JPS61189281A

JPS61189281A - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩

Info

Publication number: JPS61189281A
Application number: JP60028998A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; 純一松本; Junji Nakano; 中野　純次; Katsumi Chiba; 千葉　勝已; Shinichi Nakamura; 信一中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-02-15
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1986-08-22
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: JPH0635458B2; ZA861074B; SU1456015A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規ピリドンカル
ボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式（式中、Ｌ
＋　Ｘ２は同一または異なってハロゲン原子を意味し、
Ｙは窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを意味し、ＲＩは低
級アルキル基、低級アルケニル基またはシクロアルキル
基を意味し、Ｒ２，Ｒａは同一または異なって水素原子
、低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、に
は整数３，４または５を意味し、ｍｌｎは整数０，１ま
たは２を意味する。）て表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステル
およびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。

塩素、臭素またはヨウ素を意味し、低級アルキル基とは
炭素原子１ないし５個を有するアルキル基を意味し、低
級アルケニル基とは炭素原子２ないし５個ををするアル
ケニル基を意味する。またシクロアルキル基とは炭素原
子３ないし６個を有するシクロアルキル基を意味する。

本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸。

メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸
等の有機酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩、或いは塩酸、リン酸等の無機酸との塩
、或いは式［Ｉ］の化合物のナトリウム、カリウム、亜
鉛、銀等の金属塩、或いは有機塩基との塩である。

式［Ｉ］の化合物のエステルとは、化合物［Ｉ］のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分−解することにより又は生体内で容易に
脱離されて化合物［Ｉ］になる様な公知のエステル、例
えばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステルやＩ
−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエチルエステ
ル類、５−インダニルエステル、フタリジルエステル等
を意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物、に包含
される。

本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭素原子を
有するので、光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物は、その７位の置換基に２個の
不斉炭素原子を有するので、異なる立体異性体（シス型
、トランス型）として存在し得る。

これらの立体異性体およびその混合物もまた、本発明の
化合物に包含される。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

本発明の化合物は、下記一般式（式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る官能基
を意味し、Ｘ＋、ＹおよびＲ＋は前掲と同じ。）で表わ
されるカルボン酸またはそのエステル（好ましくは低級
アルキルエステル）と下記一般式（式中、Ｘ２　＋　Ｒ
２＋　Ｒ３＋　　ｋ＋　ｍおよびｎは前掲と同じ。）で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生成物を
常法により単離することにより製造するととができる。

式［１１］のＺで示した反応性官能基としては、ハロゲ
ン原子、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルキルスルフィニル、アリールスルホニ
ルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ等が挙げられ
る。

本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオキサ／、
ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレンの如き不活
性溶媒中、１０〜１８０℃、好ましくは２０〜１５０℃
において、原料化合物［１１］またはそのエステルと［
ＩＩＩ］とを５〜１２０分間、通常は２０〜６０分間混
合撹拌することにより実施できる。

原料化合物［１１１］の扉材化合物［Ｕ］またはそのエ
ステルに対する使用量は当量ないじゃ＼過剰量である。

原料化合物［■コまたはそのエステルのＺの官能基の種
類により、反応の結果塩酸等の酸が副生ずるので、かか
る場合には酸受容体を使用するのが一般的であるが、原
料化合物［１１１］を過　　′剰に用い、酸受容体とし
ての役割を兼ねさせてもよい。

また、本反応で使用される原料化合物［１］は、護した
形で用い、反応完了後常法によりその保護基を除去して
もよい。

原料化合物［１１］またはそのエステルは、参考例１に
記載の方法或いはこれに準じた方法で、またけ以下の文
献に記載の方法或いはとれに準じた方法で製造し得る。

２Ｈ５ＣＨ＝ＣＨ２２Ｈ５原料化合物［１１１］は参考例２および３に記載の方法
或いはこれに準じた方法で製造し得る。

上記方法により得られる本発明の化合物がエステルであ
る場合、そのエステル部分を常法により加水分解するこ
とにより、式［Ｉ］の化合物に変換することができる。

更には、必要に応じ式［Ｉ］の化合物を常法によりエス
テル化し、式［Ｉ］の化合物のエステルに導くこともで
きる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、
遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これら
は、目的に応じて相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物か製造される。

本発明の化合物の立体異性体（シス型８　トランス型）
は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー
分離等により、互いに分離することができる。尚、シス
型或いはトランス型の配置を有する化合物［１１１］を
用い、上記方法によって、それぞれシス型、トランス型
の配置を有する本発明の化合物を製造することもできる
。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物［■］、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物［Ｉ］お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。

化合物［Ｉ］またはその塩はこれを人体および、動物用
医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物［Ｉ］の
エステル体は化合物［Ｉ］の合成原料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物［１］に変換する場合には、化合物［Ｉ］
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても有
用な化合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

１実験条件最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／■１）はＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ　、　２９（１）　、７Ｂ（１９８１）
に記載の方法（改定案）に準じて７行い、その結果を上
記表中に示した。

０′実施例１−（２）の化合物を意味する（以下同じ）
。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令２体重、症状、投与経路。

投与回数等により異なるが、１日当り５■ｇ〜５ｇを１
回ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与
経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。そ−の具体例とし
ては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤。

細粒剤、散剤、シッロプ剤、注射剤等が挙げられる。こ
れらの製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体
としては、デンプン、マンニット。

結晶セルロース、ＣＭＣＮａ等の製剤分野において常用
され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げ
られる。

次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

参考例１７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジ竺ドロー４−オキソー１，８−ナフチＩＪ　シフ
　−３−カルボン酸エチル：（１１公知化合物、２．６
−ジクロロ−５−フルオロ二フチノニトリル６０ｇを濃
硫酸中６５〜７５℃で１時間加熱する。水を加えて更に
１００〜１１０’Ｃで２　時間前Ｍして２．６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチン酸５９．８ｇを得る。　ｍ、
ｆ）、　　１５５〜１５６°Ｃ（２）　　この化合物４
５．２ｇを塩化チオニルで処理して、２．６−ジクロロ
−５−フルオロニコチン酸りＵリド４７．５ｇを油状物
として得る。

（３）　　この化合物４７．５ｇを無水エーテル中、エ
トキシマグネシウムマロン酸ジェヂルと反応させて、２
．６−　シ’ｙロロー５−フルオロニコチノイルマロン
酸ジエチルを油状物として得る。これに水と触媒量のｐ
−）ルエンスルホン酸を加え、１４０℃で２　Ｒ間加熱
して、２．６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル酢
酸エチル４６ｇを得る。

ｍ、９．６９〜７０℃ （４）　　この化合物１２ｇをオルトギ酸エチルと無水
酢酸で処理して、２−　（２，６−ジクロロ−５−フル
オロニコチノイル）−３−エトキシアクリル酸エチルと
し、次いでこの化合物に、エタノール中室温下でシクロ
プロピルアミンとトリエチルアミンを反応させて、８−
シクロプロピルアミノ−２−（２Ｂ−ジクロロ−５−フ
ルオロニコチノイル）アクリル酸エチル１２．７ｇを得
る。

ｍ、９．　１２９〜１３０℃ （５）　この化合物１２ｇを無水ジオキサン中でカリウ
ムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１
０ｇを得る。　ｍ、　ｆｌ、　　１７６〜１７８℃参考
例２３−アセチルアミノ−４−フルオロピロリジン：（１）
　１−ジフェニルメチル−３−ピロリドンオキシム［公
知化合物、１−ベンジル−３−ピロリド／　オキシムの
製法（特公昭５９−３４７４号の参考側参照）に準拠し
て製造する。コをナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリドで還元して得られる生成物、
３−ジフェニルメチル−３，６−ジアザビシクロ［３，
１，０コヘキサン（ｍ、　Ｐ、　　１１１〜１１３℃）
をアセチル化して、６−アセチル−３−ジフェニルメチ
ル−３，６−ジアザビシクロ［ａｌ、０’］ヘキサンを
得る。

ｍ、９．　１３２〜１１３℃ （２）　　コノ化合物１．８　ｇにクロロホルム中室温
でフッ化水素−ピリジン１．６１を反応させて、３−ア
セチルアミノ−４−フルオロ−１〜ジフエニルメヂルピ
ロリジン０．５８ｇを得る。

ｍ、Ｐ、　　１０８〜１０９℃ （３）　　この化合物をエタノールに溶かし、５％パラ
ジウム−炭素を触媒として加水素分解する。触媒を濾去
して、３−アセチルアミノ−４−フルオロピロリジンの
エタノール溶液を得る。この溶液を次の置換反応に使用
する。

参考例３３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロリジン：（１）　　公知化合物１−ベンジル−３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチルピロリジン［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、。

岬、　７４０　（１９６５）参照］　１１０　ｇにクロ
ロホルム中トリエヂルアミンの存在下、塩化メタンスル
ホニル６０．９ｇを反応させて、油状の１−ベンジル−
３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチルピ
ロリジン８１ｇを得る。ＩＲスペクトル（液膜）ｅｌｌ
−’　：　３３７０．１３５０．１＋７０．　マス・ス
ペクトルｍ／ｚ：２８５　（Ｍ＋）　、　２０８．１９
０．９１゜（２）　　との化合物５０ｇとアジ化ナトリ
ウム２２．８ｇをジメチルホルムアミド中１２０〜１３
０℃て反応させて、油状の３−アジトメデル−１−ベン
ジル−４−ヒドロキシピロリジン３０ｇを得る。ＩＲス
ペクトル（液膜）　ａｍ−’：　３３５０．２１００．
１４５０．１２６５．マス・スペクトルｍ／ｚ　：　２
３２　（Ｍ”）　、　１７５．１５８．９１゜（３）　
　、：の化合９１３２　ｇのクロロホルム溶液にヘキサ
フルオロプロペン−ジエチルアミン試薬１３４ｇを加え
て反応させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製して次の生成物を得る。

初期流出分として、油状の３−アジドメチル−１−ベン
ジル−４−フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ　）３．
５　ｇを得る。ＩＲスペクトル（液膜）ａｍ−’：　２
１００．１４５０．１２７０．マス・スペクトルｍ／ｚ
：２３４（Ｍ＋）　、　１７７、９１．　ＮＭＲスヘク
）ル（ＣＤＣｌ２）δ：　３．６４　（２Ｈ、ｓ　、　
ＣＨ２Ｐｈ　）　、　４．５および５．２（Ｉ　Ｈ，ｂ
ｒ、　Ｈ千Ｆ）　、　７．３０（５１（、Ｓ、　Ｃ３Ｈ
３）　。

後部流出分として、油状の３−アジドメチル−１−ベン
ジル−４−フルオロピロリジン（立体異性体Ａ）３．０
ｇを得る。ＩＲスペクトル（ｅ膜）ａｍ−’：　２１０
０．１４５０．１２７０．７ス・スペクトルｍ／ｚ：２
３４　（Ｍ”）　、　１７７、９１、ＮＭＲスヘク）　
ル（ＣＤＣＩ３　）δ：　３．６８　（２１−１、ｓ　
、　　ＣＨ２Ｐｈ　）　、　４．７５および５．４５（
Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　ＨＨ−Ｆ　）　、　７．３０　（５Ｈ
、ｓ　、　Ｃ１１Ｈ５）　。

中間流出分として、３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−フルオロピロリジンの立体異性体ＡおよびＢの混合
物７．３ｇを得る。

（４）　　上記化合物（立体異性体Ｂ）３．１ｇをナト
リウム　ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリドで還元したのちアセチル化して、油状の３−アセ
チルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリ
ジン（立体異性体Ｂ　）　２．２　ｇを得る。ＩＲスヘ
クトル（液膜）　ｃ−’　：　３２７０．１Ｂ５０゜１
５５０、　マｙ、　−Ｘベクトルｍ／ｚ　：　２５０　
（Ｍ＋）　、　１５８゜９＋、　ＮＭＲスペクトル（Ｃ
ＤＣ１３）　６　：　１．９Ｂ（３Ｈ。

Ｓ　、ＣＯＣｌ−１３）　、　３．６１（２Ｈ，ｓ　、
ＣＨ２Ｐｈ）　、　’４．５２および５．２２（Ｉ　Ｈ
，ｂｒ、　Ｈ千Ｆ　）　、　７．３０（５Ｈ。

ｓ　、　　Ｃ３Ｈ５）　　。

同様にして、上記化合物（立体異性体Ａ）から油状の３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジン（立体異性体Ａ）を得る。　　ＩＲスヘクト
ル（液膜）　ＣＩ−’：　３２７０．１６５０゜１５５
０、　　マス・スペクトルｍ／ｚ　：　２５０　（Ｍ”
　）　、　１５８゜９１、　ＮＭＲスヘクトル（ＣＤＣ
１３）　６　：　１．９８（３Ｈ。

ｓ、　Ｃ０ＣＨ５）　、　３．６６（２Ｈ，ｓ　、ＣＨ
２Ｐｈ）　、　４．７５および５．４８（Ｉ　Ｈ，ｂｒ
、　ＨＨ−Ｆ　）　、　７．３１　（５Ｈ。

ｓ　　、　　ＣｅＨｓ　　）　　。

同様にして、３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フ
ルオロピロリジンの立体異性体ＡとＢの混合物から、３
−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジンの立体異性体ＡとＢの混合物を得る。

（５）　　上記化合物（立体異性体Ｂ）をエタノールに
溶かし、５％パラジウム−炭素を触媒として加水素分解
する。触媒を濾去して、３−アセチルアミノメチル−４
−フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）のエタノール溶
液を得る。この溶液を次の置換反応に使用する。

同様にして上記化合物（立体異性体Ａ）がら３−アセチ
ルアミノメチル−４−フルオロピロリジン（立体異性体
Ａ）を含む溶液を得る。

同様にして上記３−アセチルアミノメチル−１−ベンジ
ル−４−フルオロピロリジンの立体異性体ＡとＢの混合
物から、３−アセチルアミツメデル−４−フルオロピロ
リジンの立体異性体ＡとＢの混合物を含む溶液を得る。

実施例１７−（３−アミ／−４−フルオ０−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸塩酸塩：（１）３−アセチルアミ７−４−フルオｔｊ−１−ジフ
ェニルメヂルピロリジン０．５８ｇをエタノール５０１
に溶かし、５％パラジウム−炭素０．２ｇを加えて加水
素分解する。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾去
し、濾液に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸０．５３ｇとトリエチルアミン
４１を加え２時間加熱還流する。溶媒を留去後、水つい
で希塩酸を少量加える。析出結晶を濾取し、メタノール
−イソプロピルアルコール混液から再結晶Ｌ　”Ｃ１７
（３−アセチルアミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸０．５５ｇを得る。

ｍ、Ｉ）、　　２６４〜２１３７°Ｃ（分解）（２１コ
（Ｚ）　化合物０．４５ｇ　ヲ１５％　ｋＭ　酸４０　
Ｉｌｌニｉ８　カシ４時間加熱還流する。減圧下に塩酸
を留去し、得られる粗結晶をメタノール−インプロピル
アルコールから再結晶して、７−（３−アミノ−４−フ
ルオロ−１−ピロリジニル）−」−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４〜オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩０．２ｇを得る。

　ｍ、ｐ、　　２３８〜２４１℃実施例２７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ）：（１）　　３−アセ
チルアミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリ
ジン（立体異性体Ｂ）２．２ｇをエタノール５０１に溶
かし、５％パラジウム−炭素０．３ｇを加え水素気流下
６０〜７０°Ｃて加水素分解する。触媒を濾去し、濾液
に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オ牛ンー１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル２．２ｇとトリエチルアミン３−
１を加えて２時間加熱還流する。反応液を濃縮乾固し、
残渣に飽和炭酸ナトリウム水を加えて、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥した後、濃縮乾固
する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製して、’７−（３−アセチルアミノ
メチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（
立体異性体Ｂ）１．３　ｇを得る。　ｍ、Ｉ）、　　２
１１〜２１３℃■）　この化合物１．３ｇに１５％塩酸
４０１を加えて３時間加熱還流する。減圧下に塩酸を留
去し、残渣を少量の水に溶かして冷却する。析出結晶を
濾取して、７−　（３−アミノメチル−４−フルオロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ　）　０．
７５ｇを得る。ｍ、　９．２６９〜２７２℃（分解）以
下実施例２と同様にして、実施例３〜４の化合物を得る
。

実施例３（１）７−（３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル（立体異性体Ａ　）　、
　ｍ、　９．　１７９〜１８１℃。

（２）７−（３−アミツメデル−４−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ａ）　、　ｍ、　９
．　２８４〜２８６℃（分解）。

（３）　　上記塩酸塩に濃アンモニア水を加えて弱アル
カリ性とし冷却する。析出結晶を濾取して、７−（３−
アミノメチル−４−フルオロ−１−ピロ　　　　゛リジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（立体異性体Ａ）を得る。

ｍ、ｆ）、　　２１７〜２１８℃ 実施例４（１１７−（３−アセチルアミノメチル−４−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（立体異性体Ａ、Ｂ約１：１の混合物）　、　ｍ
、　ｐ、　　２４１〜２４２℃。

（２１７−（３−アミ／メチル−４−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩
酸塩（立体異性体Ａ、Ｂ約１：１の混合物）　、　ｍ、
　ｐ、　　２７６〜２８０℃（分解）。

特許出願人　　大日本製薬株式会社代　　理　　人　　　　小　　島　　−晃手続補正書（
１，１ア、昭和６０年４月１９日１、事件の表示昭和６０年特許願第２８９９８号２発明の名称ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩３補正をする者事件との関係　　　　特許出願人住所大阪市東区道修町３丁目２５番地５　補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄６、　補正の内容（１１明細書の第８頁第３行目（こお〜１て、「参考（
’１ｌ１２および３」とあるのを、「参考例２〜１０」
と訂正する。

（２）　　明細書の第１０頁の表およびその脚ｉＪＥ　
（第１０頁下から４行〜第１１頁３行）を肖ｌｌ除し、
その代わりに次の表および脚注を挿入１′る。

（以　下　余　白）抗菌作用０ “実験条件表中の’ａ（ａｉｌｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２
９（１）、７０（１９８１）＋＝１己載’）　ｆ　５Ｘ
　Ｆ　埠１／’　？　Ｆｌ’ｌ定しｒ、　Ａｚｌ、ｆｉ
ｉ　？且止シ１＆（ＭＬｔ　：　ｆ＠／Ｊ）１　示ｉ。

（）内角数値１Ｓ　　翳陥昂６０−ユ盲７７ｇ琶七讐己
栽＄％　　Ｓ、ａ、：　　λタフ４ｕ：＋ｔカスーｙウ
レｔス　２０９Ｐ　　ＪＣ−１Ｓ、ｐｙ、：　　ストレ
プトコッカス・ピオゲネス　八６５（Ｓ、ｐｙｏｇｅｒ
＋ｅｓ　　＾６５）。

Ｅ、ｃ、：　　エラエリ１フ番コリ　ＮＩＨＪ　　ＪＣ
−２（Ｅ、　ｃａｌｌ旧）ＩＪ　ＪＣ−２）。

Ｐ、ａ、：　　シュートＩナス・γエルギノーザ　Ｎα
１２（Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　Ｎα　１２）。

”実施例１−（２）の化合物を意味する（以下同じ）。

（３）　　明細書の第１８頁の末社と第１８頁の１行目
の間に、下記の参考例４〜１０を押入する。

参考例４３−アセチルアミノメチル−４〜クロロピロリジン：０）３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピロリジンをクロロホルム中塩化チオニルと反応させた
後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して、次の生
成物を得る。

３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロロピロリジ
ン（立体異性体Ａ）。ＩＲスペクトル（液膜）　ｃｍ−
’：　２８００．２１００．７４０．７００．　　マス
・スペクトＪｌ／　ｍ／ｚ　：　２５０　（Ｍ”　）　
、１５８．９１．　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　
　δ　：　　２．（３（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　Ｃ３Ｈ）　　
、　　２．５〜３．０（２Ｈ，ｍ、　　Ｃ２−Ｈ）、２
．８〜３．４（２Ｈ，ｍ。

Ｃ５−Ｈ）　　、　　３．３〜３．７　（２Ｈ、ｍ、　
　Ｃ）Ｉ２Ｎ３）　　、　　３．７３（２Ｈ，ｓ、’　
ＣＨ２Ｐｈ）　、　４．５（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ４−Ｈ）
　。

７．３４　（５Ｈ、Ｓ　、　　Ｃ３Ｈ３）。

３−アジドメチル−１−ベンジル−４−クロロピロリジ
ン（立体異性体Ｂ）。ＩＲスペクトル（液膜）　ｃ、−
’：　２８００．２＋００．７４０．７００．　　マス
・スペクトルｍ／ｚ：　２５０　（Ｍ＋）　、　１５８
．９１．　　ＮＭＲＸペクト　ル　（ＣＤＣ１３）　　
　δ　：　　２．５８　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ、　　　Ｃ３
−Ｈ）　　。

２．４５〜２．８　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ２Ｈ）　、　２．
８〜３．２　（２Ｈ。

ｍ、　Ｃ３Ｈ）　、　３．４４　（’２　Ｈ，ｍ、　Ｃ
Ｈ２Ｎ５）　、　３．６０（２Ｈ，ｂｒ　　　ｓ、　　
　　ＣＨ２Ｐｈ）　　　、　　　４．０５（１）１．　
　　ｍ。

Ｃ４−Ｉ（）　、　７．３４　（５Ｈ、ｓ　、　ＣａＨ
２）　。

（２）　　上記化合物（立体異性体Ａ）をす）　ＩＪウ
ムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド
で還元した後、無水酢酸および苛性ソーダ水溶液で処理
することにより、油状の３−アセチルアミノメチル−１
−ベンジル−４−クロロピロリジン（立体異性体Ａ）を
得る。ＩＲスペクトル（液膜）　ａｍ−’　：　３３０
０．２８００．１Ｂ５０．７００．　　マス・スペクト
ルｍ／ｚ：　２６８　（Ｍ”）　、　２３１．１７１．
１５８．９１゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ：１
．９７（３Ｈ，ｓ。

Ｃ０ＣＨ５）　、　２．５〜２．９　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ
２−Ｈ）　、　２．７２（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ３Ｈ）　、
　２．８〜３．３（２Ｈ，ｍ、　Ｃ３−Ｈ）　、　３．
３〜３．７　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３）
　。

３．７１　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｐｈ）　、　４．４８
（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃａ−Ｈ）　、　７．３３　（５Ｈ、
ｓ　、　Ｃ［１Ｈ６）　−同様にして上記化合物（立体
異性体Ｂ）から、油状の３−アセチルアミノメチル−１
−ベンジル−４−クロロピロリジン（立体異性体Ｂ）を
得る。

ＩＲスペクトル（液膜）ロー’　：　３３００．２８０
０．１Ｂ５０゜７００、　　マス・スペクトルｍ／ｚ：
　２１３６　（Ｍ”）　、　２３１゜１５８、９１．　
　’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ：　１．９７（
３Ｈ，ｓ、　Ｃ０ＣＨ５）　、　２．３〜２．８（３Ｈ
，ｍ、　Ｃ２Ｈ，Ｃ３−Ｈ）　　　、　　　３．０５〜
３．７５　　（４Ｈ、ｍ　　、　　　　ＣＨ２ＮＨＣＯ
ＣＨ３，Ｃ３−Ｈ）　、　３．６（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２
Ｐｈ）　、　４．１（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｃ４−Ｈ）　、　
７．３（５Ｈ，ｓ、　ＣｅＨｅ）　。

（３）　　上記化合物（立体異性体Ａ）をエタノール中
で酢酸と５％パラジウム−炭素の存在下に加水素分解す
る。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、油状の３
−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリジン（立体
異性体Ａ）を得る。

同様にして、上記化合物（立体異性体Ｂ）から、“３−
アセデルアミノメチル−４−クロロピロリジン（立体異
性体Ｂ）を得る。

参考例　５４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセデル
アミノメチル）ピロリジン（立体異性体Ａ）：（１）３−アジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロ
ピロリジン（立体異性体Ａ）をナトリウムビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した後、
ぎ酸−無水酢酸でホルミル化して、１−ベンジル−４−
フルオロ−３−ホルミルアミノメチルピロリジン（立体
異性体Ａ）を得る。

（２）　　この化合物をナトリウム　ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した後、無水
トリフルオロ酢酸で処理して、油状の１−ベンジル−４
−フルオロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロアセチルア
ミノメチル）ピロリジン（立体異性体Ａ）を得る。ＩＲ
スペクトル（液膜）ｃｍ−’：　１６９０．１１９０．
　　マス・スペクトルｍ／ｚ：３１８（Ｍ”）　、２４
１．１５８．９１．ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ
：　３．６８（２Ｈ，ｓ　＋’　　ＣＨ２Ｐｈ）　、　
５．００（Ｉ　Ｈ。

ｂｒ　ｄ、　　Ｊ　＝５１１−１ｚ、　　Ｃａ　Ｈ）　
、　７．３０（５Ｈ，ｓ。

ＣｅＨｓ）　− （３）　　この化合物を参考例４−　（３）と同様に処
理して、４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルトリフルオロ
アセチルアミノメチル）ピロリジン（立体異性体Ａ）を
得る。

参考例　６４−フルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオロアセチル
アミノメチル）ビロリジ／：（１）　　３−アセチルアミツメデル−１−ベンジル−
４−フルオロピロリジン（立体異性体Ａ）を参考例５−
（２）と同様に処理して、油状の１−ベンジル−４−フ
ルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオロアセチルアミノ
メチル）ピロリジン（立体異性体Ａ）を得る。ＩＲスペ
クトル（液膜）　＞−’：　　１Ｂ９０゜１１４０、　
　マス・スペクトＪｌ／　ｍ／ｚ　：　３３２　（Ｍ＋
）　＋　２５５゜１５８、９１．　　ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１３）δ：　５．１０（ＩＨ，ｂｒｄ、　　Ｊ
”６０Ｈｚ、Ｃａ　Ｈ）、　７．３３（５Ｈ。

ｓ　、　Ｃ６Ｈ３）　− 同様に３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−
フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）から、油状の１−
ベンジル−４−フルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオ
ロアセチルアミノメチル）ピロリジン（立体異性体Ｂ）
を得る。ＩＲスペクトル（液膜）　ｃｍ−’：　　１６
９０．１１９０．１１４５．　　マス・スペクト／Ｉ／
　ｍ／ｚ　：　３３２　（Ｍ＋）　、　２５５．２３５
．９１゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）δ：１．２１
３（３Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝７Ｈｚ）　、　４．９０（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、　
　Ｊ　＝５２　Ｈｚ。

Ｃ４Ｈ）　、　７．３４（５Ｉ■、　　ｓ　、　Ｃ６Ｈ
３）　−（２）上記化合物（立体異性体Ａ）を参考例４
−（３）と同様に処理して、４−フルオロ−３−（Ｎ−
エチルトリフルオロアセチルアミノメチル）ピロリジン
（立体異性体Ａ）を得る。

同様にして、上記化合物（立体異性体Ｂ）から、４−フ
ルオロ−３−（Ｎ−エチルトリフルオロアセチルアミン
メチル）ピロリジン（立体異性体Ｂ）を得る。

参考例　７３−（アセチル−Ｎ−エチルアミノメチル）−４−フル
オロピロリジン（立体異性体Ｂ）：（■）３−アセチル
アミノメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン
（立体異性体Ｂ）をナトリウム　ビス（・２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムヒドリドで還元した後、無水酢
酸でアセチル化して、油状の３−（アセチル−Ｎ−エチ
ルアミノメチル）−１−ベンジル−４−フルオロピロリ
ジン（立体異性体Ｂ）を得る。ＩＲスペクトル（油膜）
　ｃ−’：　１６３０．１４５０．１４２０．　　マス
・７．ベクトルｍ／ｚ：　２７８（Ｍ＋）　、　２５８
．１５８．９１．　　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）
δ：　１．１８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃｌ−１３）　、　２．１０　（３Ｈ，ｓ　、　
Ｃ０ＣＨ５）　、　３．６１（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｐｈ
）　、　４．８８（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｄ、　　Ｊ　＝５６
　　Ｈｚ、Ｃ４ｎ（）、　　７．３０（５Ｈ，ｓ　、　
　ＣｅＨｓ）。

（２）この化合物を参考例４−　（３）と同様に処理し
て、３−（アセチル−Ｎ−エチルアミノメチル）−４−
フルオロピロリジン（立体異性体Ｂ）を得る。

参考例　８３−アセチルアミノ−４−フルオロメチルピロリジン：０）１−ベンジル−３−ヒ）ロキシー４−ヒドロキシメ
チルピロリジンをトリエチルアミンの存在下に塩化ベン
ゾイルでベンゾイル化した後、三フッ化ジエチルアミノ
硫黄を反応させて、３−ベンゾイルオキシ−１−ベンジ
ル−４−フルオロメチルピロリジンを得る。

（２）　　この化合物を苛性ソーダ水溶液で加水分解す
る。次にトリエチルアミンの存在化に塩化メタンスルホ
ニルで処理した後、アジ化ナトリウムを反応させて、３
−アジド−１−ベンジル−４−フルオロメチルピロリジ
ンを得る。

（３）　　この化合物を参考例７−　（１）と同様に処
理して、３−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−フル
オロメチルピロリジンを得る。エーテル−ｎ−ヘキサン
から再結晶する。ｍ、　ｐ、　９２〜９４°Ｃ１・（４
）　　この化合物を参考例４−　（３）と同様に処理し
て、３−アセデルアミノ−４−フルオロメチルピロリジ
ンを得る。

参考例　９３−アセデルアミツメデル−３−フルオロピロリジン：（＋１　１−ベンジル−３−オキソピロリジンにオキソ
スルホニウムイリドを反応させて、５−ベンジル−５−
アザ−１−オキサスピロ［２，４］へブタンを得る。ｂ
、　ｐ、　１３０〜１３５℃／　３．５ｍｍＨｇ　　こ
の化合物を７０％フッ化水素酸で処理して、１−ベンジ
ル−３−フルオロ−３−ヒドロキシメチルピロリジンを
得る。ｂ、　ｐ、　１３３〜１３７℃／　１　ｍｍｔ１
ｇマス・スペクトルｍ／ｚ　：　２０９　（Ｍ”　）　
、　１３２．１１８．９＋。

（２）　　この化合物を塩化メタンスルホニルで処理し
た後、アシ化ナトリウムを反応させて、３−アジトメデ
ル−１−ベンジル−３−フルオロピロリジンを得る。

（３）　　この化合物を参考例７−　（１）と同様に処
理して、３−アセチルアミノメチル−１−ベンジル−３
−フルオロピロリジン得る。ＩＲスペクトル（液膜）　
ｅｌｌ−’：　　３１５０．２８００．　＋６５０．１
５５０．　　マス・スペクトルｍ／ｚ　：　２５０　（
Ｍ＋）　、２４９．２３０．１７２．９１゜ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｌ２）δ：　１．７５〜２．６（２Ｈ。

ｍ、　Ｃ４ｎ（）　、　１．９８（３Ｈ，ｓ　、　ＣＯ
Ｃｌ４３）　、　２．３５〜３．０８（４Ｈ，ｍ、　　
Ｃ２Ｈ，Ｃ６Ｈ）　、　３．５４（２Ｈ。

Ｑ　　、　　　　Ｊ　　　”　　２２　　　Ｈｚ、　　
　６　　１−！ｚ、　　　（ｊ（ｚＮＨｃＯｃＨ３）　
　　、　　　３．１３６（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨ２Ｐｈ）
　、　６．９５（Ｉ　Ｈ，Ｎ１−１）　、　７．３（５
Ｈ，Ｓ　、　　ＣａＩ２）　。

（４）　　この化合物を参考例４−　（３）と同様に処
理して、３−アセデルアミノメチル−３−フルオロピロ
リジンを得る。

参考例　１０３−ジメヂルアミノメヂルー３−フルオロピロリジン：（１）　３−アミノメチル−１−ベンジル−３−フルオ
ロピロリジンに３７％ホルムアルデヒド水溶液およびぎ
酸を反応させて、１−ベンジル−３−シメチルアミノメ
チルル−３−フルオロピロリジンを得る。ｂ、　ｐ、　
１２４．５〜１２ｆ３．５℃７１ｍｍ）Ｉｇ、　　ＩＲ
Ｘベクトル（液膜）　ｃｙｓ−’：　　２８００．１４
５０．１０４０．７４０．７００゜マス・スペクトルｍ
／ｚ：　２１６．１７２．９１．　　ＮＭＲスベク　　
ト　ル　　（ＣＤＣｌ２）　　　δ　　：　　１．７５
〜２．８５　　（４１−１、ｍ　　。

Ｃ４−Ｈ，Ｃ５Ｈ）　、２．３（６Ｈ，Ｓ　、　ＮＭｅ
２）　、　２．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝２５　Ｈｚ）、
２．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝２４　Ｈｚ）、３．６８（
２Ｈ，ｓ、ＣＨｚＰｈ）、　　７．３（５Ｈ。

ｓ　、　　ＣａＨ２）。

（２）　　この化合物を参考例４−　（３１と同様番ご
処理して、３−ジメチルアミノメチル−３−フルＡ−ロ
ピロリジン得る。

（４）　　明細書の第２２頁第１行目にお０て「実施イ
テ１３〜４」とあるのを、「実施例３〜１５Ｊと訂正す
る。

（５）　　明細書第２３頁の実施例４の次（こ下Ｊ己の
実施例５〜１５を挿入する。

実施例　５（１）７−（３−アセチルアミノメチル−４−クロロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エヂル（立体異性体Ａ　）　、　
ｍ、　Ｐ、　２＋：３−２１４°Ｃ１（２）７−（３−
アミノメチル−４−クロロ−１−ピロリジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸
塩（立体異性体Ａ　）　、ｍ、　Ｉ）、　２４３〜２４
８°Ｃ（分解）。

（３）上記塩酸塩を水に溶かし、これに飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨ７，５〜８．０とし冷却す
る。析出結晶を濾取して、７−　（３−アミツメデル−
４−クロｒ＋−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（立体異性体Ａ）
を得る。

ｍ、　ｐ、　１７４”　１７７℃。

実施例６（１）７−（３−アセチルアミンメチル−４−クロロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドＩｊ−４−オキンー１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル（立体異性体Ｂ　）　、
　ｍ、　Ｐ、　２０３〜２０（ｉ℃。

（２）７−（３−アミノメチル−′４−クロロー１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６フルオロー１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸（立体異性体ｎ　）　、　ｍ、　ｐ、　２
２２〜２２４°Ｃ（分解）。

実施例　７（１）　　１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［
４−フルオロ−３−（Ｎ−メチルトリアルオロアセヂル
アミノメチル）−１−ピロリジニル］　−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル（立体異性体Ａ　）　、　ｍ、　Ｐ、　１７
７〜１７９°Ｃ０（２）　　１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（４−フルオロ−３−メチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（立体異性
体Ａ　）　、　ｍ、　ｐ、　２３０〜２４０°Ｃ１実施
例　８（１）　１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチル
トリフルオロアセチルアミノメチル）−４−フルオロ−
１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフヂリジン−３−カルボン酸
エチル（立体異性　・体Ａ　）　、　ｍ、　９．１９８
〜２００℃。

（２）１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミンメ
チル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８二ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ａ、　）　、
　ｍ、　９．２７５〜２８０℃。

実施例　９０）１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルトリ
フルオロアセチルアミノメチル）−４−フルオロ−１−
ピロリジニル］−６−フルＡロー１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル（立体異性体Ｂ　）　、　ｍ、　ｐ、　１５０〜１５
３℃。

Ｃ２）■−シクロプロピル−７−（３−エチルアミツメ
デル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ　）　、　
ｍ、　ｐ；　２６８〜２７０°Ｃ９実施例　１００）１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エヂルアセ
チルアミノメチル）−４−フルオロ−１−ピロリジニル
］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（立体異性
体Ｂ）。

ｍ、　Ｉ）、　１０５〜１０７℃。

（２）１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメ
チル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体Ｂ　）　、　
ｍ、　９．２１３８〜２７０℃。

実施例　１１（１）７−（３−アセチルアミノ−４−フルオロメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　９．２７０〜
２７４℃。

（２）７−（３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩。

ｍ、　ｐ、　２２７〜２３０℃。

実施例　１２Ｃ１）７−（３−アセチルアミノメチル−３−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　Ｐ、　２１４
〜２１５℃。

（２）７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸塩酸塩。

ｍ、ｐ、２７２〜２７９°Ｃ３（３）７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−
３−カルボン酸。

ｍ、　ｆ）、　２２９〜２３２℃。

実施例　１３（１）１−シクロプロピル−７−（３−ジメチルアミノ
メチル−３−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジ／−３−カルボン酸エチル、　ｍ、　ｐ、　１７９
〜１８０℃。

（２）１−シクロプロピル−７−（３−ジメヂルアミノ
メヂルー３−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸、　ｍ、　ｐ、　１７４”　１
７７℃。

実施例　１４（１）７−（３−アセデルアミノメチル−４−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（立体異性体Ａ　）　、　ｍ、　Ｐ、　２３６
〜２３７°Ｃ０（２）７−（３−アミノメチル−４−フ
ルオロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンー
３−カルボン酸塩酸地（立体異性体Ａ　）　、　ｍ、　
ｐ、　２７６〜２８０℃（分解）実施例　１５（１）１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルト
リフルオロアセチルアミンメチル）−４−フルオＩｊ−
１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（立体異性体Ａ
）。

ｍ、　ｐ、　２４０〜２４３°Ｃ（分解）。

（２）■−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメ
チル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（立体異性体Ａ　）　、　ｍ、　ｐ、　１１３７
〜１７１℃。

（」大上）手続補正書印発）昭和６０年７月７７日１、事件の表示昭和６０年特許願第２８９９８号 λ発明の名称ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩３補正をする者事件との関係　　　特許出願人住所大阪市東区道修町３丁目２５番地名称２９１　　大日本製薬株式会社代表取締役　藤　原　冨　男４、代理人　〒５６４住所大阪府吹田市江の本町３３番９４号大日本製薬株式
会社　総゛合研究所内５、　補正の対象昭和６０年４月１９日付差出の手続補正書中の「補正の
内容」の欄６、　補正の内容（１）　　昭和６０年４月１９日付けで提出した手続補
正書中第１４頁下から４行目に「実施例３〜１５」・と
あるのを、「実施例３〜１９」と補正する。

（２）　　昭和６０年４月１９日付けで提出した手続補
正書中第２１頁の実施例１５に続けて、下記の実施例１
６〜１９を追加する。

実施例　１６（１）　７−（３−アセチルアミツメデル−４−フルオ
ロ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（立体異性体Ａ　）　、　ｍ、　Ｐ、
　２３８〜２３９°Ｃ０（２）７−（３−アミ／メチル
−４−フルオロ　　　′−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピルー６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（立体異性体Ａ
）。

ｍ、　Ｉ）、　２７４〜２７７°Ｃ（分解）。

実施例　１７（１）７−（３−アセチルアミノメチル−４−クロロ−
１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（立体異性体Ａ）。

ｍ、　ｐ、　２１０〜２＋５°Ｃ９（２１７−（３−アミノメチル−４−クロロ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−Ｅｉ、８−シフルオ
Ｉ’−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（立体異性体Ａ）。

ｍ、　Ｐ、　１９４〜１９７°Ｃ０実施例　１８（１１７−（３−アセチルアミノメチル−３−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　２５７〜２５９℃。

（２）７−（３−アミノメチル−３−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸、　ｍ、　ｐ、　２１１〜２１３°Ｃ９実施例　
１９（１）７−（３−アセデルアミノ−４−フルオロメチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　２８１〜２８３°Ｃ９（２）７−（３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボ／酸。

ｍ、　ｐ、　２（ｉ９〜２７１”Ｃ（分解）。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２は同一または異なってハロゲン
原子を意味し、Ｙは窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆを意
味し、Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基また
はシクロアルキル基を意味し、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基またはシクロアルキル基を意味し、ｋは整数３、４または５を意味し、ｍ、ｎは整数０、１または２を意味する。）で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、そのエステル
およびその塩。
（２）Ｘ＿１がフッ素原子、ｋが４である特許請求の範
囲第１項記載のピリドンカルボン酸誘導体、そのエステ
ルおよびその塩。