JPH05345777A

JPH05345777A - ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH05345777A
Application number: JP4216667A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 安夫伊藤; Hideo Kato; 日出男加藤; Shingo Yasuda; 信吾安田; Noriyuki Kato; 典幸加戸; Toshihiko Yoshida; 敏彦吉田; Masayuki Ueshima; 雅之上嶋
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1992-04-16
Filing date: 1992-07-23
Publication date: 1993-12-27

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式【化１】（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ¹は低
級アルキル基，シクロプロピル基又は置換基を有してい
てもよいフェニル基を、Ｒ²は水素原子，アミノ基等
を、Ｒ³は水素原子，低級アルキル基等を、Ｒ⁴は水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁵及びＲ⁶は低級アルキ
ル基を、Ｘは置換基を有していてもよい炭素原子又は窒
素原子を表す。）で示される化合物。【効果】この化合物は抗菌剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用，抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規な７−（４，
４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロ
ン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容しう
る塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明に係わる、４，４−ジアルキル−
３−アミノ置換ピロリジニル基を有するキノロン−３−
カルボン酸誘導体はこれまで全く知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症が尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に拡大されるに至り、数多くのピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤が臨床に供されるようになった。

【０００４】しかしながら、近年臨床の場では、これら
薬剤に対して非感受性菌が増加しつつあり、しかもある
種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も知
られてきている。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
の中には、吸収率が低い為に、強いin vitro抗菌力を持
つにもかかわらず、期待された程のin vivo 抗菌力ある
いは臨床効果を示さない化合物も認められる。

【０００５】これらのことから、既存の合成抗菌剤が完
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に効力を有し、安全性も高くかつ優れたin v
ivo抗菌力を有する合成抗菌剤の開発が強く望まれてい
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な７−
（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）
キノロン−３−カルボン酸誘導体がこれらの課題を解決
した優れた化合物であることを見い出した。さらに、こ
れら化合物は優れた抗腫瘍活性及び抗エイズウィルス活
性を有することをも見い出し、本発明を完成させた。

【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ¹は低
級アルキル基，シクロプロピル基又は置換基を有してい
てもよいフェニル基を、Ｒ²は水素原子，アミノ基，モ
ノアルキル置換アミノ基又はジアルキル置換アミノ基
を、Ｒ³は水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイ
ル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルボン酸エス
テル残基を、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
⁵及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を、Ｘは
置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表
す。）で示される７−（４，４−ジアルキル−３−アミ
ノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ，Ｒ¹,Ｒ
³,Ｒ⁴,Ｒ⁵及びＲ⁶で示される低級アルキル基として
は、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソ
プロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル
基，tert- ブチル基等が挙げられ、Ｒ¹で示される置換
基を有していてもよいフェニル基としては、例えば、無
置換フェニル基又はフッ素原子，塩素原子，臭素原子等
のハロゲン原子、水酸基若しくはメトキシ基，エトキシ
基，n-プロポキシ基，イソプロポキシ基，n-ブトキシ
基，イソブトキシ基等の低級アルコキシル基等の１個若
しくは複数個の置換基で置換されたフェニル基が挙げら
れ、Ｒ²で示されるモノアルキル置換アミノ基として
は、例えば、メチルアミノ基，エチルアミノ基，n-プロ
ピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，n-ブチルアミノ
基，イソブチルアミノ基，sec-ブチルアミノ基，tert-
ブチルアミノ基等が、ジアルキル置換アミノ基として
は、例えば、ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基等が
挙げられ、Ｒ³で示される低級アルカノイル基として
は、例えば、ホルミル基，アセチル基，プロパノイル
基，ブチロイル基，トリメチルアセチル基等が、ハロゲ
ノ低級アルカノイル基としては、例えば、フルオロアセ
チル基，ジフルオロアセチル基，トリフルオロアセチル
基，クロロアセチル基，ジクロロアセチル基，トリクロ
ロアセチル基等が、カルボン酸エステル残基としては、
例えば、ベンジルオキシカルボニル基，エトキシカルボ
ニル基，メトキシカルボニル基，tert- ブトキシカルボ
ニル基等が挙げられ、Ｘで示される置換基を有していて
もよい炭素原子としては、例えば、フッ素原子，塩素原
子，臭素原子，ヨウ素原子等のハロゲン置換炭素原子、
メトキシ基，エトキシ基，n-プロポキシ基，イソプロポ
キシ基，n-ブトキシ基，イソブトキシ基等のアルコキシ
基置換炭素原子等が挙げられる。

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等
の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，ク
エン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン酸，p-ト
ルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファースルホ
ン酸，酒石酸等の有機酸塩等が、アルカリ付加塩として
は、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウム，
銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、ある
いは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノー
ルアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、１個又は複数個の不斉炭素原子を有しており、エ
ナンチオマーあるいはジアステレオマーの関係にあるい
くつかの立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら
異性体及びその混合物も包含される。

【００１２】本発明の７−（４，４−ジアルキル−３−
アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘
導体の好ましい態様としては、下記の化合物を挙げるこ
とができるが、本発明はこれらの例に限定されることは
ない。（１）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（３）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（４）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（５）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（６）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（７）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロ
リジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（８）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（９）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−
１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（１０）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（１１）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（１２）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（１３）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（１４）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（１５）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（１６）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（１７）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（１８）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（１９）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（２０）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２１）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２２）７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（２３）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２４）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２５）５−アミノ−７−（３−アミノ−４，４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（２６）（Ｓ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（２７）（Ｒ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（２８）５−アミノ−７−（３−アミノ−４，４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（２９）（Ｓ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（３０）（Ｒ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（３１）５−アミノ−７−（３−アミノ−４，４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（３２）（Ｓ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（３３）（Ｒ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−４，
４−ジメチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（３４）７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（３５）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジエチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（３６）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジエチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（３７）７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（３８）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジエチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（３９）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジエチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（４０）７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピ
ロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（４１）（Ｓ）−７−（３−アミノ−４，４−ジエチル
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（４２）（Ｒ）−７−（３−アミノ−４，４−ジエチル
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（４３）７−（３−アミノ−４−エチル−４−メチル−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（４４）７−（３−アミノ−４−エチル−４−メチル−
１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−シクロ
プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（４５）７−（３−アミノ−４−エチル−４−メチル−
１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸

【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジ
ニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体は下記の方法に
より製造することができるが、該化合物の製造方法はこ
れらの方法に限定されるわけではない。

【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）

【化３】（式中、Ｒ，Ｒ¹,Ｒ²及びＸは前述と同意義を表し、Ｙ
はハロゲン原子を表す。）で示される７−ハロゲノキノ
ロン−３−カルボン酸誘導体と、次の一般式（III)

【化４】（式中、Ｒ³,Ｒ⁴,Ｒ⁵及びＲ⁶は前述と同意義を表
す。）で示される４，４−ジアルキル−３−アミノ置換
ピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又は非存在
下で反応させることにより製造することができる。

【００１５】本製造方法において使用される溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例え
ば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソプ
ロパノール，n-ブタノール等のアルコール系溶媒、アセ
トニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，ヘキサメ
チルホスフォリックトリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピ
リジン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げらる。

【００１６】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−
ウンデセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素
ナトリウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、又、反応
は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１７】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式(IV)

【化５】（式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｘ及びＹは前述と同意義を表し、Ｒ⁷
はハロゲン原子，脂肪族アシルオキシ基，任意にハロゲ
ン原子で置換された脂肪族アシルオキシ基又は芳香族ア
シルオキシ基を表す。）で示されるホウ酸誘導体と、前
記一般式(III) で示される４，４−ジアルキル−３−ア
ミノ置換ピロリジン誘導体とを、溶媒中塩基の存在下又
は非存在下で反応させた後、さらに、必要に応じて、塩
基の存在下あるいは非存在下、プロトン性極性溶媒を用
いた処理による脱キレート化を行うことにより製造する
ことができる。

【００１８】本製造方法において、一般式(IV)で示され
る化合物と一般式(III) で示される化合物との反応に使
用される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなる
ものでもよく、例えば、メタノール，エタノール，n-プ
ロパノール，イソプロパノール，n-ブタノール等のアル
コール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスル
ホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリ
ジン等の有機塩基、ジクロロメタン，１，２−ジクロロ
エタン，クロロホルム等のハロゲン含有炭化水素系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【００１９】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ジイソプロピルアミ
ン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム等が挙げられ、反応は氷冷下
から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００２０】また、脱キレート化反応において使用され
るプロトン性極性溶媒としては、例えば、メタノール，
エタノール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブ
タノール等のアルコール系溶媒又は水，さらにはこれら
の混合溶媒、あるいはアセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチ
ルスルホキシド，ヘキサメチルホスフォリックトリアミ
ド，ベンゼン，トルエン，ピリジン，ピコリン，ルチジ
ン，コリジン，ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタ
ン，クロロホルム等の溶媒とメタノール又は水との混合
溶媒等が挙げられ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度ま
での範囲で行われる。

【００２１】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒが水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物のうちＲが低級アルキル基である化合物を、
加水分解することより製造することができる。

【００２２】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。

【００２３】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ³が水素原子である化合物は、前記一般式（Ｉ）
で示される化合物のうちＲ³が低級アルカノイル基，ハ
ロゲノ低級アルカノイル基である化合物を加水分解する
か又はＲ³がカルボン酸エステル残基である化合物を無
溶媒あるいは溶媒中カチオンスカベンジャーの存在下あ
るいは非存在下、酸で処理し脱保護することより製造す
ることができる。

【００２４】この加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の有機溶媒、あるいは含水有機溶媒による溶液として
反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還
流温度下において行われる。

【００２５】又、カルボン酸エステル残基の脱保護反応
において使用される溶媒としては、例えば、酢酸，酢酸
エチル，ジオキサン，水，メタノール，エタノールある
いはこれらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベン
ジャーとしては、例えば、アニソール，チオアニソール
等が挙げられ、酸としては、例えば、塩酸，臭化水素
酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下から
室温までの温度範囲で行われる。

【００２６】本発明に係る化合物の製造方法の第五の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち
Ｒ³又は／及びＲ⁴が低級アルキル基である化合物は、
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ³又は／及びＲ⁴が水素原子で
ある化合物とハロゲノ低級アルキルとを、溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下で反応させるか、もしくは、次の
一般式（Ｖ）

【化６】（式中、Ｒ⁸は水素原子又は低級アルキル基を表す。）
で示されるアルデヒド化合物とを、ギ酸の存在下で反応
させることにより製造することができる。

【００２７】本製造方法のうちハロゲノ低級アルキルを
用いる場合の溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，アセトン，エタノール，テトラヒドロフ
ラン，ベンゼン，クロロホルム等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン，炭酸カリウム等が挙
げられる。

【００２８】又、本製造方法のうちアルデヒド化合物を
用いる場合の前記一般式（Ｖ）で示されるアルデヒド化
合物としては、ホルムアルデヒド，アセトアルデヒド，
プロピオンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒド
はホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用す
ることが好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオ
ンアルデヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒と
して用いることが好ましい。

【００２９】尚、いずれの反応も室温から溶媒の還流温
度までの温度範囲で行われる。

【００３０】本製造方法において、出発原料となった化
合物のうち前記一般式(II)及び(IV)で示される化合物
は、特開昭５８−７４６６７号，特開昭５９−２１２４
７４号，特開昭６０−７２８８５号，特開昭６１−１６
６７号，特開昭６２−４６９号，特開昭６２−１８７４
５９号，特開昭６２−２７７３６３号，特開昭６２−２
５２７７２号，特開昭６３−１９８６６４号等に開示さ
れている公知の化合物である。

【００３１】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な７−（４，４−ジアルキル−３−アミ
ノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導
体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする
医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散
剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐
剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤として投与さ
れる。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しう
る添加物を加え、常法により製造できる。すなわち経口
剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトー
ル，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊
剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポ
リビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム，タルク等），コーティング剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等），基剤
（ポリエチレングリコール，ハードファット等）等の製
剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水
性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶
解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリ
コール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩
基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安
定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっ
ては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤成
分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，綿布
等）が使用される。

【００３２】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。

【００３３】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。

【００３４】参考例１３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−フェニルメ
チルピロリジン２，２−ジメチル−アセト酢酸エチル９１．１０ｇをエ
タノール９１０mlに溶解し、臭素１０１．４７ｇを室温
攪拌下に滴下した。室温で３時間攪拌した後、過剰の臭
素と溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノール９１
０mlに溶解し、氷冷攪拌下にベンジルアミン１５７．３
mlを滴下した。室温に戻して１６時間攪拌後、溶媒を減
圧留去し、残留物を塩化メチレンに溶解して、１０％塩
酸，水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。
溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）で処理
し、赤褐色油状物５１．２２ｇを得た。ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm : 1.27(6H,s),3.7
0(2H,s),4.64(2H,s),7.23-7.40(5H,m)

【００３５】参考例１の方法に準拠して、参考例２の化
合物を得た。

【００３６】参考例２３，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１−フェニルメ
チルピロリジン性状黄色液体ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm : 0.79(6H,t,J=7.
5Hz),1.65-1.90(4H,m),3.56(2H,s),4.70(2H,s),7.20-7.
45(5H,m)

【００３７】参考例３３−ヒドロキシイミノ−４，４−ジメチル−５−オキソ
−１−フェニルメチルピロリジン３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−フェニルメ
チルピロリジン５１．２２ｇにヒドロキシルアミン塩酸
塩４９．２０ｇ，トリエチルアミン９８．２ml及びエタ
ノール５１０mlを加え、室温で一夜攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残留物に１０％クエン酸水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を１０％水酸
化ナトリウム水溶液で抽出し、この水層を１０％塩酸を
加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水
硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結
晶を得た。この結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、無色結晶３３．６１ｇを得た。酢酸エチルから再結
晶し、融点１７８〜１８１℃の無色板状晶を得た。元素分析値Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂ 理論値Ｃ_,67.51; Ｈ, 6.54; Ｎ, 12.11 実験値Ｃ_,67.22; Ｈ, 6.83; Ｎ, 12.00

【００３８】参考例３の方法に準拠して、参考例４の化
合物を得た。

【００３９】参考例４４，４−ジエチル−３−ヒドロキシイミノ−５−オキソ
−１−フェニルメチルピロリジン性状無色針状晶 (AcOEt-n-Hex) 融点１５７〜１６１℃ ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm : 0.81(6H,t,J=
7.5Hz),1.60-1.95(4H,m),3.92(2H,s),4.59(2H,s),7.20-
7.40(5H,m),7.55(1H,brs)

【００４０】参考例５３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン３−ヒドロキシイミノ−４，４−ジメチル−５−オキソ
−１−フェニルメチルピロリジン４５．７１ｇを無水テ
トラヒドロフラン４５００mlに溶解し、水素化アルミニ
ウムリチウム４６．００ｇを加えて３時間加熱還流し
た。室温に戻した後、水４６ml，１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液４６ml，水１３８mlの順に加え、不溶物を濾去
して、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝９：１）で処理し、無色液体
３１．１６ｇを得た。ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm : 0.97(3H,s),
1.05(3H,s),1.51(2H,br-s),2.30-2.38(1H,m),2.43(1H,
d,J=9Hz),2.49(1H,d,J=9Hz),2.98-3.06(2H,m),3.59(1H,
d,J=13Hz),3.66(1H,d,J=13Hz),7.20-7.35(5H,m)

【００４１】参考例５の方法に準拠して、参考例６の化
合物を得た。

【００４２】参考例６３−アミノ−４，４−ジエチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン性状淡黄色液体ＮＭＲスペクトル δ (CDCl₃) ppm : 0.82(3H,t,J=
7Hz),0.83(3H,t,J=7Hz),1.20-1.60(6H,m),2.20(1H,dd,J
=9,6Hz),2.31(1H,d,J=9.5Hz),2.44(1H,d,J=9.5Hz),3.06
(1H,dd,J=9,6Hz),3.14(1H,t,J=6Hz),3.52(1H,d,J=13H
z),3.63(1H,d,J=13Hz),7.20-7.40(5H,m)

【００４３】参考例７（＋）−３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニル
メチルピロリジン・L-酒石酸塩３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン（ラセミ体）２０．０ｇのエタノール１００ml
溶液に、D-酒石酸１４．７ｇを加え、１０分間加熱還流
した。冷後、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣に水
を加え溶解させ１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えア
ルカリ性とした。塩化メチレン抽出し、乾燥後、溶媒を
留去して、淡褐色粘稠液体１１．４ｇを得た。得られた
粘稠液体１１．０ｇのメタノール５０ml溶液に、L-酒石
酸８．０ｇを加え１０分間加熱還流した。冷後、析出結
晶を濾取し、メタノール：水＝１：１の混液から再結晶
し、融点２１２〜２１７℃（分解）の無色結晶７．８ｇ
を得た。元素分析値Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂・３／２Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₆ 理論値Ｃ_,53.14; Ｈ, 6.81; Ｎ, 6.52 実験値Ｃ_,52.94; Ｈ, 6.69; Ｎ, 6.47 比旋光度〔α〕_D ²⁰ +20.5° (c=1,H₂O)

【００４４】参考例８（−）−３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニル
メチルピロリジン・D-酒石酸塩３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン（ラセミ体）２０．０ｇのエタノール１００ml
溶液に、D-酒石酸１４．７ｇを加え、１０分間加熱還流
した。冷後、析出結晶を濾取し、得られた結晶をメタノ
ール：水＝１：１の混液から再結晶し、融点２１０〜２
１５℃（分解）の無色結晶１２．３ｇを得た。元素分析値Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂・３／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₆ 理論値Ｃ_,53.14; Ｈ, 6.81; Ｎ, 6.52 実験値Ｃ_,53.03; Ｈ, 6.79; Ｎ, 6.75 比旋光度〔α〕_D ²⁰ -25.0° (c=1,H₂O)

【００４５】参考例９４，４−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩３−アミノ−４，４−ジメチル−１−フェニルメチルピ
ロリジン３０．６６ｇを塩化メチレン３００mlに溶解
し、氷冷攪拌下、無水トリフルオロ酢酸２２．８mlを滴
下し、３０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液，水で順次洗浄し、塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去し、無色結晶４
１．９８ｇを得た。結晶をジイソプロピルエーテルから
再結晶し、融点１３５〜１３７℃の無色針状晶を得た。
得られた無色結晶を常法により塩酸塩とし、無色結晶３
７．６９ｇを得た。この結晶をエタノールから再結晶
し、融点２２７〜２３０℃の無色プリズム晶を得た。元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,53.50; Ｈ, 5.99; Ｎ, 8.32 実験値Ｃ_,53.29; Ｈ, 5.87; Ｎ, 8.35

【００４６】参考例９の方法に準拠して、参考例１０〜
１２の化合物を得た。

【００４７】参考例１０４，４−ジエチル−１−フェニルメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩性状無色針状晶 (EtOH-Et₂O) 融点１９９〜２０２℃ 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,55.97; Ｈ, 6.63; Ｎ, 7.68 実験値Ｃ_,55.76; Ｈ, 6.53; Ｎ, 7.62

【００４８】参考例１１（−）−４，４−ジメチル−１−フェニルメチル−３−
トリフルオロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩参考例７の化合物を用いて合成した。性状無色針状晶 (EtOH) 融点２１８〜２２１℃ 元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,53.50; Ｈ, 5.99; Ｎ, 8.32 実験値Ｃ_,53.37; Ｈ, 5.90; Ｎ, 8.25 比旋光度〔α〕_D ²⁰ -15.8° (c=1,MeOH)

【００４９】参考例１２（＋）−４，４−ジメチル−１−フェニルメチル−３−
トリフルオロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩参考例８の化合物を用いて合成した。性状無色針状晶 (EtOH) 融点２１７．５〜２２１℃ 元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,53.50; Ｈ, 5.99; Ｎ, 8.32 実験値Ｃ_,53.29; Ｈ, 5.95; Ｎ, 8.27 比旋光度〔α〕_D ²⁰ +14.6° (c=1,MeOH)

【００５０】参考例１３４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン・塩酸塩４，４−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノ−ピロリジン・塩酸塩３６．６９の
をメタノール１２０ml及び水３０ml溶液に、１０％パラ
ジウム−炭素３．６７ｇを加え、水素圧３０気圧，４０
℃で３時間水素化分解した。触媒を濾去し、溶媒を留去
後、残渣にエタノールを加えて留去し、無色固体を得
た。ジイソプロピルエーテルで処理して結晶化させ、無
色結晶２６．８６ｇを得た。この結晶をエタノールから
再結晶して、融点２３２〜２３３℃の無色針状晶を得
た。元素分析値Ｃ₈Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,38.96; Ｈ, 5.72; Ｎ, 11.36 実験値Ｃ_,38.90; Ｈ, 5.60; Ｎ, 11.34

【００５１】参考例１３の方法に準拠して、参考例１４
〜１６の化合物を得た。

【００５２】参考例１４４，４−ジエチル−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン・塩酸塩性状無色結晶 (EtOH-Et₂O) 融点１８８〜１９０℃ 元素分析値Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,43.72; Ｈ, 6.60; Ｎ, 10.20 実験値Ｃ_,43.49; Ｈ, 6.50; Ｎ, 10.13

【００５３】参考例１５（−）−４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチル
アミノピロリジン・塩酸塩参考例１１の化合物を用いて合成した。性状無色針状晶 (iso-PrOH) 融点２０１〜２０４℃ 元素分析値Ｃ₈Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,38.96; Ｈ, 5.72; Ｎ, 11.36 実験値Ｃ_,38.79; Ｈ, 5.57; Ｎ, 11.37 比旋光度〔α〕_D ²⁰ -24.7° (c=1,MeOH)

【００５４】参考例１６（＋）−４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチル
アミノピロリジン・塩酸塩参考例１２の化合物を用いて合成した。性状無色針状晶 (iso-PrOH) 融点１９９．５〜２０３．５℃ 元素分析値Ｃ₈Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌ理論値Ｃ_,38.96; Ｈ, 5.72; Ｎ, 11.36 実験値Ｃ_,38.71; Ｈ, 5.44; Ｎ, 11.27 比旋光度〔α〕_D ²⁰ +20.0° (c=0.2,MeOH)

【００５５】実施例１１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸１．００ｇ，４，４−ジメチ
ル−３−トリフルオロアセチルアミノピロリジン塩酸塩
１．１２ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−７−ウンデセン１．２６ｇのアセトニトリル２０mlの
混液を２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に水５０mlを加え、攪拌下１０％塩酸でpH３とした。析
出結晶を吸引濾取し、無色結晶１．４８ｇを得た。アセ
トニトリルから再結晶し、融点２７２〜２７４℃（分
解）の無色針状晶を得た。ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d₆) ppm : 1.04(3H,s),
1.62(3H,s),1.05-1.34(4H,m),3.45-3.77(4H,m),4.04-4.
12(1H,m),4.30-4.36(1H,m),7.05(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1
H,d,J=14Hz),8.58(1H,s),9.47(1H,d,J=8.5Hz)

【００５６】実施例１の方法に準拠して、実施例２〜６
の化合物を得た。

【００５７】実施例２１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸性状淡黄色針状晶 (CH₃CN) 融点２４０〜２４３℃（分解）ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d₆) ppm : 1.02(3H,s),
1.13(3H,s),1.07-1.20(4H,m),3.57-4.12(4H,m),4.04-4.
12(1H,m),4.23-4.30(1H,m),7.73(1H,d,J=14Hz),8.62(1
H,s),9.41(1H,d,J=8Hz)

【００５８】実施例３５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメ
チル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸性状淡黄色針状晶 (CH₃CN) 融点２７７〜２８０℃（分解）元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₅Ｎ₄Ｏ₄ 理論値Ｃ_,51.64; Ｈ, 4.33; Ｎ, 11.47 実験値Ｃ_,51.78; Ｈ, 4.17; Ｎ, 11.73

【００５９】実施例４１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（４，４−
ジメチル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸性状無色結晶 (CH₃CN) 融点２８４．５〜２８６．５℃ 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₄ 理論値Ｃ_,54.66; Ｈ, 3.63; Ｎ, 7.97 実験値Ｃ_,54.82; Ｈ, 3.62; Ｎ, 8.20

【００６０】実施例５１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（４，４−
ジメチル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸性状無色針状晶 (CH₃CN) 融点２４６〜２４９℃ 元素分析値Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₄ 理論値Ｃ_,52.28; Ｈ, 3.43; Ｎ, 10.60 実験値Ｃ_,52.35; Ｈ, 3.28; Ｎ, 10.72

【００６１】実施例６１−シクロプロピル−７−（４，４−ジエチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸性状無色プリズム晶 (CH₃CN) 融点２８７〜２９０℃（分解）元素分析値Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₄ 理論値Ｃ_,57.14; Ｈ, 5.21; Ｎ, 8.69 実験値Ｃ_,56.91; Ｈ, 5.12; Ｎ, 8.81

【００６２】実施例７８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメ
チル−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．５０ｇ，
４，４−ジメチル−３−トリフルオロアセチルアミノピ
ロリジン塩酸塩１．４８ｇ及び１，８−ジアザビシクロ
〔５，４−０〕−７−ウンデセン１．６８ｇのアセトニ
トリル３０mlの混合物を３時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水５０mlを加え、攪拌下１０％塩酸
でpH３とした。析出結晶を吸引濾取し、淡黄色結晶２．
４５ｇを得た。アセトニトリルから再結晶し、融点２１
９〜２１０℃の淡黄色針状晶を得た。元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣｌＦ₄Ｎ₃Ｏ₄ 理論値Ｃ_,51.49; Ｈ, 4.12; Ｎ, 8.58 実験値Ｃ_,51.34; Ｈ, 3.96; Ｎ, 8.70

【００６３】実施例８７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸１．２０ｇ，水酸化カリウム０．８７ｇ及
び水９mlの混合物を、２時間室温攪拌した。反応液を１
０％塩酸でpH８とし、析出結晶を吸引濾取後、１０％水
酸化ナトリウム水溶液に溶解し、濾過後１０％塩酸でpH
８とした。析出結晶を吸引濾取し、融点２８２〜２８５
℃（分解）の無色結晶０．８０ｇを得た。元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₃ 理論値Ｃ_,63.50; Ｈ, 6.17; Ｎ, 11.69 実験値Ｃ_,63.18; Ｈ, 5.92; Ｎ, 11.67

【００６４】実施例８の方法に準拠して、実施例９〜１
４の化合物を得た。

【００６５】実施例９７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸性状無色結晶 (H₂O) 融点２７８〜２８２℃（分解）元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃ 理論値Ｃ_,60.47; Ｈ, 5.61; Ｎ, 11.13 実験値Ｃ_,60.20; Ｈ, 5.48; Ｎ, 10.89

【００６６】実施例１０５−アミノ−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸性状黄色結晶 (H₂O) 融点２４５〜２４９℃（分解）元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,56.85; Ｈ, 5.78; Ｎ, 13.96 実験値Ｃ_,57.01; Ｈ, 5.42; Ｎ, 13.94

【００６７】実施例１１７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸性状無色結晶 (H₂O) 融点２２３〜２２５．５℃（分解）元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,60.00; Ｈ, 4.81; Ｎ, 9.54 実験値Ｃ_,59.85; Ｈ, 4.47; Ｎ, 9.54

【００６８】実施例１２７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸・塩酸塩性状無色結晶 (EtOH) 融点２６１〜２６５℃（分解）ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d₆) ppm : 1.06(3H,s),
1.10(3H,s),3.10-3.90(4H,m),3.44-3.53(1H,m),7.30-7.
37(1H,m),7.50-7.60(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.11(1H,
d,J=13Hz),8.25(1H,br-s),8.79(1H,s)

【００６９】実施例１３７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸性状淡褐色結晶 (H₂O) 融点２５０〜２５４℃（分解）元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,64.35; Ｈ, 6.81; Ｎ, 10.72 実験値Ｃ_,64.69; Ｈ, 6.83; Ｎ, 10.79

【００７０】実施例１４７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸性状淡黄色結晶 (H₂O) 融点２２７〜２３０℃（分解）元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＦＮ₃Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,57.29; Ｈ, 5.44; Ｎ, 10.55 実験値Ｃ_,57.18; Ｈ, 5.36; Ｎ, 10.53

【００７１】実施例１５１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（１）〔１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−Ｏ³，Ｏ⁴〕
ジフルオロホウ素（１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸−Ｏ³，Ｏ⁴〕−ジフルオロ
ホウ素２．５０ｇ，４，４−ジメチル−３−トリフルオ
ロアセチルアミノピロリジン塩酸塩２．３０ｇ，トリエ
チルアミン３．３０ml及びジメチルスルホキシド１０．
０mlの混合物を室温で７．５時間攪拌した。反応液にエ
ーテル２００mlを加え、析出結晶を吸引濾取後、メタノ
ール，エーテルで洗浄し、融点２７３〜２７７℃の淡黄
色結晶３．６９ｇを得た。ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d₆) ppm : 1.04(3H,s),
1.15(3H,s),1.10-1.25(4H,m),3.61(3H,s),3.60-4.05(4
H,m),4.30-4.40(2H,m),7.82(1H,d,J=14Hz),8.98(1H,s),
9.35-9.45(1H,m) （２）１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−
３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸〔１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−
トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸−Ｏ³，Ｏ⁴〕ジフルオ
ロホウ素３．６０ｇ，トリエチルアミン３．７０ml，
１，２−ジクロルエタン４０．０ml及びメタノール１４
０mlの混合物を１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣結晶に１０％塩酸を加え、結晶を吸引濾取
後、水，エタノール，エーテルで順次洗浄し、淡黄色結
晶２．９０ｇを得た。アセトニトリルから再結晶して、
融点２４８〜２５１℃の無色結晶を得た。ＮＭＲスペクトル δ (DMSO-d₆) ppm : 0.95-1.10(4
H,m),1.04(3H,s),1.14(3H,s),3.45-3.90(4H,m),3.60(3
H,s),4.10-4.18(1H,m),4.31(1H,q,J=8Hz),7.68(1H,d,J=
14Hz),8.66(1H,s),9.35-9.45(1H,m)

【００７２】実施例１５の方法に準拠して、実施例１６
〜１８の化合物を得た。

【００７３】実施例１６（＋）−１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸参考例１５の（−）−４，４−ジメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩を用いて合成し
た。性状淡黄色プリズム晶 (CH₃CN) 融点２７６〜２８０℃ 元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₅ 理論値Ｃ_,54.43; Ｈ, 4.78; Ｎ, 8.66 実験値Ｃ_,54.42; Ｈ, 4.80; Ｎ, 8.65 比旋光度〔α〕_D ²⁰ +61.7 ° (c=0.1,DMF)

【００７４】実施例１７（−）−１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル
−３−トリフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸参考例１６の（＋）−４，４−ジメチル−３−トリフル
オロアセチルアミノピロリジン・塩酸塩を用いて合成し
た。性状淡黄色プリズム晶 (CH₃CN) 融点２７４〜２７８℃ 元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₅ 理論値Ｃ_,54.43; Ｈ, 4.78; Ｎ, 8.66 実験値Ｃ_,54.44; Ｈ, 4.78; Ｎ, 8.71 比旋光度〔α〕_D ²⁰ -92.1 ° (c=0.1,DMF)

【００７５】実施例１８１−シクロプロピル−７−（４，４−ジエチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸性状淡黄色プリズム晶 (CH₃CN) 融点２４５〜２４８℃ 元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₅ 理論値Ｃ_,56.14; Ｈ, 5.30; Ｎ, 8.18 実験値Ｃ_,56.05; Ｈ, 5.28; Ｎ, 8.52

【００７６】実施例１９７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸・塩酸塩１−シクロプロピル−７−（４，４−ジメチル−３−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸２．５０ｇに１０％水酸化
ナトリウム水溶液６０．０mlを加え、室温で１時間攪拌
した。反応液に１０％塩酸を加えpH８とし、析出結晶を
吸引濾取した。常法により塩酸塩とし、メタノールから
再結晶して、融点２６０〜２６４℃（分解）の黄色針状
晶１．１７ｇを得た。元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,54.12; Ｈ, 6.13; Ｎ, 9.47 実験値Ｃ_,54.27; Ｈ, 5.74; Ｎ, 9.59

【００７７】実施例１９の方法に準拠して、実施例２０
〜２２の化合物を得た。

【００７８】実施例２０（＋）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・塩酸塩実施例１６の化合物を用いて合成した。性状淡黄色針状晶 (EtOH-Et₂O) 融点２５２〜２５５℃（分解）元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,54.12; Ｈ, 6.13; Ｎ, 9.47 実験値Ｃ_,53.90; Ｈ, 5.81; Ｎ, 9.48 比旋光度〔α〕_D ²⁰ +51.8 ° (c=0.1,MeOH)

【００７９】実施例２１（−）−７−（３−アミノ−４，４−ジメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・塩酸塩実施例１７の化合物を用いて合成した。性状淡黄色針状晶 (EtOH-Et₂O) 融点２５３〜２５６℃（分解）元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,54.12; Ｈ, 6.13; Ｎ, 9.47 実験値Ｃ_,53.94; Ｈ, 5.83; Ｎ, 9.36 比旋光度〔α〕_D ²⁰ -55.1 ° (c=0.1,MeOH)

【００８０】実施例２２７−（３−アミノ−４，４−ジエチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸性状淡
黄色結晶 (H₂O) 融点２２８〜２３１℃（分解）元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,61.96; Ｈ, 6.85; Ｎ, 9.85 実験値Ｃ_,61.77; Ｈ, 6.71; Ｎ, 9.79

【００８１】

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規な７−（４，４−ジアルキル−３
−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸
誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた抗菌
作用を有し、また抗腫瘍作用及び抗エイズウィルス作用
を持つことから医薬として極めて有用である。

フロントページの続き (72)発明者上嶋雅之福井県武生市三ツ俣町16−２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式【化１】（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ¹は低
級アルキル基，シクロプロピル基又は置換基を有してい
てもよいフェニル基を、Ｒ²は水素原子，アミノ基，モ
ノアルキル置換アミノ基又はジアルキル置換アミノ基
を、Ｒ³は水素原子，低級アルキル基，低級アルカノイ
ル基，ハロゲノ低級アルカノイル基又はカルボン酸エス
テル残基を、Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
⁵及びＲ⁶は同一又は異なって低級アルキル基を、Ｘは
置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表
す。）で示される７−（４，４−ジアルキル−３−アミ
ノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
及びその薬理学的に許容しうる塩。