HU211332A9 - Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. - Google Patents
Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211332A9 HU211332A9 HU9500733P HU9500733P HU211332A9 HU 211332 A9 HU211332 A9 HU 211332A9 HU 9500733 P HU9500733 P HU 9500733P HU 9500733 P HU9500733 P HU 9500733P HU 211332 A9 HU211332 A9 HU 211332A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- atom
- monocyclic
- nitrogen
- oxygen
- sulfur
- Prior art date
Links
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title description 16
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 43
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 40
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- SBLHFLBMDYPOJU-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-1-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCN1CCCC1 SBLHFLBMDYPOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLWAVUFGAXSVPX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound CNCN1CCCC1 SLWAVUFGAXSVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 7
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 claims 5
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- -1 Chemotherapeutics Substances 0.000 description 77
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 37
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-6-(4-chlorophenyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1C=C2C(NC(=O)C)=C(C(C)=O)C(=O)N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHSIAYLBCLUAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- MHDVXFFSJDAWHB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-piperazin-1-yl-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=CC=C1N1CCNCC1 MHDVXFFSJDAWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- RVHUZUJEVPOKAR-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CN=C2N(C(C)(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RVHUZUJEVPOKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1F SUJKVJSPRDGSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.1.1]heptane Chemical class C1N2CC1CCN2 GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005983 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODQCOOMOWAOFP-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-piperazin-1-yl-1H-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC2=NC(=CC=C2C=C1C(=O)O)N1CCNCC1 AODQCOOMOWAOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical group C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSCXFCGADBMNH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7-piperazin-1-yl-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=CC=1N1CCNCC1 MPSCXFCGADBMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJVMYPHDEMEFEM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-quinolin-2-one Chemical group C1=C(F)C=CC2=NC(O)=CC=C21 CJVMYPHDEMEFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 DSFDVDNPOHOYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFUMMKOQQLOAO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC(F)=C2 PEFUMMKOQQLOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNOJAOLWAIAQK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)C(C)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1C INNOJAOLWAIAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKSDTOOLRNSIO-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 MUKSDTOOLRNSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBODARGKBHATM-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C(=O)C(C=N2)C(O)=O)C2=C1 VSBODARGKBHATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000002895 cranial sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 description 1
- YEUPTMGGYZBDMF-UHFFFAOYSA-L disodium 2-methyloct-2-enoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=C(C)C([O-])=O.CCCCCC=C(C)C([O-])=O YEUPTMGGYZBDMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Description
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány új mikrobaellenes vegyületekre és kompozíciókra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek egy kinolongyörűt vagy ezzel rokon heterociklusos csoportot tartalmaznak.
A kémiai és az orvosi szakirodalomban számtalan olyan vegyületet ismertetnek, amelyekről az állítják, hogy mikrobaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, azaz a vegyületek képesek a mikroorganizmusok, így a baktériumok elpusztítására, illetve növekedésük vagy szaporodásuk visszaszorítására. A baktériumellenes anyagok a természetben előforduló (antibiotikus), szintetikus vagy félszintetikus vegyületek legkülönbözőbb változatait foglalják magukban. Az antibakteriális anyagokat (például) a következő osztályokba sorolhatjuk be: amino-glikozidok, ansamakrolidek, béta-laktámok (köztük a penicillinek és a cefalosporinok), lincosaminidek, makrolidok, nitro-furánok, nukleozidok, oligoszacharidok, peptidek és polipeptidek, fenazinok, poliének, poliéterek, kinolonok, tetraciklinek és szulfonamidok. Ilyen és további más baktériumellenes anyagokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken: Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents fór Disease Control (M. Grayson, editor, 1982),valamint E. Gale et al., The Molecular Basis ofAntibiotic Action, 2nd edition (1981).
Ezeknek a baktériumellenes anyagoknak a hatásmechanizmusa változó. Ugyanakkor működésük alapján általánosan valamennyi besorolható a következő négy út egy vagy több osztályába: gátolják a sejtfalszintézist vagy a sejtfal helyreállítását; megváltoztatják a sejtfal permeabilitását; gátolják a proteinszintézist; vagy gátolják a nukleinsavak szintézisét. Például a béta-laktám antibakteriális anyagok hatása abban nyilvánul meg, hogy gátolják a baktériumokban a sejtfalszintézisért felelős esszenciális penicillinkötő proteineket (PBSs). A kinolonok viszont úgy hatnak, hogy gátolják a bakteriális DNS szintézisét, miáltal megakadályozzák a baktériumok replikációját.
Nem meglepő, hogy a különféle klinikai felhasználások esetén az antibakteriális és más mikrobaellenes anyagok farmakológiai jellemzőinek összessége, valamint az adott céllal kapcsolatos alkalmasságuk jelentősen eltérő. Például a mikrobaellenes anyagok osztályai (és az egy osztályba tartozó anyagok) között eltérés lehet a mikroorganizmusok különböző típusaival szembeni hatásosságuk, valamint a mikrobás rezisztencia kifejlesztésére irányuló hajlamuk vonatkozásában. Az említett mikrobaellenes anyagok különbözhetnek a farmakológiai jellemzőikben, így biológiai hozzáférhetőségükben és biológiai eloszlásukban is. Az előbbiekre való tekintettel könnyen belátható, hogy egy adott klinikai helyzetben a megfelelő antibakteriális anyagnak (vagy más mikrobaellenes anyagnak) a kiválasztása számos tényező - például az adott szervezet, a kívánt beadási mód, valamint a kezelendő fertőzés előfordulási helye - összetett elemzését teheti szükségessé.
A gyógyszerészeti szakirodalom bővelkedik az olyan közleményekben, amelyek javított mikrobaellenes anyagok (azaz szélesebb hatásspektrummal, nagyobb hatásfokkal, javított farmakológiai tulajdonságokkal és/vagy a rezisztencia kifejlesztésére irányuló csökkentett hajlammal rendelkező vegyületek) kifejlesztésére tett kísérletekről számolnak be. Például a klinikai felhasználás céljára a közelmúltban kifejlesztett mikrobaellenes anyagoknak az egyik csoportját a kinolonok alkotják. Ezek közé a vegyületek közé tartoznak - egyebek mellett - például a következő anyagok: nalidixinsav (nalidixic acid), difloxacin, enoxacin, fleroxacin, norfloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin és perfloxacin. Lásd: C. Marchbanks and M. Dudley, „New Fluoroquinolones”, 7 Hospital Therapy 18 (1988); P. Shah, „Quinolones”, 31 Prog. Drug Rés. 243 (1987); Quinoloness - Their Future in Clinical Practice, (A. Percival, editor, Royal Society of Medical Services, 1986); valamint M. Perry, „Pharmacology and Clinical Uses of Quinilone Antibiotics”, 116 Medical Times 39 (1988).
Ugyanakkor azonban a javított mikrobaellenes anyagok előállítására irányuló próbálkozások közül igen sok bizonytalan eredményekkel járt. Ténylegesen csak néhány olyan mikrobaellenes anyag került kifejlesztésre, amely a mikrobaellenes hatásspektrum, a mikrobás rezisztencia elkerülése, valamint a farmakológia szempontjából klinikailag valóban elfogadhatók. Például a kinolonok bizonyos klinikailag lényeges patogénekkel (például Gram-pozitív baktériumokkal és/vagy anaerob baktériumokkal) szemben gyakran csökkent hatásosságot mutatnak. A kinolonok emellett mérsékelt vízoldékonysággal rendelkeznek, ami korlátozza a biológiai hozzáférhetőségüket, illetve alkalmasságukat a parenterális beadásra. A kinolonok továbbá káros mellékhatásokat, például gastrointesünalis rendellenességeket és központi idegrendszeri effektusokat (így convulsiót) is kiválthatnak. Lásd: M. Neuman and A. Esanu, „Gáps and Perspectives ofnew Fluoroquinolones”, 24 Drugs Exptl. Clin. Rés. 385 (1988); W. Christ et al.; „Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones”, 10 Rév. Infectious Diseases S141 (1988); H. Neu, „Clinical Use of the Quinolones”, Láncét 1319 (1987); valamint „Ciprofloxacin: Panacea or Blunder Drug?”, J. South Carolina Med. Assoc. 131 (March 1989)
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A találmány olyan fi) általános képletű vegyületekre, a vegyületek g> .. éré szét i szempontból elfogadható sóira és biológiai fon hidrolizálható észtereire, továbbá a vegyületek Jrátjaira vonatkozik, amelyek képletében (A) (1) A1 jelentése nitrogénatom vagy-C(R7)= általános képletű csoport; ahol (i) R7 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, alkilcsoport vagy -N(R9) (R9) általános képletű csoport, és (ii) R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül R8a, ahol R9a jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenílcsoport, karbociklusos gyűrű, vagy heterociklusos gyűrű szubsztituensek; vagy
HU 211 332 A9
R8 és R9 együttesen egy, a közös nitrogénatomot magában foglaló heterociklusos gyűrűt alkotnak;
(2) A2 jelentése nitrogénatom vagy -C(R2)= általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
(3) A3 jelentése nitrogénatom vagy -C(R5)= általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom;
(4) R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű, alkoxi-, hidroxi-, alkenil-, aril-alkil-csoport, -N(R8) (R9) vagy X általános képletű csoport;
(5) R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, alkilcsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű vagy X általános képletű csoport;
(6) R4 jelentése hidroxicsoport; és (7) R6 jelentése hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport;
(B) kivéve, hogy (1) amennyiben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, akkor R1 és R7 együttesen egy, az N’-t és A’-et magában foglaló heterociklusos gyűrűt alkothat;
(2) amennyiben A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, akkor R2 és R3 együttesen egy olyan -O(CH2)n-O- általános képletű csoportot alkothat, amelyben n értéke 1, 3, vagy 4;
(3) amennyiben Árjelentése -C(R5)= általános képletű csoport, akkor R4 és R5 egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothat, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik, valamint az (I) általános képletnek azt a szénatomját, amelyhez az említett szénatomok kötődnek; és (4) amennyiben Árjelentése -C(R5)= általános képletű csoport, akkor R' és R5 egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothat, amely magában foglalja N’-t és azt a szomszédos szénatomot, amelyhez az R5 kötődik;
(C) és (1) R1 jelentése X, R3 jelentése X, vagy R’ és R3 mindegyikének jelentése X; és (2) X jelentése -R'5-N(R'6)R’7) vagy -Rl5-R'8N(R19) (R17) általános képletű csoport, ahol (a) (1) R'5 jelentése semmi, alkilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; és (2) R'6 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkelnilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; vagy (3) amennyiben X jelentése -R'5-N(R16) (R17) általános képletű csoport, akkor R'6 és R'5 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R’5 és az R'6 kötődik;
(b)
R’7 jelentése -C(=S)-S-M általános képletű csoport, ahol M jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só vagy biológiai úton hidrolizálható észter; és (c) (1) R18 jelentése alkilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; és (2) R19 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-csoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; vagy (3) R’8 és R'9 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt alkot, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R’8 és az R’9 kötődik.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó kompozíciók a patogén mikroorganizmusok széles tartományával szemben hatásos mikrobaellenes szerek. A találmány szerinti vegyületek - egyebek mellett - például a mikrobaellenes hatásspektrum, a hatásfok és a javított farmakológiai tulajdonságok tekintetében a technika állása alapján ismert vegyületekhez képest jelentős előnyökkel rendelkeznek.
A TALÁLMÁNY LEÍRÁSA
A jelen találmány bizonyos új ditiokarbamoil-kinolonokra, a vegyületek előállítási eljárásaira, dózisformáira, valamint a ditiokarbamoil-kinolonoknak humán vagy állati alanynak történő beadási eljárásaira voantkozik. A találmány szerinti megoldásban alkalmazandó egyedi vegyületeknek és kompozícióknak gyógyszerészeti szempontból elfogadhatónak kell lenniük. A jelen leírásban a „gyógyszerészeti szempontból elfogadható” kifejezés egy olyan komponensre vonatkozik, amely nemkívánt, hátrányos mellékhatások (például toxicitás, irritáció és allergiás válaszreakcók) nélkül, ésszerű előny/kockázat arány mellett alkalmas emberek és/vagy állatok esetén történő felhasználásra.
Ditiokarbamoil-kinolonok
A találmány szerinti vegyületek - vagy ahogy a jelen leírásban más néven említjük: ditiokarbamoil-kinolonok - magukban foglalják a kinolonok (és az ezekkel összefüggésben álló heterociklusos csoportok) valamennyi olyan változatát, amelyek akinolonrészt 12es és/vagy 7-es helyzetében ditiokarbamát szubsztituenssel rendelkeznek.
A találmány szerinti ditiokarbamoil-kinolonok közé tartoznak az olyan (I) általános képletű vegyületek, a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá a vegyületek hidrátjai, amelyek képletében (A) (1) A'jelentése nitrogénatom vagy -C(R7)= általános képletű csoport; ahol (i) R7 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, alkilcsoport vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport, (előnyösen hidrogén vagy halogénatom), és (ii) R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül, R8a, ahol R8a jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű, vagy heterociklusos gyűrű szubsztituensek; vagy
R8 és R9 együttesen egy, a közös nitrogénatomot magában foglaló heterociklusos gyűrűt alkotnak;
(2) A2 jelentése nitrogénatom vagy -C(R2)= általános
HU 211 332 A9 képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogén- vagy (előnyösen) halogénatom;
(3) A3 jelentése nitrogénatom vagy (előnyösen) -C(R5)általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom;
(4) R1 jelentée hidrogénatom, alkiícsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű, alkoxi-, hidroxi-, alkenil-, aril-alkil-csoport, -N(R8) (R9) általános képletű csoport, (előnyösen alkiícsoport vagy karbociklusos gyűrű); vagy X általános képletű csoport;
(5) R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, alkiícsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű, (előnyösen heterociklusos gyűrű); vagy X általános képletű csoport;
(6) R4 jelentése hidroxicsoport; és (7) R6 jelentése hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport, (előnyösen hidrogénatom);
(B) kivéve, hogy (1) amennyiben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, akkor R1 és R7 együttesen egy, az N’-t és A’-et magában foglaló heterociklusos gyűrűt alkothat:
(2) amennyiben A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, akkor R2 és R3 együttesen egy olyan -O(CH2)n-O- általános képletű csoportot alkothat, amelyben n értéke 1,2, 3 vagy 4;
(3) amennyiben A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport, akkor R4 és R5 egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothat, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik, valamint az (I) általános képletnek azt a szénatomját. amelyhez az említett szénatomok kötődnek; és (4) amennyiben A3 jelentése -C(RS)= általános képletű csoport, akkor R’ és R5 egy olyan heterociklusos gyűrűi alkothat, amely magában foglalja N’-t és azt a szomszédos szénatomot, amelyhez az R5 kötődik;
(C) és (1) R1 jelentése X, R3 jelentése X, vagy R1 és R3 mindegyikének jelentése X; és (2) X jelentése -RI5-N(RI6)(R17) vagy -Rl5-R18N(R19) (R17) általános képletű csoport, ahol (a) (1) R1? jelentése semmi, alkiícsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; és (2) R16 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; vagy (3) amennyiben X jelentése -RI5-N(R16) (R17) általános képletű csoport, akkor R16 és R15 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R15 és az R16 kötődik;
(b)
R17 jelentése -C(=S)-S-M általános képletű csoport, ahol M jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só vagy biológiai úton hidrolizálható észter; és (c) (1) R18 jelentése alkiícsoport. karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; és (2) R19 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-csoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; vagy (3) R18és R19 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt alkot, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R18 és az R19 kötődik.
Definíciók és a kifejezések használata:
Az alábbiakban felsoroljuk a leírásban alkalmazott kifejezések meghatározásait.
A „heteroatom” kifejezés nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot jelent. Az egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoportok egymástól eltérő heteroatomokat tartalmazhatnak.
Az „alkiícsoport” kifejezés egy adott esetben helyettesített, telített, 1-8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogénláncból álló gyököt jelent. Az előnyös alkilcsoportok közé tartozik - egyebek mellett
- például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és a butilcsoport.
A „heteroalkil-csoport” kifjezés egy olyan, adott esetben helyettesített, telített, 3-8 tagból álló lánc gyökét jelenti, amely szénatomokból és egy vagy két heteroatomból épül fel.
Az „alkenilcsoport” kifejezés egy olyan, adott esetben helyettesített. 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos szénhidrogénlánból álló gyököt jelent, amely legalább egy olefines kettős kötéssel rendelkezik.
A „karbociklusos gyűrű” kifejezés egy adott esetben helyettesített, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. A karbociklusos gyűrűk monociklusos gyűrűk, illetve kondenzált, áthidalt vagy spiro policiklusos gyűrűrendszerek lehetnek. A monociklusos gyűrűk 3-9 szénatomot, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaznak, míg a policiklusos gyűrűk 7-17 szénatomot, előnyösen 7-13 szénatomot foglalnak magukban.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés egy telített szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös cikloalkilcsoportok közé tartozik - egyebek mellett például a ciklopropil-, ciklobutil- és a ciklohexilcsoport.
A „heterociklusos gyűrű” kifejezés egy olyan, adott esetben helyettesített, telített, telítetlen vagy aromás gyűrűből álló csoportot jelent, amely szénatomokból és a gyűrűben lévő egy vagy több heteroatomból épül fel. A heterociklusos gyűrűk monociklusos gyűrűk, illetve kondenzált, áthidalt vagy spiro policiklusos gyűrűrendszerek lehetnek. A monociklusos gyűrűk 3-9 szénatomot, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmaznak. A policiklusos gyűrűk 7-17 szénatomot, előnyösen 7-13 szénatomot foglalnak magukban.
Az „arilcsoport” kifejezés egy aromás szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös árucsoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a fenil-, tolil-, xilil-, kumolil- és a naftilcsoport.
A „heteroaril-csoport” kifejezés egy aromás heterociklusos gyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös heteroaril-csoportok közé tartoznak - egyebek mellett
- például a következők: tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-,
HU 211 332 A9 pirazinil-. tiazolil-, pirimidinil-, kinolinil- és tetrazolilcsoport.
Az „alkoxicsoport” kifejezés egy olyan, szénhidrogénlánc szubsztituenssel rendelkező oxigéngyököt jelent, amelyben a szénhidrogénlánc egy alkil- vagy alkenilcsoport (azaz egy -O-alkil vagy -O-alkenil általános képletű csoportot jelent). Az előnyös alkoxicsoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi- és allil-oxi-csoport.
Az „alkil-amino-csoport” kifejezés egy olyan aminocsoportot jelent, amely egy vagy két alkilcsoport helyettesítővel rendelkezik (azaz egy N-alkil általános képletű csoportot jelent).
Az „aril-alkil-csoport” kifejezés egy arilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent. Az előnyös aril-alkil-csoportok közé tartozik - egyebek mellett - például a benzil- és a fenil-etil-csoport.
Az „aril-amino-csoport” kifejezés egy arilcsoporttal helyettesített aminocsoportot (azaz egy -NH-aril általános képletű csoportot) jelent.
Az „aril-oxi-csoport” kifejezés egy arilszubsztituenssel rendelkező oxigéngyököt jelent.
Az „acilcsoport” vagy a „karbonilcsoport” kifejezés egy olyan gyököt jelent, amely egy karbonsavból a hidroxicsoport eltávolításával alakítható ki (azaz egy R-C(=O)- általános képletű csoportot jelent). Az előnyös alkil-acil-csoportok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: acetil-, formil- és propionilcsoport.
Az „acil-oxi-csoport” kifejezés egy acilcsoporttal helyettesített oxigéngyököt (azaz egy -O-acil általános képletű csoportot jelent); ilyen például egy -O-C(=O)alkil általános képletű csoport.
Az „acil-amino-csoport” kifejezés egy acilcsoporttal helyettesített aminocsoportot (azaz egy -N-acil általános képletű csoportot) jelent; ilyen például egy -NHC(=O)-alkil általános képletű csoport.
A „haló”, „halogén” vagy a „halogenid” kifejezés egy klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. A klór és a fluor tartozik az előnyös halogénatomok közé.
A leírásban alkalmazott „rövid szénláncú” szénhidrogéncsoport (például „rövid szénláncú” alkilcsoport) kifejezés egy 1-6 szénatomból, előnyösen 1-4 szénatomból álló szénhidrogénláncot jelent.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható só” kifejezés egy savas (például karboxil-) csoportnál kialakított kartionos sóra, illetve egy bázikus (például amino-) csoportnál kialakított anionos sóra vonatkozik. A szakterületen igen nagy számú ilyen só ismert, amint az például a 87/05297. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben (Johnston et. al., közzétéve: 1987. szeptember 11-én) ismertetésre került. Az előnyös kationos sók közé tartoznak az alkálifémsók (például a nátrium- és a káliumsók), valamint az alkáliföldfémsók (például a magnézium- és a kalciumsók). Az előnyös anionos sók közé tartoznak a halogenidsók (például a kloridsók).
A „biológiai úton hidrolizálható észter” kifejezés egy ditiokarbamoil-kinolonnak egy olyan észterére vonatkozik, amely nem változtatja meg lényegesen a vegyületek mikrobaellenes hatását, vagy amely egy mikrobaellenes aktivitással rendelkező ditiokarbamoil-kinolon előállítása érdekében egy humán vagy állati szervezet által könnyen metabolizálható. Az ilyen észterek közé azok tartoznak, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a kinolon mikrobaellenes szerek biológiai aktivitását. A szakterületen igen nagyszámú ilyen észter ismert, amint az például a 87/05297. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben (Johnston et al., közzétéve: 1987. szeptember 11-én) ismertetésre került. Az ilyen észterek közé tartoznak például a rövid szénláncú alkilészterek, a rövid szénláncú acil-oxi-alkil-észterek (például acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, amino-karbonil-oxi-metil-, pivaloil-oximetil- és pivaloil-oxi-etil-észterek), laktonilészterek (például ftalidilészterek és tioftalidil-észterek), rövidszénláncú alkoxi-acil-oxi-alkil-észterek (például metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-etil- és izopropoxi-karbonil-oxi-etil-észterek), alkoxi-alkil-észterek, kolinészterek, valamint az alkil-acil-amino-alkilészterek (például acetamido-metil-észterek).
Amint azt a fentiekben definiáltuk, a helyettesítő csoportok önmagukban is szubsztituáltak lehetnek. Az ilyen szubsztitúció egyszeres vagy többszörös helyettesítés lehet. Az ilyen típusú szubsztituensek magukban foglalják például azokat, amelyek a következő szakirodalmi helyen felsorolásra kerültek: C. Hansch and A. Leó, Substituent Constants fór Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Az előnyös szubsztituensek közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, nitro-, amino-, amino-alkil- (például amino-metil- stb.), cianocsoport, halogénatom, karboxi-, alkoxi-acil- (például etoxi-karbonil- stb.), merkapto-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil- (például piperidil-, morfolinil-, pirrolidinil- stb.), imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, aril-oxi-, aril-alkil-csoport, valamint az előbbiek kombinációi.
Amint az a találmány szerinti vegyűletek szerkezetének meghatározása során látható volt, egy egyedi csoport szubsztituensként egyidejűleg több helyen is előfordulhat. Például az R8 szubsztituens az R7 csoport potenciális helyettesítójeként kerül meghatározásra, ugyanakkor azonban más csoportok (amilyen például az R1 és az R6 csoport) definíciójába is beépül. A jelen alkalmazás során az ilyen csoportot minden egyes felhasználás esetén egyedileg választjuk ki (például egy adott találmány szerinti vegyület meghatározása során az R8 csoportnak nem kell szükségszerűen valamennyi előfordulása esetén alkilcsoportot jelentenie).
Az A1, A2, A3, R1, R3, R4 és R6 csoportok olyan különféle kinolonokat, naftiridineket vagy ezekkel kapcsolatos a szakirodalomban ismert heterociklusos csoportokat alkotnak, amelyek mikrobaellenes aktivitással rendelkeznek. Az ilyen csoportok jól ismertek ezen a szakterületen. Leírásaik megtalálhatók például a következő szakirodalmi helyeken: J. Wofson et al., „The fluorquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity in Vitro”, 28
HU 211 332 A9
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); valamint T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831-1840; J. P. Sanchez et al., 31.7. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagalia et. al., 31.7. Med. Chem. 991 (1988); Μ. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D. M. Baily, editor, 1986); J. B. Comett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D. M. Baily, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D. M. Baily, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); és P. B. Fernandes et al., in 23. Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allén, editor, 1987).
A kinolonok és a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható kinolon köztitermékek előállítására szolgáló eljárások ismertetése megtalálható a következő szakirodalmi helyeken (beleértve az adott helyen megjelölt hivatkozásokat is): 21 Progress in Drug Research. 9-104 (1977); 31. 7. Med. Chem., 503-506 (1988); 32 7. Med. Chem.. 1313-1318 (1989): 1987 Liebigs Ann. Chem.. 871-879 (1987); 14 Drug Exptl. Clin. Rés.. 379-383 (1988); 31 7. Med. Chem. 983-991 (1988); 32 7. Med. Chem., 537-542 (1989); 78 7. Pharm. Sci., 585-588 (1989); 24. 7. Hét. Chem., 181185 (1987); 4,559.334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 35 Chem. Pharm. Bull.. 2281-2285 (1987); 29 7. Med. Chem.. 2363-2369 (1986); 31 7. Med. Chem.. 991-1001 (1988); 25 7. Hét. Chem., 479-485 (1988); 266,576. számú európai szabadalmi bejelentés: 252,308. számú európai szabadalmi bejelentés: 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228 (1988); 227,088. számú európai szabadalmi bejelentés; 227.039. számú európai szabadalmi bejelentés; 228,661. számú európai szabadalmi bejelentés; 31 7. Med. Chem., 1586-1590 (1988); 31 7. Med. Chem.. 1598-1611 (1988): valamint 23 7 Med. Chem., 13581363 (1980).
Az előnyös kinolonrészek közé tartoznak azok a származékok, amelyekben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport (azaz a kinolonok); A1 jelentése nitrogénatom, A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport (azaz a naftiridinek); A! jelentése -C(R7)= általános képletű csoport. A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, és A3 jelentése nitrogénatom (azaz a cinnolinsav-származékok); valamint amelyekben A’jelenlése nitrogénatom. A2 jelentése nitrogénatom, és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport (azaz a piridopirimidin-származékok). Még előnyösebb kinolonrészek azok, amelyekben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, A jelentése -C(R2)= általános képletű csoport. és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport (azaz a kinolonok); valamint amelyekben A1 jelentése nitrogénatom. A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport (azaz a naftiridinek). Különösen előnyös kinolonrészek azok, amelyekben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport (azaz a kinolonok).
Előnyösen R1 jelentése alkil-, aril-, cikloalkil- és alkil-amino-csoport. Még előnyösebben R1 jelentése etil-, 2-fluor-etil-, 2-hidroxi-etil-, terc-butil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, metil-amino és ciklopropilcsoport. A ciklopropilcsoport egy különösen előnyös R1 csoport. Ugyancsak az előnyös kinolonrészek közé tartoznak azok a származékok, amelyekben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, valamint R1 és R7 együttesen egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, hattgú heterociklusos gyűrűt alkotnak.
Előnyösen R2 jelentése klóratom vagy fluoratom. A fluoratom az R2 helyettesítőnek egy különösen előnyös példája.
Az előnyös R3 csoportok közé tartoznak a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűk. Különösen előnyösek az 5-8 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűk. A heterociklusos gyűrű további heteroatomokat, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, előnyösen nitrogénatomot is tartalmazhat. Ilyen heterociklusos csoportokat ismertetnek a következő szabadalmi dokumentumokban: 4,599,334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Petersen et al., nyilvánosságra hozva: 1986. július 08-án); és 4,670,444. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Grohe et al., nyilvánosságra hozva: 1987. június 02-án). Az előnyös R3 csoportok közé tartozik az adott esetben helyettesített piridin, piperidin, morfolin, diazabiciklo[3.1.1 Jheptán. diazabiciklo[2.2.2]oktán, tiazolidin, imidazolidin, pírról és a tiomorfolin, valamint a következő különösen előnyös R3-csoportok: piperazin, 3metil-piperazin, 3-amino-pirrolidin, 3-amino-metil-pirrolidin. Ν,Ν-dimetil-amino-metil-pirrolidin, N-metilamino-metil-pirrolidin, N-etil-amino-metil-pirrolidin, piridin, N-metil-piperazin és 3,5-dimetil-piperazin.
Az előnyös ditikarbamoil-kinolonok közé tartoznak a 6-fluor-kinolon-résszel vagy 8-halogén-6-íluor-kinolon-résszel rendelkező, (Ial) általános képletű vegyületek [azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, és R2 jelentése fluoratom; A2 jelentése C(R5)= általános képletű csoport; és A1 jelentése -C(R7) = általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy klóratom].
Ugyancsak előnyösek az (la) általános képletű, 1,8naftiridin-résszel rendelkező ditiokarbamoil-kinolonok [azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A1 jelentése nitrogénatom; A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport; és A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport].
Szintén előnyösek az (Ia2) általános képletű, piridobenzoxazin- vagy piridobenztiazin-résszel rendelkező ditiokarbamoil-kinolonok [azaz az olyan I) általános képletű vegyületek, amelyekben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport; A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport; A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport, valamint R7 és R1 együttesen egy kötést képeznek az Ν' és az A1 között, miáltal egy
HU 211 332 A9 olyan hattagú heterociklusos gyűrű jön létre, amelyben - az (Ia2) általános képletben - X jelentése oxigénatom vagy kénatom].
Hasonlóképpen előnyösek az (Ia3) általános képletű, izotiazolokinolindion- vagy izoxazolokinolindion-részszel rendelkező ditiokarbamoil-kinolonok [azaz az olyan (I) általános képletű csoport; A2 jelentése -C(R2)= általános képletű vegyületek, amelyekben A1 jelentése C(R7)= általános képletű csoport; A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport; valamint R4 és R’együttesen öttagú, helyettesített heterociklusos gyűrűt alkot].
Az előnyös ditiokarbamoil-kinolonok a következő vegyületosztályokat foglalják magukban.
1. A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport; A2 jelentése -CF-csoport; és A3 jelentése -CH-csoport;
2. A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport; A2 jelentése -CF-csoport; A3 jelentése -CH-csoport; és R3 jelentése -R1S-N(R16) (R17) vagy -Rl5-R18N(R19) (R17) általános képletű csoport, merkapto(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, egy merkapto-(tioxo-metil)-aminoalkil-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű vagy N-[merkapto-(tioxo-metil]-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű;
3. A1 jelentése -C(R7) - általános képletű csoport; A2 jelentése -CF-csoport; A3 jelentése -CH-csoport; R1 jelentése R15- N(R16)(R17) általános képletű csoport, merkaotp-(tioxo-metil)-amino-csoport, merkapto-(tioxo-metil)-amino-csoporttal alkilcsoport vagy merkapto-(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített karbociklusos gyűrű;
4. A1 jelentése -CH-. -CF-, -CC1- csoport; A2 jelentése -CF-csoport; A3 jelentése -CH-csoport; R4jelentése hidroxi-csoport és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók; R6 jelentése hidrogénatom; R1 jelentése ciklopripil-, etil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-fluor-fenilvagy terc-butil-csoport; és R3 jelentése 3-[merkapto(tioxo-metil)-amino]-1 -pirroldinil-csoport, 3-[merkapto-(tioxo-metil)-amino-metil]-l-pirrodinil-csoport,
3-[etil-[merkapto-(tioxo-metil)]-amino-metil]-l-pirr olidinil-csoport, 3-[metil-[merkapto-(tioxo-metil)]amino-metil]-l-pirrolidinil-csoport vagy 4-[merkapto-(tioxo-metil)]-1 -piperazinil-csoport;
5. A1 jelentése -N-; A2 jelentése -CF- csoport; és A3 jelentése -CH-csoport;
6. A1 jelentése -N-; A2 jelentése -CF- csoport; A3 jelentése -CH-csoport; és R3 jelentése -R15-N(R16) (R17) vagy -RI5-R18-N(R19) (R17 általános képletű csoport, merkapto-(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, egy merkapto-(tioxo-metil)-amino-alkil-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű vagy N-[merkapto-(tioxo-metil)]-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű;
7. A1 jelentése -N-; A2 jelentése -CF- csoport; A3 jelentése -CH-csoport; R1 jelentése -RI5-N(R16) (R17) általános képletű csoport, merkapto-(tioxometil)-amino-csoport, merkapto-(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy merkapto-8tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített karbociklusos gyűrű;
8. A1 jelentése -N-; A2 jelentése -CF- csoport; A3 jelentése -CH-csoport; R4 jelentése hidroxicsoport és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók; R6 jelentése hidrogénatom; R1 jelentése ciklopropil-, etil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy terc-butil-csoport; és R3 jelentése 3-[merkapto-(tioxo-metil)-amino]-1 -pirrolidinil-csoport, 3-[merkapto-(tioxo-metil)-amino-metil]-l-pirrolidinil-csoport,
3-[etil-[merkapto-(tioxo-metil)]-amino-metil]-l-pi rroldinil-csoport, 3-[metil.-[merkapto-(tioxo-metil)]-amino-metil]-l-pirroldinil-csoport vagy 4[merkapto-(tioxo-metil)]-l-piperazinil-csoport;
9. A1 jelentése -C(R7) - általános képletű csoport, valamint R7 és R1 együttesen egy olyan hattagú heterociklusos gyűrűt képeznek, amely magában foglalja az N’-t és az A*-et; A2 jelentése -CF-csoport; és A3 jelentése -CH-csoport;
10. A1 jelentése - C(R7) - általános képletű csoport, valamint R4 és R1 együttesen egy olyan hattagú heterociklusos gyűrűt képeznek, amely magában foglalja az N’-t és az A*-et; A2 jelentése -CF-csoport; A3 jelentése -CH-csoport; és R3 jelentése -RI5-N(R16) (R17) vagy -R15-R18-N(R19) (R17) általános képletű csoport, merkapto-(tioxo-metil)amino-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, egy merkapto-(tioxo-metil)-amino-alkil-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű vagy N[merkapto-(tioxo-metil)]-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű;
11. A1 jelentése -C(R7)- általános képletű csoport, valamint R7 és R1 együttesen egy olyan hattagú, heterociklusos, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, amely magában foglalja az N’-t és az A'-et; A2 jelentése -CF-csoport; A3 jelentése -CH-csoport; R4 jelentése hidroxi-csoport és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók; R3 jelentése 3-[merkapto-(tioxo-metil)-amino]-lpirrolidinil-csoport, 3-[metil-[merkapto-(tioxo-metil)-amino-metil]-l-pirrolidinil-csoport, 3-[etil[merkapto-(tioxo-metil)] -amino-metil]-l -pirroldinil-csoport, 3-[merkapto-(tioxo-metil)]-amino-metil]-l-pirroldinil-csoport vagy 4-[merkapto-(tioxometil]-1-piperazinil-csoport;
12. A1 jelentése -C(R7)- általános képletű csoport vagy -N-; A2 jelentése -CF- csoport; és A3 jelentése -C(R5)- általános képletű csoport; valamint R4 és R5 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik;
13. A1 jelentése -C(R7) - általános képletű csoport vagy -N-; A2 jelentése -CF-csoport; és A3 jelentése -C(R5)- általános képletű csoport; R4 és R5 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik; valamint R3 jelentése -R,5-N(R16) (R17) vagy -R15-R18N(R19) (R17) általános képletű csoport, merkapto(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, egy merkapto-(tioxo-metil)-aminoalkil-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű
HU 211 332 A9 vagy N-[merkapto-(tioxo-metil)]-csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű;
14. A1 jelentése -C(R7)- általános képletű csoport vagy -N-; A2 jelentése -CF-csoport; és A3 jelentése -C(R5)- általános képletű csoport; R4 és R5 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt képeznek, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik; R1 jelentése -R15-N(R16) (R17) általános képletű csoport, merkapto-(tioxo-metil)-amino-csoport, merkapto(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy merkapto-(tioxo-metil)-amino-csoporttal helyettesített karbociklusos gyűrű; valamint R3 jelentése 3-amino-l-pirrolidinil-csoport, 3-(amino-metil)-1 -pirroldinil-csoport; 3-[(etil-amino)-metil] -1 -pirrolidinil-csoport, 3-[metil-amino)-metil]1 -pirrolidinil-csoport, 4-metil-1 -piperazinil-csoport vagy 1-piperazinil-csoport; és
15. A1 jelentése -CH-, -CF-, -CC1- csoport vagy -N-; A2 jelentése -CF-csoport; A3 jelentése -C(R5) általános képletű csoport; valamint R4 és R5 együttesen egy olyan öttagú, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik; R6 jelentése hidrogénatom; R1 jelentése ciklopropil-. etil-. 2.4difluor-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy terc-butil-csoport; és R3 jelentése 3-[merkapto-(tioxo-metil)-amino]1-pirrolidinil-csoport. 3-[merkapto-(tioxo-metil)amino-metil]-1 -pirrolidinil-csoport. 3-[etiI-[merkapto-(tioxo-metil)]amino-metil]-l-pirrolidinil-csoport. 3-[metil-[merkapto-(tioxo-metil)]-amino-metil]-1 -pirrolidinil-csoport vagy 4-[merkapto-(tioxometil)]-1 -piperazinil-csoport.
Előnyösek a 2.. 3., 4., 6., 7., 8., 9.. 10.. 11., 13.. 14. és 15. osztályba tartozó ditiokarbamoil-kinolonok. A
4.. a 8., a 11. és a 15. osztályba tartozó vegyületek különösen előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek intermedierekként is jól felhasználhatók új ditiokarbamoil-kinolonok előállítása során. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 416,645. számú, 1989. október 10-én bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. A laktám-kinolonok magukban foglalják az összes olyan molekulaváltozatot, amelyben egy laktámrészt egy kötőrészen keresztül egy kinolonrésznek a 3-karboxi helyzetétől eltérő pozíciójához kapcsolódik.
A laktám-kinolonok magukban foglalják az olyan általános szerkezettel rendelkező vegyületeket, amelyek általános képletében Q, L és B meghatározása a következő:
(I) Q jelentése egy (I) általános képletű szerkezet, amelyben (A) ' (1) A1 jelentése nitrogénatom vagy -C(R7)= általános képletű csoport: ahol (i) R7 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-. nitro-. cianocsoport. halogén alom. alkilcsoport vagy -N(RS) (R9) általános képletű csoport, (előnyösen hidrogén vagy halogénatom), és (ii) R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül R8a, ahol R8a jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű, vagy heterociklusos gyűrű szubsztituensek; vagy
R8 és R9 együttesen egy, a közös nitrogénatomot magában foglaló heterociklusos gyűrűt alkotnak;
(2) A2 jelentése nitrogénatom vagy -C(R2) = általános képletű csoport (előnyösen -C(R2)= általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
(3) A3 jelentése nitrogénatom vagy (előnyösen) -C(R5)= általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom;
(4) R1 jelentése hidrogénatom vagy R15, ahol R15 jelentése - csak ebben az általános képletben - alkilcsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű, alkoxi-, hidroxi-, alkenil-, aril-alkil-csoport, -N(R8) (R9) általános képletű csoport, (előnyösen alkilcsoport vagy karbociklusos gyűrű);
(5) R3 jelentése hidrogén-, halogénatom, vagy R16, ahol R16 jelentése - csak ebben az általános képletben - alkilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű, (előnyösen heterociklusos gyűrű);
(6) R4 jelentése hidroxicsoport: és (7) R6 jelentése hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport, (előnyösen hidrogénatom);
(B) kivéve, hogy (1) amennyiben A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport, akkor R1 és R7 együttesen egy, az N’-t és A’-et magában foglaló heterociklusos gyűrűt alkothat;
(2) amennyiben A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport, akkor R2 és R3 együttesen egy olyan -O-(CH2)n-O- általános képletű csoportot alkothat. amelyben n értéke 1, 2, 3, vagy 4;
(3) amennyiben A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport, akkor R1 és R5 egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothat, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik, valamint az (I) általános képletnek azt a szénatomját, amelyhez az említett szénatomok kötődnek; és (4) amennyiben Árjelentése -C(R5)= általános képletű csoport, akkor R1 és R5 egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothat, amely magában foglalja N’-t és azt a szomszédos szénatomot, amelyhez az R5 kötődik;
(C) és (1) R1 jelentése R15, és ez az L-nek egy szubsztituens része; vagy (2) R3 jelentése R16, és ez az L-nek egy szubsztituens része;
(II) B egy (II) általános képletű szerkezetet jelent, ahol az L az Rl4-hez kapcsolódik; a (II) általános képletben (A) R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkenil-. heteroalkil-csoport, karbociklusos gyűrű, R8a -0-, RSa CH=N-. (R8) (R9)N-, RI7-C(=CH20)C(=0)NH-. illetve (előnyösen) RI7-C(=NO-R19)8
HU 211 332 A9
C(=O)NH- vagy Rl8-(CH2)m-C(=O)NH- általános képletű csoport; ahol (1) m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 (előnyösen 0, 1,
2, 3);
(2) R17 jelentése - csak ebben a képletben - hidrogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil-, heteroalkenil-csoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű (előnyösen alkilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű);
(3) R18 jelentése - csak ebben a képletben -R17, -Y1 vagy -CH(Y2) (R17) általános képletű csoport;
(4) R19 jelentése - csak ebben a képletben - R17, arilalkil-, heteroaril-alkil-csoport, -C(R22) (R23)COOH, -C(=O)O-R17 vagy -C(=0)NH-R17 általános képletű csoport, ahol R22 és R23 jelentése egymástól függetlenül R17 vagy R22 és R23 együttesen egy olyan karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt alkot, amely magában foglalja azt a szénatomot, amelyhez az R22 és az R23 kötődik [R19 előnyös jelentése R17 vagy -C(R22) (R23) COOH általános képletű csoport];
(5) R20 jelentése R19, halogénatom, -Y1 vagy -CH(Y2) (R17) általános képletű csoport (előnyösen R19 vagy halogénatom);
(6) Y1 jelentése -C(=O)OR21, -C(=0)R21,
-N(R24)R21 vagy(előnyösen) -S(0)pR29 vagy -OR29 általános képletű csoport; és
Y2 jelentése -OH. -SH vagy -SO3H csoport;
(a) P értéke 0,1 vagy 2 (előnyösen 0);
(b) R24 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil-. heteroalkenil-csoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű, -SO3H csoport. -C(=O)R25 általános képletű csoport, vagy amennyiben R18 jelentése -CH(Y-R21) (R17) általános képletű csoport, akkor R24 és egy R2l-hez kötött rész lehet, és így egy heterociklusos gyűrűt képez; és (c) R25 jelentése R'7, -NH(R17), -N(R17) (R26), -OR16 vagy -S(R26) általános képletű csoport [előnyösen R17, -NH(R17) vagy N(R17) (R26) általános képletű csoport]; ahol R26 jelentése alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű, vagy (előnyösen) amennyiben R25 jelentése N(R17) (R26) általános képletű csoport, akkor R26 egy Rl7-hez kötött rész lehet, és így egy heterociklusos gyűrűt képez; és (7) R21 jelentése R29 vagy hidrogénatom; ahol R2 jelentése alkil-, alkenil-, aril-alkil-, heteroalkil-, heteroalkenil-, heteroaril-alkil-csoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű; vagy amennyiben Y jelentése N(R24) általános képletű csoport, és R2' jelentése R29, akkor R21 és R24 együttesen egy karbociklusos gyűrűt vagy egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothat, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R29 kötődik (R21 jelentése előnyösen hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű);
(B) R” jelentése hidrogén-, halogénatom, alkoxicsoport vagy R27C(=O)NH- általános képletű csoport (előnyösen hidrogénatom vagy alkoxicsoport), ahol R27 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport (előnyösen hidrogénatom);
(C) „a” kötés egyes kötést jelent vagy nincs jelen;
„b” kötés egyes kötést, kettős kötést jelent vagy nincs jelen;
kivéve azt az esetet, amikor egyidejűleg sem az „a”, sem a „b” kötés nincs jelen;
(D) R12 jelentése -C(R8a) - vagy -CH^-R28 - általános képletű csoport (előnyösen -C(R8a) - általános képletű csoport); ahol R28 jelentése -C(R8) általános képletű csoport, -O- vagy -N-, és R28 közvetlenül kötődve a (Π) általános képletben lévő N”-höz egy öttagú gyűrűt alkot; kivéve, hogy amennyiben az „a” kötés nincs jelen, akkor R12 jelentése (1) (előnyösen) -C(R8a) (X1) - általános képletű csoport, amelyben (i) X1 jelentése -R21; -OR30; -S(O)rR30 általános képletű csoport, ahol r értéke 0, 1 vagy 2 (előnyösen 0); -OC(=O)R30 vagy N(R3O)R31 általános képletű csoport; és (ii) R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű szubsztituensek, vagy
R30 és R31 jelentése együttesen egy olyan heterociklusos gyűrű, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R30 és az R31 kötődik; vagy (2) —CH2—R32- általános képletű csoport, ahol R32 jelentése -C(R8) (R21) általános képletű csoport, -Ovagy -NR8 általános képletű csoport, és R32 közvetlenül kötődve a (II) általános képletben lévő N”-höz egy öttagú gyűrűt alkot;
(E) (1) amennyiben a „b” kötés egyes kötés, akkor R13 jelentése előnyösen -CH(R33)- általános képletű csoport; vagy -C(O)NHSO2- csoport, amennyiben az „a” kötés nincs jelen; vagy -C*(R33)-, amennyiben R14 tartalmaz egy R36 csoportot; ahol R33 jelentése hidrogénatom vagy -COOH csoport (előnyösen -COOH csoport), és C* az R^-hoz kötődve egy háromtagú gyűrűt alkot;
(2) amennyiben a „b” kötés kettős kötáés, akkor R13 jelentése -C(R33)= általános képletű csoport; vagy (3) amennyiben a „b” kötés nincs jelen, akkor R13 jelentése hidrogénatom, -SO3H csoport,
-PO(OR34)OH, -QOjNHSO^R34) (R35) általános képletű csoport, -OSO3H csoport,
-CH(R35)COOH vagy -OCH(R34)COOH általános képletű csoport [előnyösen - SO3H csoport vagy -C(O)NHSO2N(R34) (R35) általános képletű csoport]; ahol R34 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; és R35 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, vagy -NHR8a általános képletű csoport; vagy (előnyösen amennyiben R13 jelentése
HU 211 332 A9
-C(O)NHSO2N(R34) (R35) általános képletü csoport, akkor R34 és R35 együttesen egy olyan heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely magában foglalja azt nitrogénatomot, amelyhez az R34 és az R35 kötődik; és (F) (1) amennyiben az „a” kötés vagy a „b” kötés nincs jelen, akkor R14 nincs jelen, és L közvetlenül az R,2-höz vagy az Rl3-hoz kötődik;
(2) amennyiben az „a” kötés vagy a „b” kötés egyes kötés, akkor R14 jelentése -W-C’”=C(R8a)-R37vagy
-W-C”’(R36)-R37- általános képletü csoport; vagy (3) (előnyösen) amennyiben az „a” kötés egyes kötés, és a „b” kötés kettős kötés, akkor R14 jelentése -C(R8a) (R36)-W-C”’-R37 - általános képletü csoport; vagy (előnyösen) -W-C(R8a)(R38)-C”’-R37 vagy -W-C’”-R37 - általános képletü csoport; ahol (a) W jelentése oxigénatom; S(O)3 általános képletű csoport - ahol s értéke 0,1 vagy 2 (előnyösen 0) -; vagy C(R36) általános képletü csoport, amelyben R38 jelentése hidrogénatom, alkilvagy alkoxicsoport;
(b) R36 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, -COOH csoport; vagy amenyiben R13 jelentése -C*(R33) általános képletü csoport, akkor R36 a C*-hoz kapcsolódva egy háromtagú gyűrűt alkothat;
(c) R37 nincs jelen vagy jelentése alkil-, alkenilcsoport. karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű; és (d) C'” közvetlenül kapcsolódva az R13-hoz egy ötvagy hattagú gyűrűt alkot, és (III) L a Q-t a B-hez köti; és L jelentése L’, -X2-R39-L' vagy —X3—R39—L' általános képletü csoport; ahol L' jelentése -X4-C(=Y3)-Z-Q általános képletü csoport;
(1) R39 jelentése alkil-, alkenil-. heteroalkil-, heteroalkenil-csoport, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos gyűrű (előnyösen alkil- vagy alkenilcsoport);
(2) X2 jelentése oxigénatom vagy S(O)V általános képletü csoport, ahol v értéke 0. 1 vagy 2 (előnyösen 0);
(3) X3 jelentése nilrogénatom; N(R40); N+(R41 )(R42) vagy R43-N(R41) általános képletü csoport, és X3 egyes kötéssel vagy kettős kötéssel kapcsolódik az Rl4-hez; vagy amennyiben R14 nincs jelen, akkor az X3 egyes kötéssel vagy kettős kötéssel B-hez kapcsolódik (előnyösen X3 jelentése nitrogénatom; N(R40) vagy N+(R4’) (R42) általános képletü csoport, ahol (a) R40 jelentése R8a; -OR8a: vagy -C(=O)R8a általános képletü csoport (előnyösen R8):
(b) R41 és R42 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenilcsoport, karbociklusos gyűrű, heterociklusos gyűrű; vagy (előnyösen) Q-vel együttesen az R|S-höz vagy Rl6-hoz hasonlóan egy heterociklusos gyűrűt alkot;
(c) R43 jelentése -N(R41) általános képletü csoport, oxigén- vagy kénatom;
(4) X4 jelentése kénatom;
(5) X3 jelentése kénatom;
(6) Z jelentése nitrogénatom;
(7) Q” jelentése R15 vagy R16 vagy Z-vel együttesen R15 vagy R16 csoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá a vegyületek hidrátjai.
Az előnyös laktámtartalmú molekularészek közé tartoznak a cefémek, izocefémek, izo-oxacefémek, oxacefémek, karbacefémek, penicillinek, penemek, karbapenemek, valamint a monociklusos béta-laktámok. Különösen előnyösek a cefémek, penemek, karbapanemek és a monociklusos béta-laktámok.
A (II) általános képletben szereplő R10 helyettesítő bármely olyan csoport lehet, amely egy mikrobaellenes szempontból aktív laktám laktámkarboniljával szomszédos szénatom aktív sztereoizomer helyzetében szubsztituálhatja a vegyületet. (A jelen alkalmazás során a „mikrobaellenes szempontból aktív laktám” kifejezés egy olyan, kinolonil-szubsztituens nélküli laktámtartalmú vegyületre vonatkozik, amely mikrobaellenes aktivitással rendelkezik.) Ez az „aktív” pozíció például cefémek, oxacefémek és karbacefémek esetén a béta-helyzet (azaz a 7-béta-helyzet). Az aktív pozíció a penemek, karbapenemek, klavémek és klavámok esetén az alfa-helyzet. A megfelelő R10 csoportok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.
Kompozíciók
A találmány szerinti kompozíciók a következőket tartalmazzák:
(a) egy ditiokarbamoil-kinolon veszélytelen és hatásos mennyisége; és (b) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag.
Egy ditiokarbamoil-kinolon „veszélytelen és hatásos mennyisége” olyan menyiséget jelent, ami egy humán vagy állati alanyban hatásosan gátolja a mikrobák növekedését a kezelendő fertőzés helyén, mégpedig ésszerű előny/kockázat arány mellett és anélkül, hogy nemkívánl, hátrányos mellékhatások (például toxicitás, irritáció és allergiás válaszreakciók) lépnének fel. Nyilvánvaló, hogy a „veszélytelen és hatásos mennyiség” konkrét értéke számos faktor függvénye; az adott érték meghatározása során figyelembe kell venni például a következő tényezőket: a kezelendő állapot, a kezelés időtartama, az esetleges további kezelések jellege, az alkalmazandó egyedi dózisforma, az alkalmazott hordozóanyag, a ditiokarbamoil-kinolon oldékonysága a hordozóanyagban, valamint az adott kompozícióra vonatkozó adagolási előírások.
A találmány szerinti kompozíciókat előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő. A jelen leírásban alkalmazott ..dózisegység forma” kifejezés egy ditiokarbamoil-kinolonnak olyan mennyiségét tartalmazó találmány szerinti kompozícióra vonatkozik, ami a megfelelő orvosi gyakorlatnak megfelelően alkalmas
HU 211 332 A9 arra, hogy egyetlen dózisban be lehessen adni egy humán vagy állati szervezetbe. A kompozíciók előnyösen körülbelül 30 mg és körülbelül 20 000 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 50 mg (milligramm) és körülbelül 7000 mg közötti mennyiségben, még ennél is előnyösebben körülbelül 500 mg és körülbelül 3500 mg közötti mennyiségben tartalmaznak egy ditiokarbamoil-kinolont.
A találmány szerinti kompozíciók bármilyen olyan készítményformában lehetnek, amelyek alkalmasak (például) az orális, rectalis, topikális vagy parenterális úton történő beadásra. Az adott esetben kívánt beadási módtól függően különféle, az ezen a szakterületen jól ismert, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokat alkalmazhatunk. Ezek közé tartoznak a szilárd és folyékony töltőanyagok, hígítószerek, hidrotróp anyagok, felületaktív szerek, valamint a kapszulázóanyagok. Adott esetben más olyan gyógyszerészeti szempontból aktív anyagok is ebbe a körbe tartozhatnak, amelyek nem változtatják meg lényegesen a ditiokarbamoil-kinolon mikrobaellenes hatását. A ditiokarbamoil-kinolonnal együttesen alkalmazott hordozóanyagmennyiségnek olyannak kell lenni, ami lehetővé teszi a ditiokarbamoil-kinolon dózisegységenként történő beadását. A találmány szerinti kezelési eljárások során felhasználható dózisformák előállítási módszereit és összetételét például a következő szakirodalmi helyeken ismertetik: 7 Modem Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman el al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); valamint Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Edition (1976).
Közelebbről a szisztémás beadásra szolgáló, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következő anyagok: cukrok, keményítők, cellulóz és cellulózszármazékok, maláta, zselatin, talkum. kalcium-szulfát, növényi olajok, szintetikus olajok, poliolok. alginsav, foszfátpuffer-oldatok, emulgeálószerek, izotóniás sóoldat, valamint pirogénmentes víz. A parenteralis beadásra szolgáló előnyös hordozóanyagok magukban foglalják - egyebek mellett - például a következőket: propilénglikol, etil-oleát, pirrolidon, etanol és szezámolaj. A paranteralis beadásra szolgáló kompozíciókban a gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag a készítmény össztömegére vonatkoztatva előnyösen legalább körülbelül 90 tömeg% mennyiségben van jelen.
Különféle orális dózisformákat alkalmazhatunk, köztük szilárd formákat, így tablettákat, kapszulákat, granulákat és ömlesztett porokat. Ezek az orális formák a ditiokarbamoil-kinolont veszélytelen és hatásos mennyiségben, szokásosan legalább körülbelül 5% mennyiségben, előnyösen körülbelül 25% és körülbelül 50% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas kötőanyagokat, kenőanyagokat (lubrikánsokat), hígítószereket, szétesést elősegítő szereket, színezőanyagokat, ízesítőszereket, folyást kiváltó szereket és ömlesztőszerekel tartalmazó tabletták préselhetők. elporíthatók, elláthatók bélben oldódó bevonattal, cukorbevonattal, filmbevonattal, illetve többszörösen préselhetők. A folyékony orális dózisforák közé tartoznak az alkalmas oldószereket, konzerválószereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, hígítószereket, édesítőszereket, ömlesztőszereket, színezőanyagokat és ízesítőszereket tartalmazó vizes oldatok, emulziók, szuszpenziók, valamint a pezsgő granulákből előállított készítmények. Az orális beadásra szolgáló hordozóanyagok előnyös példái közé tartozik a zselatin, a propilénglikol, a gyapotmagolaj és a szezámolaj.
A találmány szerinti kompozíciókat beadhatjuk a kezelés alanyának topikális úton is, azaz a kompozíciót kenéssel vagy permetezéssel közvetlenül felvihetjük a beteg epidermális vagy epithelialis szövetére. Az ilyen kompozíciók közé tartoznak - egyebek mellett - például a lotiók, a krémek, az oldatok, a gélek és a szilárd anyagok. Az ilyen topikális kompozíciók a ditiokarbamoil-kinolont veszélytelen és hatásos mennyiségben, szokásosan legalább körülbelül 0,1% mennyiségben, és előnyösen körülbelül 1% és körülbelül 5% közötti mennyiségben tartalmazzák. A topikális beadásra szolgáló alkalmas hordozóanyagok előnyösen folyamatos filmként visszamaradnak a bőrön, és megakadályozzák a hatóanyag verítékezés vagy vízbe merülés útján történő eltávozását. Általában a hordozóanyag szerves jellegű, és alkalmas a ditiokarbamoil-kinolon diszpergálására vagy feloldására. A hordozóanyagok magukban foglalhatnak gyógyszerészeti szempontból elfogadható lágyítószereket, emulgeálószereket, sűrítőszereket és oldószereket.
Beadási eljárások
A jelen találmány kiterjed egy infekciós rendellenességnek humán vagy állati szervezetben történő kezelési vagy megelőzési eljárásaira is, amelynek során egy ditiokarbamoil-kinolon veszélytelen és hatásos mennyiségét adjuk be a kezelés alanyának. A jelen leírásban alkalmazott „infekciós rendellenesség” kifejezés bármely olyan rendellenességre vonatkozik, amelyre mikrobás fertőzés jelenléte jellemző. Az ilyen infekciós rendellenességek közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: központi idegrendszeri fertőzések, külsőleges fulfertőzések, a középfül fertőzései (például akut otitis média), a cranialis sinusok fertőzései, szemfertőzések, a szájüreg infekciói (például a fogak, a fogíny és a száj nyálkahártya fertőzései), felső légúti fertőzések, alsó légúti fertőzések, húgy- és ivarszervi infekciók, gastrointestinalis fertőzések, nőgyógyászati infekciók, szeptikémia, csont- és ízületi fertőzések, bőr- és bőrszerkezeti infekciók, bakteriális endocarditis, égési sebek, antibakteríális sebészeti profilaxis, valamint az immunszuppresszált (például kemoterápiás rákkezelésben vagy szervátültetésben részesülő, illetve részesült) betegekben végzett antibakteriális profilaxis.
A találmány szerint ditiokarbamoil-kinolonokat és kompozíciókat topikális vagy szisztémás úton adhatjuk be. A szisztémás alkalmazások magukban foglalják valamennyi olyan eljárást, amely alkalmas a ditiokarbamoil-kinolonnak a testszövetekbe történő
HU 211 332 A9 bevezetésére, így ebbe a körbe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: intratechalis, epiduralis, intramuszkuláris, transdermalis, intravénás, intraperitonealis, szubkután, sublingualis, rectalis, valamint orális beadás. A beadandó mikrobaellenes anyag egyedi dózisa és a kezelés időtartama kölcsönös öszszefüggésben áll. A dózis és a kezelési program egyéb tényezőktől is függ, így például a következőktől: az alkalmazott egyedi ditiokarbamoil-kinolon, a fertőző organizmusnak az alkalmazott ditiokarbamoil-kinolonnal szembeni rezisztenciája, a ditiokarbamoil-kinolonnak a fertőzés helyén kialakuló minimális gátlási koncentrációja, adott esetben egyéb fertőzések jellege és kiterjedése, a kezelendő alany egyéni jellemzői (például testtömege), a kezelési program stádiuma, valamint a kezelés bármely mellékhatásának jelenléte és súlyossága.
Egy felnőtt humán személy esetén (hozzávetőleg 70 kg-os testtömeget feltételezve) a ditiokarbamoil-kinolont naponként jellegzetesen körülbelül 75 mg és körülbelül 30 000 mg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 100 mg és körülbelül 20 000 mg közötti mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 500 mg és körülbelül 3500 mg közötti mennyiségben adjuk be. A kezelési program előnyösen körülbelül 1 nap és körülbelül 56 nap közötti időtartamú, még előnyösebben körülbelül 7 nap és körülbelül 28 nap közötti időtartamú. A profilaktikus (például az immunológiai szempontból veszélyeztetett) betegekben fellépő esetleges fertőzések megelőzésére irányuló program - a bevált orvosi gyakorlatnak megfelelően - akár 6 hónapos vagy még hosszabb időtartamú is lehet.
A parenteralis beadás egyik előnyös módszere az intramuszkuláris injekció. Amint az jól ismert, a parenteralis beadásra szolgáló valamennyi készítményformának sterilnek kell lennie. Emlősök, különösen humán szervezetek esetén (hozzávetőleg 70 kg-os testtömeget feltételezve) körülbelül 100 mg és körülbelül 7000 mg közötti, előnyösen körülbelül 500 mg és körülbelül 3500 mg közötti nagyságú egyedi dózisok elfogadhatók.
A szisztémás beadás egyik előnyös módszere az orális beadási mód. Az egyedi dózisok előnyösen körülbelül 100 mg és körülbelül 2500 mg közötti nagyságúak, még előnyösebben körülbelül 250 mg és körülbelül 1000 mg közöttiek.
A topikális beadást felhasználhatjuk a ditiokarbamoil-kinolon szisztémás eloszlatására, illetve egy helyi fertőzés kezelésére. A ditiokarbamoil-kinolon topikálisan alkalmazandó mennyisége számos tényezőtől függ, így a bőr érzékenységétől, a kezelendő szövet típusától és elhelyezkedésétől, a beadandó kompozíció összetételétől és az adott esetben alkalmazott hordozóanyagtól, a beadandó egyedi ditiokarbamoil-kinolontól, valamint a kezelendő egyedi rendellenességtől és annak kiterjedésétől, amelyhez szisztémás (azaz megkülönböztetetten nem lokális) hatás kívánatos.
A következő, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti vegyületeket. kompozíciókat, eljárásokat és alkalmazásokat illusztrálják.
1. PÉLDA
Az (1.2.) képletü l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro7-(4-[(merkapto)-tioxo-metil]-l-piperazinil]-4-oxo-3kinolinkarbonsav-dinátrium-sót az [A] Reakcióvázlatnak megfelelő eljárás szerint állítjuk elő.
A Grohe-féle eljárás (K. Grohe et al., 3142854. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés) szerint előállított, (1.1.) képletü 1 -ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-[l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav hozzávetőleg 5 grammnyi mennyiségének 7,5 ml 4 M ntárium-hidroxid-oldattal és 10 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzávetőleg 4 ’C hőmérsékleten cseppenként, kevertetés közben hozzáadunk 0,9 ml szén-diszulfidot. A reakciókeveréket körülbelül 2 órán keresztül hidegen kevertetjük, majd hozzáadjuk a szén-diszulfid további 0,9 ml-es részletét. A reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 16 órán keresztül kevertetjük. A keveréket ezt követően körülbelül 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd a termék precipitálása érdekében acetonnal meghigítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, amelynek eredményeként az (1.2) képlelű vegyületet nyerjük.
Hasonló módon és lényegében ugyanilyen eredménnyel állítjuk elő a követkeő ditiokarbamoil-kinolonokat.
Az (1.3) képletü vegületet a Koga-féle eljárás (H. Koga et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358) szerint előállított 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolínkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.4) képletü vegyületet a Wentland-féle eljárás (Μ. P. Wentland, et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1103) szerint előállított 6-fluor-l,4-dihidro-l-(metil-amino)7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.5) képletü vegyületet a Chu-féle eljárás (D. T. W. Chu, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1558) szerint előállított 6-fluor-1-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.6) képletü vegyületet a Hayakawa-féle eljárás (I.Hayakawa, et al., Chem. Pharm. Bull., 1984. 32, 4907) szerint előállított 9-fluor-4,7-dihidro-3-metil-10(1 -piperazinil)-7-oxo-2H-pirido[ 1,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.7) képletü vegyületet a Chu-féle eljárás (D. T. W. Chu. et al., 227,088. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 9-ciklopropil-6-fluor2,3,4,9-tetrahidro-7-(l-piperazinil)-izotiazolo(5,4-b)kinolin-3,4-dion kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.8) képletü vegyületet a Weber-féle eljárás (A. Weber, et al., 266,576 számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 7-(2,5-diaza-bicik1 o[ 2.2.1 ]heptán-2-i I)-1 -terc-butil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.9) képletü vegyületet a Sauter-féle eljárás (F. Sauter. et al., 251,308. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 7-(2,5-diaza-bicik1 ο 12.2.1 ] heptán - 2-i 1 )-6-fluor-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-di 12
HU 211 332 A9 hidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.10) képletű vegyületet a Domagalia-féle eljárás (J. M. Domagalia, et al., J. Med. Chem., 1988. 31. 506) szerint előállított 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-7-( 1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.11) képletű vegyületet a Domagalia-féle eljárás (J. M. Domagalia, et al., J. Med. Chem., 1988. 31, 506) szerint előállított l-ciklopropil-6,8-difluor-5-(metil-amino)-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával) nyeljük.
Az (1.12) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7[[3-(metil-amino)-metil]-l-pirrolidinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.13) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított l-ciklopropil-7-[(3-(etil-amino)-metilj-1 -pirrolidinil ]-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbosav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.14) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro7-[3-(metil-amino)-metil]-l-pinolidinil]-4-oxo-3-kino linkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.15) képletű vegyületet a Bouzard-féle eljárás (D. Bouzard. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 537) szerint előállított l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-7-( 1 -piperazinil)-1,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.16) képletű vegyületet a Bouzard-féle eljárás (D. Bouzard. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 537) szerint előállított l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(lpiperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.17) képletű vegyületet a Domagalia-féle eljárás (J. M. Domagalia. et al., J. Med. Chem.. 1988, 31, 991) szerint előállított 7-[[3-(etil-amino)-metil]-l-pirrolidinil]-6,8-difluor-1,4-dihidro-1 -(metil-amino)-4-oxo3-kinolonkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.18) képletű vegyületet a Chu-féle eljárás (D.
T. W. Chu, 227, 088. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 6-fluor-2,3,4,9-tetrahidro-9(metil-amino)-7-(4-metil-l-piperazinil)-izotiazolo[5,4 -b]kinolin-3,4-dion kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.19) képletű vegyületet a Rosen-féle eljárás (T. Rosen, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 1598) szerint előállított 7-(2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán-2il)-6-flour-l-(difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.20) képletű vegyületet a Matsumoto-féle eljárás (M. Matsumoto, J. Med. Chem., 1975, 18, 74) szerint előállított 8-etil-5.8-dihidro-5-oxo-2-( 1-piperazinil )-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.21) képletű vegyületet az Irikura-féle eljárás (T. Irikura, et al. 537, 813. számú ausztráliai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 6,8-difluor-l-(2-fluoretil)-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.22) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.23) képletű vegyületet az Irikura-féle eljárás (T. Irikura, et al., 2,463,771 számú franciaországi szabadalmi leírás) szerint előállított l-etil-6,8-difluor-l,4dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.24) képletű vegyületet az Ishikawa-féle eljárás (T. Ishikawa, et al., 2,914,258. számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés) szerint előállított 9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-1 -oxo-8-( 1 -piperazinil)-lH,5H-benz[i,j] kinolizin-2-karbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.25) képletű vegyületet a Hayakawa-féle eljárás (I. Hayakawa, et al., Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4907) szerint előállított 9-fluor-4,7-dihidro-3-metil-10(1 -piperazinil)-7-oxo-2H-pirido[ 1,2,3-de]-l ,4-benztiazin-6-karbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.26) képletű vegyületet a Narita-féle eljárás (H. Narita, et al., Yakugaku Zasshi, 1986, 106, 795) szerint előállított 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinkarbon sav kinolon alkalmazásával nyeljük.
Az (1.27) képletű vegyületet a Matsumoto-féle eljárás (J. Matsumoto, et al., 221,463. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 5-amino-lciklopropil-7-(3,5-dimetil-1 -piperazinil)-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
Az (1.28) képletű vegyületet a Masuzawa-féle eljárás (Masuzawa, et al., 230,295. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított l-ciklopropil-7-[3(etil-amino)-metil]-l-pirrolidini!]-6-fluor-l,4-dihidro8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
2. PÉLDA
A (2.2) képletű l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7[[3-[(merkapto)-tioxo-metil]-amino]-l-piperazinil]-4oxo-3-kinolinkarbonsav-dinátrium-sót a [B] Reakcióvázlatnak megfelelő eljárás szerint állítjuk elő.
A Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított, (2.1) képletű 7-(3-amino-1 -pirrolidinil]-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1,0 grammnyi menynyiségének 2 ml vízzel és hozzávetőleg 0,2 ml 4 M nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 0,2 ml szén-diszulfidot adunk. A reakciókeveréket ezt követően 1.5 órán keresztül 40-45 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd hozzáadjuk a szén-diszulfid további 0,2 mlnyi részletét, és a reakciókeveréket újabb 1,5 órán át melegítjük. Az oldatot ezt követően lehűtjük, majd a termék precipitálása érdekében acetonnal meghígítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, amelynek eredményeként a (2.2) képletű vegyületet nyerjük.
HU 211 332 A9
Hasonló módon és lényegében ugyanilyen eredménnyel állítjuk elő a következő ditiokarbamoil-kinolonokat.
A (2.3) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P: Sanchez, et al., J. Med. Chem, 1988, 31, 983) szerint előállított 7-(3-amino-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.4) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított 7-(3-amino-pirrolidinil)-l-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.5) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988,31,983) szerint előállított 7-(3-amino-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
A (2.6) képletű vegyületet a Chu-féle eljárás (D. T. W. Chu, et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2363) szerint előállított 7-(3-amino-pirrolidinil)-l-(2,4-difluor-fenil )-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbon sav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
A (2.7) képletű vegyületet a Domagalia-féle eljárás (J. M.Domagalia, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 506) szerint előállított 5-amino-7-[3-amino-metil)-]-pirrolidinil]-1 -ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.8) képletű vegyületet a Domagalia-féle eljárás (J. M. Domagalia. et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 506) szerint előállított 5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)1 -ciklopropil-6,8-difluor-4-oxo-3-kinolinkrbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.9) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez. et al.. J. Med. Chem., 1988, 31,983) szerint előállított 7-[3-(amino-metil)-pirTolidinil]-l-ciklopropil-6,8-di fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.10) képletű vegyületet a Sanchez-féle eljárás (J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) szerint előállított 7-[3-(amino-metil)-pirrolidinil]-lciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.11) képletű vegyületet a Rosen-féle eljárás (T. Rosen, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 1598) szerint előállított 7-(3-amino-5-metil-1 -pírrólidinil)-6-fluor-1 (di fi uor-feni 1)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
A (2.12.) képletű vegyületet a Weber-féle eljárás (A. Weber, et al., 266,576. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 7-(3-amino-4-metil-l-pirrolidi ni 1)-1 -terc-butil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
A (2.13) képletű vegyületet a Narita-féle eljárás (H. Narita. et ah, Yakugaku Zasshi, 1986, 106, 795) szerint előállított 7-(3-amino-1 -pirrolidini 1 )-6-fluor-1 -(2,4-difluor-fe ni 1)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.14) képletű vegyületet a Miyamata-féle eljárás (K. Miyamata, et ah, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 62/226962) szerint előállított 7-(3-amino-l-pirrolidin il)-1 -ciklopropil-5,6,7-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkrbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.15) képletű vegyületet a 87/471. számú hollandiai szabadalmi bejelentés szerint előállított 7-(3-amiηο-4-metil-1 -pi rrolidi ni 1)-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kinolon alkalmazásával nyerjük.
A (2.16) képletű vegyületet a Matsumoto-féle eljárás (J. Matsumoto, et ah, 132,845. számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállítót 7-(3-amino-4-metil-1 -pírról idi nil)-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
A (2.17) képletű vegyületet a Matsumoto-féle eljárás (J. Matsumoto, et ah, 191, 451 számú európai szabadalmi bejelentés) szerint előállított 7-[3-(aminometil)-4-klór-1 -pirrolidinil] -1 -ciklopropil-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav naftiridinon alkalmazásával nyerjük.
A (2.18) képletű további ditiokarbamoil-kinolonokat ugyancsak az 1. és 2. Példa szerinti általános eljárásnak megfelelően, lényegében hasonló eredménnyel állítjuk elő.
3. PÉLDA
A (3.5) képletű (6R-(6a, 7P(Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)-metoxi-imino]-acetil]-amino]-3-[[(4-(3-karboxil-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-kinolinil)-lpiperazinil]-tioxo-metil]-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátrium-só laktám-kinolont egy jelen találmány szerinti vegyület intermedierként történő alkalmazásával a (C) Reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
Körülbelül 11,4 g 1-hidroxi-benztriazol-hidrátot feloldunk hozzávetőleg 90 ml N,N-dimetil-acetamidban (DMCA). Körülbelül 12,6 ml trietil-amint adunk hozzá, majd az oldatot jég/aceton fürdőben lehűtjük. Az oldathoz körülbelül 0 °C (32 ’F) hőmérsékleten, körülbelül 25 perc alatt cseppenként hozzáadjuk körülbelül
6,3 ml metánszulfonil-klorid 1,09 N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket további 90 percen keresztül kevertetjük, majd ezt követően körülbelül 15 g 2-amino-2-(metoxi-imino)-4-tiazolil-ecetsavat adunk ozzá. A beadagolás befejezése után körülbelül 5 °C (41 ’F) hőmérsékleten, körülbelül 30perc alatt cseppenként körülbelül 11,3 ml trietil-amint adunk a reakciókeverékhez, amit ezt követően további 105 percen keresztül kevertetünk. A reakciókeverékhez körülbelül 20 perc alatt cseppenként vizet adunk, majd a hőmérséklet értékét körülbelül 20 ’C-ra (68 ’F) emeljük. A szuszpenziót 10 percen keresztül kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, nagy mennyiségű vízzel mossuk és szárítjuk. így a (3.2) képletű terméket nyerjük.
Körülbelül 8 g 7-amino-cefalosporánsavat 50%-osvizes acetonban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót jégfürdőben lehűtjük. Lassan körülbelül 3,7 ml trietilamint adunk hozzá. A keverékhez körülbelül 2 ’C (35 ’F) hőmérsékleten körülbelül 11 g (3.2) képletű termé14
HU 211 332 A9
5. PÉLDA
Egy találmány szerinti, orális beadásra szolgáló, bélben oldódó bevonattal ellátott mikrobaellenes kompozíciót készítünk, amely az alábbi összetételű tablettamaggal rendelkezik:
két adunk. Mivel a pH értékét körülbelül 7,5-en szükséges tartani, a keverékhez monobázisos kálium-foszfát 45%-os vizes oldatát (pH 10) adjuk. A (3.2) képletű termék beadagolásának befejezése után a keveréket körülbelül 2 órán keresztül körülbelül 2 ’C (35 ’F) hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzávetőleg 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az acetont lepárlással eltávoíltjuk, és a vizes oldatot jégfürdőben lehűtjük. Az oldathoz etil-acetátot adunk, és a pH-t koncentrált hidrogén-klorid-oldattal körülbelül 2,3-es értékre állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel kevertetjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, így a (3.3) képletű terméket nyerjük.
A (3.3) képletű termék körülbelül 1,5 grammnyi mennyiségét 24 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz előbb hozzáadunk körülbelül 0,27 g nátriumhidrogén-karbonátot, majd ezt követően az 1. Példa szerinti (1.2) képletű vegyület körülbelül 1,2 grammnyi mennyiségét adjuk hozzá. Az oldatot 24 órán keresztül körülbelül 42 ’C (107 ’F) kevertetjük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a maradékot 20 percen keresztül acetonban kevertetjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. így a (3.4) képletű végterméket nyerjük.
4. PÉLDA
Egy találmány szerinti, parenterális beadásra szolgáló mikrobaellenes kompozíciót készítünk, amelynek összetétele az alábbi
| Komponens | Mennyiség |
| 1 -Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[4-[(merkapto)-tioxo-metil]-1 -piperazinil]-4oxo-3-kinolinkarbonsav-dinátrium-só1 | 100 mg/ml hordozóanyag |
| Hordozóanyag: | |
| nátrium-citrát-puffer amely (a hordozóanyagra vonatkoztatott tömeg%-os mennyiségben) a következőket tartalmazza: | |
| lecitin | 0,48% |
| (karboxi-metil)-cellulóz | 0,53% |
| povidone | 0,50% |
| metil-paraben | 0.11% |
| propil-paraben | 0,011% |
az 1. Példa szerinti ditiokarbamoil-kinolon
A fenti összetevőket összekeverve szuszpenziót alakítunk ki. A szuszpenzió körülbelül 2,0 milliliternyi mennyiségét intramuszkuláris úton szisztémásán beadjuk egy olyan humán betegnek, aki Streptococcus pneumoniae által okozott alsó légúti fertőzésben szenved. Ezt a dózist hozzávetőleg 14 napon keresztül naponta kétszer ismételten beadjuk. Négy nap elteltével a betegség tünetei enyhülnek, ami azt jelzi, hogy a kórokozó ekkorra már lényegében kipusztult.
| Komponens | Mennyiség (mg) |
| 1 -Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[4- [(merkapto)-tioxo-metil]-1 -piperazinil]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-dinátrium-só1 | 350,0 |
| keményítő | 30,0 |
| magnézium-szteraát | 5,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 100,0 |
| kolloid szilícium-dioxid | 2,5 |
| povidon | 12,5 |
: az 1. Példa szerinti ditiokarbamoil-kinolon
A komponenseket tömbkeverékké keverjük össze. A szakterületen ismert tablettázási eljárások alkalmazásával préselt tablettákat alakítunk ki. A tablettát ezt követően egy metakrilsav/metakrilsavészter polimer izopropanol/aceton oldószereleggyel készített szuszpenziójával vonjuk be. Egy Escherichia coli által okozott húgyúti fertőzésben szenvedő humán betegnek 14 napon keresztül minden nyolc órában orálisan két tablettát adunk be. A betegség tünetei ezt követően enyhülnek, ami azt jelzi, hogy a kórokozó lényegében kipusztult.
Claims (35)
1,2,3 vagy 4;
1. 2, 3 vagy 4;
1. Egy (LA), (IB) vagy (IC) általános képletű szerkezettel rendelkező ditiokarbamát-tartalmú vegyület, ahol a képletekben (A) (1) X a ditiokarbamát-tartalmú rész, -R15-N(R16) (R17) vagy -RI5-RI8-N(R19) (R17) általános képletű csoport, ahol (a) (1) R15 jelentése: nincs jelen; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (2) R16 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 2-8 szénatomos alkenilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusosvagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; vagy
HU 211 332 A9 (3) amennyiben X jelentése -R,5-N(R16) (R17) általános képletű csoport, akkor R16 és R15 együttesen egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothatnak, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R15 és az R16 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(b) R17 jelentése -C(=S)-S-M általános képletű csoport, ahol M jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só vagy biológiai úton hidrolizálható észter; és (c) (1) R18 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4—9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (2) R19 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport. 2-8 szénalomos alkenilcsoport, 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; vagy (3) R)8 és R19 együttesen egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklusos gyűrűt alkot, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R18 és az R19 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több. az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(2) A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport; ahol R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
(2) R2 és R3 együttesen egy olyan -O-(CH2)n-O- általános képletű csoportot alkothat, amelyben n értéke
(2) A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport; ahol R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben ha az R15, R16, R18 vagy R19 közül egy vagy több jelentése monociklusos karbociklus, akkor a monociklusos karbociklus 4-9 atomot tartalmaz.
(2) R2 és R3 együttesen egy olyan -0-fCH2)n-O- általános képletű csoportot alkothat, amelyben n értéke
(2) A1 jelentése -C(R7)= általános képletű csoport; ahol (i) R7 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-. nitro-. cianocsoport. halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -N(R8)(R9) általános képletű csoport, és (ii) R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül R8a; ahol R8a jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 2-8 szénatomos alkenilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; vagy
R8 és R9 együttesen egy, a közös nitrogénatomot magában foglaló, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkotnak; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(3) A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport; ahol R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
(3) R4 és R5 egy olyan 4-9 atomos monociklusos vagy
(3) A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport; ahol R2 jelentése halogénatom;
3. Egy (LA). (IB) vagy (IC) általános képletű szerkezettel rendelkező ditiokarbamát-tartalmú vegyület, ahol a képletekben (A) (1) X a ditiokarbamát-tartalmú rész, -R15-N(R16) (R17) vagy -RI5-RI8-N(R19) (R17) általános képletű csoport. ahol
HU 211 332 A9 (a) (1) R15 jelentése: nincs jelen; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (2) R16 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 2-8 szénatomos alkenilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; vagy (3) amennyiben X jelentése -RI5-N(R16) (R17) általános képletű csoport, akkor R16 és R15 együttesen egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy
(3) R4 és R5 egy olyan 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik, valamint azt a szénatomot, amelyhez az említett szénatomok kötődnek; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (4) R1 és R5 egy olyan 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat, amely magában foglalja N’-t és azt a szomszédos szénatomot, amelyhez az R5 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
valamint a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá hidrátjai.
(3) A2 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport; ahol R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, metil-amino- vagy ciklopropil-csoport.
(4) A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport; ahol R5 jelentése hidrogénatom;
4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben ha az R'5, R16, R18 vagy R19 közül egy vagy több jelentése monociklusos karbociklus, akkor a monociklusos karbociklus 4-9 atomot tartalmaz.
(4) A3 jelentése -C(R5)= általános képletű csoport; ahol R5 jelentése hidrogénatom;
4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(4) A3 jelentése -C(R2)= általános képletű csoport;
ahol R5 jelentése hidrogénatom;
(5) R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; arilcsoport; cikloalkilcsoport; vagy alkil-amino-csoport;
5. Egy (IA) általános képletű szerkezettel rendelkező ditiokarbamát-tartalmú vegyület, ahol a képletben (A) (1) X a ditiokarbamát-tartalmú rész, -R15-N(R16) (R17) vagy -RI5-RI8-N(R19) (R17) általános képletű csoport, ahol (a) (1) R'5 jelentése: nincs jelen; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (2) R16 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 2-8 szénatomos alkenilcsoport; 3-9 atomos monociklus vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklu17
HU 211 332 A9 sós vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több. az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; vagy (3) amennyiben X jelentése -RI5-N(R16) (R17) általános képletű csoport, akkor R16 és R15 együttesen egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothatnak, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R15 és az R16 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(b) R17 jelentése -C(=S)-S-M általános képletű csoport, ahol M jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só vagy biológiai úton hidrolizálható észter; és (c) (1) R18 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénalom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (2) R19 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport. 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4—9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több. az oxigénatom, kéantom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; vagy (3) R18 és R19 együttesen egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklusos gyűrűt alkot, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R18 és az R19 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(5) R' jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; vagy 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus;
(5) R1 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; alkoxicsoport; hidroxicsoprt; 2-8 szénatomos alkenilcsoport; aril-alkil-csopört; vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben ha az R15, R16, R18 vagy R19 közül egy vagy több jelentése monociklusos karbociklus, akkor a monociklusos karbociklus 4-9 atomot tartalmaz.
(6) R4 jelentése hidroxicsoport; és (7) R6 jelentése hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport;
(B) és ahol
R4 és R5 egy olyan. 4-9 atomos monociklusos vagy
(6) R3 jelentése 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(6) R3 jelentése hidrogénatom; halogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy
7. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, cikloalkilcsoport, vagy alkil-amino-csoport.
7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik, valamint azt a szénatomot, amelyhez az említett szénatomok kötődnek; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
valamint a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá hidrátjai.
7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat, amely magában foglalja N’-t és azt a szomszédos szénatomot, amelyhez az R5 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
valamint a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és biológiai úton hidrolizálható észterei, továbbá hidrátjai.
7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat, amely magában foglalja azokat a szénatomokat, amelyekhez az R4 és az R5 kötődik, valamint azt a szénatomot, amelyhez az említett szénatomok kötődnek; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (4) R1 és R5 egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy
(7) R4 jelentése hidroxicsoport; és (8) R6 jelentése hidrogénatom;
(B) és ahol (1) R1 és R7 együttesen egy, az N’-t és A'-et magában foglaló, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothatnak, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R15 és az R16 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(b) R17 jelentése -C(=S)-S-M általános képletű csoport, ahol M jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só vagy biológiai úton hidrolizálható észter; és (c) (1) R18 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; és (2) R19 jelentése hidrogénatom; 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos karbociklus; vagy 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak; vagy (3) R18 és R19 együttesen egy olyan, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklusos gyűrűt alkot, amely magában foglalja azt a nitrogénatomot, amelyhez az R18 és az R19 kötődik; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
(7) R4 jelentése hidroxicsoport; és (8) R6 jelentése hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport vagy -N(R8) (R9) általános képletű csoport;
(B) és ahol (1) R1 és R7 együttesen egy, az N’-t és A’-et magában foglaló, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkothat; ahol a heterociklusok egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaznak;
8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése etil-, 2-fluor-etil-, 2-hidroxi-etil-, terc-butil-,
9. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
10. Egy 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R9 jelentése klóratom vagy fluoratom.
11. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -R15-N(R16) (R17) általános képletű csoport.
12. Egy 11. igénypont szerinti vegyület, amelyben R16 jelentése hidrogénatom, és R15 jelentés egy vagy több - az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott - heteroatomot tartalmazó, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos helerociklus.
13. Egy 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben heterociklusos gyűrű pirrolidin.
14. Egy 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése ciklopropilcsoport, és R2 jelentése fluoratom.
15. Eg 14. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése 3-) jmerkapto-(tioxo-metil)]-amino}-l-pirrolidinil-csoport.
16. Egy 11. igénypont szerinti vegyület, amelyben R16 és R15 együttesen egy olyan, 4—9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklust alkotnak, amely egy vagy több, az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmaz, beleértve azt a nitrogénatomot, amelyhez az R15 és az R16 kötődik.
17. Egy 16. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése ciklopropilcsoport, és R2 jelentése fluoratom.
18. Egy 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos gyűrű piperazin, 3-metil-piperazin vagy 3,5-dimetil-piperazin.
19. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos gyűrű piperazin.
20. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése -RI5-RI8-N(R19) (R17) általános képletű csoport.
21. Egy 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben R18 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, és R15 jelentése egy vagy több - az oxigénatom, kénatom vagy nitrogénatom közül kiválasztott - heteroatomot tartalmazó, 4-9 atomos monociklusos vagy 7-17 atomos policiklusos heterociklus.
22. Egy 21. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése ciklopropilcsoport, és R2 jelentése fluoratom.
HU 211 332 A9
23. Egy 22. igénypont szerinti vegyület, amelyben a heterociklusos gyűrű 3-(amino-metil)-pirrolidin, Nmetil-(amino-metil)-pirrolidin vagy N-etil-(amino-metil)-pirrolidin.
24. Humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kompozíció, amely (1) egy 1. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
25. Humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kompozíció, amely (1) egy 5. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
26. Humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vág megelőzésére szolgáló kompozíció, amely (1) egy 15. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
27. Humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kompozíció. amely (1) egy 18. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
28. Humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kompozíció, amely (1) egy 23. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
29. Humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló kompozíció, amely (1) egy 3. igénypont szerinti vegyület biztonságos és hatásos mennyiségét; és (2) egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
30. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.
31. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 5. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.
32. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 15. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.
33. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 18. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.
34. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 23. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.
35. Eljárás humán vagy állati alanyban fellépő fertőző betegség megelőzésére vagy kezelésére, amelynek során biztonságos és hatásos mennyiségben egy 3. igénypont szerinti vegyületet adunk be az alanynak.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500733P HU211332A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500733P HU211332A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211332A9 true HU211332A9 (hu) | 1995-11-28 |
Family
ID=10986595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500733P HU211332A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211332A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-30 HU HU9500733P patent/HU211332A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5387748A (en) | Antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones | |
| AU659996B2 (en) | Antimicrobial quinolone thioureas | |
| US5646163A (en) | Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials | |
| US5180719A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| JP2977212B2 (ja) | 新規な抗微生物キノロニルラクタム | |
| US5491139A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactams | |
| EP0366641B1 (en) | Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| AU687018B2 (en) | Antimicrobial 5-hydrazino-quinolone derivatives | |
| JPH03503421A (ja) | 新規抗微生物剤フルオロキノロニルセフェム類 | |
| US5434147A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| HU211332A9 (hu) | Mikrobaellenes ditiokarbamoil-kinolonok Az átmeneti oltalom a(z) 1*29. igénypontra vonatkozik. | |
| HU211319A9 (hu) | Mikrobaellenes kinolon-tiokarbamidok Az átmeneti oltalom az 1-22. igénypontokra vonatkozik. | |
| IL92092A (en) | Diethylcarbamoil quinolones and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU211676A9 (hu) | Mikrobaellenes kinolonil-laktám-észterek | |
| HU211973A9 (hu) | Mikrobaellenes kinolonil-észterek Az átmeneti oltalom az 1-24. igénypontokra vonatkozik. |