JPH02138278A - キノロンカルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はすぐれた抗菌作用を有する新規なキノロンカル
ボン酸化合物およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

１換基にハロゲン原子を持つキノロンカルボン酸系抗菌
剤化合物として１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（ｌ−ピペラジニル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（ノルフロキサシン、特公昭５５−
３４１４４号明細書）、９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒド０−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）
［ｌ、４］−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（オフ
ロキサシン、特公昭６２−５６１５４号明細り、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
（１−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（シプロフロキサシン、特開昭５８−７４６６７
号明細書）などが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

これらフッ素置換キノロンカルボン酸はグラム陽性菌、
陰性菌ともに広い抗菌作用を有する。しかしグラム陽性
菌に対する抗菌作用はグラム陽性菌に対する抗菌作用は
ど有効なものではない。現在、β−ラクタム系抗生物質
、特に第三世代セフェム系に高度耐性を示すメチシリン
・セフェム耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などの
ブドウ球菌、および腸球菌、ストレプトコッカス・ピオ
ゲネスなどの溶連菌などのグラム陽性菌などによって引
き起こされる感染症が化学療法によって治療困難である
という臨床上の問題が生じてきており、グラム陽性菌に
対する抗菌力に加えてこれらグラム陽性菌に対しても強
い抗菌を有し、菌交代現象を引き起こさないタイプの抗
菌剤が求められている。また、基礎疾患その他の原因で
免疫力の低下した患者の感染治療薬としては、従来がら
用いられていたピリドンカルボン酸化合物に比較して、
さらに殺菌力の強化された抗菌剤の開発が望まれている
。

そして、抗菌スペクトルの改善や増強のための努力がさ
まざまな集中的研究開発の下で行なわれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重
ねた結果、新規なキノロンカルボン酸化合物がグラム陽
性菌に対する強い抗菌力と同様に、グラム陽性菌に対し
て従来のピリドンカルボン酸化合物に比べてｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏにおいて著しく増強され、
広い抗菌力を有すること、経口投与により良好な吸収を
示し、特に問題となる副作用をほとんど示さない、かつ
低毒性であることを見出し、本発明を完成した。

一以下余白一 本発明は一般式 （式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェニ
ルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ
、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニル
基を示し、Ｒｔは水素、アルキル、シクロアルキル、ア
シルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ３は水素、ア
ルキルまたはアラルキル基を示すか、あるいはＲ１，Ｒ
２が互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を
形成する基を示し、Ｒ４は水素またはアルキル基を示し
、８％は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で加
水分解されうるエステル残基を示し、Ｘは水素、ハロゲ
ンまたはアルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す、
） により表わされるキノロンカルボン酸化合物およびその
塩に関する。

本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、オ
クタデシルなどの炭素数１〜１８個のアルキルを、アル
コキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシ
ルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシなどの
炭素数１〜１８個のアルコキシを、アルケニルとはビニ
ル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オク
テニルなどの炭素数２〜８個のアルケニルを、ハロアル
キルとは炭素数１〜８個のアルキルに少なくとも１個の
ハロゲンが置換したものであって、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエ
チルなどを、モノまたはジアルキルアミノとは炭素数１
〜８個のアルキルを１〜２個置換していてもよいアミノ
であって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、第三級ブチル
アミノ、ヘキシルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアキルアミノ、ジオク
チルアミノなどを、シクロアルキルとはシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなどの炭素数３〜７個のシクロアルキルを
、アシルとはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイルなどの炭素数１〜５個のア
シルを、アルコキシカルボニルとは炭素数１〜４個のア
ルコキシ部を有するもであってメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、第三級ブトキシカルボニルなどを、アラルキ
ルとは芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ト
リフルオロメチル、水酸基、ニトロ、アミノから選ばれ
る置換基の１〜３個を有していてもよいベンジル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベン
ジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルベンジ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシベンジル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−ニトロベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
アミノベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、
フェニルブチル、ナフチルメチルなどを、Ｒ１，Ｒ２と
が結合して隣接する窒素原子とともに形成する複素環と
は少なくとも１個の窒素原子を含有した５〜７員の複素
環であって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジンなど
を、生体内で加水分解されうるエステル残基とは、生体
内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩とじ
うるちのであって、アセトキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１−アセトキシエチル、ｌ−ピバロイルオキ
シエチルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボ
ニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルな
どのエステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチ
ル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメ
チルなどのカルバモイルアルキルエステル、メトキシメ
チル、メトキシエチルなどのアルコキシアルキルエステ
ルまたは５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
−４−イルメチルエステルをあげることができる。

一般式（１）の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩な
どであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、燐酸などの無
機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩
などがあげられ、金属塩としてはアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの塩）、あるいは重金属塩として
銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩があげ
られる。

本発明の一般式（１）の化合物はその対応する水和物（
ｌ水和物、１／２水和物、３／２水和物など）または他
の溶媒和物としても存在しうる。

−ａ式（１）の化合物においては、７位置換基のモルホ
リン環上に１または２個の不斉炭素が存在するので、そ
れに基づく光学異性体および立体異性体が存在するが、
これら異性体およびそれらの混合物は本発明にすべて包
含されるものである。

本発明の好ましい化合物は以下に示す化合物群から選ば
れるもである。

１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ
〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、ｌ−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸、？−（２−（アミノ
メチル）モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６，８ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル７−　（２−（エチ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−６．８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−７−（２−（ジエチルアミノ
メチル）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
　（２−（アセチルアミノメチル）モルホリノ〕ｌ−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、ｌ−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロー７−　（２−（ホルミル
アミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−
（モルホリノメチル）モルホリノ）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル−７−（
２−（シクロプロピルアミノメチル）モルホリノ）−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸。

本発明によれば一般式（１）の化合物は、以下の方法で
製造される。

（方法１） 一般式 （式中、Ｘｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを縮合させる方法。

この縮合反応は、化合物（ｎ）に対し化合物（ＩＩＩ）
を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは通等な溶媒の存
在下、０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で１〜
４８時間かけて行なう、適当な溶媒としては水、アルコ
ールｉ！ＪＩ（メタノール、エタノール、プロパ〕−ル
など）、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリッ
クアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが使用でき
る。この際、脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ〔５
，４，０）ウンデカ−７−エン、トリエチルアミンなど
の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使
用してもよい。

−紋穴（ＩＩ）の化合物は特開昭５９−２１２４７４号
、Ｃｈｅ＋ａ、ＰＫａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、第３２＠、第
４９０７頁、１９８４年またはＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｗ、第３０巻、第５０４頁、１９８７年に記載の方法に
より合成することができる。

なお、本発明の出発原料として用いた一般式（■）の化
合物のうち特に、−紋穴 誘導体は新規化合物であって、たとえば、−紋穴（式中
、２は活性エステルの酸残基（塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン、　５Ｏ４Ｈ１メタンスルホニルオキシまた
はｐ−）ルエンスルホニルオキシなど）を示し、ｎは前
記と同義である。）により表わされるモルホリン誘導体
を、−紋穴（式中、Ｒ１’、Ｒ３”は水素、アルキルを
示すか、Ｒ２’、　　Ｒ２”は互いに結合して隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を示し、ｎは前記
と同義である。） により表わされるアミノアルキル置換モルホリン（式中
、Ｒ８”、Ｒ”４！Ｒ”　、Ｒ”　の定１中、水素、ア
ルキル、ベンジルを示すか、あるいはＲ１″　Ｂ３”が
互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成
する基を示す、） により表わされる化合物とともにアミノ化反応に付し、
得られる一般式 ％式％ （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るモルホリン誘導体を脱ベンジル化反応に付すことによ
り製造することができる。

アミノ化反応は一般式（ＩＶ）の化合物に対して一般式
（Ｖ）の化合物を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは
適当な溶媒中で室温から１５０℃で１〜４８時間反応さ
せる。適当な溶媒としては水、アルコール１！＜メタノ
ール、エタノール、プロパ〕−ル、ブタノールなど）、
ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、芳香
族炭化水素！（ヘンゼン、トルエン、キシレンなど）、
ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン
、ジクロロエタンなど）、エーテルｌ１ｌ（テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなど）、アセ
トニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ｌ
−メチル−２−ピロリドンなどが使用できる０反応に際
し脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデカ−７−エン、トリエチルアミンなどの有機塩基
または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基を使用してもよ
い、また、所望により触媒としてヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウムを使用してもよい。

さらに、−紋穴（Ｖ）の化合物がアンモニアの場合、オ
ートゲレープ中で反応させることによって一般式（Ｖｌ
）の化合物中、Ｒｚ“　Ｒ３″がともに水素の化合物を
得ることができる。

出発原料として用いた一般式（ｒＶ）の化合物のうちｎ
−１の化合物は、たとえば、シンセティック・コミニュ
ケーシッンズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍ５＋ｕｎｉ
−ｃａｔＳｏｎｓ）第１ＯＳ（１）、第５９頁、１９８
０年に記載の方法により合成することができる。また、
−紋穴（ＩＶ）の化合物のうちｎ＝２またはそれ以上の
整数である化合物は新規化合物であり、たとえば、４−
ベンジル−２−モルホリニル酢酸エチルエステルを還元
して２−（４−ベンジル−２−モルホリニル）エタノー
ルを得、次いでアルコール性水酸基を対応する活性エス
テル基とすることにより得ることができる。

また、−紋穴（Ｖｌ）の化合物中、Ｒｚ“　Ｒ３”が水
素である化合物は、−紋穴（ＩＶ）の化合物を好ましく
はジメチルホルムアミド中、フタルイミドカリウムと反
応させ、次いで、得られたフタルイミド化合物を好まし
くはエタノール中、ヒドラジン永和物と反応させること
によっても製造することができる。

脱ベンジル化反応は通常常温から１５０℃、常圧から１
００気圧によって行う、溶媒としては水、アルコール類
、酢酸ないしはこれらの混合溶媒などが、触媒としては
パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどが用い
られる。

−紋穴（Ｖｌ）の化合物中、Ｒ１−、Ｒ３”の一方がベ
ンジルまたはアルキルで他方がアルキルである化合物は
、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、アセ
トンなどの溶媒中、２〜５倍モルのクロロ炭酸エチル、
クロロ炭酸メチルなどの八日炭酸低級アルキルと反応さ
せ、次いでアルコール中、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、臭化水素〜酢酸または濃
塩酸で加水分解することにより一般式（■°）の化合物
中、Ｒ１’、Ｒ３°の一方が水素またはアルキルで他方
がアルキルである化合物にすることができる。

また、−紋穴（■°）の化合物は必要に応じ、常法にて
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との塩、メ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、乳酸、酢酸
、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸との塩と
して、使用することもできる。

以下余白− （方法２） 一般式 は水、アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミドなどが
使用できる。この際、反応を促進させるためにヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウムなどを使用してもよい。

なお、出発原料として用いた化合物（■）は新規化合物
で、たとえば化合物（ＩＩ）に−紋穴（式中、Ｘ！はハ
ロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と縮合させる方法。

この縮合反応は化合物（■）に対し化合物（■）を１〜
３倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下θ
〜２００℃、好ましくは１００〜２００℃で１〜４８時
間かけて行う、適当な溶媒として（式中、各記号は前記
と同義である。）により表わされるアミン類を作用させ
て製造することができる。

この反応は、化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＩＸ）を１
〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下
０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０　’Ｃで１〜４
８時間かけて行う。適当な溶媒としては水、アルコール
類、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックア
ミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが使用できる。

この際、脱酸剤として１．８−ジアザビシクロ（５，４
，Ｏ）ウンデカ−７−エン、トリエチルアミンなどの有
機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用し
てもよい。

一以下余白一 （方法３） 一般式（１）の化合物のうちＲ５がアルキル、アラルキ
ルである化合物は、常法に従って脱保護することにより
一般式（１）のカルボン酸化合物のうちＲＳが水素であ
る化合物に変換することができる。

この反応は酸またはアルカリを用いた加水分解または接
触還元などを用いて行うことができる。

また、−紋穴（１）の化合物のうち、Ｒ１がアシル、ア
ルコキシカルボニル（エトキシカルボニル、第三級ブト
キシカルボニル、ベンジルオーｔ’ｚカルボニルなど）
でＲ３が水素、アルキルであるか、またはＲ２が水素で
Ｒ３がアラルキルである化合物は、酸またはアルカリを
用いた加水分解あるいは接触還元による常法に従って脱
保護することにより一般式 （式中、Ｒ５°はＲ５の定義中、アルキル、アラルキル
を示し、他の記号は前記と同義である。）により表わさ
れる化合物を環化させ、得られた一般式 （式中、Ｒ″′”　　Ｒｓ　＠　ｊ　はＲ”、Ｒ″の定
義中、水素、アルキルを示し、他の記号は前記と同義で
ある。） により表わされる化合物に変換することができる。

（方法４） 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とし、次いで加水分解反応に付す方法。

この環化反応は、化合物（ＸＩ）を適当な溶媒（たとえ
ば、ジオキサン、アルコールＩ［（メタノール、エタノ
ール、プロパ〕−ル、ブタノールなど）、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの極
性溶媒）中、適当な塩基触媒（炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
カ−７−エンなど）の存在下、０〜２００℃、好ましく
は５０〜１５０℃で１〜数時間加熱することによって環
化し、次いで酸性または塩基性条件下で加水分解するこ
とにより製造することができる。

なお、上記反応中、出発原料として用いた化合物（ＸＩ
）は新規化合物であって、たとえば、−紋穴ム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、１．８ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデカ−７−エンなど）の存在下、０〜２
００℃、好ましくは５０〜１５０℃で数時間加熱するこ
とによって反応させ、得られた一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（ＤＩ）の化合物を適当な溶媒（アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ジメチルスルホキシドなど）中、必要に応じて適当
な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウに１ （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をオルトギ酸エステル、無水氷酢酸、ジメチル
ホルムアミドジアルキルアセタール（ジメチルホルムア
ミドジメチルアセクールまたはジメチルホルムアミドジ
エチルアセタールなど）を反応させ、さらに、得られた
化合物を−触式 Ｒ’　　　ＮＨｔ　　　　　　　（ＸＶ）（式中、Ｒ１
は前記と同義である。） によって表わされる化合物と反応させることによって製
造することができる。

また、−紋穴（ＸＩＶ）の化合物は、−紋穴（式中、各
記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と
一般式（Ｉ［ｌ）の化合物を適当な溶媒（アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメ
チルスルホキシドなど）中、必要に応じて適当な塩基（
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エンなど）の存
在下、０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で数時
間加熱し、得られた一般式（式中、各記号は前記と同義
である。）により表わされる化合物を酸性または塩基条
件下で加水分解して、得られたカルボン酸化合物と塩化
チオニルを反応させ、さらに得られた酸クロライド化合
物にマグネシウムエトキシドとマロン酸ジエステルを適
当な溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中、−
５０℃から１００℃、好ましくは一３０℃から４０℃で
数時間反応させ、次いで、得られた一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を少量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に水
溶性中、５０−１５０’ｃ、好ましくは５０〜８０℃で
数時間加熱することによって得ることができる。

また、−ａ式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は一紋穴（式中、
各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物
と一般式（Ｉｌｌ）の化合物を反応させることによって
製造することができる。

反応は、適当な溶媒（アセトニトリル、ジメチルホルム
７ミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシドな
ど）中、適当な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、１．８−ジアザビシクロ（５；　　４．０）ウン
デカ−７−エンなど）の存在下、０〜２００℃、好まし
くは５０〜１５０℃で数時間加熱することにより進行す
る。

−紋穴（１）が生体内で容易に加水分解を受けうるエス
テルである場合は、−紋穴（１）のＲ５が水素である化
合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ８″はＲＳの定義中、生体内で容易に加水分
解を受けうるエステル残基を、Ｘ３はハロゲンを示す、
） により表わされる化合物を作用させることにより得るこ
とができる。

また、−紋穴（１）のカルボン酸化合物は、常法により
上記に例示された対応する酸付加塩または金属塩などの
塩、水和物、アルキルエステルおよびアラルキルエステ
ルに交換することができる。

本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、本発明の
化合物の治療上の有効量と有機または無機、固体または
液体の薬理学的に許容される担体を加えた慣用製剤の形
で経口的、非経口的または外用として投与することがで
きる。

このような製剤としては、たとえば、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤などの固形剤および懸濁剤、シロップ剤
、乳剤、レモネードなどの液剤が含まれる。さらに、必
要に応じて上記製剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、その
他乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、シ！糖、コ
ーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天
、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ油、エチ
レングリコールなどの繁用される添加剤を含有させるこ
とができる。

投与量は患者の年齢、症状によって、あるいは疾病の種
類および投与化合物の種類により異なるが、一般に１日
当たり１■ないし約４０００■またはそれ以上の量を患
者に投与することができる。

本発明の化合物の１回の平均投与量は、約５０■、１０
０■、２５０■、５００■、１０００■、２０００■で
ある。

〔作　用］ 本発明の一般式（りの化合物およびその塩、水和物、ア
ルキルエステル、アラルキルエステルまたはその生体内
で加水分解され得るエステルは、後記に示される実験例
を含む種々の薬理学的実験により、従来のピリドンカル
ボン酸系抗菌側のダラム陰性菌に対する強い抗菌力を維
持しつつ、グラム賜性菌に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏおよ
びｉｎ　ｖｉｖｏで増強された効力と広い抗菌作用を有
する。さらに、実験動物への経口投与によって、よりす
ぐれた吸収を示し、問題となる副作用がほとんどなく、
低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的によりすぐ
れた有用性が期待される。

本発明の化合物はたとえば、スタフィロコッカス・アウ
レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
）　、ニス・エビデルミゾイス（Ｓ、ｅｐｉｄｅｒｍｔ
ｄｉｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ニス・ビリ
ダンス（Ｓ、ｖｉｒｉｄａｎｓ）、ニス・ニューモニエ
（Ｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ニス・サリバリス（Ｓ
、５ａｒｉｖａｒｉｓ）、ニス・ラクティス（Ｓ、１ａ
ｃｔ１ｇ　）、エンテロコツカス書フェーカリス（Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａ−１ｉｓ）、コリネ
バクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅ−ｂａｃｅｒ
ｉｕｓ　ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）　、バチリス・ズブ
チリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）　、ア
エロコツカス・ビリダンス（Ａｅｒｏｃｏｃｃｕａ　ｖ
ｉｒｉｄａｎｓ）　、ペデイオコッカスΦダンノサス（
Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ　ｄａｍｎｏｓｕｓ）、ミクロ
コアカス・ルテウス（Ｍｌｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔ
ｅｕｓ　）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ　ｃｏｌｔ）、シゲラ・タイホザ（Ｓｈｉｇｅｌｌ
ａ　ｔｙｐｈｏｓａ）、ニス・フレクスネリ（Ｓ、　ｆ
　１ｅｘｎｅｒｉ）、ニス・ソンネイ（Ｓ、５ｏｎｎｅ
ｉ）、タレプシェラ’−ユーモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａ　ｐｎｅｕ＋＋ｏｎｉａｅ）、プロテウス・ブルガ
リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ビー・ミ
ラビリス（Ｐ、　＋＊１ｒａｂｉｌｌｓ）、モルガネラ
・モルガ−（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ　ｓｏｒｇａｎｌｉ
）　、セラチア・マノレセスセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ
　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）　、アシネトバクタ−・カル
コアセティカス（Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｃａｌｃ
ｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アエロバクタ−・アエロバクタ
（＾ｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、アル
カリゲネス・フエーカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　
ｆａｅｃａｌｉｓ）、シトロバクタ−・フロインデイ（
Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテ
ロバクタ−・クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　
ｃｌｏ−ａｃａｅ）　、フラボバクテリウム・メニンゴ
セプティカム（ＦＩａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕａ＋　ｍｅ
ｎｉｎ−ｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）　、シュードモナス・
アエルギノーサ（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ）　、シュードモナス・セパシア（Ｐｓ。

ｃｅｐａｃｔａ）、シェードモナス・プチダ（Ｐｓ、ｐ
ｕｔｉｄａ）、キサントモナス・マルトフィリア（Ｘａ
ｎ　ｔｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）の病原
菌によって引き起こされる種々の怒染症の治療の目的に
用いることができる。

〔実施例〕

次に、参考例および実施例により本発明を具体的に詳細
に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるも
ではない。

参考例１ ２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン２２、５　
ｇ　、エタノール２００■ｌおよび２６．７％ジメチル
アミン水溶液２００鵬ｌをオートクレーブ中、１５０℃
で５時間加熱する０反応終了後、溶媒を減圧留去する。

残香に水を加えトルエンで３回抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し残香を３７％塩酸−エタノールで処理
することにより２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−４−ベンジルモルホリン・２塩酸塩を白色結晶として
得る。この塩酸塩２２．９　ｇをエタノール２０（１＋
１および水１００ｍ１中、１０％パラジウム炭素２．３
ｇを加えて常温、常圧で接触還元に付す、理論量の水素
吸収後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残香をエ
タノールで処理することによって２−　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結晶と
して得る。融点２７０〜２７１を 参考例２ ２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン５８ｇ、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミン６２．３ｇおよびヨウ化
ナトリウム３８．６　ｇをジメチルホルムアミド２２０
ｍ１中、１４０℃で６時間攪拌還流する０反応終了後、
ジメチルホルムアミドを減圧留去し残香に水を加えて酢
酸エチルで抽出する。

水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去する。残香を３７％塩酸−エタノール中で処理するこ
とにより２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル７ミノメチル
）−４−ベンジルモルホリン・２塩酸塩を白色結晶とし
て得る。この塩酸塩２９、７　ｇをエタノール５０ｍ１
、水８０ｍ１および１０％パラジウム炭素３ｇで接触還
元する。理論量の水素吸収後、触媒を濾去し、濾液を減
圧留去することにより２−（メチルアミノメチル）モル
ホリン・２塩酸塩・１水和物を白色結晶として得る。

融点１２２〜１２４℃ 参考例３ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
ベンジルモルホリン６２ｇをトルエン３００ｍ１に溶解
し、クロロ炭酸エチル４７．７ｇを加えて８０℃にて１
時間加熱する０反応終了後、トルエンを減圧留去し、残
香を減圧蒸留することにより２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エ
トキシカルボニルアミノメチル）−４−エトキシカルボ
ニルモルホリン４３ｇを得る。沸点１４５〜１５４℃１
０、　Ｂ　、、、　９．９　ｍ　ｍ　Ｈｇ　＊この化合
物３７．８　ｇをエタノール３００１に溶解し、水酸化
カリウム４６．４ｇを加えて８０℃にて２０時間還流す
る０反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する
。残香を減圧蒸留することにより２−（メチルアミノメ
チル）モルホリンを得る。沸点７７〜８３℃／１Ｂｍｍ
Ｈｇ＊ 参考例４ ２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン３１、８　
ｇおよびフタルイミドカリウム３０．５　ｇをジメチル
ホルムアミド２００＋ｓｌ中で４時間還流する０反応液
を水にあけ得られる結晶を濾取し、乾燥して２−フタル
イミドメチル−４−ベンジルモルホリン４０．２　ｇを
得る。これをエタノール４００１に熔解し、還流下ヒド
ラジン永和物１２．３　ｇをエタノール１００ａ＋１に
溶解した液に滴下する。さらに、３０分間還流後、冷却
し、不溶物を濾去し溶媒を減圧ｔｉ縮することにより２
−アミノメチル−４−ベンジルモルホリンを油状物とし
て得る。

この化合物１０．３　ｇをエタノール４００ｓ＋１およ
び水４０−１に溶解し、濃塩酸１１ｇおよび１０％パラ
ジウム炭素１．１ｇを加えて常温、常圧下に接触還元す
る。理論量の水素吸収後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃
縮し残香をエタノール−アセトンで処理することによっ
て２−（アミノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結
晶として得る。融点２１５〜２１８℃ 参考例５ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミンを反応、
処理することにより２−（エチルアミノメチル）モルホ
リン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２２２〜２
２３℃ 参考例６ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４＝ベンジル
モルホリンとピペリジンを反応、処理することにより２
−（ピペリジノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結
晶として得る。融点１７２〜１７４℃（分解） 参考例７ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４＝ベンジル
モルホリンとモルホリンを反応、処理することにより２
−（モルホリノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結
晶として得る。融点２９７〜２９９℃（分解） 参考例８ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとＮ−メチルピペラジンを反応、処理するこ
とにより２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）
モルホリン・３塩酸塩を白色結晶として得る。融点２１
０〜２１２℃参考例９ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとＮ−ホルミルピペラジンを反応、処理する
ことにより２−（４−ホルミル１−ピペラジニルメチル
）モルホリン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２
４３〜２４５℃（分解）参考例１０ ２−（２−クロロエチル）−４−ベンジルモルホリン８
．５５　ｇおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン９．
５ｇをジメチルホルムアミド７０ｍ＋１中で１６時間還
流する０反応終了後、溶媒を減圧濃縮し水を加え酢酸エ
チルで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧濃縮し残金をエタノール中、２５％塩
酸−エタノールで処理することにより２−　（２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−４−ベンジ
ルモルホリン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２
５６〜２５８℃（分解）、この塩酸塩５．２５　ｇを水
５０ｍ１およびエタノール２００ｓｌ中、ｌＯ％パラジ
ウム炭素１ｇを加えて接触還元に付す。理論量の水素吸
収後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残金をエタ
ノールで処理することにより２−（２−メチルアミノエ
チル）モルホリン・２塩酸塩を得る。融点１７９〜１８
１℃（分解）原料の２−（２−クロロエチル）−４−ベ
ンジルモルホリンは新規化合物であり、たとえば次のよ
うにして製造される。

７０％ＲＤＢ　）ルエン溶液５８ｇをトルエン２００＋
１に加え、冷却しなから４−ベンジル−２モルホリニル
酢酸エチルエステル２６．３ｇを）ルエン５０ｍ１に溶
解した液を１０℃以下で滴下する。さらに、３０分間水
冷後、室温で一夜反応させる。次に水冷下、アセトン２
０＋＊１を加え、次いで水１００ｍ１を加えて析出する
無機物を濾去し、濾液からトルエン層を分液し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残金を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２
−（４−ベンジル−２−モルホリニル）エタノール１０
．１　ｇを得る。この２−（４−ベンジル−２−モルホ
リニル）エタノール２．２１ｇをクロロホルム３０ｍ１
に溶解し、これにチオニルクロライド２．３０ｇを加え
て２．５時間還流させる。

反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、残金に水とエーテルを
加え、炭酸カリウムで中和後、エーテル層を分液し無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧！縮すること
により２−（２−クロロエチル）−４−ベンジルモルホ
リン２．９０　ｇを油状物として得る。

参考例１１ ２−（ｐ−トルエンスルボニルオキシメチル）−４−ベ
ンジルモルホリン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏ＋＊＋＊
ｕｉ−ｃａｔｉｏｎｓ　、第１０巻（１）、第５９頁、
１９８０年）３７．７ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルア
ミン１４．９　ｇおよびヨウ化ナトリウム４．５ｇをジ
メチルホルムアミド２００＋ｓｌ中で１４０℃、８時間
攪拌還流する０反応終了後、ジメチルホルムアミドを減
圧留去し、残香に水を加えて酢酸エチルで抽出する。水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残香を３７％塩酸−エタノール中で処理すること
により２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノメチル）
−４−ベンジルモルホリン・２塩酸塩を白色結晶として
得る。この塩酸塩を参考例２と同様に脱ベンジル化反応
に付−すことにより２−（エチルアミノメチル）モルホ
リン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２２２〜２
２３℃参考例１２ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４＝ベンジル
モルホリンとピロリジンを反応、処理することにより２
−（１−ピロリジニルメチル）モルホリンを得る。

一以下余白一 参考例１３ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとピペラジンを反応、処理することにより２
−（１−ピペラジニルメチル）モルホリンを得る。

参考例１４ （１）　　２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイル
酢酸エチルエステル２６．４ｇ、２−（ジメチルアミノ
メチル）モルホリン１８．７　ｇおよび炭酸水素ナトリ
ウム８．４ｇをアセトニトリル１３０１に懸濁し、７時
間還流する０反応液を減圧濃縮して得られる残留物にク
ロロホルム１００ｍ１を加え、この溶液を水洗する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを減圧留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
て、４−（２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ）
−２゜３．４．５−　）リフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステルの油状物２９．９ｇ（収率７７％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬコ）、δ（ｐｐｍ）：　１．２７
（３Ｈ，ｔ、Ｊ・７１Ｌｚ）　。

２．２８（６Ｈ，ｓ）、　４．２１（２１１，ｑ、Ｊ−
７Ｈｚ）、　？、２６〜７．５２（ＩＨ，ｍ） ＋２）４−（２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ
）−２，３，５−）リフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステル３．８８ｇ、ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール１．８５ｇおよびトルエン２０１の溶液を６時間
還流する０反応液を減圧濃縮して得られる残留物にエタ
ノール２０ｍ１を加え、水冷下にシクロプロピルアミン
０．９４ｇを加え、室温で３時間攪拌する０反応液を減
圧濃縮して得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して、２−　（４−（２−（ジメチルアミノ
メチル）モルホリノ）　−２，３，５−トリフルオロベ
ンゾイル〕−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルエステルの油状物４．９６ｇ（収率８９％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬコ）、δ（ｐｐ−）：　　０．７
２　〜１．０２（４１，＋ｍ）。

１．１３（３Ｂ、ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．２８（６Ｈ
，ｓ）、　４．０８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　６．７０〜６．９２（１８，ｍ）、　
８．１４（１８，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ） 参考例１５ （１）　　２，３．４．５−テトラフルオロベンゾイル
酢酸エチルエステル２６．４ｇ、２−　（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリン１８
．７ｇおよび炭酸水素ナトリウム８８４ｇをアセトニト
リル１３０　ｍｌに懸濁し、７時間還流する。

反応液を減圧ｔｌ縮して得られる残留物にクロロホルム
１００ｍ１を加え、この溶液を水洗する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−　
（２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）モルホリノ）−２，３，５−）リフルオロベンゾ
イル酢酸エチルエステルの油状物３０．０ｇ（収率６７
％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬ、）　、δ　（ｐｐｍ）：　　１
．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．００（３Ｈ，ｓ）、　４．１４
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

７．０８〜７．５２（ＩＨ，ｍ） （２）　４−　（２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノメチル）モルホリノ）　−２，３，５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル４．４６ｇ、
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．８５ｇお
よびトルエン２０−１の溶液を６時間還流する０反応液
を減圧濃縮して得られる残留物にエタノール２０１を加
え、水冷下にシクロプロピルアミン０．９４　ｇを加え
、室温で３時間攪拌する。

反応液を減圧濃縮して得られる残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製して、２−　（４−（２−（Ｎ−
エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホ
リノ）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル〕−３−
シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステルの油状
物４．０６ｇ（収率８９％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬ３）　、δ（ｐｐ＋ｉ）：　０．
７８〜０．９５（４Ｈ，＋＋）。

０．９６および１．１０（３１１，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、
　１．２７（３１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．００（３Ｈ，ｓ）、　４．０２および４．０７（２
Ｂ、ｑ、Ｊ−７１冒ｚ）＋４．１３（２＋１．ｑ、Ｊ−
７Ｈｚ）、　６．８２〜６．８８および６．９７〜７．
０３　（ＩＨ，ｍ）、　８．１２および８．１７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ）。

９．３４〜９．４４および１０．７５〜１０．８６（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）参考例１６ ＋１１　２．３．４．５−テトラフルオロ安息香酸エチ
ルエステル２２．２ｇ、２−　（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリン２２、２　ｇ
および炭酸水素ナトリウム８．４ｇをアセトニトリル１
３０ｍ１に懸濁し、７時間還流した。

反応液を減圧濃縮して得られる残留物にクロロホルム１
００　ｍｌを加え、この溶液を水洗する。無水硫酸マグ
ネシウム乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−（２
−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル
）モルホリノ）−２゜３、５−　）リフルオロ安息香酸
エチルエステルの油状物２９．０ｇ（収率７２％）を得
る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）ＣＬｓ）　、δ（ｐｐｍ）：　１．
２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７）１ｚ）、　３．００（３
Ｈ，ｓ）、　４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４
．３６（２Ｂ、ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　７．２０〜７．４
９（ＩＨ，ｍ）＋２１　４−　（２−（Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ）　−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１９
．１　ｇのメタノール１００鵬ｌ溶液に水酸化ナトリウ
ム７．５６ｇの水１００１溶液を氷冷下に滴下する。水
冷下で２０分間攪拌後、メタノールを減圧留去し、溶液
を酢酸エチルで洗い６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチ
ルを減圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え
得られる結晶を吸引濾過し乾燥して、４−　（２−（Ｎ
−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モル
ホリノ〕−２゜３．５−）リフルオロ安息香酸１２．２
ｇ（収率６８％）を得る。融点１７０〜１７２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ６）　、δ（ｐｐｓｉ）：　１
．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

２．８８（３Ｈ，ｓ）、　４．０２（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　７．２８〜７．５２（ＩＨ，＋ｗ） ＋３１　４−　（２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノメチル）モルホリノ）−２，３，５−トリ
フルオロ安息香酸６．１ｇ、塩化チオニル４、８２　ｇ
および触媒量のジメチルホルムアミド溶液を４時間還流
する０反応液を減圧濃縮して、４−　（２−（Ｎ−エト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ
）−２，３，５−）リフルオロ安息香酸の酸塩化物を得
る。この酸塩化物は精製せず、そのまま次の工程に使用
する。

（４）削状マグネシウム０．７９ｇ、エタノール２ｍｌ
およびトルエンＩＱｓｌの懸濁液を７５℃に加熱し、四
塩化炭素数滴を加え、反応を開始させる。同温度でマロ
ン酸ジエチル５．１９ｇ、エタノール３＋ｍｌおよびト
ルエン２０ｍ１の溶液を２０分間で滴下し、さらに２時
間攪拌する０次いで、反応液を０℃以下に冷却し、ジメ
チルホルムアミド１ｍｌを加え、前工程（３）で調製さ
れる４−（２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノメチル）モルホリノ）−２，３，５−トリフルオ
ロ安息香酸の酸塩化物とトルエン４ｍｌの溶液を滴下し
、２時間攪拌後、水冷下に５％塩１１１６ａ＋１を滴下
し、３０分間攪拌する。有機層を分離し、水層をトルエ
ン２０ｍｌで抽出する。有機層を合わせて水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残
留物にｐ−）ルエンスルホン酸２０ｎｆおよび水２０＋
ｗｌを加え、１６時間還流後、クロロホルムで抽出し、
水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、４−　（２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）モルホリノ）−２，３，５−）リフル
オロベンゾイル酢酸エチルエステルの油状物を得る。こ
の化合物のＮＭＲ値は参考例１５（１）で得られる化合
物と一致する。

参考例１７ ２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルマロン酸ジ
エチルエステル３．３６ｇ、２−　（Ｎ−エトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリン２．２２
　ｇおよび炭酸水素ナトリウム０．８４ｇをアセトニト
リル１３ｍ１に懸濁し、５時間還流する。反応液を減圧
濃縮して得られる残留物にクロロホルム２０ｍ１を加え
、水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを減圧留去する。残留物にｐ−トルエンスルホン酸
２０■および水２０−１を加え、１６時間還流後、クロ
ロホルムで抽出し、水洗する。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して、４−　（２−（Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ）−２
，３，５−）リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
の油状物を得る。この化合物のＮＭＲ値は参考例１５（
１）で得られる化合物と一致する。

実施例１ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸８１３■、
２−（ホルミルアミノメチル）モルホリン・塩酸塩６５
０■および１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウン
デカ−７−ニン１．ＯｇのアセトニトリルｌＯ鴎ｌ溶液
を３時間還流し、次に室温で一夜放置する。析出した結
晶を濾過し、アセトニトリル、水、次いでアセトンで洗
うと、１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（２−（
ホルミルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点
２３４〜２３６℃ 実施例２ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（２−（ホルミ
ルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸５００■、濃塩酸１
ｍｌ、水２ｍｌおよびメタノール１０ｍ１の溶液を１．
５時間還流させる０次に、反応液を減圧下に濃縮し、得
られる結晶をアセトンで洗い、濾過する。さらにジメチ
ルホルムアミドから再結晶すると、？−（２−（アミノ
メチル）モルホリノ）−１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩を得る。融点２７６〜２７８℃（分解） 実施例３ １−エチル−６，７，８−１リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（メ
チルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操
作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（２−（エチルアミノメチル）モルホリノ〕−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２２
９〜２３１℃（ジメチルホルムアミドから再結晶） 実施例４ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（エ
チルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操
作で１−エチル−７−〔２（エチルアミノメチル）モル
ホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点１８３
〜１８６℃（ジメチルホルムアミドから再結晶） 実施例５ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と６−メチ
ル−２−（メチルアミノメチル）モルホリンより実施例
１と同様の操作で１−エチル６．８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−〔６−メチル−２−（メチルアミノ
メチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。

実施例６ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（ジ
メチルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の
操作で７−　（２−（ジメチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−１−エチル−６，８ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点
１８５〜１８８℃（アセトニトリルより再結晶）実施例
７ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（２
−ホルミルアミノエチル）モルホリンより実施例１と同
様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（２
−（２−ホルミルアミノエチル）モルホリノ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。

実施例８ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（２−（２−ホ
ルミルアミノエチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸より実施例２と
同様の操作で７−（２−（２−アミノエチル）モルホリ
ノ〕−１−エチル＝６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例９ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（２
−メチルアミノエチル）モルホリンより実施例１と同様
の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−（２−メチルアミノエチル）モルホ
リノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例１０ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（２−
エチルアミノエチル）モルホリンより実施例１と同様の
操作で１−エチル−７−〔２−（２−エチルアミノエチ
ル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例１１ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３＝カルボン酸８
．３ｇ、２−（メチルアミノメチル）モルホリン・２塩
酸塩７．１ｇおよび、１．８−ジアザビシクロ（５，４
，０）ウンデカ−７−エン１５．２　ｇのア七ト二トリ
ル１６６ｍ１ｉｌ液を８時間還流し、氷で冷却し析出す
る結晶を濾過し、アセトンで洗い、ジメチルホルムアミ
ドから再結晶すると、１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミ
ノメチル）モルホリノ）−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を得る。融点２５７〜２５９℃（分解）、塩酸
塩の融点２８８〜２９０℃（分解）実施例１２ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（エチルアミノメチル）モルホリンより実施例１１
と同様の操作で１−シクロプロピル−７−（２−（エチ
ルアミノメチル）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−
１，゛４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸を得る。融点２１０〜２１３℃（分解） 実施例１３ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ホルミルアミノメチル）モルホリンより実施例１
１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−（２−（ホルミルアミノメチル）モルホリノ
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。融点２１０〜２１３℃ 実施例１４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７〔２−（
ホルミルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸より実施例２
と同様の操作で７−〔２−（アミノメチル）モルホリノ
ゴー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩
酸塩を得る。融点２７７〜２７９℃（分解）実施例１５ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ジメチルアミノメチル）モルホリンより実施例１
１と同様の操作で１−シクロプロピル−７−（２−（ジ
メチルアミノメチル）モルホリノ）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。融点１８２〜１８３℃ 実施例１６ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ中ノリンー３−カルボン酸と
２−（ジエチルアミノメチル）モルホリンより実施例１
１と同様の操作で１−シクロプロピル−７−（２−（ジ
エチルアミノメチル）モルホリノ）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。融点１５５〜１５７℃ 実施例１７ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ｌ−ピロリジニルメチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（
１−ピロリジニルメチル）モルホリノ〕キノリンー３−
カルボン酸を得る。

実施例１８ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ピペリジノメチル）モルホリンより実施例１１と
同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（ピペリ
ジノメチル）モルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸・
１／２水和物を得る。融点１６０−１６２℃ 実施例１９ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（モルホリノメチル）モルホリンより実施例１１と
同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ７−　（２−Ｃモルホリノメチル）
モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得る。

融点１７１〜１７２℃ 実施例２０ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（１−ピペラジニルメチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（
１−ピペラジニルメチル）モルホリノ〕キノリンー３−
カルボン酸・２塩酸塩・１／２水和物を得る。融点２６
０℃（分解） 実施例２１ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル）モルホリ
ンより実施例１１と同様の操作で１−シクロプロピル−
６，８−シフＪＬ／オロー１，４−ジヒドロ−７−（２
−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル）モルホリノ
〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例２２ １−シクロプロピル−６，７，８−）Ｉ７フルオロー１
．　４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸と２−（２−ホルミルアミノエチル）モルホリンより
実施例１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（２−（２−ホルミルアミノエチル
）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸を得る。

実施例２３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２−
（２−ホルミルアミノエチル）モルホリ／）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸より実
施例２と同様の操作で７−（２−（２−アミノエチル）
モルホリノ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。

実施例２４ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（２−メチルアミノエチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（２−メチルア
ミノエチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸・１／４水和物を得る。融点２４３〜２５１
℃（分解） 実施例２５ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（２−エチルアミノエチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−７−（２−（
２−エチルアミノエチル）モルホリノ）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を得る。

実施例２６ １−　（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸７１０■、２−（メチルアミノメチル
）モルホリン・２塩酸塩４８７■および１，８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン１０３５■
のアセトニトリル１０ｎ＋１溶液を２１時間還流し、反
応液を減圧下に濃縮し、メタノール１０ｍ１を加え、得
られる結晶を濾過しメタノール、水、アセトンで順次洗
浄し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）　　−７−
（２（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−６．８ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を得る。融点２２４〜２２７℃（分解） 実施例２７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（エチルアミノメチル）モルホリ
ンより実施例３３と同様の操作で７−　（２−（エチル
アミノメチル）モルホリノ）−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２
２６〜２２９℃（分解） 実施例２８ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（ホルミルアミノメチル）モルホ
リンより実施例３３と同様の操作で１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）６．８−ジフルオロ−７−（２−（ホ
ルミルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２
３０〜２３３℃（分解） 実施例２９ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８＝ジフル
オロ−７〜〔２−（ホルミルアミノメチル）モルホリノ
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンー３−カル
ボン酸より実施例２と同様の操作で７−（２−（アミノ
メチル）モルホリノ）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩を得る。融点
２４４〜２４６℃（分解） 実施例３０ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（２−ホルミルアミノエチル）モ
ルホリンより実施例２６と同様の操作で１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−７−（２
−（２−ホルミルアミノエチル）モルホリノ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。

実施例３１ １−（２，４−ジフルオロフェニル）　−６，８−ジフ
ルオロ−７−（２−（２−ホルミルアミノエチル）モル
ホリノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸より実施例２と同様の操作で７−　（２−
（２−アミノエチル）モルホリノ）　−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例３２ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（２−メチルアミノエチル）モル
ホリンより実施例２６と同様の操作で１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（２−メチルアミノエチル）モルホ
リノゴー４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例３３ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７゜８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（２−エチルアミノエチル）モル
ホリンより実施例２６と同様の操作で１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−７−（２−（２−エチルアミノエ
チル）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例３４ ４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン６、７５　
ｇのエタノール１５０ｍ１溶液に、１０％パラジウム−
炭素０．５ｇを加え、常圧で接触還元する。理論量の水
素吸収後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮すると、
２−クロロメチルモルホリンを油状物として得る。

ｌ−エチル−６、？、８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５４ｇ
、２−クロロメチルモルホリン０．６０ｇのジメチルス
ルホキシド２０■ｌ溶液を１２０℃で８時間攪拌する０
反応液を減圧下に濃縮し、残金に水を加えて、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると結晶が得られる
。さらにクロロホルム−エタノールから再結晶すると、
７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリ
ン−３−カルボン酸を得る。融点２１２〜２１５℃ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸３９７■、ピロリジン１５６■、
ヨウ化ナトリウム１５０■およびジメチルホルムアミド
１５１の混合物を１５０℃で７時間攪拌する０反応液を
減圧下に濃縮し、残金に水を加え、クロロホルムで抽出
する。

有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去すると、ｌ−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−？−（２−（１−
ピロリジニルメチル）モルホリノ〕キノリンー３−カル
ボン酸を得る。

実施例３５ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸とジメチルアミンより実施例３４
と同様の操作で７−　（２−（ジメチルアミノメチル）
モルホリノ〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得る。融点１８５〜１８８℃ 実施例３６ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸とジエチルアミンより実施例３４
と同様の操作で７−（２−（ジエチルアミノメチル）モ
ルホリノ〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。

実施例３７ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸とピペリジンより実施例３４と同
様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（ピペリジノメチル
）モルホリノ】キノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例３８ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８〜ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸とモルホリンより実施例３４と同
様の操作で１−エチル６．８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（モルホリノメチル）モルホリノ〕
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例３９ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸とピペラジンより実施例３４と同
様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（１−ピペラジニル
メチル）モルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸を得る
。

実施例４０ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸とＮ−メチルピペラジンより実施
例３４と同様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（２−（Ｎ−メチル−１−ピ
ペラジニルメチル）モルホリノ）−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸を得る。

実施例４１ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３−（ア
ミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操作で７
−　（３−（アミノメチル）モルホリノ〕−１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例４２ １−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３−（メ
チルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操
作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（３−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

実施例４３ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸とＮ、Ｎ−ジメチルク
ロロアセタミドより２−ジメチルカルバモイルメチル・
ｌ−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−
オキソキノリン−３−カルボキシレートを得る。

実施例４４ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ１？、Ｆ
Ｉｆｆ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリン
）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸とピバリン酸
クロロメチルよりピバロイルオキシメチル・１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−
（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノ
リン−３−カルボキシレートを得る。

実施例４５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ
）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と４−ブロモ
メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
より５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４
−イルメチル・ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボキ
シレートを得る。

実施例４６ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ
〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と１−クロロ
エチル・エチル・カーボネートより１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル・１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノ
メチル）モルホリノ）−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシレートを得る。

実施例４７ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホ
リンより実施例１１と同様の操作で１−シクロプロピル
−７−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル
）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点
１５５〜１５７℃ 実施例４８ ＋１）　　参考例１４（２）で得られる２−（４−（２
−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ）−２，３゜５
−トリフルオロベンゾイル〕−３−シクロプロピルアミ
ノアクリル酸エチルエステル４．０ｇおよび炭酸カリウ
ム１．２２　ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１に懸濁
し、５５〜６０℃で８時間加熱攪拌する０反応液を氷水
５０■１に注ぎ、得られる沈澱物を吸引濾過し、水で十
分にすすぎ乾燥後、酢酸エチルから再結晶して、１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２−（ジメ
チルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ−
４オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２．
２９ｇ（収率６０％）を得る。融点１６８〜１６９℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　、δ（ｐｐ＠）：１．０４
〜１．３２（４ｔ１．ｓ）、　１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　２．２９（６Ｈ，ｓ）、　４．３８（２
Ｈ，ｑ、Ｊ）。

７．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ）、　８．５
２（ＩＨ，５）（２）１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−（２−（ジメチルアミノメチル）モルホ
リノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３＝
カルボン酸エチルエステル２．２１　ｇ、　ｔｌＡ塩Ｍ
５ｓＬ水５ｍｌおよびエタノール１０１の溶液を２．５
時間還流する０反応液を減圧濃縮して得られる結晶にエ
タノールを加え、吸引濾過しエタノールで洗浄後、乾燥
してｌ−シクロプロピル−６，８ジフルオロ−７−（２
−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩
１．８２ｇ（収率８０％）を得る。融点２６７〜２６８
℃実施例４９ （１）　　参考例１５　（２１で得られる２−（４−（
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モ
ルホリノ）−２，３，５−）リフルオロベンゾイル〕−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル４
．１ｇおよび炭酸カリウム１．１１ｇをジメチルホルム
アミド１６＋＊１に懸濁し、５５〜６０℃で８時間加熱
攪拌する０反応液を氷水５゜−１に注ぎ、得られる沈澱
物を吸引濾過し、水で十分にすすぎ、次にイソプロピル
エーテルで洗浄後乾燥して、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−（２−（Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル３．２３ｇ（収率８２％）を得る。

融点１２２〜１２４℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ＋）　、δ（ｐｐａ＋）：１．０
２〜１．３６（４Ｈ，ｍ）、　１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　　１．４０（３Ｆ１．ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）
、　　３．００（３夏１．　ｓ）　＋４．１３（２Ｈ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ
）、　７．８９（ＩＮ。

ｄｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ）、　８．５１（ＩＨ，ａ）（
２）■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ−？−（
２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル２．５ｇを１０％
塩酸水２０−１に懸濁し、１２時間還流する６反応液を
減圧濃縮して得られる結晶にエタノールを加え、吸引濾
過しエタノールで洗浄後乾燥して、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−７−［２−（メチルアミノメチ
ル）モルホリノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸の塩酸塩１．６ｇ（収率７３％）
を得る。融点２８９〜２９０℃（分解）実施例５０ 実施例４９　＋１）で得られる１−シクロプロピル６．
８−ジフルオロ−７−（２−（Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル４．９３ｇ、１８％塩酸水５−１およびエタノー
ル５０ｍ１の溶液を７時間還流する０反応液を減圧濃縮
して得られる残留物にクロロホルム５０ｍ１を加え、こ
の溶液を水洗する。次に無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、クロロホルムを減−圧留去し、得られる結晶を酢酸エ
チルとイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶して、
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ？−（２−（
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モ
ルホリノ］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸３．５３ｇ（収率７６％）を得る。融点
１２８〜１３１℃Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，）、　　δ　
＜ｐｐ鶴）：１．０２〜１．４８（４Ｈ，−）、　　１
．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．００（３Ｈ，
ｓ）、　４．１３（２１，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）。

７．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、　８．７
４（ＩＨ，ｓ）次に挙げる化合物は上述のいずれかの方
法と同様にして製造することができる。

◎　１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６＝フル
オロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融点２２４〜
２２６℃ ◎　７−　（２−（アセチルアミノメチル）モルホリノ
）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融
点２３０〜２３３℃ ◎　６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（２
−フルオロエチル）　−？−（２−（メチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、融点２３４〜２３５℃■　６．８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）−７−（
２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸、融点２１３〜２１５℃◎
　６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イツプ
ロビル−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホリノ
〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融点２３１
〜２３４℃ ◎　６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−イソ
プロピル−７−（２−（ジメチルアミノメチル）モルホ
リノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融点１
５２〜１５４℃ ◎　１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、融点２１６〜２１７℃（分解） ◎　１−（４−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（ジメチルアミノメ
チル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、融点２２４〜２２５℃（分解） ◎　１−シクロへキシル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル）モルホ
リノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融点２
１９〜２２２℃ ◎　ｌ−シクロへキシル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−（２−（ジメチルアミノメチル）モル
ホリノ）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融点
２０８〜２１ｏ℃ ◎　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−（プロピルアミノ
メチル）モルホリノ〕キノリンー３−カルボン酸、融点
１８４〜１８６℃ ◎　ｌ−シクロプロピル−７−（２−（シクロプロピル
アミノメチル）モルホリノ）−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
、融点１６７〜１７１℃製剤処方例 本発明の化合物２００■を含む錠剤を以下の組成にて製
造する。

実施例１１の化合物　　　　　　　　２２０■コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　８８■カルボキシルメチ
ルスターチナトリウム２１■タルク　　　　　　　　　
　　　　　１７．５増ステアリン　マグネシウム　　　
　　　３．５　ｔｔ３５０■ 上記で得られた素錠に通常の方法により１錠あたり、以
下の組成を有する１５■のフィルムコーチングを施す。

フィルムコーチング処方 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０　　　　　　　　　　　　５部ポリエチレング
リコール６０００　　　　　０．５部タルク・　　　　
　　　　　　　　　　　　１部酸化チタン　　　　　　
　　　　　　　　２部精製水　　　　　　　　　　　　
　　９１．５部〔発明の効果〕 抗菌剤としての本発明の化合物の有用性について、以下
の実験例により詳述する。

試験化合物として以下のものが用いられる。

化合物Ａ：　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−（２−（メチルアミノメチル
）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（本発明化合物） オフロキサシン：　９−フルオロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１゜２．３−ｄａ）（１
，４）−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（対照化合
物） シプロフロキサシン：　１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（対照化合物） 実験例１：　抗菌活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験化合物
のｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌力（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ
１μｇ／＋＋＋１）を日本化学療法学会標準法（Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第２３巻、第１１２６頁、１９７
４年）に従って測定した。その抗菌スペクトルの結果を
第１表に示す。

−以下余白一 実験例２：　マウスにおける実験的感染に対する保護作
用 実験的感染は、各国を雄性マウスに腹腔内投与し、培養
することによって引き起こした。培養１時間後、試験化
合物をマウスに経口投与した。各試験化合物の治療効果
はプロシイーデングス・オプ・ザ・ソサエティ・フォ・
エクスペリメンタル・バイオロジイ・アンド・メディス
ン（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ。

Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　、　ｖｏｌ、５７．　ｐ
、２６１−２６４．１９４４）によるプロビット法によ
り投与後７日後の生存率から５０％有効用量（Ｅ　Ｄ、
。）により測定された。また、同時に最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）も測定した。

その結果を第２表に示す。

−以下余白一 実験例３：　急性毒性 化合物Ａを雄性マウス群に腹腔内（ｉｖ）および経口（
ｐＯ）的に１回投与し、１０日後、す、チフィールドー
ウイルコクソン方法（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｉｌ
ｃｏｘｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）によって５０％敗死量（Ｌ
Ｄｓｃ＋）値を決定した。その結果を第３表に示す。

第　　　３　　　表 第１表および第２表から明らかなように、本発明化合物
はオフロキサシン、シプロフロキサシンに比べてグラム
陽性菌に対する抗菌力ははるかにすぐれていた０本発明
化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏでのグラム陽性菌に対する増
強された抗菌力はマウスにおける実験的感染に対する防
御効果によって実証された。

上記に示された実験例を含む種々の薬理学的実験により
、本発明で得られる一般式（１）の化合物およびその塩
、水和物、アルキルエステル、アラルキルエステルまた
はその生体内で加水分解され得るエステルは、従来のピ
リドンカルボン酸に比較してダラム陽性菌に対してｉｎ
　ｖｉｔｒｏおよび１ｎｖｉｖｏで増強された効力と広
い抗菌作用を有し、実験動物への経口投与によってより
すぐれた吸収を示し、問題となる副作用がほとんどなく
、低毒性を示すことから臨床的によりすぐれた有用性が
期待される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアルキル、シクロアルキル、ハロアル
   キル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェ
   ニルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニ
   ル基を示し、Ｒ＾２は水素、アルキル、シクロアルキル
   、アシルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ＾３は水
   素、アルキルまたはアラルキル基を示すか、あるいはＲ
   ＾２、Ｒ＾３が互いに結合して隣接する窒素原子ととも
   に複素環を形成する基を示し、Ｒ＾４は水素またはアル
   キル基を示し、Ｒ＾５は水素、アルキル、アラルキルま
   たは生体内で加水分解されうるエステル残基を示し、Ｘ
   は水素、ハロゲンまたはアルキル基を示し、ｎは１〜３
   個の整数を示す。） により表わされるキノロンカルボン酸化合物およびその
   塩。
2. （２）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）モル
   ホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−
   シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−７−〔２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ〕
   −４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−〔２−（
   アミノメチル）モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６
   ，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
   リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔２
   −（エチルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
   カルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔２−（ジエチ
   ルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
   酸、７−〔２−（アセチルアミノメチル）モルホリノ〕
   −１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−
   シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（ホ
   ルミルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シクロプ
   ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−
   〔２−（モルホリノメチル）モルホリノ〕−４−オキソ
   キノリン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル−
   ７−〔２−（シクロプロピルアミノメチル）モルホリノ
   〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソキノリン−３−カルボン酸から選ばれる請求項（１）
   記載のキノロンカルボン酸化合物およびその塩。
3. （３）キノロンカルボン酸化合物が１−シクロプロピル
   −６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−
   （メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノ
   リン−３−カルボン酸である請求項（１）記載のキノロ
   ンカルボン酸化合物およびその塩。