바람직하게는 알킬 또는 알케닐임),
(2) X2는 산소, 또는 S(O)v이고, 이 때 v는 0 내지 2(바람직하게는 0)의 정수이며,
(3) X3은 질소, N(R40), N+(R41)(R42) 또는 R43-N(R41)이고, 단일 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되거나, 또는
R14가 존재하지 않는 경우에는 단일 또는 이중결합에 의해 B에 결합되며(바람직하게는, X3은 질소, N(R40) 또는 N+(R41)(R42)임), 이 때
(a) R40은 R8a, -OR8a또는 -C(=O)R8a이고(바람직하게는 R8a임),
(b) R41및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리이거나; 또는 (바람직하게는) Q″와 함께 R15또는 R17으로서 헤테로환상 고리를 구성하고,
(C) R43은 N(R41), 산소 또는 황이고,
(4) X4는 황이고,
(5) Y3은 N′(R41)(R42)이고,
(6) Z는 질소이며,
(7) Q″는 R15또는 R16이거나; 또는 Z와 함께 R15또는 R16기이다.
바람직한 락탐-함유 잔기로는 세펨, 이소세펨, 이소-옥사세펨, 옥사세펨, 카바세펨, 페니실린, 페넴, 카바페넴 및 일환상 베타-락탐을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 세펨, 페넴, 카바페넴 및 일환상 베타-락탐이다.
일반식(II)에서 R10은 항미생물적으로 활성인 락탐의 락탐 카보닐에 인접한 탄소의 활성 입체이성체 위치에서 치환될 수도 있는 임의의 라디칼이다(본 원에서, “항미생물적으로 활성인 락탐”이란 퀴놀로닐치환체 잔기없이 항미생물성 활성을 갖는 락탐-함유 화합물을 말한다).
이러한 “활성”위치는, 예를 들면 세펨, 옥사세펨 및 카바세펨의 경우는 베타(즉, 7-베타)이다. 페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤의 경우 활성위치는 알파이다. 당해 분야의 통상적인 숙련자라면 적당한 R10기를 분명히 알 것이다.
본 발명의 방법에 유용한 퀴놀론 및 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 일반적인 절차는, 모두 본 원에 참고로 인용된 하기 참조문헌(이들 문헌에 인용된 논문 포함)에 개시되어 있다: 문헌[21 Progress in Drug Research 9-104(1977); 31 J. Med. Chem., 503-506(1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318(1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879(1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379-383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983-991(1988); 32 J. Med. Chem., 537-542(1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588(1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185(1987); 미합중국 특허 제 4,599,334 호; 35 Chem. Pharm, Bull., 2281-2285(1987); 29 J. Med. Chem., 2363-2369(1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001(1988); 25 J. Het. Chem., 479-485(1988); 유럽 공개 특허 공보 제 266,576 호; 유럽 공개 특허 공보 제 251,308 호; 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228(1988); 유럽 공개 특허 공보 제 227,088 호, 유럽 공개 특허 공보 제 227,039 호; 유럽 공개 특허 공보 제 228,661 호; 31 J. Med. Chem., 1586-1590(1988); 31 J. Med. Chem., 1958-1611(1988); 및 23 J. Med. Chem., 1358-1363(1980)].
일반적으로, 퀴놀론 티오우레아는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다:
상기 식에서, X 및 Y는 반응성 이탈기(예를 들면, 할로 또는 활성화된 에스테르 또는 무수물)이고, Quin-NH는 적절히 보호된 아미노-함유 퀴놀론이다.
반응순서는 티오포스겐 또는 등가물로 퀴놀론 아미노 치환체를 아실화시킨 다음, 퀴놀론 티오우레아를 형성시키기 위해 아미노 함유 친핵성 시약을 첨가하는 것으로 되어있다. 또 다르게는, 퀴놀론 티오우레아는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다:
상기 식에서, S=C=NR은 적절히 치환된 이소티오시아네이트이고, Quin-NH는 적절히 보호된 아미노-함유 퀴놀론을 나타낸다.
반응순서는 이소티오시아네이트 또는 등가물로 퀴놀론 아미노 치환체를 아실화시켜 퀴놀론 티오우레아를 형성시킴을 포함한다.
[조성물]
본 발명의 조성물은 (a) 안전하고 효과적인 양의 퀴놀론 티오우레아; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 퀴놀론 티오우레아의 “안전하고 효과적인 양”은 본 발명의 방식으로 사용될 때 타당한 잇점/위험 비율에 상응하게, 매우 과도한 부작용(예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응)없이 인간 또는 하급 동물 환자의 치료될 감염 부위에서 미생물 증식을 억제하는데 효과적인 양이다. 특정한 “안전하고 효과적인 양”은 치료될 특정 질환, 환자의 신체 조건, 치료기간, 병행 치료요법(병행할 경우)의 성질, 사용될 특정 투여형, 사용된 담체, 그안의 퀴놀론 티오우레아의 용해성 및 조성물에 바람직한 투여 요법과 같은 요인에 따라 달라짐이 분명하다.
본 발명의 조성물은 단위 투여형으로 제공되는 것이 바람직하다. 본 원에 사용된 바와 같은 “단위 투여형”은 인간 또는 하급 동물 환자에게 우수한 의료 관행에 따라 1회 투여량으로 투여하기에 적합한 양의 퀴놀론 티오우레아를 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게는 약 30mg 내지 약 20,000mg, 더 바람직하게는 약 50mg 내지 약 7000mg, 더 바람직하게는 약 500mg 내지 약 3500mg의 퀴놀론 티오우레아를 함유한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면 경구, 직장, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라, 당해 분야에 널리 공지된 다양한 약학적으로-허용되는 담체를 사용할 수도 있다. 이들은 고체 또는 액체 충진제, 희석제, 굴수성 유발제(hydrotrope), 계면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 퀴놀론 티오우레아 항미생물 활성을 거의 간섭하지 않는 임의의 약학 활성 물질이 포함될 수도 있다. 퀴놀론 티오우레아와 함께 사용된 담체의 양은 퀴놀론 티오우레아의 단위 투여량당 투여하기 위한 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투여형을 제조하기 위한 기법 및 조성물은, 모두 본 원에 참고로 인용된 하기 참조문헌에 개시되어 있다. 문헌[7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 및 10(뱅커(Banker) 및 로드즈(Rhodes) 편집, 1979)]; 러버먼(Lieberman)등의 문헌[Pharmaceutical Dosage: Tablets(1981)]; 및 안젤(Ansel)의 문헌[Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2판(1976)].
특히, 전신 투여용의 약학적으로 허용되는 담체에는 당, 전분, 셀룰로즈 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산 칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제, 등장성 식염수 및 피로겐-비함유 물이 포함된다. 비경구 투여에 바람직한 담체에는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 호마유가 포함된다. 바람직하게는, 비경구 투여용 조성물중의 약학적으로-허용되는 담체는 총 조성물의 약 90 중량% 이상을 차지한다.
정제, 캡슐, 과립 및 괴상 분말과 같은 고체 형태를 비롯한, 다양한 경구 투여형을 사용할 수 있다. 이들 경구 형태는 안전하고 효과적인 양, 통상적으로 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25% 내지 약 50%의 퀴놀론 티오우레아를 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 유동-유도제 및 용융제를 함유하여, 압착되거나, 습제정제화되거나, 장용피복되거나, 당-피복되거나, 필름-피복되거나 또는 다중-압착될 수 있다. 액체 경구 투여형으로는 수용액; 유화액; 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 복원된 용액 및/또는 현탁액; 및 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향료를 함유하는, 발포성 과립으로부터 복원된 발포성 제제가 포함된다. 경구 투여에 바람직한 담체로는 젤라틴, 프로필렌글리콜, 면실유 및 호마유가 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 환자에게 국소적으로, 즉 조성물을 환자의 표피 또는 상피성 조직상에 직접 적용하거나 또는 도포함으로써 투여할 수 있다. 이러한 조성물로는, 예를 들면 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체가 포함된다. 상기 국소용 조성물은 바람직하게는 안전하고 효과적인 양, 통상적으로 약 0.1% 이상 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 퀴놀론 티오우레아를 포함한다. 국소 투여에 적합한 담체는 피부상에 연속 필름으로서 그 자리에 유지되며 땀에 의해 또는 물에 젖어 제거되지 않는 것이 바람직하다. 일반적으로, 담체는 성질상 유기성이며 그안에 퀴놀론 티오우레아가 분산되거나 용해될 수 있다. 담체는 약학적으로-허용되는 보습제, 유화제, 중점제 및 용매를 포함할 수도 있다.
[투여방법]
본 발명은 또한 인간 또는 기타 동물 환자에게 안전하고 효과적인 양의 퀴놀론 티오우레아를 투여함으로써, 상기 환자의 감염성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 원에 사용된 “감염성 질 장애”는 미생물 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 장애이다. 본 발명의 바람직한 방법은 세균 감염을 치료하기 위한 것이다. 상기 감염성 장애에는, 예를 들면 중추신경계 감염증, 외이 감염증, 중이 감염중(예: 급성 중이염), 두개정맥동 감염증, 눈의 감염증, 구강 감염중(예를들면, 치아, 잇몸 및 점막의 감염증), 상부 기도 감염증, 하부 기도 감염증, 비뇨생식기 감염증, 위장 감염증, 부인과 감염증, 패혈증, 골 및 관절감염증, 피부 및 피부 구조 감염증, 세균성 심내막염, 화상, 외과의 항세균 예방 및 면역억제된 환자(예를 들면 항암 화학요법을 받는 환자 또는 기관 이식 환자)의 항세균적 예방이 포함된다.
본 발명의 퀴놀론 티오우레아 및 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 전신적인 적응법에는 퀴놀론 티오우레아를 인체의 조직내로, 예를 들면 초내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장 및 경구 투여에 의해 도입시키는 임의의 방법이 포함된다. 치료 기간 뿐만 아니라 투여될 항미생물제의 특정 투여량은 서로 의존성이다. 투여량 및 치료 처방도 또한 사용된 특정 퀴놀론 티오우레아, 사용된 퀴놀론 티오우레아에 대한 감염성 유기체의 내성 패턴, 감염 부위에서 최소 억제 농도에 이르는 퀴놀론 티오우레아의 능력, 기타 감염증(존재할 경우)의 성질 및 정도, 환자의 개인적 특징(예를 들면, 체중), 치료처방에 대한 순응도, 및 임의의 치료 부작용의 존재 및 위중도와 같은 요인에 따라 달라질 것이다.
전형적으로, 성인 인간(약 70kg의 체중)의 경우, 하루에 약 75mg 내지 약 30,000mg, 더 바람직하게는 약 100mg 내지 약 20,000mg, 더 바람직하게는 약 500mg 내지 약 3500mg의 퀴놀론 티오우레아를 투여한다. 치료 처방은 약 1 내지 약 56일, 바람직하게는 약 7 내지 약 28일의 기간동안 계속되는 것이 바람직하다. 예방 처방(예를 들면, 면역손상된 환자에 있어서 기회 감염(opportunistic infections)의 방지)은 우수 의료 관행에 따라 6개월 이상 계속될 수 있다.
바람직한 전신 투여 방법은 경구투여이다. 약 100mg내지 약 2500mg, 바람직하게는 약 250mg 내지 약 1000mg의 개별적인 투여량이 바람직하다.
국소 투여법을 사용하여 퀴놀론 티오우레아를 전신적으로 전달하거나 국부 감염증을 치료할 수 있다. 국소 투여될 퀴놀론 티오우레아의 양은 피부 민감성, 치료될 조직의 유형 및 위치, 투여될 조성물 및 담체(존재하는 경우), 투여될 특정 퀴놀론 티오우레아, 및 치료될 특정 장애 및 목적하는 전신(국부와 구별되는) 효과 정도에 따라 달라진다.
하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 용도를 예시한다.
[실시예 1]
다음과 같은 일반적인 방법에 따라서 퀴놀론 티오우레아를 제조한다:
특히, 7-(4-아미노티옥소메틸-1-피페라지닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(화합물 III)을, 약 0℃ 에서 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산[그로헤등의 미합중국 특허 제 4,670,444 호(1987)에 따라서 제조된 화합물 I)을 DMF 약 300㎖ 중의 1,1′-티오카보닐 디-이미다졸(90%) 6.57g의 용액에 서서히 첨가함으로써 제조한다. 1시간 후, 무거운 침전물을 여과에 의해 수집한다. 수득된 고체를 에테르중에서 분쇄시키고, 여과시킨 후, 실온에서 진공 건조하여 화합물(II)를 11.68g 수득한다.
화합물(II)(7.0g)를 약 0℃에서 DMF(140㎖)중의 포화된 암모니아 용액에 가하고, 이 반응물을 실온으로 가온한다. 하룻밤 동안 교반을 계속한다. 그 침전물을 수집하고, 약 100℃에서 진공 건조하여 화합물(III)을 4.55g 수득한다.
유사하게, 화합물(III)의 합성과 유사한 조건하에, 포화된 디메틸아민/DMF 용액을 사용하여 화합물(II)로부터 1-사이클로프로필-7-[4-[(디메틸아미노)-티옥소메 틸]-1-피페라지닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(화합물 IV)을 95%의 수율로 제조한다.
유사하게, 화합물(III)의 합성의 경우와 유사한 조건하에 DMF 용액중의 약 20배 과량의 하이드라진 일수화물을 사용하여 화합물(II)로 부터 1-사이클로프로필 -6-플루오로-7-[4-(하이드라지노티옥소메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(화합물 V)을 85%의 수율로 제조한다.
[실시예 2]
다음과 같은 일반적인 방법에 따라서 7-[3-(아미노티옥소메틸)아미노-1-피 롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(화합물 II)을 제조한다.
DMF 약 300㎖ 중의 1,1′-티오카보닐 디이미다졸(90%) 6.23g의 용액에 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(산체즈등의 문헌[31 J. Med. Chem. 983-991(1988)]에 따라 제조된 화합물 I) 10.0g을 약 0℃에서 서서히 첨가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 약 0℃에서 DMF(140㎖)중의 포화된 암모니아 용액에 부분적으로 옳기고, 그 반응물을 실온으로 가온시킨다. 교반을 하룻밤동안 계속한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 건조하여 화합물(II)를 6.82g 수득한다.
[실시예 3]
하기 코어(core) 정제를 포함하는, 본 발명에 따른 경구 투여용 장용피복된 항미생물성 조성물을 제조한다:
성분들을 혼합하여 괴상 혼합물로 만든다. 당해 분야에 공지된 정제화 방법을 사용하여 압착 정제를 제조한다. 이어서, 정제를 이소프로판올/아세톤중의 메타크릴산/메타크릴산 에스테르 중합체의 현탁액으로 피복한다. 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)의 존재로 요도 감염증을 앓는 인간 환자에게 14일간 8시간마다 정제 2알을 경구 투여한다. 이어서, 질환 증상이 가라앉으면 병원균이 거의 박멸되었음을 알 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 이들의 수화물:
    상기 식에서,
    (A) (1) A1은 N 또는 C(R7)이며, 이 때 (i) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고, (ii) R8및 R9는 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리 치환체임)이거나; 또는 R8및 R9는 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성하고, (2) A2는 C(R2)이고, 이 때 R2는 수소 또는 할로겐이고, (3) A3은 N 또는 C(R5)이고, 이 때 R5는 수소이고, (4) R1은 수소, 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, N(R8)(R9) 또는 X이고, (5) R3은 수소, 할로겐, 알킬, 탄소환상 고리, 헤테로환상 고리 또는 X이고, (6) R4는 하이드록시이고, (7) R6은 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, N(R8)(R9) 또는 S(R8a)이며; 단, (B) (1) A1이 C(R7)이면, R1및 R7은 함께 N′ 및 A1을 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고, (2) R2및 R3은 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수임)를 구성할 수도 있고, (3) A3이 C(R5)이면, R4및 R5는 함께 R4및 R5가 결합된 탄소 원자들 및 상기 탄소원자들이 결합된 일반식(I)의 탄소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고, (4) A3이 C(R5)이면, R1및 R5는 함께 N′, 및 R5가 결합된 인접 탄소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며; (C) (1) R1은 X이거나, R3은 X이거나, 또는 R1및 R3은 둘다 X이고, (2) X는 -R15-N(R16)(R17) 또는 -R15-R18-N(R19)(R17)이고, 이 때 (a) (1) R15는 존재하지 않거나, 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, (2) R16은 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는 (3) X가 R15-N(R16)(R17)이면, R16및 R15는 함께 R15및 R17이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고, (b) R17은 C(=S)-NR20R21이고, 이 때 R20은 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, R2l은 R20또는 N(R20)(R20)이거나, 또는 R20및 R2l은 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로환상 고리를 형성하며, (c) (1) R18은 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, (2) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는 (3) R18및 R19는 함께 R13및 R19가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, A1이 C(R7)이고, A3이 R5이거나: 또는 A1이 질소이고, A3이 C(R5)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A1이 C(R7)이고, A3이 C(R5)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬아미노인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 3급-부틸, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 또는 사이클로프로필인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R7이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7이 염소 또는 불소인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R3이 X인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, X가 -R15-N(R16)(R17)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R16이 수소이고, R15가 헤테로환상 고리인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 헤테로환상 고리가 피롤리딘인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 사이클로프로필이고, R2가 불소인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, R16및 R15가 함께 R16및 R15가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로 환상 고리를 구성하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 사이클로프로필이고, R2가 불소인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 헤테로환상 고리가 피페라진, 3-메틸피페라진 또는 3,5-디메틸 피페라진인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 헤테로환상 고리가 피페라진인 화합물.
  17. 제8항에 있어서, X가 -R15-R18-N(R19)(R17)인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R18이 알킬이고, R15가 헤테로환상 고리인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 사이클로프로필이고, R2가 불소인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, (A) (1) A1이 N 또는 C(R7)이며, 이 때 R7이 수소 또는 할로겐이고, (2) A2가 C(R2)이며, 이 때 R2가 할로겐이고, (3) A3이 C(R5)이며, 이 때 R5가 수소이고, (4) R1이 알킬 또는 탄소환상 고리이거나 또는 X이고, (5) R3이 헤테로환상 고리 또는 X이고, (6) R4가 하이드록시이고, (7) R6이 수소이며; 단 (B) (1) A1이 C(R7)이면, R1및 R7이 함께 N′ 및 A1을 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고, (2) R2및 R3이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수임)를 구성할 수도 있고, (3) A3이 C(R5)이면, R4및 R5가 함께 R4및 R5가 결합된 탄소원자들 및 상기 탄소원자들이 결합된 일반식(I)의 탄소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고, (4) A3이 C(R5)이면, R1및 R5가 함께 N′, 및 R5가 결합된 인접탄소를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있으며; (C) (1) R1이 X이거나, R3이 X이거나, 또는 R1및 R3이 둘다 X이고, (2) X가 -R15-N(R16)(R17) 또는 -R15-R18-N(R19)(R17)이고, 이 때 (a) (1) R15가 존재하지 않거나, 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, (2) R16이 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는 (3) X가 R15-N(R16)(R17)이면, R16및 R15가 함께 R15및 R16이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있고, (b) R17이 C(=S)-NR20R21이고, 이 때 R20이 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, R2l이 R20또는 N(R20)(R20)이거나, 또는 R20및 R21이 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로환상 고리를 형성하며, (C) (1) R18이 알킬, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이고, (2) R19가 수소, 알킬, 알케닐, 탄소환상 고리 또는 헤테로환상 고리이거나, 또는 (3) R18및 R19가 함께 R18및 R19가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로환상 고리를 구성할 수도 있는 화합물.
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