JPS5967269A - 抗細菌化用化合物 - Google Patents

抗細菌化用化合物

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JPS5967269A
JPS5967269A JP58164271A JP16427183A JPS5967269A JP S5967269 A JPS5967269 A JP S5967269A JP 58164271 A JP58164271 A JP 58164271A JP 16427183 A JP16427183 A JP 16427183A JP S5967269 A JPS5967269 A JP S5967269A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗細菌剤に関する。
米国特許第４．！１４１，７８４号明細書には一般式全
有するあるわ１の置換７−（６−アミノ−１−ヒｏ　！
Ｊ　シニル）−１−エチル−６−７／ｌ／オ０−１．４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−
カルボン酸類がｉ１載さ扛ている。そ２１− ｎら化合！Ｖｎは抗Ａ…ｊ菌活性全有するものとして記
載さｎている。
「Ｊ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ＯｈｅｍｉｅｔｒｙＪ第２
３巻第１６５８頁（１９８０）には構造式 （式中Ｏ−はピロリジニルであってもよい）を有するあ
る釉の置換キノリンー６−カルボン酸類が記載さｆてい
る（米国的詳記４，１４６，７１９号明細書をも参照）
。そ扛ら化合物は抗細菌活性を有するものとして記ｉＪ
＆さ扛ている。
欧州特許出ハ・！第８１１０６７４７号（公表Ａ　０４
７．ＯＤ　５、公表日１９８２年６月１０日）明細書に
は、構造式 （式中Ａはハロゲンであり、そしてＢは復式アミン置換
分、例えばピロリジンまたはピペリジンである）を有す
るある独のベンズオキサジン誘導体が記載さ扛ている。
ある’４Ｍ＋の７−４Ｍ累環竹換１，８−ナフチリジン
類がＪＥｕｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、−Ｏｈｉｍｉｃ
ａ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａＪ第２９巻第２７員（ｔ
９７７）に記載さｔている。
米国や許ｗｔ３．７５３．９　ｑ　３号および１ｍＪ第
３，９０７，８０８芳容明細書にはある種の７−ビリジ
ルーキノリン類が記載さｎている。こ扛らの引用文献は
、こ几らの化合物が抗紬菌活灼ヲ胸することを教示して
いる。
本発明は、第１の端的化合物の観点においては、構造式
Ｉ である）であシ、 ＸばＯＨ％ＣＣ４％ａｙ％ｃ−ｏｎ　、　ｃｏ−アルキ
ル（該アルキルは１〜６個の炭素原子金屑する）、０−
ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜６個の炭素原子金屑
する）またはＮであり、 Ｙは水素、弗素、壇素、筐たは臭素であり、ｎは１．２
．３盪たは４であり、 ｎ′は１．２．６または４であり、かつｎ＋ｎ’の和は
２．３．４止たｌｌ′↓５であり、ｎ″は０．１またば
２であり、そして ｎ″σｉ１または２であシ、 Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
は陽イオンであり、 Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、
ハロアルキル】たはヒドロキシアルキル（該アルキルは
２〜４個の炭素原子を有する）、−または６〜６個の炭
素、１京子を有するシクロアルキルであシ、 Ｒ３は水素、１〜４個の辰７累原子を有するアルキル、
またｔよ６〜６個の炭素原千葡肩するシクロアルキルで
あり、 Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２
〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフ
ルオロエチル筐たはＲ７Ｃｏ　−２５− （式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子全有するアルキル丑た
は１〜４　□：に：１の炭素原子を有するアルコキシで
ある）であるが、ただしＸがＮで２ある）である」易合
には、Ｒ３は６〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであるか、マたはＲ３は１〜４個の炭≠；原子を有す
るアルキルであり、そしてＲ４は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、２〜４１ｆｌｉｊの炭素原子を有する
ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロエチルであり、 Ｒ５は水素、または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、 Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｘが０−ＯＨである場＆ｙ（は該０−ＯＨの水素およ２
６− 素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり
、そしてＲ９は水素″！、たは１〜３個の炭素原子ヲ消
するアルギルである）で表わさｎる環形成ラジカルによ
って置き換えら扛てもよい〕 を南する化合物、およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩および塩基塩である。
「〜」なる記号はただそのラジカルが分子の他の構成部
分の他の原子に結合する位Ｗを示すためにのみ用いらｆ
ている。
ＸがＯ−ＯＨでありその水素および前記ＮＲ２のよって
置き換えらｎている化合物は次式を有する。
本発明の好ましい化合物は２′が である化合物である。同じく好ましい本’Ｊ’ｆ＝　Ｎ
ＩＪの化合物は２が である化合物である。
本発明の他の奸才しい化合物ばＹが弗累である化合物で
ある。
本発明の他の好−ましい化合物はＸがＮ　、ＯＨ−ｇた
はＣ−Ｆである化合物である。
本発明の他の好ましい化合物はＣ−（ロ）トＣ団。０服
。
ラジカルによって１位窒素に結合しそしてＲ８およびＲ
９が各々水素外たはメチルである環式誘導体である。
本発明の他の好ましい化合物はＲ１が水索せたは薬学的
に許容し得る塩基塩例えば金属捷たはアミン塩である化
合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ２がエチル、ビニ＃
　寸ｆｔｃ　ハ２−フルオロエチルである化合物である
。
本発明の他の好ましい化合物は、ｎ“が１であり、Ｒｘ
が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ６が水素である化合物である。
最も好普しい化合物は、ＸがＮまたはＯＦであり、Ｒ１
が水素であり、Ｒ２がエチル、ビニル、または２−フル
オロエチルであり、そしてＲ３が水素、メチルまたはエ
チルである化合物件たはその薬学的に許容し得る酸付加
塩または塩基塩である。
本発明の特に好廿しいわ′は次の名称をイコする化合物
である。
＝２９〜 ７−Ｃ３−Ｃアミノメチル）−１−ピロリジニルツー１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ７−Ｃ３−Ｃアミノメチル）−１−ピロリジニルツー１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−６−キノリンカルボン酸、 ７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）　−
６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）　−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン
酸、 ７−［：３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）　
−６，８−ジフルオロ−１−エチニル−１，４−シヒド
ロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）３０− メチルツー１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−５−
カルボン酸、 １−エチル−７−［３−Ｃ（エチルアミン）メチル）−
１−ピロリジニル〕−６．ａ−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸、 ７−［：３−［：（エチルアミノ）メチルツー１−ピロ
リジニル］　−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボンば、 ７−［３−［：（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジ
ニル）−６，８−ジフルオロ−１−エチニル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボンｒ波− １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−１
：３−（：（（１−メチルエチル）−アミノ〕メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−６−カルボン酸、１−エチル−７−［３−（［（
１−メチルエチル）アミン〕メチル］−１−ピロリジニ
ル〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 ９−フルオロ−２，ろ−ジヒドロ−６−メチル−１ｅｌ
−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４）ノン
−２−イル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ａθ：］−］１．４−ベンズオキサジンー６−カルボ
ン酸 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４］ノン−２
−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カ
ルボン酸、 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（７−エチル−２，フージアザスピロ［４，４）ノ
ン−２−イル）−４−オキソ−６−−ｖ−ノリンカルボ
ン酸、 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４］ノ
ン−２−イル）−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸
、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
６−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ア七
チジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボ
ン酸、およびそｎらの薬学的に許容し得る酸付加塩まｆ
ｃは塩基塩。
本発明は第２の端的化合物の観点において、次の構造式 ％式％ （式中Ｒ３およびＲ４は前述の意味を表わすが、ただし
Ｒ３は氷菓であってはならない）を有する化合物および
その酸付加ｔ′ｇをも包含する。
本発明をま更に、その第２の端的化合物の観点の特別の
種としてエチル〔（３−ピロリジニル）メチル〕カルバ
メート、Ｎ−エチル−およびＮ−メチル−６−ビロリジ
ンメタナミン％２−メチル−および２−エチル−２，７
−ジアザスピロ（４，４）ノナンなる名称の中間体化合
物およびそ扛らの酸付加ｔ’４１包含する。
本発明は、式 （式中Ｒ，，Ｒ２，Ｘ％Ｙおよび２は式Ｉについて記載
さｎた意味ｆ：有する）で表わさ扛る化合物の製造方法
であって、次の構造式 ％式％ （式中記号はすべて式Ｉについて記載さ７′１．た意味
合有し、またＬは離脱性基であり、好壕しくは弗累また
は塩累である）を４１ｆる化合物を基２〔ここで２は＃
ｌｊ造式 ％式％ （式中記号はすべて式Ｉについて記載さｎ　ｆＣｉ味を
有１−る）を有°ｒる化合物である〕に相当するアミン
と反応烙ぜることより成る前記製造方法を包含する。
本発明は、抗廁凶的に有効作用針の構造式Ｉを肩する化
合物およびその薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し
得る↑［！体と組合せて成る薬学的組成物金も包含する
。
本発明は更に、抗細菌的に有効作用量の前記薬学的組成
物をそｔ″Ｌを必要とする呻乳動物に投与することより
成る唾乳動物の細菌感染症の治療方法全包含する。
構造式１■を有する本発明の化合物は構造式１ｖまたは
Ｖを有する相当する化合物を所望の環式アミンＶＴａ　
、　ｖｔｂ　ｔたはＶｌｃで処理することにより容易に
調製できる。この反応においては、化合物Ｖｉａ　、　
ｖｒｂ　ｔたはＶｌｃのアルギルアミン置換分を所望に
よυ、そｎを反応条件に対して実質的に不活性にする基
により保護してもよい。すなわち例えば次のような保護
基金用いてもよい。アシル基例えばホルミル、アセチル
、トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基例え
ばエトキシカルボニル、１−ブトキシカルボニル、β、
β、β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨードエ
トキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基例えば
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオギ
シ力ルポニル、フェノキシカルボニル、シリル基例えば
トリメチルシリル、そして丑た例えはトリチル、テトラ
ヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロ
フェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−
トルエンスルホニルｈｘひベンジルなどの基もすべてが
３月１できる。保ｄ清１；に、化合物１■または■と化
合物■ａ　、　Ｖｌｂまたば■Ｃと３７− 全反応させた後に、所望により、当業者に知らｎた方法
により除去することができる。例えばエトキシ力ルホニ
ル基は酸筐たは塩基加水分解により除去でき、またトリ
チル基は水素添加分解により除去できる。
構造式■またはＶの化合物と適宜に保循さｔた式■ａ　
、　Ｖｌ’ｂまたは■Ｃの化合物との反応は、電媒を用
いるかあるいは用いずに、好葦しくは高めらｎた温朋で
、反応が実質的に光子するのに十分な時間行うことがで
きる。この反応は、酸受容体例えばアルカリ金属もしく
はアルカリ土類金楓の炭酸１λにもしくは亜炭酸塩、第
６級アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン址たはピ
コリンなどの存在下に行うのが好ましい。あるいは′！
、た式■の化合物の遍刺」ｉを酸受容体として利用して
もよい。
この反応に都合のよい電媒は、非反応性電媒３８− 例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、ピコリン、水などである。混合
電媒を用いてもよい。
都合のよい反応温度は約２０°〜約１５０℃の範囲であ
り、また通常、温度の高い程反応時間は短くてすむ。
保護基Ｒ４の除去は、生成物Ｉ１１の単離の前または後
のいず牡において行ってもよい。あるいはまた、保護基
Ｒ４は除去する必要はない。
構造式１ｖおよびＶを有する出発化合物は当該技術分野
において知ら扛ている。ｆなわち、次の化合物が付記し
た引用文献に記載さ几ている。
２Ｈ５ （欧州特許出願第８０４０１３６９号明１Ｋ１ｌｌ沓参
照）２Ｈ５ （「ｙ、ＩＶ（ｅａ、ａｈｅｍ、Ｊｉ　２３巻第１６５
８頁（１９８０）参照） （欧州特許出願第００７８３６２号明細古参ｆ！ｔｉ　
）２Ｈ５ （欧州特許第００００２０３号（１９７９）号明細書参
照） （英国船詳記２．０５７．４４０号明細書参照）（欧州
特許用ｗ４第８１１０６７４７号明細書参照）構造式■
ａ　％　’％ｉｌｂまたはＶｌｃ’ｅ；ｂ−する本発明
の化合物は既知化合物であるか、または既知の出発物質
から標準的な方法またはその変法により製造することも
できる。例えは構造式Ｄ 全有スる６−ビロリジンメタナミン類は、既知の出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレート（Ａｌ　（：、　Ｉ−
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、Ｊ　　第２６巻第１５１９員（
１９６１）参照〕から次の反応系路によって容易に製造
できる。
４ｌ− ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＣＨ２０６Ｈ５ Ｂ ↓ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｒ３が水素である化合物、すなわち３−ピロリジンメタ
ナミンはｒＪ、Ｏｒｇ、ｏｈｅｍ、Ｊ　’８２６巻第４
９５５真（１９６１）に報告さ扛ている。
このように化合物ＡはＲ３ＮＨ２で処理することにより
相当するアミドＢに変えることができ、その場合に例え
ばエチルアミンのアルカノール（例えばメチルアルコー
ル）中の飽和浴液音用いてもよい。そのジアミドＢは次
に還元して相当するジアミンＣとすることができる。こ
の還４２− 元は、例えばテトラヒドロフランなどの適宜の溶媒中で
水素化リチウムアルミニウムｋ　用いて行うことができ
る。化合物Ｃは次に、例えば水素とカーボン上２０％パ
ラジウム触媒とを用いて脱ベンジルしてジアミンＤとす
ることができる。あるいはまた、化合物ＣのＲがＨであ
る場合には、その第１級アミン官能部分を前述の基Ｒ４
で保護してもよい。例えばその第１級アミン官能部分は
周知の方法にょジアシルハライド例えばアセチルクロラ
イドなどでアシル化してもよい。また化合物Ｃの第１級
アミン官能部分は適宜の溶媒（例えは塩化メチレン）中
強塙基例えば１．８−ジアザビシクロ〔５，４゜０〕ウ
ンデカ−７−エンなどの存在下にクロロぎ酸エチルで処
理することによってカルバメートエステル、例えばエチ
ルエステルなどに変えることもできる。
次にベンジル基を例えば化合物Ｃについて記載した方法
と同様にして除去してもよく、そ扛によってＲが一００
２Ｅｔである化合物りが生成するがこｎはＷａ　ｔたは
■ｂタイプの化合物に変換後横造式■またはＶ分有する
化合物と反応させて構造式１１たはｌａ’に有する相当
する化合物を生成させることもできる、。
同様にして、描造式■ｂ″ｃ表わさｎるスピロアミノ化
合物は既知の出発物質である６−ニトキシカルボニルー
５−オキソ−６−ピロリジン酢酸エチルエステ／Ｌ／　
（［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、ｊ第４６巻第２７５７頁（
１９８１）参照〕から次の反応系路により容易に製造で
きる。
Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＦＧ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＲ３がＨ
である化合物２．７−ジアザスピロ［４，４）ノナンは
前記引用文献に記載さｎている。このように、化合物Ｅ
はＲ５ＮＨ２例えば水中メチルアミンで処理して相当す
るアミドＦに変えることができ、次いでベンジル化（こ
ｎは水素化ナトリウムとベンジルクロライドを用いて行
うことができる）して化合物Ｇとすることができる。
４５− ジアミンＨへのせ元Ｖま水素化リチウムアルミニウムを
用いて行ってもよい。引き続き脱ベンジル全例えば水素
およびカーボン上２０％パラジウム触媒を用いて行うと
ジアミンＪが生成する。
本発明はまた式 で表わされる化合物の製造方法であって、構造式 を有する化合物全構造式 １ Ｈ２Ｎ−０−ＣＣＲ５Ｒ６）ｎＮＮＲ，Ｒ４ｌｌｌ をイアするアミジンと反応させることよυ成る前４６− 記製造方法にも関する。前記各式中Ｘ、Ｙ％Ｒ１４６お
よびｎ“は式Ｉについて記載さ′ｉ１．た意味を有する
。
更に、本発明は、構造式 含有する化合物の製造方法であって ａ）構造式 ｅ　’Ｉｎ−する化合′４″／／Ｊヲ式ＨａＡ−ＯＨ２
−Ｃ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ’　−Ｈａで表わさｒるジノ・
ロケトンと反応させて式で表わさｎるハロメチルチアゾ
ールを生成させ、 ｂ）式Ｘのハロゲンｊ皇千金式Ｒ３］（４Ｎ−で表わさ
ｎるアミノ基またはアジドイオンで置き換え、Ｃ）その
アジド基ヲ還元して化合物１ｂ（式中Ｒ３およびＲ４は
水素である）を生成させ、ｄ）所望により第１級アミン
官能部分をアルキル化して化合物１ｃ　（式中Ｒ３およ
び／捷たはＲ４は１〜６個の炭素原子金石するアルキル
である）を生成させる ことより成る前記製造方法にも関する。前自己谷式中Ｘ
　、Ｙ　、Ｒ、Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は式１について記
載さｎた意味を■Ｌ、Ｙ）“は１または２であり、そし
てＨａｔは任意の−ｒ１５合のよいノ・ロゲン、好まし
くは塩素である。
本発明の最後の方法は、構造式 で表わさ几る化合物の製造方法であって、構造式 合有する化合物を構造式■ Ｉ Ｈ，２ＮＯ−（ＯＲ５Ｒ６）ｎ／ｌＮＲ３Ｒ４ｌｌ を有するチオアミドと反応−ｇ−ｔｒることより成る前
記製造方法である。前記各式中Ｘ、Ｙ％Ｒｊ−４６およ
びｎ“は式Ｉについて記載さｎた意味を有する。
４９− である）を有する本嘗明の化合物は式 で表わさ扛る相対応して置換さｎたメチルケトンから製
造することもできる。前記も式中ｘ１Ｙ　、　Ｒ１−Ｒ
６およびｎ″に前述の意味を有する。すなわち、化合物
Ｘ１ｆｆｋｔ−ブトキシ−ビスジメチルアミノメタンで
処理すｎば構造式ＸＩＶＩＶ を有する化合物を祷ることができる。
この反応（・まそれら２独の反応成分を非反応性溶媒例
えばジメチルホルムアミド中高めらｎた温度で混合する
ことによシ行うことができる。
５０− 次に化合物ＸＩＶを構造式 ＮＨ １ Ｈ２Ｎ−０−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ＃ＮＲ３Ｒ４ｖ （式中Ｒ１〜Ｒ６およびｎ“は式ＩについてＦ４ｅ　Ｑ
戒さｎた意味を有する）を肩する様々な置換アミジンの
うちの任意のものと反応させ扛ば対応して置換さｆたピ
リミジンを生成さすることができる。
この反応ばそｊ７ら２（１［の反応成分を不活性溶媒例
えばｔ−ブタノール中塩基例えばカリウムｔ−ブトキシ
ドの存在下に１トＩＩめらｎた温度で混合することによ
シ行うことができる。例えば特定の収率を最大にするな
どのためにこｎらの反応に改変音訓えることは当業者の
なし得る範囲内である。
構造式Ｉ（式中２は である）をイ］−する本発明の化合物も、対応して置換
さ：ｎたメチルケトンＸｆｉｌから製造することができ
る。すなわち、化合物ＸＩＩＩを捷ず臭素化して式Ｘ■ ＸＶ［ で表わさｎるα−ブロモケトンを生成させる。
この反応は化合物ＸＩＩＩ非反応非反応性元媒酢酸中で
臭素酸カリウム訃よひ臭化水素酸で処理することにより
行うことができる。次に化付９勿ＸＶＩを構造式 ％式％ ） （式中Ｒ１〜Ｒ６およびｎ″は前述の意味’ｔＷする）
を有する様々なチオアミドのうちの任意のものと反応さ
せると、対応して置換さｆた２−（置換）−チアゾール
−４−イル化合物が得ら牡る。
この反応は化合物ＸＶＩおよびＸｖＩｌ　ｋ非反応性溶
媒例えばエタノールまたはジメチルホルムアミド中で通
常室温で混合することにより行うことができる。例えば
特定の収率を最大にするなどのために、こｎらの反応に
改変を加えることは、当業者の々し得る範囲内である。
である）をゼする本発明の化合物は、式で表わさｆる対
応して置換さｎたチオアミドか０　゛ ら壕ず化合物）（９ｉ　ｆ　Ｈａｔ−Ｃ！’Ｈ２−０−
ＣＨ２−Ｈａｔで表わさｎるジハロケトンと反応させて
式 で表わされるハロメチルチアゾールを生成させることに
より製造することができる。
好ましい手順としては、１．３−ジクロロアセトンを非
反応性溶媒例えばＮ、ＩＪ−ジメチルホルムアミド中で
化合物Ｘ〜？■と混合しそして約１００℃に約４時間加
熱する。生成物ＸＩＣ式中Ｈａｔは塩累を表わす）は標
準的方法によフ単離および棺製してもよい。次にこの化
合物をアジドイオン好ましくはアジ化ナトリウムで適宜
の非反応性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド巾
約１００℃において約４時間加熱することにＪ：り処理
する。このようにして生成する式 ＸＸ で表わさｎるアジド化合物を次に還元すｔば相当する第
３級アミン■ｃ（式中Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は水
素である）ｆ！：得ることができる。好ましい＋順とし
ては、前記アジド全酢酸に浴解し、そしてカーボン上１
０％パラジウム触媒を用いて大気圧で水素ガスで処理す
る。相当する第２級および第３級アミンは化合物ＸＩＸ
を適当なアミンと反応させることにより得ることができ
る。
式Ｉにおいて２がＶｌａ　％　Ｖｌｌ）址たばＶｔＣで
ある場合には、Ｒ２がシ、クロアルキルである化合物は
米ｌ慣−詳記４，３５９，５７８号明ｈ４１１古に記載
の方法または欧州特許公表査月第０［１０７８３６２号
明細書に記載の方法によシ製造することができる。
式１ａ（式中２は である）で表わさｎる化合物は、式 （式中Ｒ１，ＲＢ　、Ｒ９およびＹは前述の意味を有す
る）で表わさＩＬるメチルケトンから式１ｂおよびｌｄ
の化合物について既述さｆした方法により製造すること
ができる。
本発明の化合物は、Ｈｅｌｆｅｔｚ氏他「Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒ。
Ａｇｅｎｔｓ　＆　Ｃｈｅｍｏｔｈ、Ｊｉｉｇ　６巻第
１２４貞（１９７４）（その記載を本明細書の記載の一
部として含める）に記載の力価検定（ｍｉｃｒｏｔｉｔ
ｒａｔｉｏｎ）希釈法によシ試験を行った場合抗細菌活
性を示す。
前ｍ１文献記載の方法を用いることによυ、本発明の代
表的化合物および先行技術の化合物である７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−６−カルボンｔＶ　（表中では＊申として表示しで
ある）について、次の最・小１１［１正旋度値（Ｍ工０
　、μσｒｎｔ牟位）が侍らｎた。
５７− 試験管 Ｍエ エンテロバクタ−クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　ｃｌｏａｃａｅ）ＭＡ　２６４６エシエリヒアコリ
ボーゲル（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　Ｖｏｇ
θ１）クレプシエラニュモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌ
ａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＭＧＨ−２プロテウスレツ
トゲリ（Ｐｒｏｔｅｕｅ　　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）Ｍ　　
１７７１シユードモナスエルギソザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｅａ）Ｕニー１８スタフィロ
コッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｅ）Ｈ２２８スタフイロコツカス　アウレ
ウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）
Ｕ（！−７６ストレプトコツカスフエカリス（８ｔｒθ
ｐｔｏｃｏｃｃｕ日　ｆａｅｃａｌｉｓ）ＭＧＨ−２ス
トレプトコツカス、ｌ？−ユモニアエ（５ｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＳＶ−１ストレ
プトコツ力スパイロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｅ）Ｃ−２０３内抗細菌活性 ０　（ｌｔｇ／ｍ１） ０．０５　０．０５　　０．２　０．２　　　０．４　
　０．８　　０．２　１゜６０、［］１３０，０５　　
　０．０２５０．０２５　　　　＜０．１　　　０．２
　　　　０．２　　　０．４０．０５　０．１　　０．
２　　０．２　　　０．８　　０．８　　０．８　１．
６０．０５　０．２　　１．６　　１．６　　　３．１
　　３．１　　３．１　３．１０、［１５（１，Ｉ　　
　Ｑ、４　　１．６　　　６．３　　６．！１　　６．
３［１，８０，８０，１０，２０，２１，６０，４１，
６０，８０，０２５０，００３０，０２ｓ　　［１，０
０３ｏ、ｔ　　ぐ０．１　　０．８　０．０５１．６　
　０．０２５　０．４　　０．２　　　１．６　　０．
８　　３．１　０．４０．４　　０．０１３　０．２　
　０．１　　　０．４　　０．２　　０．４　０．２０
．４　　０．０１３　０．２　　０．０５　　　１．６
　　０．４　　１．６　０．０５＝５８− 試験管内抗糸 Ｍ工Ｃ（μσｍ、 エンテロバクタ−クロアカニＭＡ　　２６４６　　　１
．６　　　　０．４　　　　　＜ｏ、ｉ　　　　　　ｏ
、ｓエシェリヒアコリホーケル　　　　　　　　　　０
．２　　　　０．１　　　　　＜０．１　　　　　０．
≦クレブシエラニュモニアエＭＧＨ−２１，６０，８［
１，４０，εプロテウスレットゲリ　Ｍ　　１７７１　
　　　　　　６．３　　　　１．６　　　　　０．４　
　　　　０．εシュードモナスエルギノザＵＩ−１８１
−６３，１０，２０，Ｅスタフィロコッカスアウレウス
Ｈ２２８０，８０，４＜０．１　　　　０．Ａスタフィ
ロコッカスアウレウスＵｃ７７６　　　０．（Ｎ５　　
０．０５　　　　≦０４　　　　≦０．１ストレプトコ
ッカスフェカリスＭＧＨ−２１，６０−２’６旧　　　
り０１ストレプトコツ力スニユモニアエ５Ｖ−１０，４
０，２（ｏ、１ｏ、ｚストレプトコッ力スパイロゲネス
Ｃ−２０３０，１０，１＜０．１　　　　　＜０．１１
１菌活性 ｅ、） ０．１　　　　０．２　　　０．４　　　３．１　　　
０．８！　　　０．０５　　　　＜０．１　　　０．２
　　　１．６　　　０．２０．１　　　　０．４　　　
０．４　　　６．３　　　０，４１　　０．２　　　　
０．８　　　０．８　　　６．３　　　０．８１　　０
．８　　　　１．６　　　１，６　　　１２．５　　　
１．６ｉ　　　０．０１５　　　０．４　　　０．４　
　　＜０．１　　　＜ｏ、ｉｏ、００３　　　　　＜０
．１　　　　　＜０．１　　　　　＜０．１　　　　　
＜０．１＼　　　　　　　　　＼　　　　　　　　　　
＼　　　　　　　　　　＼０．０１３　　　０．２　　
　＜０．１　　　０．８　　　＜０．１＼　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　＼１　　　　　［１，
０１３＜０．１　　　　　（０，１１，６＜０．１１　
　０．０１３　　　　＜０．１　　　＜０．１　　　０
．８　　−４０．１５９− −６０− 試験管内抗細菌活・ Ｍ工Ｃ（μｇ／ｍｔ） 一ンテロバクタークロアカエＭＡ　　２６４６　　　０
．８　　　　０．２　　　　０．４　　　　　２５１シ
エリヒアコリボーゲル　　　　　　　　　　０．８　　
　　＜０．１　　　　０．１　　　　　１２．５＞Ｌ／
ブシエラ、、＝−ユモ＝７エＭＧＨ−２３，１［１，２
０，４２５ＰロチウスレットゲリＭ　　１７７１　　　
　　　　１２．５　　　　　１．６　　　　１．６　　
　　１００／ユートモナスエルギノザＵニー１８　　　
　　　　［１，８０，８１，６５０’Ｊ７’（Ｏコツ力
ｘアウレウスＨ２２Ｂ　　　　　３．１　　　　（［１
，１［１，１６，３ζタフイロコツ力スアウレウスＵＯ
−７６０，４＜０．１　　　　０．０２５　　　　３．
１！、トレプトコツ力スフエ力リスＭＧＨ−２１，６０
，２０，２１２，５（トレゾ）：＋ッカス＝ユモ、＝−
７ｘＳＶ−１０，８０，２０８１２，５（トレゾトコツ
力スパイロゲネスｃ−２０３０，２＜０．１　　　　０
．４　　　　　５０＼ ５０５− 囲 ０．２　　０．１　　　　　　６．５　　　０．２　　
　　　１．６０．２　　　０．００６　　　　　３．１
　　　　０．０２５　　　０．４０．８　　　０．１　
　　　　　　６．５　　　　０．１　　　　　０．４３
．１　　　０．８　　　　　　２５　　　　０．４　　
　　　６．３３．１　　　０．８　　　　　　１２．５
　　　０．８　　　　　３．１０．８　　　０．１　　
　　　　　３．１　　　　０．１　　　　　０．４＜０
．１　　　０．００６　　　　０．４　　　０．００６
　　　０．２０．４　　０．１　　　　　　３．１　　
　０．ｉ　　　　　　ｏ、ｓＯ，４０，４６，３０，２
１，６ ０，４０，２３，１０，１１，６ ６１− −６２− 試験管内払細菌活性 Ｍ工Ｃ（μＵ′ｍ１−） ロバフタ−クロアカニＭＡ　　２６４６　　　　　０．
８　　　　　［１，２０，２［１，８リヒアコリポーゲ
ル　　　　　　　　　　　０．４　　　　０，０５　　
　　　　０．２　　　　　０．４゛シエラニユモニアエ
　ＭＧ）Ｔ　−２０，４０，１０，８０，８ウスレット
ゲリＭ１７７１０．４　　　　０．２　　　　　　　０
．８　　　　　　１．６ドモナスエルキノザＵＩ−１８
６，３３，１６，３６，３イロコツ力スアウレウスＨ２
２８０，８０，２０，４０，４イロコツ力スアウレウス
ＵＯ−７６＜０．１　　　０．０２５　　　　　（ｏ、
ｏ５　　　＜ｏ１＼ シトコツカスフェカリスＭＧＨ−２Ｇ、４　　　　０．
２　　　　　　　０．４　　　　　　１．６・ゾトコソ
力スニュモニアエ５ｖ−１６，３３，１１，６６，３・
ブトコツカスパイロゲイ・スＣ−２０３３，１１，６’
　　　　　３．１　　　　　１．６５０６− ０．１　　　　　０．８　　　　　０．８　　　　　３
．１０．０２５　　　０．２　　　　　＜０．１　　　
　　０．８０．２　　　　　０．８　　　　　０．４　
　　　３１０．２　　　　　６．３　　　　　　１．６
　　　　　３．１３．１　　　　　５０　　　　　　　
６．３　　　　１２．５０．４　　　　０．４　　　　
　　ｏ、ａ　　　　（ｏ、ｏｓＯ・１０・２　　　　（
［１，１＜０．０５０．４　　　　　３．１　　　　　
　１．６　　　　　０．２３．１　　　　　６．３　　
　　　６．５　　　　　０．８３．１　　　　　６．５
　　　　　　６．３　　　　　１．６６３− 試験管内抗細菌活 ＭＩＣ（μｇ／ｍｔ） エンテロバクタ−クロアカニＭＡ　　２６４６　　　　
　五１　　　　０．８　　　　　０．８　　　　０．８
エシエリヒアコリポーゲル　　　　　　　　　　＜０．
１　　　　０．２　　　　　０．２　　　　０．４クレ
ブシ工ラニユモニアエＭａＨ−２０，４０，８０，８１
，６プロテウスレツトゲリＭ１７７１　　　　　　　　
　　／）、３　　　　１．６　　　　　　０．８　　　
　　１．６シユードモナスエルギノザＵニー１８　　　
　　　２５　　　　　１．６　　　　　６，３　　　１
２．５スタフイロコツカスアウレウスＨ２２Ｂ　　　　
　＜０．１　　　　１．６　　　　　０．８　　　　０
．８スタフイロコツカスアウレウスＵＣ−７６＜０１　
　　０．０５　　　　０．０２５　　０．２ストレプト
コツ力スフエカリスＭＧＨ−２＜０．１　　　　０．８
　　　　　０．８　　　　１．６ストレプトコツカスニ
ユモニアエ５ｖ−１０，８０，２ｏ、８　　　　　ｏ、
ｓストレプトコツ力スパイロゲネスＯ−，２０３１，６
０，２０，４１，６０，２０，４０，４０，８ ０，２＜０．１　　　　　０，０５　　　　　０．２０
．４　　　　　０．２　　　　　０．２　　　　　　０
．４０．４　　　　　０．２　　　　　０．１　　　　
　　０．８１．６　　　　　３．１　　　　　　０８１
．６０．４　　　　　０．８　　　　　６．３　　　　
　５００．０２５　　　＜ｏｌｏ、４　　　　　１．６
０．２　　　　　０．８　　　　　１．６　　　　　１
２．５３．１　　　　１２．５　　　　　１．６　　　
、　　２５０．２　　　　１２．５　　　　　０．８　
　　　　２５本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸
付加塩および／または塩基塩を形成することができる。
塩基塩は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアル
カリ土類金属または有機アミンなどとで形成さｎる。陽
イオンとして用いら扛る金属としては例えばナトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げらｎ
る。
適切なアミンとしては、例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノ
ールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン
およびプロ力インなどが挙げらｎる。
薬学的に許容し得る酸付加塩は有機および無機酸とで形
成さｔしる。
塩形成に適した酸としては例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リン
ゴ酸、グルコン酸、フマール６５− ＝　６４− 酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸などが挙げら７Ｌる。塩類は常法により、遊離
塩基型のものを、モノ鳩首たはジ塩等の塩を生成するの
に十分な量の所望の酸と接触させることにより製造さ牡
る。その塩を塩基で処理することにより遊離塩基型のも
のを再生してもよい。例えば水付塩基の希溶液を用いて
もよい。希求性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ア
ンモニアおよび重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に適し
ている。遊＾１を塩基型のものはそ扛ら各々の基型のも
のとある独の物性例えば極性溶媒への溶解度などにおい
ていくらが相違するが、塩類はその他の点では本発明の
目的にとってそｎら各々の遊離塩基型のものと等価であ
る。Ｒ′が水素である場合に過剰の塩基を用いると相尚
する塩基性ｊ盆が得らｎる。
本発明の化合物は電媒和さｎていない形態、６６一 および水和さｔた形態葡含む溶媒和さｎた形態のいず扛
でも存在できる。一般に、水和さ扛た形態を含む的媒和
さｎた形態は、本発明の目的にとって溶媒和さｎていな
い形態と等価である。
本発明において用いらｎるアルキル基は、炭素原子数が
６よりも多い旨特記しである場合を除いて１〜約６個の
炭素原子を有するＩ−α線状および分枝状炭素鎖のいず
ｎｅも包含する。
本発明において用いら扛るシクロアルキル基は３〜６個
の炭素原子を刊するもの、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロはメチルおよびシクロヘキシルなどを
包含する。
本発明において用いらｎるアルコキシ基は、特に断９の
ない限りは１〜約６個の炭素原子を有する直線状および
分校状炭素鎖を包含する。
このような基の代表例としてはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、土−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキソキシ
など全包含する。
ハロアルキルなる用語は、２〜４個の炭素原子を有する
ハロゲンで竹候さｔた直線状または分校状炭素傾全包會
する。そのハロゲン１６換分が炭素鎖のα−炭素原子に
存在しなくてもよいことは当業者の認識するところであ
ろう。このような基の代表例としてけβ−フルオロエチ
ル、β−クロロエチル、β、β−、ジクロロエチル、β
−クロロプロピル、β−クロロ−２−プロピル、γ−ヨ
ードブチルなどが挙けらｎる。
ハロゲンなる用語は物に１実りのない限り弗系、塩素、
奥床および沃累を氾含する。
本発明のある棟の化合物は光学活性体として存在しても
よい。Ｄ異性体のみ、Ｌ異性体のみ、およびラセミ混合
物金含む；ｆ：：ｎらの混合物はすべて本発明に包含さ
ｎる。例えばアルキル基などの置換分に付方ｌ的な不整
炭素原子が存在してもよい。このような異性体およびそ
ｎらの混合物はすべて本発明に包含さｎる。
本発明の化合物は極めてさせざまな経口および非経口投
薬剤型として調製および投与できる。
次に挙げる投薬剤型が活性成分として式Ｉの化合物ある
いは式１の化合物ノの相当する薬学的に許容し得る塩を
含んでよいことは当業者にとって明らかであろう。
本発明に１１載の化合物から薬学的組成物を調製するに
あたり、不活性で薬学的にＷＦ容し得る担体は固体−ま
たは液体のいずルであってもよい。
固体状製剤には粉剤、錠剤、可分散性頼粒剤、カプセル
剤、カシェ剤、および坐剤が含まｎる。
固体担体（１１種またはそれ以上の物質であってもよく
、−ま７ｂそ扛らは希釈剤、香味剤、可俗化剤、減摩剤
、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として働いてもよい
。′！、た固体担体はカプセル６９− 化材料であってもよい。粉剤の場合、相体は微粉砕活性
化合物と混合さｎる微粉砕固体である。
錠剤の場合には、活性化合物を所要の結合特性をもつ担
体と適当な割合で混合しそして所望の形状および寸法に
圧縮する。粉剤および錠剤は好゛ましくに５またけ１０
〜約７０％の活性成分を含有する。適切な固体担体とし
ては例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン
、でんぷん、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワ
ックス、ココア乳脂すとが挙げらｎる。「製剤」なる用
語は活性化合物と相体としてのカプセル化材料との配合
物であってその活性成分が（他の相体と共にまた（・よ
他の担体なしに）相体によって囲続さ！ｔている（すな
わち担体は活性成分と会合状態にある）もの７０− も包含する。同じくカシェ剤も包含さｎる。錠剤、粉剤
、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投
薬剤型として用いることができる。
液状製剤に溶液、懸１＠液および乳濁故を含む。
−例として非経口注射用の水浴液−１，たは水／プロピ
レングリコール彪Ｒｉが￥げらＶ、る。このような溶液
は生物系に対して受答百１匪と々るように調整さｎる（
等張性、ｐＨなど）。液状製剤は水性ポリエチレングリ
コール浴数中の溶液としてｆＪ１＃父させることもてき
る。経口使用に１ｊ４ｊ　Ｌだ水性溶液は活性成分を水
に浴解し、そして所望により着色剤、香味剤、女定化剤
および粘稠化剤を添加することによυ調製できる。経口
使用に適した水性懸湿１液は微粉砕活性成分全粘性材料
すなわち天然捷たは合成ゴム、　４’ｉＩ脂Ｊ：ｆｌ　
％　メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよび他の周知の懸濁剤と共ｒこ水に分散させ
ることにより調製することができる。
好ましくは薬学的製剤は単位投薬量剤型とする。このよ
うな剤型にあっては、製剤は適量の活性成分ケ含む単位
投薬量に分割さｎる。単位投薬量剤型は包装体に個別景
の製剤を封入した包装製剤、例えば包装錠剤、カプセル
剤、およびバイアルまたはアンプル中粉剤などであって
もよい。単位投薬量剤型はカプセル剤、カシェ剤または
錠３１１］そ扛自体であってもよく、あるいは壕だこむ
、ら包装剤型のうちの適当数の任意の剤型であってもよ
い。
単位投架せの製剤中の活性化合物叶は個々の適用および
活性成分の力価に応じてＩ　ＱからＩＤＯＷｇｔで変化
あるいは調整してもよい。
細１・゛刊感染症治療剤として治療に用いる場合、本発
明の薬学的方法に用いら扛る化合物は１日および１　ｋ
ｙをまたり約３　ｍ９〜約４　［１Ｍ＋９の初期投薬量
で投与さｎる。日用Ｈ−とじては約６　ｊｉｇ〜約１４
ｊ１９の範囲が婦警しい。しかしながら、投朶せは患者
の諸要件、治療中の病状の軽重、および使用する化合物
に応じて変えてもよい。詞々の状況に対する適才の決定
は当業者のなし得る範囲である。一般に治療は当該化合
物の最適せよりも小さい川崎て開始さｎ、る。その後、
その条件下での最適な効果が得らｎるまで投薬量を少し
ずつ増加させる。所望により日用量・の全体を１日何回
分かに分割して投与してもよい。
次に本発明化合物の婦警しい製造方法全例示するが、本
発明けこｎら実施例に限定されるものではない。
−７３＝ 実施例　１ ７−Ｃ３−Ｃアミノメチル）−１−ピロリジニル」−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナノチリジン−３−カルボン酸 ２．００９　（７，３９ミリモル）の７−クロロ−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナノチリジン−６−カルボン酸、２５０シＩ
のアセトニトリルおよび２．２２９　（２２，１７ミリ
モル）の６−ビロリジ／メタナミン［：「Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｏｈｅｍ、Ｊ第２６巻第４９５５頁（１９６１）参照〕
の混合物を室温で４日間攪拌した。その反応混合物を濾
過しそして沈殿を５００ｍ１の水酸化アンモニウムにｐ
Ｈ１１５で溶解した。この浴液を濾過しそして溶媒を減
圧除去した。生成物を２Ｘ１０ｄノ水で洗い、次いでエ
タノール／エーテル（１：１）で乾くまで洗って１６５
９の７−（３−（アミノ７４− メチル）−１−ピロリジニルクー１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，６−カッチ
リジン−ろ−カルボン酸なイυた。
融点２１７〜２１ａ５℃。
元素分析（Ｏｉ　６Ｈ，９１！’Ｎ４０３・騒Ｈ２０と
して）ＣＨＮ 計算値：　５５．９７　　５．８７　　１６．６２実測
値：５５．８９　５．６６　１６．３３実施例　２ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［
３−１：（メチルアミノ）−メチルクー１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 １．００９（３，６９ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、４０樫／のア
セトニトリル、および１２７９（１１，０８ミリモル）
のＮ−メチル−６−ビロリジンメタナミンを室温で６日
間攪拌する。その反応混合物をＦ遇しそして沈殿を水性
水酸化アンモニウムにｐＨ１１で俗解した。その溶液を
一過しそして溶媒を減圧除去した。生成物を５４の水、
１０ｄのエタノール／エーテル（１：１）で洗い最後に
エーテルで乾くまで洗って０．５７１９の１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−［（メチ
ルアミノ）−メチル〕−１−ピｏ　ｖ　９ニル〕−４−
オキソ−１，８−カツチリジン−６−カルボン酸を侍だ
。融点２５１〜２５３℃。
元素分析（Ｃｊ７Ｈ２１耐４０３・１，４ｎ２ｏとして
）ＯＨＮ 計算値：５７．１３　６．２０　１５．６８実測値：５
７．１９　６．０３　１５．８５実施例　３ １−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）メチルクー
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ＬＯＯ９（３，６９ミリモル）の７−クロロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−カッチリジン−６−カルボ／酸、１００ｘｌＩ）
　７　＋　）　＝　トリルおよび１．４２９　（１１，
０８ミリモル）のトＴ−エチルー６−ビロリジ／メタナ
ミンを室温で６日間攪拌した。次にその反応混合物をＩ
濾過し、そして沈殿を水、エタノール／エーテル（１：
３）で洗い、そして最後にニーデルで乾くまで洗って０
．７１５ｊｌの１−エチル−７−［３−（（エチルアミ
ノ）メチルクー１−ピロリジニル）−Ｓ−フルオロ−１
，４〜ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸を得た。融点２２９５〜２３１５℃。
７７− 元素分析（０ｊＱＨ２！１ＦＮ４０３・［Ｌ２４Ｈ２０
として）ＣＨＮ　　　　　　Ｈ２０ 計算値：５ｕ？４　６．４５　　ｉ５．２７　　　Ｌ２
０実測値：　５ａ２８　６．８５　１４．９０　　［１
８０実施例　４ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−［−（（プロピルアミノ）メチルクー１−ピ
ロリジニル）　−１，８−プロビーナフチリジン−６−
カルボン酸 ０．８２９　（３，Ｄミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒト゛ロー４−オギン
ー１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸とｔ　４　ｐ
　（１ｏミリモル）のＮ−プロピル−３−ピロリジンメ
タナミンを５［′］Ｗｌｌのアセトニトリル中に含むほ
ぼ溶液状のものを４時間還流加熱した。溶媒を真空除去
し、残留物を水にＭ廣し、ガラス繊紐パッドを通して濾
過して清澄にし、７８− そしてＦ液を６Ｍ塩酸でｐＨ１，８に調節した。得られ
た透明浴液を凍結軟線し、そして残留物をエタノールか
ら再結晶して４００ｉｔ’ｉｐの１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［３−［（
プロピルアミン）メチルクー１−ピロリジニル）　−ｉ
、ｓ−プロビーナフチリジン−３−カルボン酸を得た。
融点２８１〜２８３℃（塩酸塩として）。
実施例　５ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［
３−（（（１−メチルエチル）アミン〕メチル〕−１−
ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸 ＣＬ８２９　（３，Ｏミ！Ｊモル）の７−りａロー　１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−ろ−カルボン酸と１．４９
　（１０ミリモル）のＮ−（２−プロピル）−６−ビロ
リジンメタナミンを５０ｍ１のアセトニトリル中に含む
ほぼ溶液状のものを１時間還流加熱した。溶媒を真空除
去し、残留物を水に溶解し、ガラス繊維パッドを通して
濾過して清澄にし、そしてその沖液を６Ｍ塩酸を用いて
ｐＨ２，０に調節した。得られた透明溶液を凍結乾燥し
そして残留物をエタノールから再結晶して２００■の１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［：
３−（（（１−メチルエチル）アミン〕メチル〕−１−
ピロリジニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸を得た。融点６０２〜３０４℃（塩酸塩
として）。
実施例　６ ７−　［３−（（シクロプロピルアミノ）メチルクー１
−ピロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸 Ｑ、Ｂ２９　（３，０ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸とｔ４ｊｌ（１
０ミリモル）のシクロプロピル−３−ピロリジンメタナ
ミンを５ＯＮ／のアセトニトリル中に含むほぼ溶液状の
ものを２時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残留物
を水に溶解し、ガラス繊維パッドを通して濾過して清澄
にし、そしてそのＦ液を６Ｍ塩酸でｐＨ２，０に調節し
た。得られた透明溶液を凍結軟線し、そして残留物をエ
タノールから再結晶して６００■の７−　（３−［：（
シクロプロピルアミン）メチルクー１−ピロリジニル〕
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸を得た
。融点２７１〜２７４℃（塩酸塩として）。
実施例　７ ８　ｌ− ７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニルクー１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸１．００９（３，９５ミリ
モル）の６，７−ジフルオロ−１−エチル−１，＋−）
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、４０−
のアセトニトリルおよび１．２８ｊｌ　（１２，７５ミ
リモル）の３−ピロリジンメタナミンの混合物を室温で
一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿を１０Ｒ１の
水、エタノール／エーテル（１：１）で洗い、そして最
後にエーテルで乾くまで洗って１．１３９の７−（３−
（アミノメチル）−１−ピロリジニルクー１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キ
ノリンカルボン酸（融点２６４〜２３６℃）を得た。
元素分析（Ｃ１７Ｈ２ｏＩｌ′Ｎ３０３・０．３Ｈ２ｏ
として）８２− Ｑ　　　　　　　ＨＮ 計算値：　　６０．２７　　６．１５　　１２．４０実
測値：６［１６３５，８５１２，０１実施例　８ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔
３−（（メチルアミン）メチルクー１−ピロリジニル〕
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ｔＯＯＰ（３，９５ミリモル）の１−エチル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１０−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、７５１１ｔのアセトニトリルおよびｔ３５ｊｌ　（
１１，８５ミリモル）のＮ−メチル−６−ビロリジンー
メタナミンの混合物を一夜還流した。反応混合物を室温
まで冷却しそして濾過した。沈殿を水、エタノール／エ
ーテル（１：３）で洗い、そして最後にエーテルで乾く
まで洗つて１．１７ノの１−エチル−６−フルオロ−１
，４〜ジヒドロ−７−〔３−Ｃ（メチルアξ〕））ｆル
〕−１−ピロリジニルクー４−オキソ〜３−−１−ノリ
ンカルボン酸（融点２４７〜２５０　℃）を得た。
元素分析（０１６Ｈ２２ｙＮ３Ｃ１５・騒Ｈ２０として
）ＯＨＮ Ｗ１゛算１直　：　　６［１６６６，５０１１，７９実
測直：　６１６９　　、ｌｓ、３［］　　１　ｔ８２実
施例　９ １−エチル−７−（３−［（エチルアミノ）メチルクー
１−ピ【７リジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−６−キノリンカルボ／酸 ２．７０Ｊｌ　（１０，０ミリモル）の７−クロロ−１
−エグ゛ルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キノー３−キノリンカルボンｍ、ｔｓａ＊ｔのβ−ピコ
リンおよび３．８５９（３１０ミリモル）のＮ−エチル
−６−ビロリジンメタナミンの混合物を一夜還流した。
反１．６混合物を室漉せで冷却し、１００ｍ／の濃水酸
化アンモニウムを添加し。
そして溶媒を減圧除去した。２０１Ｊ、ｓＪのジクロロ
メタン／エーテル（１：３）の溶液な添刀口した。得ら
れた沈殿を濾過し、エタノール／エーテル（１：３）で
洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って１．８７
２の１−エチル−７−［３−（（エチルアミノ）メチル
クー１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融ａ２４
８〜２５２℃）をイ４多／ヒ、。
元素分析（０１ＰＨ２４圏、０３・ｔ　４８　ＦＩ、０
として）ＯＨＮ 計算１直　：　　５ａ８１　　　　７．００　　　１１
１１８３実ｄ４す１゛直　：　　５８．７０　　　　６
．５３　　　　１　　［Ｌ８５実施例 −８５＝ ７−Ｃ３−（アミノメチル）−１−ピロリジニルクー１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ｏ、ｓｏｐ　（１８４ミリモル）の１−エチル−６，７
，８−トリフルオロ−１，４〜ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、５ｄのアセトニトリル、０．
２８９　（１，８４ミリモル）の１，８−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデセ−７−エンおよびα１９９（
１，９４ミリモル）の６−ビロリジンメタナミンの混合
物を１時間遠流し、次に室温で一夜攪拌した。反応溶液
を濾過し、そして沈殿をエチルエーテルで洗ってｎ５６
ｊｌの７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ／酸（融点２１９
〜２２１℃）を得た。
８６一 前記方法によシ、次の化合物も製造した。
７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）　−
６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）　−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点２２４〜２２６℃）（１０ａ）、および ７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル）　−
６，８−ジフルオロ−１−エチニル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２０４〜
２０８℃）　（１ｏｂ）。
実施例　１１ １−エチル−７−（３−（（エチルアミノ）メチルクー
１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２２．５０９　（８３，０３ミリモル）の１−エチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−）リフル
オロ−３−キノリンカルボンｅｌｋ、　２２５ｍ１のア
セトニトリル、１１．２５Ｆ　（８７，０８ミリモル）
のＮ−エチル−６−ビロリジンメタナミン訃よび１２．
６９　（８３，０３ミリモル）の１，８−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデセ−７−エンの混合物を１時間
還流し、次に室温で一夜攪拌した。固型分をＦ　ｉｔ＆
しそしてエーテルで洗って２６．３′５９の１−エチル
−７−（３−［（，１チルアミノ）メチル〕＝１−ピロ
リジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドｒ
ｒ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸（融点２０８
〜２１０℃）を得た。
元素分析（０１９Ｈ２３Ｆ２１”５０５として）ＯＨＮ 計算値：６０．１５　６．１１　　１１．０８実測ｌｌ
ｆ：　５９．８５　６．１７　１１．０８前記力法によ
シ次の化合物も製造した。
７−　［３−（（エチルアミノ）メチルクー１−ピロリ
ジニル）　−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキノー３゛−キノ
リンカルボン酸（融点２２１〜２２３℃）　（１１ａ）
、 ７−　（！１−（（エチルアミノ）メチルクー１−ピロ
リジニル−６，８−ジフルオロ−１−エチニル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点２１７〜２２０℃）　（１１ｂ）、および１−メチル
−７−［３−（（エチルアミノ）メチルクー１−ピロリ
ジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−：）ヒト０
−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸（融点２３８〜
２４０℃）（１１Ｃ）。
実施例　１２ １−エチル−６，８−：）フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−［３−（［（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸 ８９− Ｇ、５０ｊｉ　（１，８４ミリモル）の１−エチル−６
，７，Ｂ−トリフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸、５Ｍのアセトニトリル、［１２８９（１，
８４ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ（５，４，０
）ウンデセ−７−エンおよび［］、２８ｊｉ（１，９４
ミリモル）の２−（（３−ピロリジニルメチル）アミノ
コエタノールを１時間還流し、次に室温で一夜攪拌した
。反応浴液を濃過し、そして沈殿をエーテルで乾くまで
洗って［１５８Ｆの１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−：）ヒドロ−７−（３−（［（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１５〜２１６
℃）を得た。
前記方法にあ・いてＮ　−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３−ピロリジンメタナミンを用いて、１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ９０− ヒドロ−４−オキンー７−（３−（Ｃ（２，２，２−ト
リフルオロエチル）アミノメチル）−１−ピロリジニル
〕−ろ一キノリンカルボン酸（融点１８２〜１８３℃）
　（１２ａ）を得た。
前記方法に！いてＮ　−（２−プロピル）−６−ビロリ
ジンメタナミン（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０
）−ウンデセ−７−エ／は用い々い）を用いて、１−エ
チル−７−（３−［（（１−メチルエチル）アミノコメ
チル）−１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン
酸（融点１９８〜２００℃）（１２ｂ）を丙た。
実施例　１６ ７−（４−（アミノメチル）−１−１４リジニル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １１５２Ｐ（（１１９ミリモル）の７−クロロ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、１５０＊＃の
アセトニトリルおよび［１１，６６）（５，７６ミリモ
ル）の４−アミノメチルビにリジン［「、Ｔ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、　ｊ第９巻第４４１頁（１９６６）参照〕の
混合物を室温で４日間攪拌した。反応浴液をＰ　−しそ
して沈殿を５００罐／の水性水酸化アンモニウムにｐＨ
１［１５で溶解した。そのＭｌを濃過し、そして溶媒を
減圧除去した。沈殿を５ｍの水で洗い１次にニーデルで
乾り′マで洗って０．４２９の７−〔４−〔アミノメチ
ル）−１−ピペリジニルツー１−エチル−６−フルオロ
−１，４−：）ヒドロ−４−カギソー１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（融点２０３〜２０６℃）を得た
。
元素分析（０１ｙＨ２１’ＮａＯｓ・Ｈ２Ｏとして）Ｃ
ＨＮ 計算値：　５５．７３　６．３３　１５．２９実測値：
　５５．３０　　ｉ０３　１５．３０実施例　１４ ７−［３−（アミノメチル）−１−ビにリジニル］−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボンｒ＊ ｔ０４ｊ’　（３，８４ミリモル）の７−クロロ−１−
エチル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキノ
ー１，８−ナフチリジ／−６−カルボン酸、１００ｍ１
のアセトニトリルおよびｔ３２ｊ１（１１，５ミリモル
）の３−アミノメチルピペリジン（１−Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｊ第４４巻第４５６６頁（１９７９）参照〕
を室温で４日間攪拌した。反応浴液を濃過し、そして沈
殿を水性アンモニア（ｐＨ１１１５）に溶解した。その
ｄ液を濾過し、そして溶媒を減９３− 圧除去した。生成物を水洗し、次にエーテルで乾く葦で
洗ってｔ２３ｊ１の７−（３−（アミノメチル）−１−
ピペリジニルツー１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（融点１２０〜１２２℃）を得た。
元素分析（０１７Ｈ２１？Ｎ４０３・［１３Ｈ２０とし
て）Ｑ　　　　　　　ＨＮ 計算値：５７．７２　６．１５　１６．０８実測値：　
５７．７２　６．００　１５．８０実施例　１５ ７−（６−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６、ｂ−）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 ０．８１Ｐ　（３，０ミリモル）の１−エチル−１，４
−ジヒドロ−６，７，８−）リフルオロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、１．２８ｊｌ　（１０ミ９４
− リモル）の６−アセチルアミノピロリジン（米国特許第
４，３４１，７８４号明細書参照）および１．５９（１
５ミリモル）のトリエチルアミンの５０ａｔのアセトニ
トリル中のＷｌ、濁液を４時間還流した。溶媒を真空除
去し、そして残留物を５０ｍ１の６．０Ｍ塩酸／エタノ
ール（１：１）に俗解した。
その混合物を４時間還流しそしてエタノールを真空除去
した。残留物乞水で１００４に希釈しそして１．ＯＮ水
酸化ナトリウムでｐＨ７，５に調節した。５℃に冷却後
、沈殿を戸別し、水、エタノール、エーテルで順次洗い
そして真空乾燥して０．６９の７−（６−アミノ−１−
ピロリジニル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−千７リンカルボン酸
（融点２４０〜２４２℃）を得た。
実施例　１６ ７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナノチリジン−６−カルボン酸１８１ノ（３，０ミリ
モル）の７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボ／酸、１、０９　（６，０ミリモル）の１，１
−ジメチルエチル−（３−アゼチジニル）カルバメート
、ｉ、ｏｐ（１０ミリモル）のトリエチルアミンおよび
５０ｄのアセトニトリルの懸濁液を４時間還流加熱した
。溶媒を真空除去しそして残留物を１０Ｍ１のトリフル
オロ酢酸に溶解した。その溶液を室温で１時間攪拌し、
溶媒を真空除去し、そして残留物を水に溶解した。その
濁った溶液を濾過によシ清澄にしそしてＦ液を１．ＯＮ
水酸化ナトリウムでｐＨ７，３に調節した。得られた沈
殿を戸別し、水、エタノールおよびエーテルで順次洗っ
た。真全乾燥して［Ｌ２ｊｌの７−（３−アミン−１−
７ゼｆ’）ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−
カルボン酸（ＦＬａ　２６０〜２６２℃）を得た。
上記方法において１，１−ジメチル（３−アゼチジニル
メチル）カルバメートを用いて、７−〔（３−アミノメ
チル）−１−アゼチジニルクー−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−６−カルボン酸（融点２３９〜２４０℃）　（
１６＆）、馨得た。
実施例　１７ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
３−［（メチルアミノ）メチルクー４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸０．８１．９　（３，
０ミリモル）の７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、９７− Ｑ、９ｊｌ（９，０ミリモル）のＮ−メチル−６−アゼ
チジ／メタナきンおよび３　Ｄ　ｔｔｌのアセトニトリ
ルの懸濁液を６時間還流した。反応溶液を５℃に冷却し
た。戸別した固型分をアセトニトリル、エーテルで洗い
、そして真空乾燥した。その乾燥固体外を７０ｄの水に
１％［しそして、ガラス繊維・ぞラドを通して濃過して
清澄にした後にｐＨ１ｔｏの塩基性となし、そのＰ液を
１．０Ｍ塩酸でｐＨ７，４まで酸性化した。得られた沈
殿をＰ別Ｌｌ　水ｓ　　２−　ｉ口）ぞノール、エーテ
ルテ順次洗い、真空乾燥して２７０キの１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−［（メチル
アミン）−メチルクー４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（融点１８０〜１８２℃）を得た。
前記方法において、Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナ
ミンを用いて、１−エチル−７−ＣＣ５９８− −エチルアミノメチル）−１−アセ゛チジニル〕−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（融点２０８〜２１０　℃
）　（１７ａ）、を得た。
同様にＮ−エチル−６−アゼチジ／メタナミンを１−エ
チル−１，４−ｕヒドロ−４−オキソ−６，７，８−）
リフルオロ−６−キノリンカルボン酸と前記方法を用い
て反応させて１−エチル−７−（（３−エチルアミノメ
チル）−１−アゼチジニル）　−６，８−ジフルオロ−
１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸（融点２０８〜２１０℃）　（１７ｂ）を得た。
実施例　１８ １０−［３−（アミノメチシン−１−ピロリジニル］−
９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−７Ｈ−ピリド［：１，２，３−４０〕−１，４−
ペンズオキザジンー６−カルボン酸０．７５９　（０，
２７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ−２，６−シヒ
ドロー３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２
，３−ｄｅ）−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸、４０ｄのアセトニトリルおよびａａｏｐ　（ａ　
ｏミリモル）の３−ピロリジンメタナミンを一夜還流し
た。溶媒を減圧除去し、そして残留物を４０Ｍ／のエタ
ノール／エーテル（１：１）で磨砕して０．９０９の１
０−［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニルクー９
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）−１，４−ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸（融点２１３〜２１６℃
）を得た。
実施例　１９ ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１ｏ　
−［３−（：（メチルアミン）メチルクー１−ピロリジ
ニル〕−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
）−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸 ａ’７５ｊ’　（２，７ミリーｖ：　ｈ　）　ｆ）　９
．１０−シフ　ルオＯ−２，３−ジヒドロー３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−４８）−１
，４−ベンズオキサジン−６−カルボンｄ、４０ｍＪの
アセトニトリル、および０．９１．Ｐ（１８０ミリモル
）のＮ−メチル−６−ビロリジンメタナミンを一夜還流
した。溶媒を減圧除去し、そして残留物を４０４のメタ
ノールで磨砕した。沈殿を濾過し、９５チエタノールで
繰返し洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って０
６８ｊｌの９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−６−メチ
ル−１０−［３−（（メチルアミン）メチルクー１−ピ
ロリジニル〕−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸（融点２３５〜２３１５℃）を得た。
１４０１− 元素分析（０１９ＩＩ２２賃ｆ５０４・騒Ｈ２０とし２
て）ＯＨＮ 計１１−１直：　５９．１　６．０５　　１［１９３実
測値：　５９．３４　５．７８　１　［Ｌ９５実施例　
２０ １ｏ　−（２−１：（エチルアミノ）メチルクー１−ピ
ロリジニル〕−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−４θ
）　−ｊ、４−ペンズオギ丈ジンー６−カルボン酸 ０．７５９　（２，７ミリモ、ｎ、　）　ｆ７）　９，
１０−シフ　ルオｕ−２，３−ジヒドロー３−メチル−
７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔ｉ、２．３−ａｅ）　−１
，４−ベンズオキ丈ジンー６−カルボン酸、４ｏＭｌの
アセトニトリルおよび１．０３ｊｌ　（８，００ミリモ
ル）のＮ−エチル−３−ピロリジンメタナミンを一夜還
流した。
反応混合物を水浴中で冷却し次にＰａした。沈１０２− 殿ヲエタノール／エーテル（４：１）で洗い５次にエー
テルで乾くまで洗って［Ｌ８６ｊｌの１０−［３−〔（
エチルアミノ）メチルクー１−ピロリジニル〕−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−エチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズ
オキ丈ジンー６−カルボン酸（融点２２１〜２２４℃）
を得た。
元素分析（０２ｏＨ２１ＦＮ５０４’／Ｈ２０として）
ＯＨ−Ｎ 計算値：６α２９　６．３３　１［Ｌ５５実測値：　６
０．４５　６．２１１　［１８０実施例　２１ 下に列挙した化合物の一般的製法は次のとおシである。
１９の適当な）・ロゲン化キノリンまたはナフチリジン
カルボン酸、１０−の適当な溶Ｉｓ（アセトニトリルま
たはβ−ピコリン）、１当量の１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０）ウンデ七−７−エンおよびｔｏ５当量の
アミンの混合物を所定時間還流し、次に室温で一夜攪拌
する。
生成物を戸別しそしてエチルエーテルで乾くまで洗う。
必要なアミンはｌ”’Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉａ　
Ｏｈｅｍ、Ｊ　第２０巻第３２１および４６９頁（１９
８３）に記載の方法によシ製造することもできる。
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
５−メチルオクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピロール
−２−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６
−カルボン酸（２１）、１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ｕヒドロ−７−（オクタヒドロピロロ［：３．４
−ｃ）ピロール−２−イル）−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−６−カルボン酸（２１ａ）、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
オクタヒトｏ−ＩＨ−ピロロ（３，４−Ｑ）ピリジン−
２−イル）−４−オキソ−１，８−ナノチリジン−３−
カルボン酸（２１ｂ）、１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−７−（５−メチルオクタヒドロピロロ
−〔３，４−ｃ）ピロール−２−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（２１（り、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
オクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）−ピロール−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２１ｄ）
、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ｕヒドロ−７−（
オクタヒトＣＦ−ＩＨ−ピｏ　ａ　（３，４−ｃ）ピリ
ジ７−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（２１θ）、 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（５−メチルオクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピ
ロール−２−イル）−４−オキンー１０５− −３−キノリンカルボン酸（融点２１３〜２１４℃）　
（２１ｆ）、 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（オクタヒドロピロロ（３，４−ｃ）　Ｌ’ロール
−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
２１ｇ）、 １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロｏ（３，４−（りピリ
ジン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（２１ｈ）。
実施例　２２ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２，７−：）アザスピロ〔４，４〕ノナ−２−イル）−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩
酸塩 ｔｌ　０９　（，４，００ミリモル）の１−エチル−６
−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ−１，４−１０６
− ジヒドロ−１，８−ナノチリジン−３−カルボン酸の４
０ｍ１のアセトニトリル中の懸濁液を１．１０９ＣＢ７
ミリモル）の２．７−ジアザスピロ［：４．４）ノナン
で処理し、そしてその混合物を室温で４．５時間攪拌し
た。粗製固体を濾過し、１０ｗｒｌの水と共に攪拌し、
濾過し％　１００ｍノの６Ｍ水酸化アンモニウムに溶解
し、そして凍結乾燥して［１５３２の固体を得た。これ
を希塩酸に浴解し、濾過し、凍結乾燥し、そしてエタノ
ール／水から結晶化して［１Ｌ２６９の標記化合物（融
点〉３００℃）を得た。
元素分析（０１ＢＨ２２Ｎ４ＣＩＦＯ３として）ＯＨＮ
　　　　Ｃ１ 計算ｊＩｔ：５４，４７　５．５９　１４．１２　　ａ
９４実測Ｉｌｆ：　５４．１４　５．６０　１３．８５
　８．６８実施例　２３ １−　Ｔ−チル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（２，７−：）アサスピロＣ４，４〕ノナ−２
−イル）−４−オキソ−３〜キノリンカルボン酸 ＣＬ８１９（ｇ、ｏミリモル）の１−エチル−６，７，
８−ドリフルオロー４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボンｌ浚の４０ゴのアセトニトリル中の
ｇ濁液を０．８０９（６，３ミリモル）の２．７−ジア
ザスピロ〔４，４）ノナン〔［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、
Ｊ第４６巻第２７５７頁（１９８１）参照］で処理し、
そしてその混合物を室温で２日間攪拌し、１．５時間還
流し、冷却しそして濾過して４．１７Ｆの標記化合物〔
融点２３４〜２４０℃（分解）〕を侍た。
元素分析（０１ｐＨ２１Ｎ５Ｆ２０５として）ＯＨＮ 計算値：　６０．４７　５．６１　　１１．１３実測値
：６ｎ１７　５．４６　　１１．１１実施例　２４ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
７−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４）ノナ−２
−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ４．４０９　（２［Ｌ　７ミリモル）の２−メチル−２
，７−ジアザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩の２００
ｖ／のアセトニトリル中の攪拌′Ｍ涌液を９．４２９（
６２ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
）ウンデセ−７−エンで処理し、そして５．４２ｊｌ（
２０ミリモルンの１−エチル−６−フルオロ−ツークロ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナノチリ
ジン−３−カルボン酸を添ｖｎシた。室温で２３時間攪
拌後、沈殿生成物を濾過し、アセトニトリルおよびエー
テルで洗い、そしてエタノールから再結晶して３．９９
ｊｌの標記化合物〔融点２５２〜２５４℃（分解）〕を
得た。
前記方法において２，８−ジアザスピロ（５，５）１０
９− ウンデカンジ塩蛾塩（［Ｈｅ１ｖ、Ｏｈｌｍ、Ａｃｔａ
　Ｊ第３６巻第１８１５頁（１９５３）参照Ｊを用いて
、１−エチル−６−ノルメロ−１，４−ジヒドロ−７−
（２，８−ジアザスピロ（５，５Ｊウンデカ−２−イル
）−４−オキソ−１，８−ナノチリジン−６−カルボン
酸〔融点１８８〜１９２℃（分解）　）　（２４ａ）　
、を得た。
実施例　２５ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドａ−７−（
７−メチル−２，７−：）アザスピロ（４，４）ノナ−
２−イル）−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸 ［Ｌ６５ｊ’　（６，０５ミリモル）の２−メチル−２
，７−ジアザスピロ（Ｃ４）ノナンジ塩酸塩の４０ｄの
アセトニトリル中の懸濁液を１．３３Ｐ　（９，０ミリ
モル）の１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
セ−７−エンで処理し、そして０．７６）（３，０ミ１
１０− リモル）の１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−６−ギノリンカルボン酸を添刀
ｌした。その混合物を一夜還流しそしてその熱浴液をｐ
遍した。室温で結晶ＩＬ恢、生成物を濾過しそし−〔ア
セトニトリルで洗つ又Ｃ１，７２ｊ１の標記化合物〔融
点２６９〜２４１℃（分屏月を得た。
元素分析（０２ＱＨ２４Ｎ５ＦＯ３として）ＣＨＮ 計算値：　６４．３６＆４８　１１．２５実測値：　６
４．２５　６．５０　１１．２７実施例　２６ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（７−メチル−２，７−ジアザスピロＣ４，４）ノ
ナ−２−イル）−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸 Ｌ６４９　（３，０ミリモル）の２−メチル−２，７−
ジアザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩の４ＯＮノのア
セトニトリル中のｓｕｍ液をｔ３５ｊｌ　（９，０ミリ
モル）のｉ、ａ−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
セ−７−エンで処理し、そしてｏ、ａ　１　ｐ　（３，
０ミリモル）の１−エチル−６，７，８−）　！Ｊ　フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を添加した。その混合物を室温で４５分攪拌
し、１５時間還流し、そして室温で一夜攪拌した。沈殿
を濾過し、そしてアセトニトリルおよびエーテルで洗っ
て０．８７９の標記化合物〔融点２２９〜２６１℃（分
＃）〕を得た。
元素分析（０２０Ｈ２！ＳＮ！ＳＦ２０ｇとして）ＯＨ
Ｎ 計算値：　６１．３７　５．９２　１　［１，７４実測
値：６１．２０　５．８８　１［Ｌ７５前記力法におい
て２，８−ジアザスピロ（５，５）ウンデカンジ塩酸塩
を用いて１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（２，８−ジアザスピロ（５，５）ウンデ
カ−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボンは
〔融点２６７〜２６８℃（分月イ））（２６＆）を得た
。
実施例　２７ ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−６−メチル−１０−
（７−メチル−２，７−：）アザスピロ（４，４）ノナ
−２−イル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ）１．４−ベンズオキサジ／−６−カルボン酸 ０．４２９　（１９７ミリモル）の２−メチル−２，７
−ジアザスピロ（４、，４）ノナンジ塩酸塩の２５１１
＋７のアセトニトリル中の懸濁液を［１８５Ｐ　（５，
８０ミリモル）の１，８−ジアザビシクロ［：５．４．
０）　９ンデセー７−エンで処ま里し、そして１５２．
９（１８５ミリモル）の９，１０−ジフルオロ−２，６
−ジヒドロ−６−メチルーフ−オキソ−７Ｈ−ピリド１
１３− ［１，２，３−ａ８）　１．４−ベンズオキサジン−６
−カルボン酸を添〃日した。その混合物を室温で２時間
撹拌し次に一夜還流した。冷時結晶化した生成物を′濾
過し、アセトニトリルで洗い、そしてアセトニトリルか
ら再結晶して［１，４５１の標記化合物〔融点２２７〜
２６０℃（分解）〕を得た。
元素分析（０２１Ｈ２２Ｎ３ＦＯ４として）ＣＨＮ 計算１＋＆　：　６３．１５　５．５５　１　［１，５
２実測値：　６３．１３　５．７３　１１５１実施例　
２日 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
７−エチル−２，フージアザスピロ［４，４）ツカ−２
−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カ
ルボン酸 標記化合物を、実施例２４と同様にして１−エチル−６
−フルオロ−７−”ロロ−４−オキ１１４− ソー１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−６−カ
ルボン触を２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４
〕ノナンジ塩散塩と反尾、させることによシ製造した。
を触点２１５〜２１７℃（分解）。
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４　ＦＯ３として）ＯＨＮ 計算１直：６１．８４　６．４９　１４．４２実ｒＪｉ
ｌｌ　ｉ直；６１．６８　６．１７　１４．２０実施例
　２９ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−（７−エチル−２，フージアザスピロ（４，４）ノ
ナ−２−イル）−４−オキソ−６−キラリンカルボッ１
便 漂記化合′吻を実施例２６と同様にして１−エチル−６
，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−シヒド
ロキノリンー５−カルボン酸を２−エチル−２，７−ジ
アザスピロ（４，４）ノナンジ塩酸塩と反応させること
によシ製造した。融点１９９〜２０２１：、（分解　ン
　。
元素分析（０２１Ｈ２５Ｎ３Ｆ２０！Ｓとしてン計真値
：　６２．２１　６．２２　　１　［１３６実測値：　
６２．２４　６．１５　１　Ｇ、３６実施例　３０ ７−Ｃ２−Ｃアミノメチル）−４−チアゾリル〕＝１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−６−キツリンカルボンｔＷエチル７−ブロモアセチル
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレートの４　ｎｔｌの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｇ！７蜀液をＣＪ、
２２９Ｃ１，ロアミリモル）のアセタミドチオアセタミ
ド［ｒ、Ｔ。
Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ第５１巻第１８１７頁（
１９２９）の記載に従って製造〕で処理した。３時間攪
拌後、その混合物を０．２２ｍ１　（１，５８ミリモル
）のトリエチルアミンで処理し、もう１時間攪拌しそし
て４０ｄの氷水に注いだ。沈殿な濾過し。
水洗しそして乾燥してＱ、４５ｊｌの粗製固体を得た。
クロロホルム／メタノール（９：１）を用いてシリカゲ
ル２０２０カラムでのクロマトグラフィーにかけそして
エタノールから結晶化して［１３７ｊｌのエチル７−　
（２−（アセタミドメチル）−４−チアゾリルクー１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノ
ー６−キノリンカルポキシレート〔融点２３０〜２６３
℃（分Ｈ））を得た。
［Ｌ３２）（１フロミリモル）のエチル７−〔２−（ア
セタミドメチル）−４−チアゾリルクー１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノーろ−キノ
リンカルボキシレートの６Ｎ項酸３　ｔｔｌ中の溶液を
３時間還流攪拌した。
１１７− その混合物を蒸発転向し、そして得られた固体を５　Ｗ
／の水に懸７烏し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ
ＩＩまで添力１１することによシ溶解した。
濾過後、生成物を１Ｎ塩酸をｐＨ６，２まで添カロする
ことにより沈殿させ、濾過し、水洗しそして乾燥して＋
１．２２９の７−〔２−アミノメチル）−４−チアゾリ
ルクー１−エチル−６−フルオロ−１，４−）ヒドロ−
４−オキノー３−キノリンカルボン酸〔融点２４９〜２
５４℃（分解）〕を得た。
実施例　６１ ７−（２−（メチルアミノメチル）−４−チアゾリルク
ー１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施列６０と同様にして、７−ブロモアセチル−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オキノ
ー６−キノリンカルボン酸エチ１１８− ルエステルを２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミン）
−チオアセタミドとエタノール中で反応ａ？て１−エチ
ル−６−フルオロ−７−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−４−チアゾリル）−１，４−：）
ヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン！俊エチル
エステル（融点１７６〜１７５℃）を侍、次にこれを還
流６Ｎ塩酸中で加水分解して標記化合物〔融点２３０〜
２３４℃（分解）〕を得た。
元素分析（０１７Ｈ１６Ｎ、Ｆ’０３Ｓとして）０　　
　　　　　　、ＨＮ 計Ｘ　１ｉｆ　　：　　５６．５０　　　　４．４６　
　　　１　１．６５実！１１１１４直　：　　５６．２
６　　　４．５６　　　１　　＋、４０実施例 ７−（２−エチルアミノメチル）−４−チアゾリルクー
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キツリンカルポ／酸塩酸塩 実施例３０と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー３
−キノリンカルボン１数エチルエステルを２−　（Ｎ−
アセチル−Ｎ−エチルアミノ）チオアセタミドとエタノ
ール中で反応させて１−エチル−７−［２−（（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−エチルアミノ）メチルクー４−チアゾリル
〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー５
−キノリンカルボン竣工チルエステル（ｌｉｉ！ｌ１点
１６０〜１６１℃）を得５次にこｊ、を還流６Ｎ塩酸中
で加水分解して標記化合物〔融点２８９〜３００℃（分
解）〕を得た。
元素分析（０１８Ｅ１１ｇＮ３０１Ｆ０３Ｂ−Ｑ、３Ｈ
２０として）ＯＨＮ　　　　０７ Ｎｔｊ（＋Ｍ；５ｔａ１　４．７３　１ｏ、ｏｙ　　ａ
５Ｄ実測値：　５１．１３１　４．７９　１０．０９　
　＆４９実施例 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩 実施例３０と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−
６−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−（
２−アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノコチオア
セタミドとエタノール中で反応させて１−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−（（Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕メチル〕
−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル（融点１４８〜１５２℃（再同化後
１６４〜１６５℃で融解する）〕を侍、これを還流６Ｎ
塩酸で加水分解して標記１２１− 化合物〔融点２９０℃（分解ン〕を得た。
元素分析（０１ＢＨ１７Ｎ３Ｆ（Ｊ０４Ｂとして）ＯＨ
Ｎ 計算値：　５［Ｌ７６　４．０２　９．８７実測値：５
［１３６４，５０９，６６ 実施例　６４ ７−ｆ：２−（１−アミノエチル）−４−チアゾリルク
ー１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸実施例３０と同様にし
て７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステルを２−（アセチルアミノ）チオプロピオ
ナミドとエタノール中で反応させて７−〔２−〔１−（
Ｎ−アセチルアミノ）エチルクー４−ｆフゾ’）ル）−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キツリンカ１２２− ルボン散エチルエステル（ｍ点２３６〜２６８℃）を得
、これを尿流６Ｎ塩酸で加水分解して標記化合物〔ｍｌ
１点２４６〜２５０℃（分解）〕を傅た。
元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５ＦＯ５Ｓ・０．２Ｈ２０と
して）ＯＨＮ 計算値：　５５．９４　４．５３　１　ｔ５１実測値：
　５５．９２　４．５１　　１１．６８実施例　３５ ７−Ｃ２−（アミノメチシン−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−６−キツリンカルボン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとエタノールとの混合物中の８００１７１（ｔ
　９９　ミ！Ｊモル）の７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６，８−）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸に４４６〜（１，０当慮ン
の２−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルンアミノチオア
セタミドを添加した。その混合物を室温で７２時間攪拌
した。その混合物を水と氷にふカｕしそして固体外を１
剌して１１９２２の１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２−［（（−ｙ
工二ルメトキン）カルボニル〕アミノメチル〕−４−チ
アゾリル〕−３−キノリンカルボン酸（融点１８５〜１
９０℃）を得た。
更に精製することなくその固体外を酢酸中臭化水索酸で
一夜処理し、そしてニーデル；酢酸エチル中に注いだ。
濾過して得られた固体を１ｆ１１［Ｃ８の水性アンモニ
アに溶解した。この混合物を騒の６赦となるまで誕縮し
、ぞしてσ５遇しては４６）の７−（２−（アミノメチ
ル）−４−チアゾリルクー１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点１９９〜２０３’Ｃ）を？８７こ。
同様にして次の化合物を製造した。
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−［２−（（メチルアミノ）メチルクー４−チアノ゛
リル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１
７２〜１７４℃）　（３５ａ）、７−　（２−（（エチ
ルアミノ）メチルＪ−４−チアゾリル〕−１−エチル−
６，８−’、；ソルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸０８１点１５５〜１５７℃
）　（３５ｂ）、７−（２−（アミノメチル）−４−チ
アゾリル）　−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキノー６−キ
ノリンカルボン酸（融点２１６〜２１８℃）　（５５ｃ
　）、（Ｓ、８−　：）フルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−：）ヒトローア　−Ｃ２−Ｃ（メチ
ルアミノ）メチルクー４−チアゾリル〕−４−オキンー
６−キノリンカルボン酸（融点２１４〜２１５ｔ：　）
　（５５ｄ）、 １２５− ７−　（２−［（エチルアミノ〕メチル〕−４−チアゾ
リル）　−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）、−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリ
ンカルホン酸（融点１９７〜２０１℃）　（３５θ）、
および １０−（２−（アミノメチル）−４−チアゾリルクー９
−フルオロ〜２，６−ジヒドロ−６−メチルーフ−オキ
ソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）−１，４−ベン
ズオキサジン−ローカルホン酸（融点２２９〜２３１℃
）　（３５ｒ）。
実施例 ７−（２−（アミノメチル）−４−チアゾリルクー１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル
アミノ−４−オキソ−６−キラリンカルボン１峻 ５００醇（１，３７ミリモル）の７−［２−（アミノメ
チル）−４−チアゾリルクー１−エチル１２６− −６，８−：）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−６−キノリンカルボン酸に１５ｍ／の４０優水性メ
チルアミンを疾加した。その混合物乞５０℃に７２時間
加熱した。その浴数のｐＨを６．５とし、そして（Ｆｉ
過して６５０ダの７−［２−（アミノメチル）−４−チ
アゾリルクー１−エチル＝６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点１９４〜１９５℃）を得た。
実施例　３７ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−７−（２−［（メチルアミン）メチルシー４−
チアゾリル〕−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸 乾燥メタノール３０屑！中の５００〜（ｔ６２ミリモル
）の１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−（２−（（メチルアミン）メチルシー４−チア
ゾリル〕−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸に３０
０ｈｙ（２当憧ンのカリウムｔ−ブトキシドを添加した
。２４時間遠並流後その混合物を冷却し、水で希釈し、
ｐＨ６，ｏに調ｕ６シ、そしてｐ過して６１０勺の１−
エチル−６−フルオロ−１，４−Ｕヒドロ−８−メトキ
ン−７−（２−［（メチルアミン）メチルシー４−チア
ゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
１６４〜１６６℃）を得た。
同様にして、７−Ｃ２−Ｃアミノメチル）−４−チアゾ
リル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸
（融点１７２〜１７５℃）（３７ａ）を製造した。
実施例　３８ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−７−［２−（（メチルアミノ）メチルシー４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７００ＩＩｖ（ｔ７９ミリモル）の１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（２−
（（メチルアミノ）メチルシー４−チアゾリル〕−４−
オキソ−６−キノリンカルボン酸に酢酸中臭化水素酸８
ｄを添刀ＤＬ、その混合物を７０℃に加熱した。４時間
後、もう８　、ｄの臭化水素酸を添加し、そしてその混
合物を一夜攪拌した。固型分を集め、水性アンモニアに
溶解し、そして騒の容量となるまで譲縮した。
濾過して、５８０〜の１−エチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロー８−ヒドロキシ−７−〔２−〔（メチル
アミン）メチル〕　−４−チアゾリル〕−４−オキソー
３−キノリンカルボン酸（融点２４２〜２４６℃）を得
た。
同様にして、７−（２−（アミノメチルンー１２９− ４−チアゾＩＪル〕−１−エチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オギンー３−キノ
リンカルボン酸（融点２７５〜２７７Ｃ）　（３８ａ）
を英造した。
実施例　３９ ［１１６９（ｃＬ５ミリモル）　ノ工ｆＡ、　１−１ｆ
ｋ−６−フルオロ−ツーチオカルバモイル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボギシレートお
よび０．５２９　（２，５ミリモル）の１，６−ジクロ
ロアセトンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５　ｒｎｌ
中の溶液を蒸気浴上で６．５時間加熱した。冷却した反
応混合物を酢酸エチルで希釈してｆｕられた［１１２９
の生成物をクロロホルム／酢１峻エチルから再結晶して
ｏ、ｏ　ｓ、ｐのエチル７−〔４−（’７０口メチル）
　−２−＋　７　グリル）−１−エチル−６−フルオＩ
−Ｆ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キツリンカ
ルボキシレーｒ−Ｃ融点１３０− ２１４〜２１５℃（分解）〕を得た。
ｔｌｏ）（／、７８ミリモル）のエチル７−〔４−（ク
ロロメチル）−２−チアゾリル）−ｉ　−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレートおよびＱ、５０９　（７，６ミリモ
ル）のアジ比ナトリウムのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５０ｉ／中の混合９勿を蒸気浴上で４時間刀目熱した
。はぼ乾固するまで蒸発挾、５０ｄの水を添加して得ら
れた１、０１２の生成物をエタノールから結晶化して０
．９１．９のエチル７−（４−（アジドメチル）−２−
チアゾリルクー１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート〔
融点１９２〜１９４℃（分解）〕を得た。
０．８７９　（２，１７ミリモル）のエチル７−［：４
−（アジドメチル）−２−チアゾリルクー１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレートの酢酸１２５ｍｊ中の＝ａを炭
素上１０優パラジウム触媒ａ、１ｏｊＩと共に攪拌し、
そして水素ガスをｔ５時間吹込んだ。ｐ過し、溶媒を留
去しそしてエーテルで磨砕後１７７ｊｌのエチル７−（
４−（アミノメチル）−２−チアゾリルクー１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレートを得た。
０．７０９　（１，８７ミリモル）のエチル７−〔４−
（アミノメチル）−２−チアゾリル）−１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレートの６Ｎ塩酸１５ｔｊ中の浴液を蒸
気浴上で２６２５時間加熱した。１５ｄの水を添加後、
その混合物乞０℃に冷却しセして濾過した。集めた固体
を８ｄの水にｍｆｆ１し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用い
てｐＨ１１にて浴解し、そして２Ｎ塩酸をｐＨ６となる
まで添加することにより再沈殿させた。生成物（ｌ１６
７Ｆ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから２度結晶化
さセテ、０．１９Ｐノア　−（４−（７ミノメチル）−
２−チアゾリルクー１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジクロロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸〔融
点２２４〜２２６℃（分解）〕を得た。
−４３３一 実施例　４０ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
４−（（メチルアミン）−メチルクー２−チアゾリル〕
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ａ６ｉｆ（１，５４ミリモル）６Ｄ７−　（４−りｏ。
メチル−２−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルの６Ｎ塩酸２０ｔｄ中の溶液を２時
間還流しそして蒸発乾固した。得られた固体を熱水に懸
濁し、涙過し、そして乾燥して０．４８ｔの粗製生成物
として７−（４−クロロメチル−２−チアゾリル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を得た。
０、４０　ｔの７−（４−クロロメチル−２−チアゾリ
ル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−３４− ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の４０
チ水性メチルアミン１０〇−中の溶液全室温で一夜攪拌
し、ぞして蒸発乾固した。得られた固体を水から結晶化
して０．５３　ｆの標記化合物〔融点２１６〜２１８℃
（分解）〕を得た。
元素分析（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５ＦＯ５Ｓ・０．２Ｈ２０と
して）ＣＨＮ 計算値：５５．９４　４．５３　１１．５１実測値：　
５５．９２　４．４１　　１１．１８実施例　４１ ７−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キ
ノリンカルボン酸 ｔ−ブタノール１５ｍ１！中の９００■（２，５ミリモ
ル）の７−（２’−ジメチルアミノエチニル）カルボニ
ル−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−６−キノリンカルボン酸エチルエステルに５
０℃において５８０町（２，５ｆｆｉ量）のグアニジン
塩酸塩（ｔ−ブタノール中５０℃で３０分間カリウムｔ
−ブトキシド１．３５１Ｆ（５当量〕で画処理したもの
）を添加した。最終的な混合物を６０℃で２４時間攪拌
した。それを８チ水性酢酸に注ぎ、そしてクロロホルム
抽出した。そのクロロホルムを３回水で抽出した。その
クロロホルムを硫酸マグネシウムで乾燥しそして濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して
２９５Ｗ（７）７−（２−アミノ−４−ピリミジニル）
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２４５〜２４７
℃）を得た。
実施例　４２ ７−［２−（アミノメチルクー４−ピリミジニル〕−１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ｔ−ブタノール５５ｆｆｌ／中の１．５ｆ（４，１ミリ
モル）のエチル７−　（２’−ジメチルアミノエチニル
）カルボニル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ−
レートに６０℃で２．４９ｆ（２，５当量）の２−Ｎ−
（ベンジルオキ７カルボニル〕アミノアセトアジン塩酸
と１．１５Ｆ（２，５当量）のカリウムｔ−ブトキシド
のｔ−ブタノール５０ｄ中の混合物を添加した。４時間
後、更に４５２岬のカリウムｔ−ブトキシドを添加した
。その混合物を６０℃で一夜攪拌した。それを希塩酸に
注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメ
タンｆ濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより＄１１して５３０町の１−エチル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒド−１：＜ｔ− ロー４−オキソ−７−［２−［（（フェニルメトキシ〕
カルボニル〕アミノメチル〕−４−ピリミジニルツー３
−キノリンカルボン酸を黄色固体、（融点１９５〜１９
６℃）として得た。次にこの物質を酢酸中実化水素酸で
３時間処理した。
その混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテルに注いだ。
固体分を濾過し、次にｐＴ（Ｉ　Ｑ、　８の水性アンモ
ニアに溶解した。その混合物を％の容量となるまで濃縮
しそして固体分を濾過して１７３■の７−（２−（アミ
ノメチル）−４−ピリミジニルツー１−エチル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（融点２８５〜２８９℃〕を得た。
同様にして、グアニジン塩酸塩およびエチル７−　（２
’−ジメチルアミノエチニル）カルボニル−１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシ１３８− レートを用いて７−（２−アミノ−４−ピリミジニル）
−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−シヒドロ
ー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２８５〜
２８６℃）　（４２ａ）を製造した。
同じ＜、２−Ｎ−Ｃベンジルオキシカルボニル）アミノ
アセトアミジン塩酸塩およびエチル７−（２’−ジメチ
ルアミノエチニル）カルボニル−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレートを用いて７−［：２−（アミノメチル）
−４−ヒリミジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸
（融点２０６〜２０８℃）（４２Ｌ）を製造した。
同様にして、２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）メ
チルアミノアセトアミジン塩酸基およびエチル７−（２
’−ジメチルアミノエチニル）カルボニル−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキクレートを用いて７−［：２−［（メ
チルアミン）メチル］−４−ピリミジニル〕−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（融点２５８〜２３９℃）（４２
ａ）を製造した。
〔出発物質の製造〕
エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ２６．４２（０，１７モル）の３−アセチル−４−フル
オロアニリンおよび３４．６ｍＺ（０，３５モル）の１
，３−プロパンジチオールのクロロホルム２．５を中の
溶液を５℃に冷却した。その攪拌溶液に塩化水素ガスを
５°〜１０℃で１５分間吹込み、そして反応混合物を攪
拌しながら一夜室温に加温する。
溶媒を６０℃で真空除去し、そして固体残留物ｅＺＪｉ
８００ｍ／のトルエンに取り、そして６０℃で溶媒を真
空留去した。固体物質を１．５ｔのクロロホルムに溶解
し、２００ｙの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２度、２０
０−の水で２度洗いそして硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を真空除去して４−フルオロ−３−（２−メチル
−１，３−ジチアン−２−イル〕−ベンゼナミンを含有
する褐色油を得た。この油状物を１．２ｔのトルエンに
溶解し、そして３４．４ｍ（０，１７モル）のジエチル
エトキシメチレンマロネートを添加した。
トルエンを２時間にわたり、塔頂温度が１２０〜１２５
℃に達するまで留去した。得られた、ジエチル〔〔〔４
−フルオロ−６−（２−メチル−１，３−ジチアン−２
−イル〕フェニル〕アミン〕メチレン〕プロパンジオエ
ートを含む褐色油を５００ゴの、２５０℃に予熱された
ダウサム１４１− （Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａに直接注いだ。その混合物の温
度を再び２５０℃まで上げ、そして１５分間加熱した。
冷却後、その混合物を２ｔのはンタンにゆっくりと注ぎ
そして一夜激しく攪拌した。固体を集め、はンタンでよ
く洗い、そして乾燥して４０９の淡褐色固体としてエチ
ル６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−メチル
−１，３−ジチアン−２−イル〕−４−オキソー３−キ
ノリンカルボキンレートを得た。更に精製することなく
この物質を２．７ｔのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の７５．３ｆ（０，５５モル）の炭酸カリウムおよび４
Ａ６Ｗ１ｔ（Ｑ、５５モル〕の沃化エチルで８５℃にて
一夜処理した。溶媒を６５℃で真空除去し、そして残留
物を２ｔのクロロホルムに溶解し、水でよく洗い、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去して４
ａ２２の淡褐色固体としてエチル１−エチル−６−フル
オー１４２− ロー１．４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１，３−ジ
チアン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートを得た。更に精製することなく、この物質を
１１の８０俤アセトニトリル／水に溶解し、そして、２
８．９ｆ（０，１３モル）の酸化第二水銀および７２．
９１（０，２７モル）の塩化第二水銀の８０％アセトニ
トリル／水２　ノ、中のよく攪拌された赴濁液に、３０
分間にわたり室温で窒素下に添加した。その反応混合物
を窒素下に６時間還流加熱し、室温に冷却し、そしてセ
ライトのパッドを通して濾過し穴。そのフィルタパッド
−１３ｔのジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で洗っ
た。その炉液の有機相を分離し、５００−の５Ｍ酢酸ア
ンモニウム溶液で２度洗い、５００ｗ＋／の水で２度洗
いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去
し、そ］、７て固体残留物を１．５ｔのジエチルエーテ
ル中で一夜攪拌【７た。固体を集め、ジエチルエーテル
でよく洗い、そして乾燥して２５．４１Ｆの枦記化合物
であるエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート（融点１０６°〜１０８℃）壬・得た。
エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート ２．４５９（Ｂ、０ミリモル）のエチル７−アセチル−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートの酢酸５０ｍｅ中
の溶液を０．４６９の臭累酸カリウムで処理し、次に５
．８　ｔｎｅの４８係臭化水素酸を半時間にわたって滴
加した。その混合物を室温で２４時間措；拌し、そして
２０（１ｍ／の氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水洗しそ
して乾燥して２．８７ｔ（Ｄエチル７−ブロモアセチル
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレートを得た。
７−　（２’−ジメチルアミノエチニル）カルボニル−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キラリンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド５〇−中の２．（１（６，５ミリ
モル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレートに１．７ｌ−（１，２５当量）のビス−ｔ
−ブトキシジメチルアミノメタンを添加した。その混合
物を７０℃に１８時間加熱した。次にその混合物を濃縮
しそして残留物をエーテルで処理し、そして濾過して１
．９５２の７−　（２’−ジメチルアミノエチニル〕カ
ルボニル−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジー１
４５− ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル（融点１７６〜１７９℃）を得た。
エチル７−　（２’−ジメチルアミノエチニル）カルボ
ニル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート ジメチルホルムアミド６５−中の５．０Ｏｒ（１５，５
ミリモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６，８
−ジフルオロ−１，４−：）ヒドロ−４−オキソ−６−
キラリン−カルボキシレートに４．２７ｍ／（１，３当
量）のビスｔ−ブトキシジメチルアミノメタンを添加し
た。その混合物を一夜５５℃に保った。その混合物を濃
縮し、そして固体分をエチルエーテルに懸濁した。濾過
して４．８８ｔのエチル７−　（２’−ジメチルアミノ
エチニル）カルボニル−１−エチル−６，８−’、＞フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキノー３−キノリン
カ１４ｆｌ− ルボキシレート（融点１７５〜１７７℃〕を得た。
７−ジアツー１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フル
オロ−３−キノリン−カルボン酸エチルエステル ２．７８ｒ（１０ミリモル）の７−アミノ−１，４−シ
ヒドロー１−エチル−６−フルオロ−５−キノリンカル
ボン酸エチルエステルのＩ　Ｎ　ＨＣｌ４〇−中の８℃
の懸濁液に、０．７２Ｆ（１０，５ミリモル）の亜硝酸
す）　ＩＪウカム５ｄの水との溶液を温度を８℃に保ち
ながら少量ずつ添加した。
その橙色溶液を５〜８℃で０．５時間攪拌した。
１．０７１（１２ミリモル）のシアン化第−銅、２．２
８ｔ（３５ミリモル）のシアン化カリウムおよび２５−
の水よりなる溶液に４５〜５０℃で前記ジアゾニウム溶
液を１０分間にわ九って添加した。その発泡混合物を攪
拌しながら５０〜６０℃に１，２５時間加熱し、次に１
０−の２９％水酸化アンモニウムで処理し、そして５０
℃で２０分間偕押した。その溶液を氷冷し、そして固体
を沖果した。その固体をアセトニトリルから再結晶して
０．２８ｆの標記化合物（融点２０５〜２０７℃〕を得
た。アセトニトリル溶液を蒸発乾固し、そして残留物を
エーテルで磨砕すると更に０．６３！／の生成物が得ら
れた。
１−エチル−６−フルオローフーチオカルパモイルー１
．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル １．５［］ｆ（５，２ミリモル）の７−ジアツー１−エ
チル−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルのピリジン２５−およびトリエチル
アミン１ゴ中の溶液に硫化水素７に５時間通した。密閉
フラスコ内で一夜攪拌後、沈殿した固体を濾過し、ピリ
ジンおよびエーテルで洗いそして乾燥して１．２８ｆの
黄色固体として標記化合物〔融点１９８〜１９９℃（分
解）〕を得た。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５）ｊ２０３ＦＥＩとして）ＣＨ
ＮＳ 計算値：　５５．８８　４．６９　　Ｂ、６９　９．９
５実測値：　５５．７７　４．７８　　ａ４３１Ｑ、１
５７−アセチル−１−エチル−６，８−：）フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 ２．６−ジフルオロアセトフェノン ジエチルエステル３００ｔｎｔ中のｉ、１９ｆ（４５５
ミリモル）の２．６−シフルオロベンゾニトリルに６５
０−の１．６Ｍメチルリチウム（２，０当量）を−７８
℃で１時間かけて添加した。その混合物を一７８℃で２
．５時間攪拌し、次に２５０ｍの６Ｎ塩酸で処理した。
その反応混合物を５℃に調節しそして一夜放置して室温
とした。層を分離し、１．４０− 次に水層をジクロロメタンで洗った。エーテル層とジク
ロロメタン層を合し、乾燥し、そして濃縮して得られる
油状物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して６１２の２．６−シフルオロアセトフエノン
を淡黄色液体として得た。工Ｒ（液膜）１７０９．１６
２２ｃｍ−’。
２．６−ジフルオロ−３−ニトロアセトフェノン０℃の
１００−の濃硫酸に１７．０？（１０９ミリモル）の２
．６−シフルオロアセトフエノンを温度を０〜１０℃に
保ちながら２０分間にわたりゆっくりと添加した。この
溶液に一５℃で、２〇−の濃硫酸と６．５−の７０チ硝
酸との混合物（添加前に０℃で予め混合する）を添加し
た。このニトロ化剤は反応温度を５℃に保つのに充分な
速度で添加した。次にその反応混合物を２０分間攪拌し
、氷上に注いだ。その混合物をジクロロメタンで２度抽
出した。そのジクロロメタン−１５０− を乾燥しそして濃縮して得られる油状物をカラムクロマ
トグラフィーにより精製して１ａ、Ｂｙの２．６−ジフ
ルオロ−６−ニトロアセトフェノンを淡黄色油として得
た。、ＴＲ（液膜）１７１５．１６２０．１５９０．１
５４０．１５５０ｃｒｎ−’。
ジエチル３−アセチル−２，４−：；フルオロアニリノ
メチレンマロネート １ａ１ｒ（９０，０ミリモル）の２．６−ジフルオロ−
３−ニトロアセトフェノンにメタノール、ラニーニッケ
ルおよび水素ガスを添加した。その混合物が理瞼量の水
素を吸収したら、それを濾過して過剰のジエチルメチレ
ンマロネート中に注いだ。メタノールを除去し、そして
その混合物をトルエンで処理し、次いでトルエンを留去
して柿の容量とした。次にその混合物を真空濃縮しそし
て残留物をエーテル二×ンタンと共に攪拌して前記３−
アセチル−２，４−ジフルオロアニリノメチレンマロネ
ート（融点８２〜８４℃）を得た。
エチル７−アセチル−６，８−ｖフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボキシレート ３８０ゴの還流ダウサムＡに１４．４ｆ（４２，２ミリ
モル〕の３−アセチル−２，４−ジフルオロアニリノメ
チレンマロネートを３回分に分けて添加した。その反応
混合物を３０分間攪拌した。今後、それを５００＋＋＋
ｌのはメタンで処理し７た。固型分を濾過しそしてエー
テル、／ハンクスで洗って７、９　ｆのエチル７−アセ
チル−６，８−）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレート〔融点２６７〜２
７０℃〕を得た。この物質は更に精製することなく用い
た。
ジメチルホルムアミド９０〇−中の２２．３９Ｃ７６，
６ミリモル）のエチル７−アセチル−６、ｓ　−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレートに２５．６ｆＣ’２．５当量）の炭酸カ
リウムおよび２２ｍ／（５，６当量）の沃化エチルを添
加した。その混合物を４５℃で一夜攪拌した。その混合
物を濃縮した。残留物を水に溶解しそしてジクロロメタ
ンに抽出した。そのジクロロメタンを濃縮しそして残留
油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
精製して１０．５ｆのエチル７−アセチル−１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキクレート（融点１２９〜１３０
℃）を得た。
４００１１ｖ（１，２３ミリモル）のこの物質に５１Ｌ
＋７！の６Ｎ塩酸を添加し、そしてその懸濁液を８５℃
で一夜攪拌した。濾過して３１０■の７−アセチル−１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸Ｊ、　！’ｉ　！つ
− （融点２５０〜２５１℃〕を得た。
１−エチニル−６，７，８−）リフルオロ−１，８−シ
ヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 同様にして、６，７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テルをジブロモエタンで処理すると１−エチニル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エステル（融点１３４〜１３
５℃）が得られる。
引続き塩酸で加水分解して１−エチニル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（融点１８６〜１８７℃）を得た。
７−（ブロモアセチル）−１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ４５４− 酢酸３〇−中の１．１２９　（五８０ミリモルつの７−
アセチル−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に０．
１８　ｆの臭素酸カリウムと１．４８ｒｎＩ！の４８％
臭化水素酸を添加した。その混合物を５０℃で２４時間
攪拌した。その混合物を棒の容量となるまで濃縮し、そ
して２Ｑｍｅの水を添加した。固型分を濃過して１．３
２の７−ブロモアセチル−１−エチル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点２１３〜２１５℃〕を得た。
同様にして７−（ブロモアセチル）　−６，８−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１７３〜
１７５℃〕および１０−（ブロモアセチル〕−９−フル
オロ−２，３−ジヒドロτ３−メチル−７−オキンー７
　ＴＩ−ピリド［：１，２．３−ｄｅ　）　−１，４−
ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融点２２４〜２２
５℃〕を製造した。
７−アセチル−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 ジメチルホルムアミド２５０ｍ／中の１．６２ｆＣ３４
，０ミリモル）の水素化ナトリウム（油中５０係分散液
、はンタン洗浄済み）に、ジメチルホルムアミド１０〇
−中に溶解した１０．（１（３４ミリモル）のエチル７
−アセチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを室温で添
加した。その混合物ｆ２時間攪拌し、そして１３．０？
（２，４当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを添
加した。
その混合物を５０℃で一夜攪拌し７た。それを濃縮し、
そして水とジクロロメタンに分配した。
次にそのジクロロメタンを濃縮し、そして残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して１７５ｆのエチル
７−アセチル−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート（融点１５５〜１５６℃）を得
た。この物質を２Ｎ塩酸および共存溶液としての２−プ
ロノ々ノールで加水分解して２．９５ｆの７−アセチル
−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点２１５〜２１６℃）を得た。
６．７．Ｂ−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル
）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 同様の方法により、６，７．８−　）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステルヲ６．７．８−　）　ＩＪ　フルオロ−１
−（２−フルオロエチル）　−１，４−ジヒーコ　５　
”ｌ− ドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２０
７〜２１１℃）に変換した。
１０−アセチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ａ
θ）　−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸 １−〔６−フルオロ−２−（２−（２−メチル−１３−
ジオキサラン−２−イル〕−ゾロポキン）−３−ニトロ
フェニル〕エタノン ＝７８℃のテトラヒドロフラン３０〇−中の３５．４５
ｆ（０，２３０モル）の２−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−１，３−ジオキソランａ　７８　Ｈ２Ｏに１００
ｍ１（Ｄ　２．３　Ｍ　ｎ−ブチルリチウムを添加した
。
その溶液を一４０℃に加温しそして、０℃のテトラヒド
ロ７ラン２００ゴ中の４６．３５ｆ（０，２３０モル）
の２．６−ジフルオロ−３−ニトロアセトフェノンに添
加した。その反応混合物を３０分間１５８− 攪拌し、次に、１０００−の酢酸エチル飽和塩化アンモ
ニウム溶液（１：１）に注いだ。その溶液をセライトを
通して濾過した。層を分離し、そして水性層を３Ｘ５０
０−の酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水（ブラ
イン）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒
を減圧除去した。生成物をシリカでのクロマトグラフィ
ーにかけて（ヘキサン／エーテル（４：１）’、ｒ使用
）、４１．２Ｆの１−〔６−フルオロ−２−（：　２−
メチル−１，３−ジオキサラン−２−イル）−プロポキ
シ）−３−ニトロフェニル〕エタノンを得た。
１−（２−アセチル−３−エタノン−１−（２−アセチ
ル−３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロ
パノン ２．２ｆＣ７，５５ミリモル）の１−〔６−フルオロ−
２−（２−（２−メチル−１，３−ジオキサラン−２−
（ル）フロポキシ〕−３−二トロフエ　。
ニル〕エタノンおよび３６０−の水／塩酸／酢酸（１０
０：１０：２５０）を−夜攪拌した。溶媒を減圧除去し
、残留物をジクロロメタンにとり、水で繰返し洗った。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧
除去した。残留物をはメタン７　Ｅｔ２０　（３：　１
）中で磨砕して１．７８ｔの１−（２−アセチル−３−
フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノン（
融点６４〜６５℃）を得た。
１−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）エタノン ４．９８ｆ（１９，５ミリモル）（ｉ’）１−　（２−
’７セｆルー３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−
２−プロパノン、１００１ｎｅの９５％エタノール、お
よび１ｆのラニーニッケルの混合物を４．５×１０”ｐ
ａの水素雰囲気中で室温にて１８時間振盪した。反応混
合物を濾過しそして溶媒を減圧除去した。残留物をシリ
カでのクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン／エーテ
ル（１：１）を用いた）、２．７６ｆの１−（７−フル
オロ−５，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−イル）エタノンを得た。
４−Ｃ（８−アセチル−７−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４
−イル）メチレン）　−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−４，６−ジオン五６６ｆ（１″１４９１４９
ミリ１−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−イル）エタ
ノン、１００ｔｎｔのメタノールおよび五９１ｔ（２１
，０ミリモル）の４−（メトキシメチレン）　−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの混
合１６１− 物を室温で一夜攪拌した。その反応混合物を濾過し、そ
して溶媒を減圧除去した。結晶をはメタンで磨砕して４
．３０ｔの４−（（８−アセチル−７−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−３−メチル−４Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジンー４−イル）メチレン）　−２，２−ジメチル−
１，５−ジオキサン−４，６−ジオン（融点１８４〜１
８５℃）を得た。
１０−アセチル−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄ
ｅ）　−１，４−−＜クズオキサジン−６−カルボン酸 ７、２２９　（１９，８７ミリモル）の４−１：（８−
アセチル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチ
ル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル〕−メ
チレンー２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオンおよび７２．２ｔのポリ燐酸の混合物を６５
Ｃに２時間加熱した。反応混−：１．６２− 合物を冷却しそして氷上に注ぎ、結晶’に？過し、そし
てエチルエーテルで磨砕してＡ４５’の１０−アセチル
−９−フルオロ−２，５−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ　）　−１，
４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融点２５８〜
２５９℃）を得た。
Ｎ−メチル−３−ビロリジンメタナミンＮ−メチル−５
−オキンー１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミド １００ｆ（０，４３モル）のメチル５−オギソー１′−
（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート［［
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２６巻第１５１９頁（１
９６１）参照〕、５００ｍ１のメタノールおよび１００
ｆ（ｉ２モル〕のメチルアミンの混合物を圧力反応容器
内で１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し
、そしてアンモニアおよびメタノールを減圧除去した。
残留物をジクロロメタンにとり、そして３Ｘ１００ｍの
１Ｎ水酸化す）　ＩＪウカム洗った。その有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥しそして溶媒を減圧除去して８ａ３
ｆのＮ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）
−３−ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得た
。融点８２．５〜８五〇℃。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２０２として）ＣＨＮ 計算値：６７．２２　６．９４　１２．０６実測値：　
６６．９Ｂ　　６．６９　１２．０２この物質を次の段
階に用いた。− Ｎ−）ｆルー１−（フェニルメチル）−３−ビロリジン
メタナミン ３７、４０　？　（１，ＩＩ　０モル）の水素化アルミ
ニウムリチウムのテトラヒドロフラン１００〇−中の懸
濁液に窒素下Ｋ　Ｂａ３ｆ（０，３８０モル）　（７）
Ｎ　−）チル−５−オキソ−１−（フェニルメチル〕−
３−ピロリジンカルボキサミドのテトラヒドロフラン中
の溶液を滴加した。次にその反応混合物を一夜還流する
。その反応フラスコを水浴内で冷却し、そして３７．４
ｍ／の水、３７．４−の１５％水酸化ナトリウムおよび
１１２．２ｍ／の水を添加した。沈殿した固体を濾過し
そして熱エタノールで洗った。泥液を合して濃縮し、次
にジクロロメタンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そしてその溶媒を減圧留去して６ａ６８ｆの
Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジン
メタナミンを油状物として得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタナミン６７、２８９　
（０，３２モル）のＮ−メチル−１−（フェニルメチル
）−３−ビロリジンメタナミン、３ｆのカーボン上２０
チパラジウム、および１６５− ６００ゴのメタノールの混合物を約４．５　Ｘ　１０５
Ｐａの水素雰囲気中室温で１８時間振盪した。更に３ｆ
のカーボン上２０係パラジウムを添加し、そして水素添
加を６．５時間続けた。更に３．Ｏｆの炎上２０チパラ
ジウムを添加し、そして水素添加を更に４．５時間続け
た。触媒を濾過しそしてろ液を減圧留去した。残留物を
真空蒸留（７２〜７６℃、１０．５ｍｍＨｇ）　ｌ、て
ａ３２ｆのＮ−メチル−３−ビロリジンメタナミンを得
た。
Ｎ−エチル−３−ビロリシンメタナミンＮ−！ｆルー５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミド ２００ｒ（［Ｌ８６モル）のメチル５−オキソ−１−（
フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート（「Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。」第２６巻第１５１９頁（１９６
１）参照〕、１０００７のメタノールおよび２００ｆＣ
４，４モル）のエチルアミンの混合物を１６６− 圧力反応容器内で１００℃に１７．２時間加熱した。
その反応混合物を冷却しそして過剰のエチルアミンとメ
タノールを減圧除去し几。残留物をジクロロメタンにと
り、そして３Ｘ１５０−の１Ｎ水酸化ナトリウムで洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒
を減圧除去して１０４．６ｆのＮ−エチル−５−オキソ
−１−（フェニルメチルクー３−ピロリジンカルボキサ
ミドを白色固体として得た。融点９７〜９９℃。この物
質を次の段階に用いた。
Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−５−ビロリジン
メタナミン １０ａ６８ｆ（２，８６０モル〕の水素化リチウムアル
ミニウムのテトラヒドロフラン８００＋ｎｔ中ｏｇ濁液
に窒素下に１９４．５Ｆ（０，７９０モル）のＮ−エチ
ル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）＝５−ピロリ
ジンカルボキサミドのテトラヒドロフラン６００ｄ中の
溶液を滴加する。次にその反応混合物を４時間還流した
。反応フラスコを水浴中で冷却し、そして１０８−の水
、１０８ｍの１５チ水酸化ナトリウム、および５２４−
の水を添加した。沈殿した固体を濾過し、そして熱エタ
ノールで洗った。炉液を合し、濃縮し、次にジクロロメ
タンに溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して溶媒を減圧留去して１５１．９２のＮ−エチル−１
−（フェニルメチルクー３−ピロリジンメタナミンを油
状物として得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−エチル−３−ビロリジンメタナミン１５１．６５ｆ
（０，６９５モル）のＮ−エチル−１−（フェニルメチ
ル）−６−ビロリジンメタナミン、５ｆのカーボン上２
０％パラジウムおよび１１００−のエタノールの混合物
を約４．５　ｘ　１０ｓＰａの水素雰囲気中室温で２１
．６時間振盪した。更に５りのカーボン上２０チパラジ
ウムを添加しそして水素添加を２４時間続は次。触媒′
ｆ：濾過しそしてＰ液を減圧留去し次。残留物を真空蒸
留（８８〜９１℃、１１．５ｍｍＨｇ　）　して６６．
　ＯｆのＮ−エチル−３−ピロリジンメタナミンを得た
。
Ｎ　−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ビロ
リジン〆タナミン ５−オキンー１−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，
２，２−トリフルオロエチル〕−３−ピロリジンカルボ
キサミド ２１、９　ｆ　（０，１００モル）のメチル５−オキソ
−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシ
レートと１５０−のテトラヒドロフランの混合物を窒素
下に水浴内で０℃に冷却し、そして２４．３２ｆ（（１
１５０モル）のカルボニルジイミダゾールを添加した。
その反応混合物を０℃で３０−１．６９− 分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌した。
１五５５ｆ（０，１００モル）の２．２．２−トリフル
オロエチルアミン塩酸塩、１５．２２ｆ（Ｑ、１００モ
ル）ｔＤｌ、８−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕ウンデ
セ−７−エンおよび１００ｍ７！のテトラヒドロフラン
よりなる溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜
攪拌した。溶媒・を減圧除去した。残留物をジクロロメ
タンにとり、そして３Ｘ１５０ｍｌ！の飽和重炭酸す）
　ＩＪウカム洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を減圧除去した。
生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精
製（酢酸エチル使用）してａ５０ｆの５−オキソ−１−
（フェニルメチル）　−Ｎ−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミド（融点１１
０〜１１２℃）を得た。この物質を次の段階に用いた。
１−（フェニルメチル）　−Ｎ　−（２，２，２−）リ
１７０− フルオロエチル）−３−ビロリジンメタナミン＆５０ｆ
（２＆３モル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）
　−Ｎ　−（２，２，２−）リフルオロエチル）−３−
ピロリジンメタナミンのテトラヒドロ７ラン１００ｔｎ
１．中の混合物をテトラヒドロフラン５０ｍｇ中の５．
２２９ＣＢ４．９ミリモル）の水素化リチウムアルミニ
ウムに滴加した。その反応混合物を２時間還流し、次に
室温で一夜攪拌した。その反応混合物を水浴中で冷却し
、五２ｄの水、五２−の１５％水酸化す）　ＩＪウカム
よび９６−の水を添加した。沈殿した塩を濾過し、そし
て熱エタノールで洗った。ｐ液を合し、減圧濃縮した。
残留物をジクロロメタンにとり、濾過し、そして硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去して７．１５　ｆの１−（フェニルメチ
ル）　−Ｎ　−（２，２，２−）リフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタナミンを得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ　−（２，２，２−トリフルオロエチルクー６−ビロ
リジンメタナミン ７、１５　Ｆ　（２６，５ミリモル）の１−（フェニル
メチル）　−Ｎ　−（２，２，２−トリフルオロメチル
〕−３−ビロリジンメタナミン、１００−のメタノール
および０．７ｆのカーボン上２０％パラジウムの混合物
を約４．５Ｘ１０５Ｐａの水素雰囲気中室温で２４時間
振盪した。触媒を濾過しそしてν液を減圧留去した。残
留物′ｆｔ真空蒸留（６３〜６５℃、２．８ｍｍＨｇ）
　して２．５５ｒのＮ　−（２，２，２−１−リフルオ
ロエチル）−６−ビロリジンメクナミンを得た。
Ｎ−プロピル−３−ビロリジンメタナミン５−オキソ−
１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジ
ンカルボキサミド１α９６ｇ（５０ミリモル）の５−オ
キンー１−（フェニルメチル）−５−ピロリジンカルボ
ン酸のアセトニトリル１５０ゴ中の溶液に９７３ｔ（６
０ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールを
添加した。その反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室
温に冷却しそして４．１３ｆＣ７０ミリモル）のｎ−プ
ロピルアミンで処理した。
２時間攪拌後、溶媒を真空除去しそして残留物をエーテ
ルと水とに分配した。その有機層を水、１Ｎ塩酸で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発
して１２．Ｏｆの５−オキソ−１−（フェニルメチル）
−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボキサミド（融点
８６〜８７℃）を得た。
１−（フェニルメチル）　−Ｎ　−フロピルー３−ピロ
リジンメタナミン ８．２Ｆ（０，２モル）の水素化アルミニウム・す（チ
ーコ　７３− ラムの乾燥テトラヒドロフラン１５〇−中の懸濁液に、
１２．０ｆ（４５，６ミリモル）の固体５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジン
カルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に２時間還流し
た。室温まで緒冷却後、その混合物を８−の水、８ｍの
１５％水性水酸化す）　ＩＪウカムよび２４ｍの水で順
次滴加処理し、最後の添加は顆粒状沈殿が得られるよう
滴定した。固体を炉別し、テトラヒドロフランで洗い、
そしてν液を真空蒸発させて９．６１の１−（フェニル
メチル）−Ｎ−プロピル−３−ビロリジンメタナミンを
濃厚シロップ状物として得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン１７４− １４．０ｆ（６０，０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−プロピル−３−ビロリジンメタナミン、１．
Ｏｆのカーボン上２０チノぐラジウムおよび１４０ｄの
メタノールの混合物を約４．５Ｘ１０５Ｐａの水素雰囲
気中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通して
濾過することにより除去し、炉液を濃縮しそして真空蒸
留して１１′？のＮ−プロピル−３−ビロリジンメタナ
ミン、沸点４９〜ｂ Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド１６．４ｆ（７５
ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチル）　−
３−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル１５〇−中
の溶液に１３．８ｆ（８５ミリモル）の１．１′−カル
ボニルジイミダゾールを添加した。その反応混合物を６
０℃に１時間加熱し、室温に冷却し７、そして４．８５
Ｆ（８５ミリモル）のシクロプロピルアミンで処理した
。その反応混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を真空
除去しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配し
た。有機層を水、１Ｎ塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して１ａ３ｆの５−オ
キンー１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−
３−ピロリジンカルボキサミド（融点９４〜９６℃）を
得た。
１−（：ｙエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−
ビロリジンーメタナミン ａ２ｆ（０，２Ｑモル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒト０フラン１５Ｍ中の懸濁液を１８．（
１（７０，０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（）ｘ
＝ニルメチル−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンカ
ルボキサミドを少ｌ・ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間、次に還流下に２時間椋拌
した。室温に冷却後、その混合物を８−の水、８１１！
／の１５チ水性水酸化ナトリウムおよび２４ｙ＋Ｊの水
でノ贋次滴加処理し、最後の添加は顆粒状沈殿が得られ
るよう滴定した。固体をテ別し、テトラヒドロフランで
洗い、そしてろ液を真空蒸発して１６、Ｏｒの１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジン
メタナミンを重質油状物として得た。これを、更に精製
することなく次の段階に用いた。
Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン１３．
６ｆ（５９，０ミリモル〕の１−（フェニルメチル）−
Ｎ−シクロプロピル−３−ビロリジンメタナミン、［１
，５ｒのカーボン上２０％パラジウムおよび１４０−の
メタノールの混合物を約−１’７７− ４．５Ｘ１［］”Ｐａの水素雰囲気中室温で２４時間振
盪した。触媒をセライトを通して涙過することにより除
去し、Ｐ液を濃縮し、そして真空蒸留して６．３ｆのＮ
−シクロプロピル−３−ビロリジンメタナミン（沸点８
８〜ｂ た。
Ｎ−（２−プロピル）−３−ビロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）　−Ｎ−（２−プ
ロピルクー５−ピロリジンカルボキサミド１６．４９（
７５，０ミリモル）の５−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−ｇ−ピロリジンカルボン酸のアセトニトリル１５
０ｍｔ中の溶液に１五８９（８５，０ミリモル〕の１．
１′−カルボニルジイミダゾールを添加した。その反応
混合物を６０℃に１時間加熱し、室温まで冷却し、そし
て５．０ｙ（６５ミリモル〕のイソプロピルアミンで処
理した。そ−ｊ　’７　Ｂ　− の反応混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を真空除去
し、そして残留物をクロロホルムと水の間に分配した。
その有機層を水および１Ｎ塩酸で順次洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして真空蒸発して１ａ６Ｆの５−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−
３−ピロリジンカルボキサミド（融点１２２〜１２４℃
）を得た。
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル〕−３−
ビロリジンメタナミン ａ２ｓ’（０，２モル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ／中の懸濁液に１ａ
３ｆ（７０，０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル〕−３−ピロリジ
ンカルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、そ
の反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に２時間還流
した。室温まで冷却後、その混合物を８艷の水、８Ｔｎ
ｌの１５％水性水酸化ナトリウムおよび２４ｔｒｌの水
で順次滴加処理し、最後の添加は顆粒沈殿が生成するよ
う滴定した。固体を炉別し、テトラヒドロフランで洗い
、そしてｐ液を真空蒸発して１５．６Ｆの１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ビロリジンメ
タナミンを濃厚シロップ状物として得た。
この物質を更に精製することなく次の段階に用いた。
Ｎ−（２−プロピル〕−３−ピロリジンメタナミン １３．４　ｆ　（５ａＯミリモル）の１−フェニルメチ
ル−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリシンメタナミン
、１．Ｏｆのカーボン上２０チパラジウムおよび１３０
−のメタノールの混合物を約４．５Ｘ１Ｑ５Ｐａの水素
雰囲気中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通
して炉別し、ろ液を濃縮しそして真空蒸留して６．３ｆ
のＮ−（２−プロピル）−３−ビロリジンメタナミン（
沸点５８〜ｂ ２−ＣＣ５−ピロリジニルメチル）アミンエタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド ４６．７ｆ（１２００モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
（ｒ　Ｊ、Ｃｌｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ第２６巻第１５１
９頁（１９６１）参照〕、３６．７ｒ（１６００モル）
の２−アミンエタノールおよび５００−のメタノールの
混合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、
そして溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンに
とり、そして３Ｘ１００＋＋＋／の１−１　Ｂ　ｌ− Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。その水性層のｐＨを５
とし、３Ｘ１５０−のジクロロメタンで抽出し、次Ｋｐ
Ｈを８とし、そして再び３Ｘ１５０ｍのジクロロメタン
で抽出した。水性層を減圧濃縮し、そして得られたスラ
リーをジクロロメタン中で攪拌した。塩をＥ去した。有
機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除
去して４７．９　ｆのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
５−オキソ−１−フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミドを油状物として得た。これを更に精製する
ことなく次の段階に用いた。
２−［［（１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル
〕メチル〕アミン〕エタノール４６、６６　ｆ　（α１
７８モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキ
ソ−２−（フェニルメチル〕−３−ピロリジンカルボキ
サミドのテトラヒドロフラン２００ｆｆｉ７！中の混合
物を２０．２５ｒ（０，５３４−］、　８　；ｊ　＝ モル）の水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフ
ラン１５０ｒｎ７！中のスラリーに滴加した。
その反応混合物を６時間還流し、次に水浴中で冷却した
。２０ｔｎｔの水、２ｏ−の１５チ水酸化す）　ＩＪウ
カム次いで６０ゴの水を順次添加して後処理を行った。
反応混合物を濾過し、そして沈殿をエタノールで洗った
。ろ液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンにとり、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去して
３２．５　ｉｔの２−（〔〔１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジニル〕−メチル〕アミン〕エタノールを油
状物として得た。この物質を更に精製することなく次の
段階に用いた。
２−Ｌ：（３−ピロリジニルメチル〕アミン〕エタノー
ル ５２．５２９の２−（（（１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニルツー１−メチル〕アミン〕エタノール、
５５０−のメタノールおよび３７の層上２０１％パラジ
ウムの混合物を約４．５Ｘ１０５Ｐａの水素雰囲気中室
温で１８時間振盪した。次に溶媒を減圧除去した。残留
物を真空蒸留（沸点１２９−１３１℃、１．５　ｍｍＴ
（ｇ）　して１１．４３Ｆの２−〔〔３−ピロリジニル
メチル〕アミノ〕エタノールを得た。
１．１−ジメチルエチル〔１−（ジフェニルメチル）−
３−アゼチジニル〕カルバメート１２．２グ（５１，２
ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジ
ンアミンの水３４ｒｎｔおよびｔ−ブタノール１００ｍ
（！中の溶液を１１．４　Ｆ（５２ミリモル）のジ−ｔ
−ブチルジカーボネートで滴加処理した。添加完了後、
反応混合物を６０℃で１時間、次に室温で１８時間加熱
した。その反応混合物を水で希釈しそしてクロロホルム
で抽出した。そのクロロホルム層を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ν遇し、そして真空蒸発して１４．３
Ｆの１．１−ジメチルエチル−１−（ジフェニルメチル
クー３−アゼチジニル〕カルバメート（融点１４８〜１
５３℃）を得た。
１．１−ジメチルエチル（６−アゼチジニル）カルバメ
ート １４．２ｆ（４２，０ミリモル〕の１．１−ジメチルエ
チル−［１−（ジフェニルメチル）−６−アゼチジニル
〕カルバメートのテトラヒｌ”ロアラン１０〇−中の溶
液を２１のカーボン上２０％Ａラジウムと共に４．５Ｘ
ＩＱ”Ｐａの水素雰囲気中で２４時間振盪した。その反
応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空
除去した。残留物をヘキサンで数回磨砕して、不溶性残
留物として６．５ｔの１．１−ジメチルエチル−（３−
アゼチジニル）カルバメート（融点１３８〜１４０℃）
を得た。
−１，８５− １−（ジフェニルメチルクー３−アゼチジンメタナミン ５、７　ｆ　（０，１５モル）の水素化リチウムアルミ
ニウムの乾燥テトラヒドロフラン２０Ｍ中の懸濁液を１
ａ６ｆ（７５ミリモル〕の固体状３−シアノ−１−（ジ
フェニルメチル）アゼチジンで滴加処理した。添加完了
後、その反応混合物を室温で２時間攪拌し、４時間還流
し、そして室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、６
ｍｌの水、６−の１５チ水酸化ナトリウム、および１ｓ
ｔｎｌの水を順次添加することにより分解し、最後の水
の添加は、顆粒状沈殿が得られるよう滴定した。無機質
沈殿を戸別し、テトラヒドロフランで洗い、そして真空
蒸発して１＆９ｔの１−（ジフェニルメチル）−３−ア
ゼチジンアミンミンを重質油状物として得た。
１．１−ジメチルエチルＣ（１−（ジフェニルメ１８６
− チル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメート １２．０ｆ（４７ミリモル〕の１−（ジフェニルメチル
）−３−アゼチジンメタナミン、および２．０８Ｆ（５
２ミリモル）の水酸化ナトリウムの水３４−およびｔ−
ブタノール１００ｄ中の溶液に１１．４ｆ（５２ミリモ
ル〕のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを滴加した。そ
の反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次に室温で１８
時間加熱した。次にその反応混合物を水で希釈しそして
クロロホルムで抽出した。その有機層を水洗し、儲酸マ
グネシウムで乾燥し、濃過し、そして真空蒸発して１４
．２９の１，１−ジメチルエチルＣ（１−（ジフェニル
メチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメートを
得た。
１．１−ジメチル（３−アゼチジニルメチル）カルバメ
ート １′！Ｌ７ｆ〔３ａ９ミリモ＃　）　ノ１．１−ジメチ
ルエチルＣ（：１−ジフェニルメチル）−３−ア七チジ
ニル〕メチル〕カルバメートのテトラヒドロフラン１５
〇−中の溶液を２２のカーボン上２０チパラジウムと共
に、４．５ｘ　１０５Ｐａの水素雰囲気中で２４時間振
盪した。その反応混合物をセライトを通してＶ過じ、そ
して溶媒を真空除去した。残留物を数回へキサンで磨砕
して不溶性残留物として６．８ｔの１，１−ジメチル（
６−アゼチジニルメチル）カルバメートを粘稠油として
得た。
これを更に精製することなく用いた。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アセチジ
ンカルボキサミＦ Ｚ５ｙ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）ア
ゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ｙ＋７
中の溶液に、６．０ｆ（５７ミリモルつの１，１′−カ
ルボニルジイミダゾールを添加した。
その反応混合物を６０℃に２時間加熱しそして３．１１
１Ｆ（３０，８ミリモル〕のトリエチルアミンおよび２
．０８Ｆ（３０，８ミリモル）のメチルアミン塩酸塩で
順次処理した。その反応混合物を６０℃で更に１時間攪
拌し、溶媒を真空蒸発し、そして残留物をクロロホルム
に溶解した。水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後、その
クロロホルム層を真空蒸発して９．　Ｑ　ｆの１−（ジ
フェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンカルボ
キサミド（融点１０３〜１０７℃）を得た。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジ
ンメタナミン ３．２ｆ（８５ミリモル〕の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ゴ中の懸濁液に、ａ５
ｆ（２８ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メチ
ル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テトラヒドロ
７ラン５０ｓｄ中−１Ｅ３９− の溶液を滴加した。添加完了後、反応混合物を２時間還
流し、室温に冷却し、そして、Ｋ４ｍの水、五４−の１
５％水性水酸化ナトリウムおよび１０．２−の水を順次
添加することにより分解し、最後の水の添加は顆粒状沈
殿が得られるように滴定した。無機質沈殿を炉別し、テ
トラヒドロフランで洗い、そして真空蒸発した。残留物
をクロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
涙過し、そして真空蒸発して７．　Ｏｆの１−（ジフェ
ニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミン
を濃厚シロップ状物として得た。これを更に精製するこ
となく用いた。
Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミン６．７９（２５
ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−５−
アゼチジンメタナミンのメタノール１０〇−中の溶液を
２．Ｏｆのカーボン上２０チパラジウムと共に４．５　
Ｘ　１０５Ｐａの水素−１９Ｑ　− 雰囲気中で１８時間振盪した。その反応混合物をセライ
トを通してＰ：Ａし、そして溶媒を真空除去した。残留
物を数回ヘキサンで磨砕して、不溶性残留物として２．
３１のＮ−メチル−６−アゼチシンメタナミンを重質シ
ロップ状物として得た。これを更に精製することなく用
いた。
１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジ
ンカルボキサミド ７．５１１（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル
）アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５−
中の溶液に６．（１（３７ミリモル）の１，１′−カル
ボニルジイミダゾールｋｍ加し友。
その反応混合物を６０℃に２時間加熱し、そして！１．
１ｆｃ５１８ミリモル）のトリエチルアミンおよびＺ５
２ｔ（５１］、８ミリモル）のエチルアミン塩酸塩で順
次処理した。その反応混合物を６０℃で更に１時間攪拌
し、溶媒を真空蒸発しそして残留物をクロロホルムに溶
解した。水洗しそして硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルム層を真空蒸発して９．４９の１−（ジフェニル
メチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキサミド
（融点９１〜９３℃）を得た。
１−（ｉ；フェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−アゼチ
ジンメタナミン ３．２ｔ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５〇−中の懸濁液にａ！Ｍ
（２ａＯミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−
エチル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テトラヒ
ドロ７ラン５〇−中の溶液を滴加した。添加完了後、そ
の反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そして五
４−の水および３．４−の１５係水性水酸化ナトリウム
を順次添加することにより分解し、最後の水の添加は、
顆粒状沈殿が得られるように滴定した。無機質沈殿を炉
別し、テトラヒドロフランで洗いそして真空蒸発して４
７Ｆの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３−ア
ゼチジンメタナミンを濃厚シロップ状物として得た。
これを更に精製することなく用いた。
Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミン６．４ｔ（２３
ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−
３−アゼチジンメタナミンのメタノール１００ゴ中の溶
液を２．Ｏｆのカーボン上２０％パラジウムと共に４．
５Ｘ１０５Ｐａの水素雰囲気中で１８時間振盪した。そ
の反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を
真空除去した。残留物を数回ヘキサンで磨砕して、不溶
性残留物として１，６ｆのＮ−エチル−３−アゼチジン
メタナミンを重質シロップ状物として得た。これを更に
精製することなく用いた。
−１，９３− ２−メチル−２，７−：）アザスピロ〔４，４〕ノナン
−１，３，８−ト　リ　オ　ン ２０、３　ｆ　（Ｏｊｌｌｆ８’４モル）の３−エトキ
シカルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチル
エステルＣｒ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ　館４６巻
第２７５７頁（１９８１）参照〕の４０チ水性メチルア
ミン４〇−中の溶液を室温で一夜攪拌し、次に油浴に置
き、そして３０分かけて徐々に２２０℃に加熱して揮発
分を開放フラスコから留去させた。粗製生成物をエタノ
ールから結晶化して１２．５６ｆの標記化合物（融点２
０１〜２０４℃）￥ｒ−得た。
元素分析（Ｃ３Ｈ１１ｈ丁２ｏ３として）ＯＨＮ 計算値：５２．７４　５．５３　１５．３８実測位：　
５２．８７　５．６０　　１５．２５７−インジル−２
−メチル−２，７−ジアザスピロ［：４．４］ノナン−
１，３，８−トリオン１９４− １．８２ｆ（１０ミリモル）の２−メチル−２，７−ジ
アザスピロ〔４，４〕ノナン−１，！１．８−　トリオ
ンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２〇−中の溶液を窒
素雰囲気下に０．０５０ｒ（１０，４ミＩＪモル〕の水
素化す）　ＩＪウカム５０チ油中懸濁液（トルエンで２
回洗浄し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ゴを重層
したもの）に徐々に添加した。
１時間攪拌後、１．４０１（１１ミリモル）のベンジル
クロライドを添加し、そして攪拌を室温で一夜続けた。
小容量となるまで真空濃縮稜、残留物を４０−の水で希
釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機相を
合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
させて。
固体を得た。トルエン／ヘキサンから結晶化して１．７
４Ｆの標記化合物（融点１５７〜１５８℃）を得た。
元素分析（Ｃ１５Ｈ１ｄＮ２０！ｌとして）ＣＨＮ 計算値：６６．１６　５．９２　１Ｑ、２７実測値：　
６４．４５　５．７９　１［ＬＯ９２−ベンジル−７−
メチル−２，７−ジアザスピロ〔４゜４〕ノナンジ塩酸
塩 １．３６ｆ（５，０ミリモル）の７−ベンジル−２−メ
チル−２，７−ジアザスピロ［４，４）ノナン−１，３
，８−トリオンのテトラヒドロフラン５０ｍＺ中の溶液
を、０．９５Ｆ（２５ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムのテトラヒドロフラン３０ｄ中の懸濁液に滴加
した。その混合物を室温で一夜攪拌し、１時間還流し、
冷却し、そして０．９５艷の水、０．９５ｍの１５チ水
酸化ナトリウム溶液および２．８１１＋７！の水で滴加
処理した。無機固体分をＦ別技、ｐ液を真空濃縮して得
られたシロップ状物をインプロパツールに溶解し、そし
てインプロパツール中の過剰の６Ｎ塩化水素で肌理した
。結晶化して０．９７９の標記化合物（融点２３３〜２
３４℃）を得た。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｃｔ２として）ＣＨＮ　　
　　　　　　ＣＬ 計算値：　５９．４０　７．９８　９．２４　２５．５
８実測値：　５９．３７　７．９８　９．０３　２ｉ９
２−メチル−２，７−ジアザスピロ（４，４Ｅノナンジ
塩酸塩 ７−ベンジル−２−メチル−２，７−’）アザスピロ〔
４゜４〕ノナンジ塩酸塩のメタノール１５０ｔｄ中の溶
液を１．Ｏｆのカーボン上２０％パラジウム触媒と共に
４．５Ｘ１０５Ｐａにて２日間氷菓添加した。濃過後、
ろ液を濃縮して濃厚シロップ状物とした。このシロップ
状物はアセトニトリルを添加すると結晶化して１ｔ５Ｃ
１の標記化合物（１６４℃にて軟化し、１６８〜１７０
℃で融解）を生成した。
１９７− 元素分析（Ｃ８Ｈ１ＢＮ２Ｃ２２として〕計算値：４５
．０８　８．５１　　１！１．１５　３３．２７実測値
：４５．２４　　Ｃ７７１五１８　３３．２６２−エチ
ル−２，７−ジアザスピロ［４，４Ｅノナン−１，３，
８−ト　リ　オ　ン ２４、．３″３ｆ（０，１００ミリモル）の３−エトキ
シカルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチル
エステルの過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中の懸濁液を室
温で３時間攪拌し、希塩酸で酸性化し、そして真空蒸発
乾固した。生成物である６−カルボキシ−５−オキソ−
３−ピロリジン酢酸をイソプロピルアルコールにとり、
不溶の塩化ナトリウムを漣去し、シロップ状物となるま
で濃縮し、そして１００ｎｆの７０チエチルアミンに溶
解した。その溶液を油浴中で２３０℃まで徐々に加熱し
て揮発成分を留去し、次に２６０−コ　９８− 〜２４０℃に１０分間保った。今後、生成物をイソプロ
ピルアルコールから結晶化してｉ　ｎ、１２９の標記化
合物（融点１６８〜１６９℃）を得た。
元素分析（Ｃ９Ｈ１２Ｎ２０５として）ＣＨＮ 計算値：　５５．０９　６．１７　１４．２８実測値：
　５５．０５　５．８４　１４．０１２−エチル−７−
ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４，４）ノナン−１
，３，８−トリオン水素化ナトリウムＣ２，２０’ｌの
６０チ油中懸濁液（０，０５５モル）、トルエンで洗浄
済み〕のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５〇−中の懸濁
液をＩＱ、Ｃ１（０，０５トモル）の２−エチル−２，
７−ジアザスピロＣ４，４〕ノナン−１，３，８−トリ
オンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液で徐々に
処理した。１５分間攪拌後、６．４ｍ（０，０５５モル
）のベンジルクロライドを滴加し、そしてその混合物を
一夜攪拌し、真空濃縮し、そして水／塩化メチレンと共
に振盪した。有機層を乾燥し、蒸発させ、そして生成物
をトルエン／ヘキサンから結晶化して１１．１１ｆの標
記化合物（融点１２５〜１２６．５℃）を得た。
元素分析（Ｃ１１１Ｈ１８Ｎ２０５として）ＣＨＮ 計算値＝６″７．１１　６．５４　９．７９実測値：６
７．４１　６．３３　９．７９２−ベンジル−７−エチ
ル−２，フージアザスピロ〔４，４〕ノナンジ塩酸塩 １１．０Ｃ１（０，０３８５モル）の２−エチル−７−
ベンジル−２，７−ジアザビシクロ〔４，４〕ノナン−
１，３，８−トリオンのテトラヒドロフラン１０〇−中
の溶液を６．００ｆ（０，１５８モル）の水素化リチウ
ムアルミニウムのテトラヒドロフラン２５０ｍ１中懸濁
液に滴加した。−夜攪拌後、その混合物ｆ１時間還流し
、冷却し、そして６−の水、６−の１５％水酸化ナトリ
ウムおよび１８ｔｎｔの水で滴加処理した。無機質固体
分を涙去し、そしてｐ液を濃縮し、エーテルにとり、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして再び蒸発させた。得ら
れたシロップ状物をイソゾロビルアルコールに溶解し、
そしてイソプロピルアルコール中の過剰の塩化水素で処
理して９．６５　ｆの標記化合物〔融点１９６〜１９８
℃（分解）〕を得た。
元素分析（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｃ１２として）ＣＨＮ　　
　　　　　ＣＬ 計算値：　６Ｑ、５６　　ａ２６　　ａ８３　２２．３
５実測値：　６０．５１　　ａ０８　　＆６９　２２．
２６２−エチル−２，７−ジアザスピロ［４，４’］ノ
ナンジ塩酸塩 ９．５０ｆ（０，０３０モル）の２−ベンジル−７−エ
チル−２，フージアザスピロ［４，４）ノナンジ塩２０
１− 酸塩のメタノール１００−中の溶液を１．０２のカーボ
ン上２０チノでラジウム触媒を用いて４．５×１０”Ｐ
ａにて２２時間水素添加した。濾過後、溶液をシロップ
状物となるまで濃縮し、干してアセトニトリルから結晶
化させて６．６６ｔの標記化合物（融点１６８〜１７２
℃）を得た。
元素分析（Ｃ９Ｈ２０Ｎ２ＣＬ２として）ＣＨＮ　　　
　　　　　ＣＬ 計算値：　４７．５８　　ａ８６　１２．３３　３１．
２１実測値：　４７．７０　　＆５８　１２．３９　３
ｏ、９２特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパ
ニー２０２− 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ４８７／１０８１１５−４Ｃ ４９８１０６７２５２−４Ｃ ５１９１００８２１４−４Ｃ Ｉ／　Ｃ０７Ｄ　４０９１０４　　　　　　　　　　　
７４３１−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４９８１０６ ２２１１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
２６５１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４８７／１０ ２０９１００　）　　　　　　　　　　　７１３２−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　５１９１００ ４７１１０４　　　　　　　　　　　６６６４−４　Ｃ
４８７／１０　）　　　　　　　　　　　８１１５−４
Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２１５１００）　　　　　　　　　　　６６７５−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ ２０５１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２１５１００）　　　　　　　　　　　６６７５−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４１７１０４ ２１５１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
２７７１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ ２１５１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
２３９１００）　　　　　　　　　　　６９７０−４Ｃ
優先権主張　＠１９８３年８月１２日［相］米国（ＵＳ
）■５２２２７５ ＠発　明　者　ジョン・エム・ドーマガラアメリカ合衆
国ミシガン州（４８ １８８）カントン・ジョージタウ ン７７６ ＠発明者１−マス・エフ・ミック アメリカ合衆国ミシガン州（４８ １０３）アンアーバー・サンセラ トロード９１５ ＠発明者　　ジエフリー・ビー・ニコルスアメリカ合衆
国ミシガン州（４８ １９７）イブシランティ・レイク リッジドライブ４８６７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 〔式中、　　　　Ｒ２ である）であり、 Ｘ１ｌ−ｔ、ＣＨ％ＣＣｔ％ＯＦ’％０−ＯＨ、００−
    アルキル（該アルキルは１〜６個の炭素原子を有する）
    、Ｃ−ＮＨ−アルキル（該アルキルは１〜６１１Ｍの炭
    素原子を射する）または桓であり、 Ｙは水素、弗累、塩素またに臭素であり、ｎは１．２．
    ６またば４であり、 ｎ′け１．２．６または４であり、かつｎ＋ｎ’の和は
    ２．３．４または５であシ、 ｎ”は０．１または２であり、そして ｎ″は１または２であり、 Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を肩するアルキルまた
    は陽イオンであり、 Ｒ２１ｄ　１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ビニ
    ル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキル（該アル
    キルは２〜４個の炭糸原子金有する）！、たは３〜６個
    の炭素原子を有するシクロアルキルで６Ｌ Ｒ３は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ま
    たは３〜６間の炭紫ｊ京子を有するシクロアルキルであ
    り、 Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原士全Ｍするアルキル、２
    〜４個の炭素原子をＭするヒドロキシアルキル、トリフ
    ルオロエチル、壕りはＲ，（ＥＯ−（式中Ｒ７は１〜４
    個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４面の炭素原
    子（式中ｎ　＋　ｎ’は６である）である場合には、Ｒ
    ５は６〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである
    かまたはＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり、そしてＲ４は１〜４個の炭素原千金７ｆＥするア
    ルキル、２〜４個の炭素原子を刊するヒドロキシアルキ
    ルまたはトリフルオロエチルであシ、Ｒ５は水素または
    １〜６個の炭素原子ｆｆ：有するアルキルであシ、 Ｒ６は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
    であシ、 しかもＸがＣ−ＯＨである場合には該０−ＯＨの水素る
    アルキル基であり、そしてＲ９は水素捷たは１〜５個の
    炭素原子を有するアルキルである）で表わさ扛る環形成
    性ラジカルによって飲＠侯えら扛てもよい〕 で表わさｎる化合物およびその薬学的に許容し得る酸付
    加塩または塩基塩。 ２）　　ｙが弗素である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３）式 で表わさｎる化合物である特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ４）　Ｒ２カニチル、ヒニルまたは２−フルオロエチル
    である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５）　　ＸがＯＩｉ’　、　ＣＦ、またはＮである特許
    請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）Ｒ１が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合
    物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩
    。 ７）Ｚ′が である特ｉｆ″１″請求の範囲第６項記載の化合物。 ８）ｚ′が である特許請求の範囲第６．０１記載の化合物。 である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １０）ｚが 　５− である特πトｍｌ求の範囲第６項記載の化合物。 １１）　ＲＢが水素であり、Ｒ９がメチルであシ、そし
    てＲ４が水素である特許請求の範囲第６項目己載の化合
    物。 １２）ｚが−１０−ＯＨ２−ＮＨＲ５であシ、ＸがＣ−
    ＦまたはＮであシ、そしてＲ５が水素、メチルまたはエ
    チルである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 であり、そしてＲ３が水素、メチルまたはエチルである
    特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １４）７−（３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
    クー１−エチル−６−フルオロ−１，４６− −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−
    カルボンを没である％　＝　ｉｉ＃求のｍｄ囲第１２項
    記載の化合物。 １５）７−１：３−（アミノメチル）−１−ピロリジニ
    ルツー１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン酸である特許
    請求の範囲第１２項記載の化合物。 １６）７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
    ）　−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル
    ）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
    ルボン醒である乍ｆ　ｉｆ’ｆ　訂Ｊ求の範囲第１２１
    自記載の化合物。 １７）７−［：３−（アミノメチル）−１−ピロリジニ
    ル〕−６．８−ジフルオロ−１−エチニル−１，４−ジ
    ヒドロ−４−オキノー６−キノリンカルボン酸である特
    許請求の範囲第１２項り己載の化合′１勿。 １８）１−エチル−７−［：３−（（エチルアミノ）メ
    チルクー１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−
    ：）ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−５−
    カルボンばである特許請求の範囲第１２項記載の化付物
    。 １９）１−エチル−７−［３−（エチルアミン）メチル
    クー１−ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１，
    ４−ジヒドロ−４−オキソ−６＝キノリンカルボンｊ液
    である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 ２０）７−［：３−［（エチルアミノ）メチルクー１−
    ピロリジニル）　−６，８−ジフルオロ−１−（２−フ
    ルオロエチル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
    −キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第１２項記
    載の化合物。 ２１）　　７−　（３−Ｃ（エチルアミノ）メチルクー
    １−ピロリジニル〕−６，Ｂ−ジフルオロ−１−エチニ
    ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
    ボン酸である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 ２２）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
    ７−（５−［：［、（１−メチルエチル）アミノ〕メチ
    ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフ
    チリジン−５−カルボン酸である特許請求の範囲第１２
    項記載の化合物。 ２３）１−エチル−７−Ｃ５−［１：（１−メチルエチ
    ル）アミン〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−６，８−
    ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノ
    リンカルボン酸である特許請求の範囲第１２項記載の化
    合物。 ２４）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
    ７−（７−メチル−２，７−ジγザスビロＣ４，４”Ｊ
    ノン−２−イル）−４−オキソ−１，８９− 一ナフチリジンー３−カルボン酸である特許請求の範囲
    第１３項記載の化合物。 ２５）１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−７−〔７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，
    ４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
    ボン酸である特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 ２６）９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５−メチル−
    １０−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４，４）
    ノン−２−イル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［：１，
    ２，５−ｄｅ〕−１，４−ベンズオキサジン−６−カル
    ボン酸である特許ｆｊｌ’ｌ求の範囲第１３項記載の化
    合物。 ２７）式 される特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
    あって、式 で表わさｎる化合物全前述の意味をイ」−する基２に和
    尚するアミンと反応させ、そして所望により、生成物全
    既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付刀Ｏｊ温
    １ｆＣは１篇基塩に変えることよシ成る前記製造方法。 ２８）式 で表わさ扛る％許珀氷の！ｉ！諌旧渠１ｊ貝ｄ己載の化
    合物の製造方法であつ又、式 で表わさｎる化合物を、式 Ｈ Ｈ２Ｎ−０−（ＯＲ５Ｒ６）ｒ１＃ＮＲ３Ｒ４で表わさ
    ｎるアミジンと反応させ、そして所望により、生成物全
    既知の方法によりその薬理学的に♂ｆ谷し得る酸付加ｍ
    １たは塩基塩に変えることより成る前記製造方法。 ２９）式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法であって、 ａ）式 で表わされる化合物を式 （式中ｎ″は１または２であシそしてＨａｌはハロゲン
    である）で表わされる化合物と反応させ、 １３− １２− で表わさ扛る化合物のノ・ロゲン原千を式Ｒ３Ｒ４Ｎ−
    で表わさｎるアミノ基またはアジドイオンで置き換え、 Ｃ）得らｆるアジドＭ’に還元してＲ３およびＲ４が水
    系である化合物とし、そして所望により、そのアミノＭ
    ｋアルキルノ１ライド（該アルキルは１〜６個の炭素原
    子を府する）でアルキル化し、そして所望により生成物
    全既知の方法によシその薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たは喘基ｊ％に変える ことより成る前６己装遺方法。 ６０）式 で表わさｎる％許請求の範囲第１項記載の化金物の製造
    方法であって式 ５ Ｈ２ＮＯ−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ／／ＮＲ３Ｒ４で表わさｎ
    、るチオアミドと反応させ、そして所望により生成物を
    既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付加鳩首た
    は喘基塩に変えることより成る前記製造方法。 ８ で表わさ扛る特許６０求のΩ回第１項犯戦の化合物の製
    造方法であって、式 で表わさγしる化合Ｑ＋１　ｋ式 で表わさｎるチオアミドと反応させ、そして所望により
    生成物を既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付
    加塩またはｔＡＬ基−に変えることより成るＡｉｊ記製
    造方法。 ３２）式 で表わさｎる行許飴求のボα囲第１項−ａ６４戊の製造
    方法であって、式 で表わさ扛る化合物を式 Ｈ Ｈ２ＮＯ−（ＯＲ５Ｒ６）ｎ＃ＮＲ３Ｒ４で表わさｎる
    アミジンと反応させ、そして所望により生成物を既知の
    方法によりその薬学的に許容し得る酸付加塩またはｊ篇
    基塩に変えることより成る前記製造方法。 ３６）抗７１ｉ１１１園的にＭ効作用飲の特許請求の範
    囲第１項記載の化合物と薬学的に許容し得る担体とよシ
    成る薬学的組成物。 ６４）１甫乳勤９勿に特許請求の範囲第６６Ｊｆ４記載
    の薬学的組成物全投与することより成る呻乳動物の細萌
    感染症の治療方法。 ３５）式 ％式％ （式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子をイ１するアルキルま
    たは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり
    、そしてＲ４は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キル、２〜４イ固の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
    ルまたはＲ７Ｃ０−（式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル捷たは１〜４個の炭素原子金有するアル
    コキシである）で表わさｎる化合物。 ３６）　Ｒ４が水素で、Ｒ５がメチルまたはエチルであ
    る特許請求の範囲第５５項記載の化合物。 （式中Ｒ５は１〜４１固の炭素原子を有するアルキルま
    たば３〜６個の炭素原子（ｆ−有するシフ−１８＝ ロアルキルである）で表わさ扛る化合物。 ３８）　Ｒ３がメチル寸たはエチルである特許請求の範
    囲第６７項記載の化合物。 ３９）　　エチル〔（６−ピロリジニル）メチル〕カル
    バメート。 ４０）式 〔式中、Ｒ１は水素、１〜６１園の炭素原子含有するア
    ルキル、または陽イオンであり、Ｒ２は１〜４個の炭素
    原子を有）るアルキル、ビニル、ハロアルキルまたはヒ
    ドロキシアルギル（該アルキルは２〜４個の炭素原子を
    有する）であり、ＸはＯＨ％ＣＣ１、ＯＦ　、０−０）
    （、Ｃｏ−アルキル（該アルキルば１〜５個の炭素原子
    をＭする）、０ＮＴ（−アルギル（該アルキルは１〜３
    個の炭素原子を有する）−またはＮであり、そしてＹ　
    １７Ｉ：水素、弗素、堵累、捷たけ臭素である〕で表わ
    さ扛る化合物。 ４１）７−アセチル−１−エチル−６，８−ジフルオロ
    −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボ
    ン酸である特許バー１求の範囲第４０項記載の化合物。 ４２）式 （式中Ｒ１は水系、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたけ陽イオンであ勺、Ｒ８は水系または１〜３個の
    炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ９／′ｉ水累址
    たば１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であシ、そ
    してＹは水素−弗素、塩素または臭素である）で表ゎさ
    ｎる化合物。 ４３）１０−アセチル−９−フルオロ−２，６−シヒド
    ロー３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，
    ３−ｄｅｌｌ、４−ペンズオキザジンー６−カルボン酸
    である特許請求の範囲第４２項記載の化合物。
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