JPH03503421A - 新規抗微生物剤フルオロキノロニルセフェム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規抗微生物剤フルオロキノロニルセフエム類発明の背景 本発明は、新規な抗微生物化合物及び組成物に関する。

部分及びセフェム部分を含有する。

化学及び医学文献では、抗微生物剤と呼ばれる、即ち細菌のような微生物の増殖 又は生殖を害し又は抑制することが可能な無数の化合物について記載している。

特に、抗菌剤としては非常に様々な天然（抗生物質）、合成又は半合成の化合物 がある。それらは（例えば）アミノグリコシド類、アンサマクロライド類、β− ラクタム類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リンコサミニド類 、マクロライド類、ニトロフラン類、ヌクレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類 及びポリペプチド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キノロン類 、テトラサイクリン類並びにスルホンアミド類として分類される。このような抗 菌剤及び他の抗微生物剤は、疾患制御用の抗生物質、化学療法剤及び抗菌剤（Ｍ 、グレイラン１編集者、１９８２年）〔＾ｎｔ１ｂ１ｏｔｉｃｓ、Ｃｈｅｓｏｔ ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　ＡｎｔｌｂａｃｔｅｒｆａｌＡｇｅｎｔｓ　 ｆｏｒ　Ｄｌｓｅａｓｅ　Ｃｎｔｒｏｌ（Ｍ、Ｇｒａｙｓｏｎ、ｅｄｌｔｏｒ、 １９Ｂ２））及びＥ、ゲールら、抗生物質作用の分子的基礎、第２版（１９８１ 年）　　（Ｅ、Ｇａ１ｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｈｅ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂａ５ ｉｓｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ａｃｔｔｏｎ、２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ（１ ９８１））において記載され、双方とも参考のため本明細書に組込まれる。

これら抗菌剤の作用メカニズムは様々である。し７がしながら、各々は一般的に 次の４種の様式のうち１以上：即ち細胞壁合成又は修復の阻害、細胞壁透過性の 変化、タンパク質合成の阻害、核酸合成の阻害によって機能すると分類される。

例えばβ−ラクタム系抗菌剤は、細菌において細胞壁合成に関与する必須ペニシ リン結合タ〕／バク質（Ｐ　Ｂ　Ｐ）を阻害することにより作用する。他方キノ ロン類は、細菌ＤＮＡ合成を阻害し、もって細菌の複製を妨害することにより作 用する。

意外ではないが、抗菌剤及び他の抗微生物剤の薬理学的特徴並びにいずれか所定 の臨床的使用におけるそれらの適合性も著しく多様である。例えば各種類の抗微 生物剤（及び各種類における構成物質）は、異なるタイプの微生物に対するそれ らの相対的効力及び微生物耐性の獲得に対するそれらの感受性に関Ｉ７て様々で あろう。これらの抗微生物剤は、それらの生物学的利用能及び生物学的分布のよ うなそれらの薬理学的特徴に関しても異なっているであろう。したがって、いず れか所定の臨床的状況下における適切な抗菌剤（又は他の抗微生物剤）の選択は 、関与する生物のタイプ、望まれる投与法及び治療される感染部位を含めた多く の要因の複雑な分析に依存している。

微生物耐性の獲得は適切な抗微生物剤（特に抗菌剤）の選択に際する一要因であ って、医科学上の関心が増大している。この“耐性”とは、所定の゛微生物種の 個体群において、所定の抗微生物剤の作用をうけにくい生物の生存として定義さ れる。このような耐性株は特定の抗微生物剤の作用メカニズムを破壊するか、又 はそれが作用しうる前に抗微生物剤を化学的に分解する。例えば、β−ラクタム 系抗菌剤に対する細菌耐性は、抗菌剤を分解するβ−ラクタマーゼ酵素を産生ず る細菌株の発生により生じる。一部には抗菌剤の長期にわたる集中的使用の結果 として、多数の高度に耐性な細菌株が出現した。これは、比較的高い感染率及び 抗菌剤の集中的使用によって特徴づけられる病院及びナーシングホーム（ｎｕｒ ｓｉｎｇｈｏＩｌｅ）のような環境下において特別な関心事である。例えばＷ、 サンダース、ジュニアら、　“誘導β−ラクタマーゼ：新規セファロスポリン類 の使用に関する臨床的及び疫学的関係“、レビューズ・オブ・インフエクショス ・ディジーゲス。第１０巻、第８３０頁、１９８８年［Ｗ、５ａｎｄｅｒｓＪｒ 、ｅｔ　ａｌ、、　”１ｎｄｕｃｔｌｂｌｅ　５ｅｔａ−ｉａｃｔａａｉａｓｅ ｓ　：Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ＥｐｉｄｅＩＩｉｏｌｏｇｉｃ　Ｉｍｐｌｉ ｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｕｓｅ　ｏｆ’Ｎｅｗｅｒ　　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏ ｒｌｎｓ　　”　　、１０　　Ｒｅｖｉｅｗｓ　　ｏ　ｒ　ｌｎｌ’ｅｃｔｉｏ ｕｓＤｅｓｅａｓｅｓ、　８３０（１９８８））参照。実際に、耐性細菌株の発 生は最新の開発抗菌剤に対してでさえ本質的に耐性の病原菌が産生されるかもし れないという懸念を生じさせた。

文献では、抗微生物剤の効力を高めか・つ微生物耐性の獲得を克服するための多 くの試みについて記載１．ている。

多くのこのような試みでは、抗微生物剤の組合せを要する。例えばザバウトら、 ブレッセ・メト、第・１６巻、第２１６７頁、１９８’７年（Ｔｈａｂａｕｔ　 ｅｔ　ａｌ、、１ｓ　Ｐｒｅｓｓｅとβ−ラクタム類のセフォタキシム及びセフ スロジンとの組合せについて記載している。レノツクら、パソロジー・エト・バ イオロジー、第３６巻、第７６２頁。

１９８８年［Ｌｅｎｏｃ　ｅｔ　ａｌ、、３６　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉ、ｅ　ｅｔ 　Ｂｉｏｌｏｇｙ。

７６２（１９ｇ＋１）　）では、セフェム類とアミノグリコシド類及びキノロン 類との併用について記載している。１９８５゛　　年１月１４日付で公開された 日本特許公開第６０／６゜６１７号明細書でも、β−ラクタム類及びキノロン類 を含む組成物について記載している。オーカラガンら、アンチマイクロビアル・ エージエンツ・アンド・ケモセラビー、第１０巻、第２４５頁、１９７６年［０ ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、１０　　ＡｎｔｌＩｌｉｃｒｏｂｔ ａｌ　　＾ｇｅｎｔｓ　　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２４５（１，９７ ８）　）では、β−ラクタマーゼによってセファロスポリンが加水分解された場 合に活性な抗微生物剤を遊離すると言われているメルカプトピリジン置換セフェ ムについて記載している。モバシェリーら。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー２第１０８巻、第１６ ８４頁、１９８６年（Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ　ｅｔ　ａｌ、、１０８　Ｊｏｕｒｎ ａｌ　ｏｒＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、１８ｇ４（１ ９１１Ｂ））では、セフェムの１０位から抗菌活性脱離基を放出させるためその 場で細菌性β−ラクタマーゼを利用するという理論について提示している。

しかしながら、改善された抗微生物剤を製造するための多くのこのような試みは 、決定的とは言えない結果をもたらしている。実際に、抗微生物活性スペクトル 、微生物耐性の回避及び薬理学という見地から、真に臨床上許容される抗微生物 剤はほとんど製造されていない。

発明の要旨 本発明は、下記式の化９合物並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分 解性二不デル、及びその水和物を提供する： 上記式中 （Ａ）Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素環 、ヘテロ環、ＲＩＯａ−０−１Ｒ１０ａＣＨ−Ｎ−５（Ｒ１０）　　（Ｒ１１） 　Ｎ−１Ｒ−Ｃ（−ＣＨＲ１５）−Ｃ（−０）ＮＨ−１Ｒ−Ｃ（−Ｎｏ−Ｒ’） −Ｃ（−０）ＮＨ−又はＲ１３−（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ（−０）ＮＨ−である；こ こで （１）ｍは０〜９の整数である； （２）Ｒ”及びＲ１１は各々独立してＲ１０ａであるか（Ｒ１０ａは水素、アル キル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基である）、又はＲｌＯ及びＲ１１ は一緒になってそれらが結合された窒素を含むヘテロ環を形成している； （３）Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はヘテロ環である。

（４）Ｒ１３はＲ１２、−Ｚｌ又は−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）である： （５）Ｒ１４はＲ１２、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ １７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨｌ−Ｃ（−０）Ｏ−Ｒ”’又は−Ｃ（−０）ＮＨ−Ｒ ”’である；ここでＲ１７及びＲ１８は各々独立してＲ１２であるか又は−緒に なってＲ１７及びＲｌｇが結合された特表千３−５０３４２１　（４） 炭素原子を含む炭素環又はヘテロ環を形成している；（６）Ｒ１５はＲ１４、ハ ロゲン、−２１又は−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）である； （７）Ｚｌは−Ｃ（−０）　０Ｒ１６、−Ｃ（−０）　Ｒ１６、−Ｎ　（Ｒ１９ ）　Ｒ”’、−３（０）　　Ｒ２’又は−０Ｒ２４である：及びＺ２はＺｌ又は −０Ｈ５−５Ｈもしくは−５Ｏ３Ｈである； （ａ）ｐはＯ〜２の整数である； （ｂ）Ｒ１９は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環、ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ１６である場合Ｒ１９はＲ１６に結合 された部分としてヘテロ環を形成していてもよい；（Ｃ）Ｒ２０はＲ１２、ＮＨ （Ｒ１２）、Ｎ　（Ｒ１２）　　（Ｒ”）　、Ｏ（Ｒ２’）又はＳ　（Ｒ２１） である；ここでＲ２１はアルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環であるか、又 はＲ２０がＮ　ＣＲ１２）　　（Ｒ２１）である場合Ｒ２１はＲ１２に結合され た部分としてヘテロ環を形成していてもよい；及び （８）Ｒ”はＲ２４もしくは水素であるか（Ｒ２４はアルキル、アルケニル、ア リールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル 、炭素環、ヘテロ環である）、又はＺｌが１９　　　１ｆｆ　　　　１６　　　 ２４Ｎ（Ｒ）ＲでＲがＲである場合Ｒ１６及びＲは−緒になってＲ１９が結合さ れた窒素原子を含むヘテロ環を形成していてもよい。

（Ｂ）Ｒ２は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲＣ（−０）ＮＨ−である；ここ で、Ｒ２２は水素又はアルキルである； （Ｃ）Ｒ３は窒素含有へテロ環である；並びに（Ｄ）Ｒ４は水素、ヒドロキシ、 アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ　（Ｒ’）　　（Ｒ” ）である。

本発明の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、広範囲の病原微生物に対し て有効な抗微生物剤であることが発見された。これらの化合物は、当業界で公知 の抗微生物剤と比較して、（例えば〉抗微生物活性スペクトル、効力、微生物耐 性の回避及び毒性低下という面で利点を有している。

発明の説明 本発明は、ある新規フルオロキノロニルセフェム類、それらの製造方法、投薬形 及び人又は他の動物へのフルオロキノロニルセフエム類の投与方法を包含する。

したがって、本発明で用いられる具体的化合物及び組成物は、薬学上許容されね ばならない。本明細書で用いられるこのような“薬学上許容される”成分とは、 妥当な利益／危険比で釣り合って過度の副作用（例えば、毒性、刺激及びアレル ギ一応答）なく人及び／又は動物での使用に適したものである。

フルオロキノロニルセフエム類 本明細書において“フルオロキノロニルセフエム類２と記載された本発明の化合 物は、下記式の化合物並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性エ ステル、及びその水和物である： 日２ 上記式中 （Ａ）Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素環 、ヘテロ環、Ｒ１０ａ−ｏ−１１０ａ　　　　　　　　　’　　　　ＩＱＲＣＨ −Ｎ−５（Ｒ）（Ｒ”）Ｎ−５ Ｒ−Ｃ（−ＣＨＲ１５）−Ｃ（−０）ＮＨ−１又は（好ましくは） Ｒ−Ｃ（−Ｎｏ−Ｒ’、）−ＣＣ−０７ＮＨ−又はＲ（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ（−０ ）ＮＨ−である：ここで （１）ｍは０＝９　（好ましくは０〜Ｂ）の整数である：（２）Ｒ’及びＲＬＩ は各々独立してＲＬＯａであるか（Ｒ１０ａは水素、アルキル、アルケニル、炭 素環又はへテロ環置換基である）、又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってそれら が結合された窒素を含むヘテロ環を形成している； （３）Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はヘテロ環（好ましくはアルキル、炭素環又はヘテロ環ンである； （４）ＲはＲ１−Ｚ　　又は−ＣＨ（Ｚ　　）　　（Ｒ”’）である： （５）Ｒ１４はＲ１２、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ １７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨ１−Ｃ（−０）　Ｏ−Ｒ又は：　Ｃ（−０）ＮＨ−Ｒ ”’（好ましくはＲ１２又は −Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ”）ＣＯＯＨ）である、ここで１７　　　　　　ｌ１ｌ Ｒ及びＲは各々独立してＲ１２であるか又は−緒になってＲ１７及びＲ１８が結 合された炭素原子を含む炭素環又はへテロ環を形成している； （６）ＲはＲ、ハロゲン、−２１又は −ＣＨ（Ｚ　　）　　（Ｒ）　　（好ましくはＲ１４又はハロゲン）である； （７）　Ｚ　　バーＣ（−０）　ＯＲ、−Ｃ（−０）　Ｒ１６、特表平３−５０ ３４２１（５） である；及びＺ２はＺｌ又は−０Ｈ１−３Ｈもしくは一８Ｏ３Ｈである。

（ａ）ｐは０〜２の整数（好ましくは０）である；（ｂ　）Ｒ１，９は水素、ア ルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環、ヘテロ環、 Ｒが−ＣＨ（Ｚｌ）　　（Ｒ１２）で２１が−Ｎ　（Ｒ１９）　ＲｌＢである場 合Ｒ１９はＲｌｆｉに結合された部分としてヘテロ環を形成していでもよい；及 び （ｃ）　ＲはＲ、Ｎｕ　（Ｒ１２）、 Ｎ　（Ｒ）　　（Ｒ”）　、Ｏ（Ｒ２’）又はＳ　（Ｒ２１）（好ましくはＲ１ ２、ＮＨ（Ｒ１２）又はＮ　ＣＲ）　　（Ｒ”）　）である、ここでＲ２１がア ルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環又は（好ましくは）ＲがＮ　（Ｒ１２） 　　（Ｒ２１）である場合Ｒ２１はＲ１２に結合された部分としてヘテロ環を形 成していてもよい：及び （８）Ｒ１６はＲ２４もしくは水素（Ｒ２４はアルキル、アルケニル、アリール アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素 環、ヘテロ環である）（好まし、くは水素、アルキル、炭′素環又はヘテロ環） であるか、又はＺｌが１９　　　１８　　　１Ｂ　　　　２４Ｎ（Ｒ）ＲてＲが Ｒである場合Ｒ１６及びＲは−緒になってＲ１９が結合された窒素原子を含むヘ テロ環を形成していてもよい。

（Ｂ）Ｒ２は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ”Ｃ（−０）ＮＨ−（好ましく は水素又はアルコキン）である；ここで、Ｒ２２は水素又はアルキル（好ましく は水素）である； （Ｃ）Ｒ３は窒素含有ヘテロ環である；並びに（Ｄ）Ｒ４は水素、ヒドロキシ、 アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又は１す（Ｒ１０）（Ｒ１１ ン（好まｔ、＜は水素又はハロゲン）である。

用語の定義及び用法 下記は本明細書で使用されている用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子°とは、窒素、イオウ又は酸素原子である。１以上のへテロ原子を 含む基は、異なるｌ＼テロ原原子金含有ていてもよい。

“アルキル′とは、１〜８の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有する非 置換又は置換飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基としては、（例えば ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。

“ヘテロアルキル１とは、炭素原子及び１もしくは２のへテロ原子を含んだ３〜 ８員を有する非置換又は置換飽和鎖基である。

“アルケニノじとは、２〜８の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有しか つ少なくとも１つのオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換炭化水素鎖基 である。

“炭素環′とは、非置換の又は置換された飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環基 である。炭素環とは単環式であるか、あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式の環 系力ある。単環式環は３〜９の原子、好ましくは３〜６の原子を含んでいる。多 環式環は７〜１７の原子、好ましくは７〜１３の原子を含んでいる。

“シクロアルキル″とは飽和炭素環基である。好ましいンクロアルキル基として は、（例えば）シクロプロピル、シクロブチル及びシクロアキルがある。

“ヘテロ環°とは、環内に炭素原子及び１以上のへテロ原子を含む非置換の又は 置換された飽和、不飽和又は芳香環基である。ヘテロ環は単環式であるか、ある いは縮合、架橋又はスピロ多環式の環系である。単環式環は３〜０の原子、好ま しくは３〜６の原子を含んでいる。

多環式環は７〜１７の原子、好ましくは７〜１３の原子を含んでいる。

“アリール“とは、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基としては、（例 えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。

“ヘテロアリール”とは、芳香族へテロ環基である。

好ましいヘテロアリール基としては、（例えば）チェニル、フリル、ピロリル、 ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル及びテトラゾ リルがある。

“アルコキシとは、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、その場合の炭化 水素鎖とはアルキル又はアルケニル（即ち、−〇−アルキル又は−０−アルケニ ル）である。好ましいアルコキシ基としては、（例えば）メトキシ、エトキシ、 プロポキシ及びアリルオキシがある。

“アルキルアミノ゛とは、１又は２のアルキル置換基を有するアミノ基（即ち、 −Ｎ−アルキル）である。

“アリールアルキル“とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好まし いアリールアルキル基としては、ベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ′とは、アリール基で置換されたアミン基（即ち、−ＮＨ−ア リール）である。

“アリールオキシ′とは、アリール置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アリー ル）である。

“アシル“又は“カルボニル″とは、カルボン酸からヒドロキンの除去により形 成された基（即ち、Ｒ−Ｃ（−０）−）である。好ましいアルキルアシル基とし ては、（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルがある。

“アシルオキシ”とは、アシル置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アシル）、 例えば−０−Ｃ（−０）　−アルキルである。

“アシルアミノ°とは、アシル置換基を有するアミノ基（即ち、−Ｎ−アシル） 、例えば−ＮＨ−Ｃ（−０）−アルキルである。

“ハロ“、“ハロゲン゛又は″ノ１ライド°とは、クロロ、ブロモ、フルオロ又 はヨード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、本明細書で記載されている“低級″炭化水素部分（例えば、“低級”アル キル）とは、１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子からなる炭化水素鎖である。

“薬学上許容される塩゛とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基にお いて形成された陽イオン塩であるか、又はいずれかの塩基性−（例えば、アミノ ）基において形成された陰イオン塩である。多くのこのような塩が１９８７年９ 月１１日付で公開されたジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）らの国際特許公開第 ８７１５２９７号明細書（参考のため本明細書に組込まれる）で記載されている ように当業界で公知である。好ましい陽イオン塩としては、アルカリ金属塩（例 えば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウ ム及びカルシウム）がある。好ましい陰イオン塩としては、／）ライド（例えば 、クロリド塩）がある。

“生物学的加水分解性エステル′とは、本質的に本化合物の抗微生物活性を妨害 しないかあるいは人又はより下等の動物により容易に代謝されて抗微生物活性フ ルオロキノロニルセフエムを生成するようなフルオロキノロニルセフエムのエス テルである。このようなエステルとしては、キノロン系抗微生物剤又はβ−ラク タム系抗微生物剤（例えば、セフェム類）の生物活性を妨害しないものがある。

多くのこのようなエステルは、１９８７４９月１１日付で公開されたジョンスト ンらの国際特許公開第８７１５２９７号明細書（参考のため本明細書に組込まれ る）で記載されているように当業界で公知である。

このようなエステルとしては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキ ルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニル オキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル） 、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低 級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキ シメチル、エトキンカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキ シエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアルキ ルアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）があ る。

前記で定義されかつ本明細書で用いられているように、置換基はそれ自身が置換 されていてもよい。このような置換は、１以上の置換基によるものであってもよ い。このような置換基としては、参考のため本明細書に組込まれるＣ、ハンシュ 及びＡ、レオ、化学及び生物学における相互関係分析のための置換基定数、１９ ７９年１：Ｃ，Ｈａｎｓｃｈ　　ａｎｄ　　Ａ、Ｌｅｏ、５ｕｂｓｔｉｔｕｅｎ ｔ　　Ｃｏｎ５ｔａｎｔｓ　　ｆ’ｏｒＣｏｒｒｅｌａｔ１ｏｎ　　Ａｎａｌｙ ｓｉｓ　　Ｉｎ　　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９ ７９）］で記載されているものがある。好ましい置換基としては、（例えば）ア ルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミ ノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコ キシアセチル（例えば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロア ルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モル ホリニル、ビロリジ壬ルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリ ールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがある。

更に本発明の化合物の構造を定義する際に用いられているように、特定の基は様 々な箇所の置換基として使用上定義することができる。例えばＲ１ｏａ置換基は Ｒ１の潜在的置換基として定義されるが、但し他の置換基（例えば、Ｒ４）の定 義にも組込まれる。本明細書で用いられるように、このような基はそれが用いら れる各場合ごとに各々独立して選択される（例えば、Ｒｌｏａは本発明の所定の 化合物を定義するに際してすべての場合にアルキルである必要はない）。

Ｒ１は、抗微生物活性ラクタムのラクタムカルボニルに隣接した炭素の活性立体 異性位置において置換可能であればいかなる基であってもよい。（本明細書で用 いられる“抗微生物活性ラクタム”という用語は、キノロニル置換基部分のない 、抗微生物活性を有するラクタム含有化合物に関する。）この“活性な“位置は セフェム癲のβ（即ち、７−β）である。

適切なＲ１基は、当業者にとって明らかであろう。多くのこのようなＲ１基が、 下記文献（これらのすべては参考のため本明細書に組込まれる）で記載されてい るように、当業界で公知である　セファ０スポリン類及びペニンリン類：化学及 び生物学（Ｅ、　フリン、Ｅ集者。

１９７２年）　　　ＣＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ−ａｎｄＰｅｎｉｃｉｌｌ ｉｎｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂｌｏｌｏｇｙ（Ｅ、Ｆｌｙｎｎ、 ｅｄｉｔｏｒ、１９７２））　　　；　　β　〜ラクタム系抗生物質の化学及び 生物学（Ｒ，モリンら。

編集者、１９８７年）　　ＣＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏ ｒβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｌｂｌｏｔｉｃｓ（Ｒ，Ｍｏｒｌｎ　ｅｔ　ａｌ、 、ｅｄｉｔｏｒｓ、１９８７）：１；　“セファロスポリン系抗生物質：セミナ ー・イン・プリント′１薬物、第３４巻（補巻第２号）２第１頁（Ｊ、　ウィリ アムス、編集者、１９８７年）（”ＴｈｅＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａｎｔ ｉｂｉｏｔｉｃｓ：５ｅｒＡｆｎａｒ−１ｎ−Ｐｒｉｎｔ”　、３４Ｄｒｕｇｓ （Ｓｕｐｐ−２）ｌ（Ｊ、Ｗｉｌｌｌａｍｓ、ｅｄｉｔｏｒ、１９８７））　　 ；新規β−ラクタム系抗生物質、新規セファロスポリン類の臨床効力の化学から の考察（Ｈ，ニュー、編集者、１９８２年）（Ｎｅｗ　Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ 　Ａｎｔｉｂｉｏｔｌｃｓ：Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｆｒｏｌｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ 　ｏｆ’　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮｅｗＣｅｐ ｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ（Ｈ，Ｎｅｗ、ｅｄｉｔｏｒ、１９８２）　　）　　　 ；　　Ｍ、　　サシツク−ら、半合成抗生物質における構造活性相関関係（Ｄ、 バールマン、編集者、１９７７年）　　ＣＭ、５ａｓｓｉｖｅｒ　ｅｔ　ａｌ、 。

ｉｎ　５ｔｒｕｅｔｕｒｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　 ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　ＳｅＷ！−５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｃｓ （Ｄ、Ｐｅｒｌｍａｎ、ｅｄｉｔｏｒ、１９７７）　）　　；Ｗ、ドゥルクハイ マーら、　“β−ラクタム系抗生物質の分野における最近の発展°、アンギュワ ンテ・ケミ−・インターナショナル・エディジョン・イン・イングリツンユ、第 ２４巻、第１８０頁、１９８５年〔ν、Ｄｕｒｃｋｈｅｉｌｌｌｅｒ　ｅｔ　ａ ｌ、、　　”Ｒｅｃｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐａ＋ｅｎｔｓ　Ｉｎｔｈｅ　Ｆｉｅ ｌｄ　ｏｒ　Ｂｅｔａ−ＬａｃｔａＩＩＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　”　、２４゜ Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｌｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉ ｏｎ　ｉｎ　Ｅｎｇｌｉｓｈ。

１８０（１９８５）　）　　；　Ｇ、　　ロリンノン、　″β−ラクタム系抗生 物質０、ジャーナル・オブ・アンチマイクロビアル・ケモセラビー、第１７巻、 第５頁、１９８６年ＣＧ、Ｒｏｌｉｎｓｏｎ、　　“Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　”　、１７゜Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉａ＋１ ｃｒｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５（１９８６）　）　　；１９８ ６年７月１６日付で公開されたジヤツク（Ｊｕｎｇ）の欧州特許公開第１８７， ４５６号明細書；及び１９８７年９月１１日付で公開されたジョンストンらの国 際特許公開第８７１５２９７号明細書。

好ましいＲ基は、アミド類、例えば好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリ ールオキン、ヘテロアリールチオ及び低級アルキルチオ置換基で置換されたアセ チルアミノ；好ましくはへテロアリールカルボニル及びシクロヘテロアルキルカ ルボニル置換基てＮ−置換されたアリールグリシルアミノ；アリールカルボニル アミノ（ヘテロアリールカルボニルアミノ；並びに好ましくはアリール及びヘテ ロアリール置換基で置換されｔ二低級アルコキシイミノアセチルアミノである。

特に好ましいＲ１基としては、一般式Ｒ１３−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（−０）ＮＨ− （Ｒ１３はＲ１２である）のアミドがある。

このような好ましいＲ１基の例としては以下がある：〔（２−アミノ−５−／＼ コロ−−チアゾリル）アセチ゛　　ル〕アミノ； 〔（４−アミノピリジン−２−イル）アセチルコアミノ； ［（（３，５−ジクロロ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジニル）アセチルコア ミノ〕　； （（（２−（アミノメチル）フェニル〕アセチル〕アミノ〕　； 〔（ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル）アミノ〕〔（シアノアセチル）ア ミノ〕　； 〔（２−チェニルアセチル）アミノ〕　；〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル） アセチルコアミノ〕　：及び シトノン、３−Ｃ２−アミン〕　−２−オキソエチル。

下記は、他のこのような好ましいＲ１基である。

ＨＣＯＮＨ− が２　である場合には、好ましいＲ１基として以下がある： 〔スルファモイルフェニルアセチルコアミノ；〔〔（４−ピリジニルチオ）アセ チルコアミノ〕　；〔〔〔（シアノメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕　；（Ｓ ）−［（（（２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕　 ： 〔〔〔（トリフルオロメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕　；及び （Ｅ）−（（（（２−７ミノカルボニルー２・フルオロエチニル）チオ〕アセチ ル〕アミノ〕。

下記は、他のこのような好ましいＲ１基である。

Ｒ’がＲ１３−（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ（−０）ＮＨ−でＲ１３が−ＣＨ（Ｚ　　） 　　（Ｒ１２）である場合には、好ましいＲ１基として以下がある： 〔カルボキシフェニルアセチル〕アミノ：〔（フェノキシカルボニル）フェニル アセチルコアミノ； 〔４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル−Ｄ−フェニルグ リシルコアミノ；（［（３−（２−フリルメチレンアミノ）−２−オキソ−１− イミダゾリジニル〕カルボニル］アミノ〕フェニル〕アセチル〕アミノ； （Ｒ）−（（アミノフェニルアセチルコアミノ〕　；（Ｒ）−、［（アミノ（４ −ヒドロキシフェニル〉アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−（（アミノ−１，４！シクロへキサジエン−１−イルアセチルコアミノ 〕　； 〔（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ〕　；（Ｒ）−（（（（（４−エチル −２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ〕　（４−ヒドロ キシフェニル）アセチルコアミノ〕　；（Ｒ）−（（（（（５−カルボキシ−Ｉ Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ 〕　； （Ｒ）−［［（（（４−ヒドロキシ−６−メチル−３〜ピリジニル）カルボニル コアミノ〕　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−（（フェニルスルホアセチル）アミノ〕　；（２Ｒ，３Ｓ）−Ｍ２−　 　（（（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミ ン〕−３−ヒドロキシ−１−オキソブチルコアミノ〕　；〔〔カルボキシ（４・ ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−（［アミノ　（３−（（エチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕アセチ ル〕アミノ〕　：（Ｒ）−［Ｃアミノ（ベンゾ（ｂ）チェシー３−イル）アセチ ルコアミノ〕　； （Ｒ）−（（アミノ（２−ナフチル）アセチルコアミノ〕　： （Ｒ）−（（アミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルコアミノ〕　； ［Ｃ［：（（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ〜１−ベンゾビラン−３ −イル）カルボニルコアミノ〕（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕 　；（Ｒ，Ｒ）−ＣＣ２−（４−（２−アミノ−２−カルボキシエチルオキシカ ルポニル〕アミノフェニル）−２−ヒドロキシアセチルコアミノ〕　、及び（Ｓ ）−ＣＣ（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジン−２−イル）カ ルボニルアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕アミノ〕下記は、他 のこのような好ましいＲ１基である。

他の好ましいＲ１基は、Ｒ１２−Ｃ（−ＣＨＲ１５）　　−Ｃ（−０）ＮＨ−で ある。このような基としては（例えば）下記の構造がある。

好ましいＲ１基のもう１つの群としては、下記式のものがある： Ｒ１２−Ｃ（−Ｎｏ−Ｒ１４）−Ｃ（−０）ＮＨ−この好ましい群のＲ１基の例 としては以下がある＝２−フェニル−２−ヒドロキシイミノアセチル；２−チェ ニル−２−メトキシイミノアセチル：２−（４−（γ−Ｄ−グルタミルオキシ） フェニルツー２−ヒドロキシイミノアセチル； （Ｚ）−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコア ミノ〕　； 〔〔（２−フラニル（メトキシイミノ）アセチルコアミノ〕　； （Ｚ）−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル ）エトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｚ）−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（１−カルボキシメトキシイミノ ）アセチルコアミノ〕　；（〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（（１）Ｉ−イ ミダゾール−４−イルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｚ）−（（（２−アミノ−４−チアゾリル−３−オキシド）（メトキシイミノ ）アセチルコアミノ〕　；及び（Ｓ、Ｚ’）−（［（２−アミノ−４−チアゾリ ル）〔カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセチル 〕アミノ］ 他のこのような好ましいＲ１基としては下記の構造がある。

以下は他の好ましいＲ１基である。

適切なＲ２基は、下記文献（すべて参考のため本明細書に組込まれる）で定義さ れたものを含めて当業界で周知のものに属する。Ｗ、ドウルクハイマーら、　“ β−ラクタム系抗生物質の分野における最近の発展″、アンゲワンテ・ケミ−・ インターナショナル・エディジョン・イン・イングリッシュ、第２４巻、第１８ ０頁。

１９８５年；Ｇ、ロリンソン、　“β−ラクタム系抗生物質“、ジャーナル・オ ブ・アンチマイクロビアル・ケモセラビー、第１７巻、第５頁、１９８６年；及 び１９８６年７月１６日付で公開されたジャンプの欧州特許公開節１８７．４５ ６号明細書。好ましいＲ２基としては、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、チオメチル、ハロゲン、シアノ、ホルミル及びホルミルアミノがある。特に好 ましいＲ２基としては、水素、メトキシ、ハロゲン及びホルミルアミノがある。

好ましいＲ３基としては、５〜８員を有する窒素含有へテロ環がある。ペテロ環 は、酸素、イオウ又は窒素、好ましくは窒素のようなヘテロ原子を更に含んでい てもよい。このようなヘテロ環基は、１９８６年７月８日付で発行されたビータ −セン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）らの米国特許第４゜５９９．３３４号明細書及び１ ９８７年６月２日付で発行されたグローへ（Ｇｒｏｈｅ）らの米国特許第４，６ ７０゜４４４号明細書（双方とも参考のため本明細書に組込まれる）で記載され ている。好ましいＲ３基としては非躍換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホ リン、ジアザビシクロ［３，１，１］へブタン、ジアザビシクロ〔２゜２．１〕 へブタン、ジアザビシクロ（３，２，１）オクタン、ジアザビシクロ（２，２， ２３オクタン、チアゾリジン、イミダ、シリジン、ビロール及びチアモルホリン があり、しかも特に好ましいＲ３基としてピペラジン、３−メチルビペラジン、 ３−アミノピロリジン、３−アミノメチルピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ メチルピロリジン、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチ ルピロリジン、ピリジン、Ｎ−メチルビペラジン及び３，５−ジメチルピペラジ ンがある。

本発明の好ましいフルオロキノロニルセフェムは下記式を有する： 日２ 上記式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である；Ｒ゛は水素又はアルキルである。

好ましくは、Ｒ゛は水素又はメチルである。本発明の好ましいフルオロキノロー ルセフェム類としては、（例えば）下記がある：（６Ｒ−（６ａ、７１３　（Ｚ ）））−７−（（（（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセチル 〕アミノ］　　−３−（（（（１−シクロプａピル−６−フルオロ−１，４−ジ ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル〕カルボニル 〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕 オクタ−２−エン−２−カルボン酸；［６Ｒ−（６α、７β））−７−（（カル ボキシ（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　−３−［（（（１−シ クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペ ラジニル）−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ− ５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸 ； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（［（（Ｒ）−６゜７−シヒドロキシー４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−イル）カルボニルコアミノ〕　（４−ヒ ドロキシフェニル）アセチルコアミノ）−３−（（［［１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３− キノリニル〕カルボニル〕オ牛シ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−ア ザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（Ｒ）−アミノ（４−ヒドロキシフェニル ）アセチルコアミノ〕　−３−（（（（１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ ロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニ ル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ （４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α２７β））−７−（（２−（（（（Ｒ）−４−エチル−２，３− ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ −１−オキソブチルコアミノ）−３−（（（（１−シクロプロピル−６，８・ジ フルオロ−１１４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ ノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザ ビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（４−ピリジニルチオ）アセチルコアミノ ）−３−（（（、（１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ÷ル〕カルボニル〕オ キシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−７ザＩ：’シクロ　Ｃ４，２， ０）　オフ９−２−ｘ＞−２−カルボン酸； ［６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル コアミノ）　　−３−［（［（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ク ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリニルフヵルポニル〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５〜チア−１−ア ザビシクロ〔４゜２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−［６α ２７β））−７−（（（（（（Ｒ）−４−エチル−２，３・ジオキソ−１−ピペ ラジニル）カルボニルコアミノ〕　（４−ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミ ン）−３−［［（（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１− シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニ ル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク ロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６ａ、７β（Ｚ）））−７−［（（２−アミノ−４−チアゾリル）〔 （１−力ルボキシ−１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕　−３− （〔１”（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプ ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カル ボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４， ２，０）オフタル２−ニンー２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（Ｒ）−アミノ−１，４−シクロへキサジ エン−１−イル）アセチルコアミノ）−３−（（［７−（３−アミノ−１−ピロ リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５ −チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−［６α、７１３　（Ｚ））〕　−７−（［２−７ラニル（メトキシイミ ノ）アセチルコアミノ〕　−３−（（（［７−（３−アミノ−１−ピロリジニル ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア− １−アザビシクロ［４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸；［６Ｒ− （６α、７β））−７−（（［（（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−３− ピリジニル）カルボニルコアミノ〕　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコア ミノ）−３−［（（（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕 カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（ ４，２，０）オクタ−２−エン−２＝カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−Ｃ（（Ｒ）−アミノ（フェニル）アセチルコア ミノ）−３−（（（（７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シク ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ ニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ クロ〔４゜２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−［６α、７β ：１）−７−（（（Ｒ）−フェニル（スルホ）アセチルコアミノ）−３−Ｃ（（ ［７−（３−アミツメ升ルー１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８ −ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕 オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オ クタ−２〜エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−（６α、７β（Ｚ）））−７−（［ （２−７ミノー４−チアゾリル−３−オキシド）（メトキシイミノ）アセチルコ アミノ）−３−［（［［７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リニル］カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビ シクロＣ４，２，’　０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸： （６Ｒ−（６α、７β：り−７−［［ヒドロキシ（フェニル）アセチルコアミノ ）−３−（（（（７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ クロ〔４゜２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−（６α、７β （Ｚ）））−７−［（（２−アミノ−４−チアゾリル）（（Ｓ）−力ルボキシ（ ３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ］アセチル〕アミノ）−３−［ ［［７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプ ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カル ボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４， ２，０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（（シアノメチル）チオ〕アセチル〕アミ ノ）−３−（（（［７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ −１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ ノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ シクロ〔４゜２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−（６α、７ β）：ｌ　　−７−（（シアノアセチル）アミノ）−３−Ｃ’［［［８−クロロ −１−ンクロブロビル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ １−ピペラジニル）−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８− オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カ ルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−１：（（Ｒ）　−アミノ（２−アミノ−４−チ アゾリル）アセチルコアミノ〕　−３−［（（［８−クロロ−１−シクロプロピ ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル） −３−キノリニル〕カルボニル］オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア− １−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸；［６Ｒ− （６ｃｚ、７Ｂ　（Ｚ）］）−７−（（（２−７ミノー４−チアゾリル）［（Ｌ Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕　−３−（ （［（８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］カルボニル〕オキシ〕 メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクタ−２ −エン−２−カルボン酸：（６Ｒ−（６α、７β：１）−７−（（ＩＨ−テトラ ゾール−１−イルアセチル）アミノ）−３−［（（［７−（３−アミノ−１−ピ ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チ ア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β（Ｚ）））−７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）（ １−カルボキシメトキシイミノ）アセチルコアミノ）−３−（（（（７−（３− アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ ヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８− オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カ ルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（２−（（Ｒ）−４−〔２−アミノ−２−カ ルボ午ジエチルオキシカルボニル〕アミノフェニル）−（Ｒ）−２−ヒドロキシ アセチルコアミノ）−３−（（［［７−（３−アミノ−１−ビロリジニル）−１ −シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ ニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ クロ（４，２，０３オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（３，５−ジクロロ−４−オキソ−１（４ Ｈ）　−ピリジニル）アセチル〕アミノ）−３−［［（（７−（３−アミノメチ ル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル］オキシ］メチル〕　−８−オ± ソー５−チアー１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボ ン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（Ｒ）−アミノ（２−ナフチル）アセチル コアミノ）　　−３−（（（（７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ クロ（４，２゜０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸；［６Ｒ−［６α、７β 〕〕　−７−［（（（（Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ〕アセ チル］アミノ）−３−（Ｃ（（７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビ シクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６ａ、７β）］　−７−（（（（Ｒ）−〔（５−カルボキシ−ＩＨ− イミダゾール−４−イル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕− ３−（（［（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロ プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カ ルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４ ，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸： （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（（トリフルオロメチル）チオ〕アセチル 〕アミノ〕−３−［［（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ リニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ クロ〔４゜２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−（６α、７β ））−７−（（（Ｒ）−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１（４Ｈ）　−ピリジ ン−２−イル）カルボニルアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルコア ミノ）−３−（［［（７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１ −シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ ニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ クロ［４，２，、Ｏ）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（Ｒ）−アミノ（３−［（エチルスルホニ ル）アミノ〕フェニル〕アセチル〕アミノ）−３−（Ｃ（（８−クロロ−１−シ クロプロピル−７−（３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル〕−６− フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕オキ シ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オクタ −２−エン−２−カルボン酸；（６Ｒ−（６α、７β））−７−（［（Ｒ）−ア ミノ（ベンゾ（ｂ）チェシー３−イル）アセチルコアミノ〕・３−（（（［８− クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリ ジニル〕　−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ・３−キノリニル〕 カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（ ４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸； （６Ｒ−（６α１７β（Ｒ））：ｌ　　−７−（（アミノ［３−（（エチルスル ホニル）アミノ〕フェニル〕アセチル〕アミノ）−３−（（（（８−クロロ−１ −シクロプロピル−７−［３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル〕− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕 オキシ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オ クタ−２−エン−２−カルボン酸；Ｃ６Ｒ−（６α、７β））−７−（（（２− （アミノメチル）フェニル〕アセチル〕アミノ〕　−３−（（（（８−クロロ− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル 〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４−２，０３オクタ−２−エ ン−２−カルボン酸： （６Ｒ−（６α５７β（Ｅ）））−７−（Ｃ［（２−アミノカルボニル−２−フ ルオロエチニル）チオ］アセチル〕アミノ）−３−（Ｃ（（８−クロロ−１−シ クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　− ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２ −カルボン酸；及び （６Ｒ−（６α、７β：ｌ：ｌ　　−７−ＣＣ（（４−（２−アミノ−１−カル ボキシ−２−オキソエチリデン）−１゜３−ジチェタン−２−イル〕カルボニル 〕アミノ〕−３−（［ＣＣ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ ノリニル〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−８−オキソ−５−チア−１−アザ ビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン−２−カルボン酸 製造方法 本発明のフルオロキノロニルセフエム類は、下記の一般的反応経路により製造さ れる： Ｃｅｐｈ−ＣＨ２−Ｘ＋　Ｍ”−ＱＣ（−０）−Ｑｕｉｎ　→Ｃｅｐｈ−ＣＨ２ −ＱＣ（−０）−Ｑｕｊｎ上記において、Ｘは反応性脱離基（例えば、ハロ、ス ルホン酸エステル又は他の活性化されたヒドロキシル官能基）であり、“Ｃｅｐ ｈ”は適切に保護されたセファロスポリンを一般的に表し、“Ｑｕｊｎ”は適切 に保護されたキノロンを表す。本反応はキノロンのカルボン酸又は塩によるセフ ァロスポリン反応性Ｘ置換基の求核的置換と考えることができ、セファ０スポリ ン及びキノロンのエステル結合複合体を形・成する。

Ｃｅｐｈ及びＱｕｉｎにおいて、その構造中に含まれるある官能基（例えば、カ ルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ基）は、Ｘとの望ましくない競合的副反応 を防ぐためにブロックされる必要があろう。例えば、カルボキシル置換基にとっ て適切な保護基としてはエステルがあり、ヒドロキシル置換基の保護基としては エーテル、エステル及びカーボネートがあり、アミノ置換基の保護基としてはカ ルバメート、アミド及びカーボネートがある。このような保護基が用いられる場 合には、エステル結合複合体を分解しない適切な脱保護化学が抗微生物活性生成 物を得る上で必要であろう。

望まれるＲ１基に応じて、セファロスポリン出発物質は様々な市販源のいずれか らも入手することができる。

このようなβ−ラクタム類を製造するための合成法は化学文献で周知である。例 えば、参考のため本明細書に組込まれる疾患制御用の抗生物質、化学療法剤及び 抗菌剤。

第１０７−１２５頁、（Ｍ、グレイラン１編集者。

１９８２年）参照。セファロスポリン出発物質は、当業界で周知の方法によりエ ステル化されかつ１０−ヨード誘導体に変換される。フルオロキノロン出発物質 も市販されている（例えば、′シプロフロキサシン“として知られる１−シクロ プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ ニル）−３−キノリンカルボン酸）。フルオロキノロン類の合成は、１９８７年 ６月２日付で発行されたグローへらの米国特許第４．６７０．４４４号明細書（ 参考のため本明細書に組込まれる）で記載されている。キノロン出発物質は、当 業界で周知の方法により適切な保護基を用いて製造される。例えば、シプロフロ キサシンのピペラジン窒素はアルキルカルバメートに容易に変換することができ る。

組成物 本発明の組成物は： （ａ）フルオロキノロニルセフエムの安全有効量；及び（ｂ）薬学上許容される 担体； ヲ含む。フルオロキノロニルセフエムの゛安全有効量”とは、本発明の方法によ り用いられた場合妥当な利益／危険比で釣り合って過度の副作用（例えば、毒性 、刺激又はアレルギ一応答）なく人又はより下等の動物において治療すべき感染 部位における細菌の増殖を阻害する上で有効な量である。明らかに、具体的な“ 安全有効量”は、治療される具体的症状、患者の身体的条件、治療期間、（もし あれば）併用療法の性質、用いられる具体的投薬形、用いられる担体、その中の フルオロキノロニルセフエムの溶解性及び組成物にとって望ましい投与計画のよ うな要因に応じて変動する。

本発明の組成物は、単位投薬形で提供されることが好ましい。本明細書で用いら れる“単位投薬形′とは、優良医療規範に従い１回量として人又はより下等の動 物への投与に適したフルオロキノロニルセフエム量を含有した本発明の組成物で ある。これらの組成物は、好ましくは約３０〜約２０，０００ｍｇ、更に好まし くは約５０〜約７０００ａ＋ｇ、一層好ましくは約５００〜約１５００ａ＋ｇの フルオロキノロニルセフエムを含有している。

本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所又は非経口投与に適した様々 な形のうちいずれでもよい。

望まれる具体的投与経路に応じて、当業界で周知の様々な薬学上許容される担体 が使用可能である。これらには、固体又は液体のフィラー、希釈剤、懸濁化剤（ ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅ）、界面活性剤及びカプセル化物質がある。

フルオロキノロニルセフエムの抗微生物活性を実質上妨害しない任意の薬学的活 性物質も含有させてよい。フルオロキノロニルセフエムと共に用いられる担体の 量は、フルオロキノロニルセフェムの単位用量毎の投与にとって実用的な量の物 質を得る上で十分な量である。本発明の方法において有用な投薬形を製造するた めの技術及び組成物は、すべて参考のため本明細書に組込まれる下記参考文献に おいて記載されている：最近の薬剤学、第７巻、第９及び１０章（バンカー及び ローデス、編集者。

１９７９年）　　（Ｍｏｄｅｒｎ　ＰｈａｒＩＩｌａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈａｐ ｔｅｒ　９　ａｎｄｌｏ（Ｂａｎｋｅｒ　＆Ｒｈｏｄｅｓ、ｅｄｉｔｏｒｓ、１ ９７９））　　；リーバ−マンら。

医薬投薬形二錠剤（１９８１年）　　（Ｌｉｅｂｅｒａ＋ａｎ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（ １９８１）　）　　；及びアンセル、医薬投薬形の紹介、第２版、１９７６年（ Ａｎｓｅｌ、１ｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ 　ＤｏｓａｇｅＦｏｒＩＩｓ、２ｎｄ　Ｅｄｌｔｉｏｎ（１９７６）　）。

特に、全身投与用に薬学上許容される担体としては糖類、デンプン類、セルロー ス及び誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポ リオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張塩水及び無発熱性物質水 がある。非経口投与用に好ましい担体としては、プロピレングリコール、オレイ ン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油がある。好ましくは、非経口投 与用組成物中の薬学上許容される担体は、全組成物中で少なくとも約９０重量％ である。

錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形を含めて、様々な経口投薬 形が使用可能である。これらの経口形は、安全有効量、通常少なくとも約５％、 好ましくは約２５〜約５０％のフルオロキノロニルセフエムを含んでいる。錠剤 は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、易流動化剤及び 融解剤を含有させて、圧縮、錠剤倍散化、腸溶性コーティング、糖衣化、フィル ムコーティング又は多重圧縮される。液体経口投薬形としては、適切な溶媒、保 存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有し た水性溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製される溶液及び／又は懸 濁液並びに発泡性顆粒から再調製される発泡製剤がある。経口投与用に好ましい 担体としては、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油及びゴマ油がある。

本発明の組成物は、患者に局所的に、即ち患者の表皮又は上皮組織に組成物を直 接塗布又は展布することにより投与することもできる。このような組成物として は、例えばローション、クリーム、溶液、ゲル及び固体がある。このような局所 用組成物は、安全有効量、通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１〜約５％ のフルオロキノロニルセフエムを含んでいる。局所投与用に適した担体は連続皮 膜として皮膚上の所定箇所に留まり、しかも発汗又は水浸による除去に抵抗する ことが好ましい。

一般的に、担体は性質上有機物であって、フルオロキノロニルセフエムをその中 に分散又は溶解させることができる。担体としては、薬学上許容される皮膚軟在 剤、乳化剤、増粘剤及び溶媒がある。

投与方法 本発明は、患者に安全有効量のフルオロキノロニルセフエムを投与することによ って人又は他の動物における感染疾患を治療又は予防する方法も提供する。本発 明で用いられる“感染性疾患″とは、微生物感染の存在によって特徴付けられる いずれかの疾患である。本発明の好ましい方法は、細菌感染の治療に関する。こ のような感染性疾患としては、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳 感染症（例えば、急性中耳炎）、頭蓋静脈洞感染症、眼感染症、口腔感染症（例 えば、歯、歯肉及び粘膜の感染症）、上部呼吸管感染症、下部呼吸管感染症、泌 尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科の感染症、敗血症、骨及び関節感染症、皮 膚及び皮膚構造感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防処置並びに免疫 抑制患者（例えば、癌化学療法をうけている患者又は臓器移植患者）の抗菌予防 処置がある。

本発明のフルオロキノロニルセフエム類及び組成物は、局所又は全身投与される 。全身適用としては、フルオ、ロキノロニルセフニムを体の組織中へ導入するい ずれかの方法、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、 舌下、直腸及び経口投与がある。投与される抗微生物剤の具体的用量と治療期間 とは、相互に依存している。用量及び治療計画は、用いられる具体的フルオロキ ノロニルセフエム、用いられるフルオロキノロニルセフエムに対する感染生物の 耐性パターン、感染部位において最小阻止濃度に達しうるフルオロキノロニルセ フェムの能力、（もしあれば）他の感染症の性質及び程度、患者の個別的特性（ 例えば、体重）、治療計画への追従性並びにいずれかの治療副作用の存在及び程 度のような要因にも依存する。

典型的には、成人（体重約７０ｋｇ）の場合約７５〜約３０．０００ｍｇ、更に 好ましくは約１００〜約２０，０００ｍｇ、一層好ましくは約５００〜約３５０ ０ａｇのフルオロキノロ貴ルセフエムが１日当たりで投与される。治療計画は、 期間的に約３〜約５６日間、好ましくは約７〜約２８日間にわたることが好まし い。優良医療規範によると、予防計画（例えば、免疫妥協患者の日和見感染の回 避）は６か月又はそれ以上にわたるであろう。

好ましい非経口投与法は筋肉内注射である。当業界で公知でありかつ実施されて いるように、すべての非経口投与用処方剤は、無菌でなければならない。嘲乳類 、特に人（体重約７０ｋｇと仮定する）の場合、約１００〜約７０００）ｇ、好 ましくは約５００〜約１５００■の個別的用量が許容される。

好ましい全身投与法は経口である。約１００〜約２５００ｍｇ、好ましくは約２ ５０〜約１０００１１１ｇの個別的用量が好ましい。

局所投与は、フルオロキノロニルセフニムを全身的に運搬するか又は局所感染を 治療するために使用される。

局所投与されるフルオロキノロニルセフエムの量は、皮膚感受性、治療される組 織のタイプ及び箇所、投与される組成物及び（もしあれば）担体、投与される具 体的フルオロキノロニルセフエム並びに治療される具体的疾患及び全身的（局所 とは区別される）効果が望まれる程度のような要因に依存している。

下記の非限定的例は、本発明の化合物、組成物、製法及び用法について説明して いる。

珂１ 本発明の（６Ｒ−［６α、７β））−３−（（１−シクロプロピル−６−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニ ル〕カルボニルオキシ〕メチル〕−８−オキソ−７−（（２−チェニルアセチル ）アミノ〕　−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ−２−エン− ２−カルボン酸は、下記一般的反応経路によって製造される。

シプロフロキサシン（Ｉ）約１０ｇを蒸留本釣３５２ｍ１に溶解し、約Ｏ℃（３ ２’Ｆ）に冷却する。次いで、ｐＨをＩＮ水酸化ナトリウムの添加により約１２ に上げる。攪拌下でアセＩ・ン約８８ｍ１を加え、しかる後アセトン約６５．９ ｍｌ中のアリルクロロホルメート約５．３ｇを滴下する。溶液の温度を約Ｏ℃（ ３２’Ｆ）に保ち、ｐＨを水酸化ナトリウムの添加により約１２に保つ。反応液 を約６０分間攪拌する。

次いで、アセトンを溶液から蒸発させる。得られた水溶滌をエーテルで２回抽出 する。水層を冷却し、１０％塩酸を加えてｐＨを約２．０に下げる。次いで、溶 液を酢酸エチルで３回抽出し、水洗し、乾燥し、蒸発させて、生成物（ＩＩ）約 １２ｇを得る。

この中間体をジクロロメタンに溶解し、約Ｏ℃（３２丁）に冷却する。攪拌下で メタ７−ル約５．０ｍｌ中に水酸化ナトリウム約１．４５ｇを含んだ溶液を滴下 する。

攪拌を約６０分間続けて、反応混合物を室温（約２１℃。

７０°Ｆ）に加温する。次いで、溶液を蒸発させて白色固体物を得、これをエー テル中で摩砕し、集めて、生成物（ＩＩＩ）約１１．９ｇを得る。

別に、Ｄｈ４Ｆ　（ジメチルホルムアミド）（４６８ｍｌ）及びジオキサン（３ ７５ｍｌ）の混合液に市販セファロチンナトリウム塩約５０ｇを懸濁することに より反応物質ＣＩＶ　）を調製する。混合液を約３℃（３７’Ｆ）に冷却する。

ヨウ化アリル（１３゜２ｍｌ、０．１４４モル）を加える。次いで、反応液を暗 所窒素下室温で約４６時間攪拌する。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム（１ ６００ｍｌ）及び酢酸エチル（８００ｍｌ）の混合物に注ぐ。固体塩化ナトリウ ムが一部沈澱するが、これを濾過する。形成された層を分離し、水相を酢酸エチ ルで抽出する。有機溶液を合わせ、飽和塩化ナトリウム、水、１０％炭酸水素ナ トリウムしかる後水で洗浄する。次いで、溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させる。

残渣をエーテルで摩砕し、固体中間体を濾取する。

この中間体約１９．３ｇを窒素下で乾燥ジクロロメタン（９６０ｍｌ）に溶解す る。ヨウ化トリメチルシリル（１６，３ｍｌ、０．０７０９モル、１．６当量） を加える。溶液を暗所室温下で出発物質が消失するまで（約１．５時間）攪拌す る。次いで、溶液を水冷し、温度を１５℃（６０”Ｆ）以下に保ちながら１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を徐々に加える。生じた層を分離して 、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し５、乾燥し、濾過す る。アセ）・ンを濾液に加え、溶液を濾過し、５％アセトン／ジクロロメタンで 洗浄する。次いで、濾液をほぼ蒸発乾固させる。残渣を攪拌し、ヘキサンを加え 、固体物を沈澱させる。固体物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、反応物 質（ＩＶ）を得る。

反応物質（ＩＶ）約４ｇを室温で５０％ＤＭＦ／ジオキサン混合物約４１．８０ １１に溶解する。生成物（ＩＩ）約３．５ｇを環境温度で攪拌下加える。攪拌を 約９０分間続け、溶液を約５℃（４１丁）に冷却する。次いで、混合物を酢酸エ チルで抽出し、有機層を回収する。溶液を冷却０．１４Ｎ水酸化ナトリウム及び 水で５回洗浄する。溶液を乾燥し、蒸発させて、生成物（Ｖ）約３．９ｇを得る 。

この中間体約１．０ｇを蒸留本釣Ｏ１１２８ｍｌ及びビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウムクロリド１８■を含んだ乾燥ジクロロメタン約２４ｍ１に溶解 する。水素化トリブチルスズ約０．７６ｍ１を温度約２１℃（７０’Ｆ）に保ち ながら加え、沈澱物を生成させる。約５分間の急速な攪拌後、沈澱物を濾取し、 乾燥する。次いで、沈澱物をアセトン中で摩砕旦、最終生成物（Ｖｌ）約３２８ ｍｇを得る。

例２ 本発明の非経口投与用抗微生物組成物は、下記組成から製造される： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（６Ｒ−（６α、７β ））　−３− 〔〔１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３− キノリニル〕カルボニルオキシメチルＪ−８−オキソ−７−（（２−チェニル アセチル）アミノ〕　−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクタ− ２−エン−２−カルボン酸’　　　　　　　１００＋＋ｇ／ｍｌ担体担体： 下記成分（担体中の重量％）含有のクエン酸ナトリウム緩衝液： レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　０．４８％カルボキシメチルセルロ ース　、　　　　　　０．５３プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　０ ．０１１に例１で製造されたフルオロキノロニルセフエム上記成分を混合し、懸 濁液を形成する。懸濁成約２．０ｍｌをストレプトコッカス・ニューモニア（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｓｏｎｌａｅ）の存在による下部呼吸管感 染症にかかった患者に筋肉内注射で全身投与する。この投薬を約１４日間にわた り１日２回繰返す、、４日後に病状はおさまるが、これは病原菌が実質上根絶さ れたことを示している。

例３ 本発明の経口投与用腸溶性抗微生物組成物は、下記のコア錠剤組成物から製造さ れる： 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（腸ｇ）（６Ｒ−（６α、 ７β］）　−３− 〔〔１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３− キノリニル〕カルボニルオキシメチル〕−８−オキソ−７−（（２−チェニル アセチル）アミノ〕　−５−チアート アザビシクロ（４，２，０）オクタ− ２−エン−２−カルボン酸ｌ＋　　　　　　３５０．０デンプン　　　　　　　 　　　　　　　　　　　３０，０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　 ５．０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１０（１，０コロイド状二酸 化ケイ素　　　　　　　　　　２．５ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　 　　１２．５１：例１で製造されたフルオロキノロニルセフエム組成物をバルク 混合物として混合する。当業界で公知の錠剤形成法を用いて圧縮錠剤を形成する 。次いで、錠剤をイソプロパツール／アセトン中メタクリル酸／メタクリル酸エ ステルポリマーの懸濁液でコーティングする。

大腸菌（ＥｓｃｈｅｒｊｃｈＩａ　ｃｏｌｔ）の存在による尿路感染症の患者に １４日間にわたり８時間毎に２錠経口投与する。その場合に病状はおさまるが、 これは病原菌の実質的根絶を示している。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式の化合物： （Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼〔上記式中 （Ａ）Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素環 、ヘテロ環、Ｒ１０ａ−Ｏ−、Ｒ１０ａＣＨ＝Ｎ−、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ− 、Ｒ１２−Ｃ（＝ＣＨＲ１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１２−Ｃ（＝ＮＯ−Ｒ１ ４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又はＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、好まし くはアルキル、アルケニル、 Ｒ１２−Ｃ（＝ＮＯ−Ｒ１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又はＲ１３−（ＣＨ２）ｍ− Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；ここで （１）ｍは０〜９、好ましくは０〜３の整数である；（２）Ｒ１０及びＲ１１は 各々独立してＲ１０ａであるか（Ｒ１０ａは水素、アルキル、アルケニル、炭素 環又はヘテロ環置換基である）、又はＲ１０及びＲ１１は一緒になってそれらが 結合された窒素を含むヘテロ環を形成している； （３）Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はヘテロ環、好ましくはアルキル、炭素環又はヘテロ環である；（ ４）Ｒ１３はＲ１２、−Ｚ１又は−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）である； （５）Ｒ１４はＲ１２、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ １７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１ ２、好ましくはＲ１２又は−Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨである；ここでＲ １７及びＲ１８は各々独立してＲ１２であるか又は一緒になってＲ１７及びＲ１ ８が結合された炭素原子を含む炭素環又はヘテロ環を形成している；（６）Ｒ１ ５はＲ１４、ハロゲン、−Ｚ１又は−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）、好ましくはＲ１ ４又はハロゲンである； （７）Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ１ ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２４又は−ＯＲ２４である；及びＺ２はＺ１又は−ＯＨ、− ＳＨもしくは−ＳＯ３Ｈである； （ａ）ｐは０〜２の整数、好ましくは０である；（ｂ）Ｒ１９は水素、アルキル 、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環、ヘテロ環、−ＳＯ ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０であるか、又はＲ１３が−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）で Ｚ２が−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ１６である場合Ｒ１９はＲ１６に結合された部分として ヘテロ環を形成していてもよい；及び （ｃ）Ｒ２０はＲ１２、ＮＨ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｒ２１ ）又はＳ（Ｒ２１）、好ましくはＲ１２、ＮＨ（Ｒ１２）又はＮ（Ｒ１２）（Ｒ ２１）である；ここでＲ２１はアルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環である か、又はＲ２０がＮ（Ｒ１２）（Ｒ２１）である場合Ｒ２１はＲ１２に結合され た部分としてヘテロ環を形成していてもよい；及び （８）Ｒ１６はＲ２４又は水素、好ましくは水素、アルキル、炭素環又はヘテロ 環であるか（Ｒ２４はアルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアルキ ル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素環、ヘテロ環である）、 又はＺ１がＮ（Ｒ１９）Ｒ１６でＲ１６がＲ２４である場合Ｒ１６及びＲ１９は 一緒になってＲ１９が結合された窒素原子を含むヘテロ環を形成していてもよい ； （Ｂ）Ｒ２は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、好まし くは水素又はアルコキシである；ここでＲ２２は水素又はアルキルである；（Ｃ ）Ｒ３は窒素含有ヘテロ環である；並びに（Ｄ）Ｒ４は水素、ヒドロキシ、アル コキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）であ る〕 並びにその薬学上許容される塩及び生物学的加水分解性エステル、及びその水和 物。 ２．Ｒ２が水素又はアルコキシである、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ４が水素又はハロ、好ましくは塩素又はフッ素である、請求項１に記載の 化合物。 ４．Ｒ３基がピペラジン、３−メチルピペラジン、３−アミノピロリジン、３− アミノメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−メチ ルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチルピロリジン、ピリジン、Ｎ −メチルピペラジン又は３，５−ジメチルピペラジン、好ましくはピペラジンで ある、請求項３に記載の化合物。 ５．人又は他の動物における感染疾患の治療又は予防用組成物であって、 （１）請求項１、２、３又は４に記載された化合物の安全有効量；及び （２）薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする組成物。 ６．人又は他の動物における感染疾患の治療又は予防用組成物であって、 非経口投与に適している、請求項５に記載の組成物。 ７．人又は他の動物における感染疾患の治療又は予防用組成物であって、 経口投与に適している、請求項５に記載の組成物。