JP2704984B2 - 含窒素二環化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明は、細菌感染症の治療剤として有用
な含窒素二環化合物の製法に関する。米国特許第4,341,
784号明細書には一般式
な含窒素二環化合物の製法に関する。米国特許第4,341,
784号明細書には一般式
【化１１】
を有するある種の置換７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸
類が記載されている。それら化合物は抗細菌活性を有す
るものとして記載されている。
ニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸
類が記載されている。それら化合物は抗細菌活性を有す
るものとして記載されている。
【０００２】「J. Medicinal Chemistry」第23巻第1358
頁（1980）には構造式
頁（1980）には構造式
【化１２】
を有するある種の置換キノリン−３−カルボン酸類が記
載されている（米国特許第4,146,719号明細書をも参
照)。それら化合物は抗細菌活性を有するものとして記
載されている。
載されている（米国特許第4,146,719号明細書をも参
照)。それら化合物は抗細菌活性を有するものとして記
載されている。
【０００３】欧州特許出願第81 10 6747号（公表No.04
7,005、公表日1982年３月10日）明細書には、構造式
7,005、公表日1982年３月10日）明細書には、構造式
【化１３】
（式中Ａはハロゲンであり、そしてＢは環式アミン置換
分、例えばピロリジンまたはピペリジンである）を有す
るある種のベンズオキサジン誘導体が記載されている。
分、例えばピロリジンまたはピペリジンである）を有す
るある種のベンズオキサジン誘導体が記載されている。
【０００４】ある種の７−複素環置換１,８−ナフチリ
ジン類が「Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutic
a」第29巻第27頁（1977）に記載されている。米国特許
第3,753,993号および同第3,907,808号各明細書にはある
種の７−ピリジル−キノリン類が記載されている。これ
らの引用文献は、これらの化合物が抗細菌活性を有する
ことを教示している。
ジン類が「Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutic
a」第29巻第27頁（1977）に記載されている。米国特許
第3,753,993号および同第3,907,808号各明細書にはある
種の７−ピリジル−キノリン類が記載されている。これ
らの引用文献は、これらの化合物が抗細菌活性を有する
ことを教示している。
【０００５】本発明は、第１の属的化合物の観点におい
ては、構造式Ｉ
ては、構造式Ｉ
【化１４】
〔式中、Ｚは
【化１５】
であり、
【０００６】ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＣＯ−アル
キル（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）であ
り、Ｙは弗素であり、ｎ″は０または１であり、Ｒ1は
水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは陽イ
オンであり、Ｒ2は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、Ｒ3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり、Ｒ4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル、トリフルオロエチル、またはＲ7ＣＯ−（式中Ｒ7は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシである）であり、Ｒ5は水
素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
である〕で表わされる化合物およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基塩である。
キル（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）であ
り、Ｙは弗素であり、ｎ″は０または１であり、Ｒ1は
水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは陽イ
オンであり、Ｒ2は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、Ｒ3は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり、Ｒ4は水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、２〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ
ル、トリフルオロエチル、またはＲ7ＣＯ−（式中Ｒ7は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシである）であり、Ｒ5は水
素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ6は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
である〕で表わされる化合物およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基塩である。
【０００７】本発明の好ましい化合物は
【化１６】
である化合物である。
【０００８】本発明の他の好ましい化合物はＸがＣＨま
たはＣＦである化合物である。本発明の他の好ましい化
合物はＲ1が水素または薬学的に許容し得る塩基塩例え
ば金属またはアミン塩である化合物である。本発明の他
の好ましい化合物は、Ｒ2がエチルである化合物である。 本発明の他の好ましい化合物は、ｎ″が１であり、Ｒ3
が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ4およびＲ6が水
素である化合物である。
たはＣＦである化合物である。本発明の他の好ましい化
合物はＲ1が水素または薬学的に許容し得る塩基塩例え
ば金属またはアミン塩である化合物である。本発明の他
の好ましい化合物は、Ｒ2がエチルである化合物である。 本発明の他の好ましい化合物は、ｎ″が１であり、Ｒ3
が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ4およびＲ6が水
素である化合物である。
【０００９】最も好ましい化合物は、ＸがＣＦであり、
Ｚが
Ｚが
【化１７】
であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がエチルであり、そして
Ｒ3が水素、メチルまたはエチルである化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩である。
Ｒ3が水素、メチルまたはエチルである化合物またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩である。
【００１０】本発明の特に好ましい種は次の名称を有す
る化合物である。７−〔３−（アミノメチル）−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１
−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１
−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−７−（７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−７−（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸およびそれらの薬学的に
許容し得る酸付加塩または塩基塩。
る化合物である。７−〔３−（アミノメチル）−１−ピ
ロリジニル〕−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１
−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１
−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−７−（７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−７−（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸およびそれらの薬学的に
許容し得る酸付加塩または塩基塩。
【００１１】本発明は第２の属的化合物の観点におい
て、次の構造式
て、次の構造式
【化１８】
（式中Ｒ3およびＲ4は前述の意味を表わすが、ただしＲ
3は水素であってはならない）を有する化合物およびそ
の酸付加塩をも包含する。本発明は更に、その第２の属
的化合物の観点の特別の種としてエチル〔（３−ピロリ
ジニル）メチル〕カルバメート、Ｎ−エチル−およびＮ
−メチル−３−ピロリジンメタナミン、２−メチル−お
よび２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン
なる名称の中間体化合物およびそれらの酸付加塩を含有
する。
3は水素であってはならない）を有する化合物およびそ
の酸付加塩をも包含する。本発明は更に、その第２の属
的化合物の観点の特別の種としてエチル〔（３−ピロリ
ジニル）メチル〕カルバメート、Ｎ−エチル−およびＮ
−メチル−３−ピロリジンメタナミン、２−メチル−お
よび２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン
なる名称の中間体化合物およびそれらの酸付加塩を含有
する。
【００１２】本発明は、式
【化１９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有し、そ
してＬは脱離基、好ましくは弗素または塩素である）で
表わされる化合物を式Ｚ−Ｈ〔式中、Ｚは
してＬは脱離基、好ましくは弗素または塩素である）で
表わされる化合物を式Ｚ−Ｈ〔式中、Ｚは
【化２０】
（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前述の定義を有す
る）である〕のアミンと反応させ、そして所望により、
生成物を既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付
加塩または塩基塩に変えることよりなる式
る）である〕のアミンと反応させ、そして所望により、
生成物を既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付
加塩または塩基塩に変えることよりなる式
【化２１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有す
る）で表わされる化合物の製法を包含する。
る）で表わされる化合物の製法を包含する。
【００１３】本発明は、抗細菌的に有効作用量の構造式
Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩を薬
学的に許容し得る担体と組合せて成る薬学的組成物をも
包含する。本発明は更に、抗細菌的に有効作用量の前記
薬学的組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与するこ
とより成る哺乳動物の細菌感染症の治療方法を包含す
る。
Ｉを有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩を薬
学的に許容し得る担体と組合せて成る薬学的組成物をも
包含する。本発明は更に、抗細菌的に有効作用量の前記
薬学的組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与するこ
とより成る哺乳動物の細菌感染症の治療方法を包含す
る。
【００１４】構造式IIIを有する本発明の化合物は構造
式IVを有する化合物を所望の環式アミンVIａまたはVIｂ
で処理することにより容易に調製できる。この反応にお
いては、化合物VIａまたはVIｂのアルキルアミン置換分
を所望により、それを反応条件に対して実質的に不活性
にする基により保護してもよい。すなわち例えば次のよ
うな保護基を用いてもよい。アシル基例えばホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニ
ル基例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨ
ードエトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基
例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シリル基
例えばトリメチルシリル、そしてまた例えばトリチル、
テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニ
ル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルなどの基も
すべて使用できる。保護基は、化合物IVと化合物VIａま
たはVIｂとを反応させた後に、所望により、当業者に知
られた方法により除去することができる。例えばエトキ
シカルボニル基は酸または塩基加水分解により除去で
き、またトリチル基は水素添加分解により除去できる。
式IVを有する化合物を所望の環式アミンVIａまたはVIｂ
で処理することにより容易に調製できる。この反応にお
いては、化合物VIａまたはVIｂのアルキルアミン置換分
を所望により、それを反応条件に対して実質的に不活性
にする基により保護してもよい。すなわち例えば次のよ
うな保護基を用いてもよい。アシル基例えばホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニ
ル基例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨ
ードエトキシカルボニル、アリールオキシカルボニル基
例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シリル基
例えばトリメチルシリル、そしてまた例えばトリチル、
テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニ
ル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルなどの基も
すべて使用できる。保護基は、化合物IVと化合物VIａま
たはVIｂとを反応させた後に、所望により、当業者に知
られた方法により除去することができる。例えばエトキ
シカルボニル基は酸または塩基加水分解により除去で
き、またトリチル基は水素添加分解により除去できる。
【００１５】構造式IVの化合物と適宜に保護された式VI
ａまたはVIｂの化合物との反応は、溶媒を用いるかある
いは用いずに、好ましくは高められた温度で、反応が実
質的に完了するのに十分な時間行うことができる。この
反応は、酸受容体例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、第３級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンなどの存
在下に行うのが好ましい。あるいはまた式VIの化合物の
過剰量を酸受容体として利用してもよい。
ａまたはVIｂの化合物との反応は、溶媒を用いるかある
いは用いずに、好ましくは高められた温度で、反応が実
質的に完了するのに十分な時間行うことができる。この
反応は、酸受容体例えばアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、第３級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンなどの存
在下に行うのが好ましい。あるいはまた式VIの化合物の
過剰量を酸受容体として利用してもよい。
【００１６】この反応に都合のよい溶媒は、非反応性溶
媒例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノ
ール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、ピコリン、水などである。混
合溶媒を用いてもよい。都合のよい反応温度は約２０°
〜約１５０℃の範囲であり、また通常、温度の高い程反
応時間は短くてすむ。保護基Ｒ4の除去は、生成物IIIの
単離の前または後のいずれにおいて行ってもよい。ある
いはまた、保護基Ｒ4は除去する必要はない。
媒例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノ
ール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ピリジン、ピコリン、水などである。混
合溶媒を用いてもよい。都合のよい反応温度は約２０°
〜約１５０℃の範囲であり、また通常、温度の高い程反
応時間は短くてすむ。保護基Ｒ4の除去は、生成物IIIの
単離の前または後のいずれにおいて行ってもよい。ある
いはまた、保護基Ｒ4は除去する必要はない。
【００１７】構造式IVを有する出発化合物は当該技術分
野において知られている。すなわち、次の化合物が付記
した引用文献に記載されている。
野において知られている。すなわち、次の化合物が付記
した引用文献に記載されている。
【化２２】
【００１８】
【化２３】
【００１９】構造式VIａまたはVIｂを有する本発明の化
合物は既知化合物であるか、または既知の出発物質から
標準的な方法またはその変法により製造することもでき
る。例えば構造式Ｄ
合物は既知化合物であるか、または既知の出発物質から
標準的な方法またはその変法により製造することもでき
る。例えば構造式Ｄ
【化２４】
を有する３−ピロリジンメタナミン類は、既知の出発物
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレート（Ａ）〔「J. Org. Ch
em.」第２６巻第１５１９頁（１９６１）参照〕から次
の反応系路によって容易に製造できる。
質であるメチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−
３−ピロリジンカルボキシレート（Ａ）〔「J. Org. Ch
em.」第２６巻第１５１９頁（１９６１）参照〕から次
の反応系路によって容易に製造できる。
【００２０】
【化２５】
【００２１】Ｒ3が水素である化合物、すなわち３−ピ
ロリジンメタナミンは「J. Org. Chem.」第26巻第4955
頁（1961）に報告されている。このように化合物ＡはＲ
3ＮＨ2で処理することにより相当するアミドＢに変える
ことができ、その場合に例えばエチルアミンのアルカノ
ール（例えばメチルアルコール）中の飽和溶液を用いて
もよい。そのジアミドＢは次に還元して相当するジアミ
ンＣとすることができる。この還元は、例えばテトラヒ
ドロフランなどの適宜の溶媒中で水素化リチウムアルミ
ニウムを用いて行うことができる。化合物Ｃは次に、例
えば水素とカーボン上２０％パラジウム触媒とを用いて
脱ベンジルしてジアミンＤとすることができる。あるい
はまた、化合物ＣのＲがＨである場合には、その第１級
アミン官能部分を前述の基Ｒ4で保護してもよい。例え
ばその第１級アミン官能部分は周知の方法によりアシル
ハライド例えばアセチルクロライドなどでアシル化して
もよい。また化合物Ｃの第１級アミン官能部分は適宜の
溶媒（例えば塩化メチレン）中強塩基例えば１,８−ジ
アザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エンなどの存
在下にクロロぎ酸エチルで処理することによってカルバ
メートエステル、例えばエチルエステルなどに変えるこ
ともできる。次にベンジル基を例えば化合物Ｃについて
記載した方法と同様にして除去してもよく、それによっ
てＲが−ＣＯ2Ｅｔである化合物Ｄが生成するがこれはV
IａまたはVIｂタイプの化合物に変換後構造式IVを有す
る化合物と反応させて構造式Ｉを有する相当する化合物
を生成させることもできる。
ロリジンメタナミンは「J. Org. Chem.」第26巻第4955
頁（1961）に報告されている。このように化合物ＡはＲ
3ＮＨ2で処理することにより相当するアミドＢに変える
ことができ、その場合に例えばエチルアミンのアルカノ
ール（例えばメチルアルコール）中の飽和溶液を用いて
もよい。そのジアミドＢは次に還元して相当するジアミ
ンＣとすることができる。この還元は、例えばテトラヒ
ドロフランなどの適宜の溶媒中で水素化リチウムアルミ
ニウムを用いて行うことができる。化合物Ｃは次に、例
えば水素とカーボン上２０％パラジウム触媒とを用いて
脱ベンジルしてジアミンＤとすることができる。あるい
はまた、化合物ＣのＲがＨである場合には、その第１級
アミン官能部分を前述の基Ｒ4で保護してもよい。例え
ばその第１級アミン官能部分は周知の方法によりアシル
ハライド例えばアセチルクロライドなどでアシル化して
もよい。また化合物Ｃの第１級アミン官能部分は適宜の
溶媒（例えば塩化メチレン）中強塩基例えば１,８−ジ
アザビシクロ〔５.４.０〕ウンデカ−７−エンなどの存
在下にクロロぎ酸エチルで処理することによってカルバ
メートエステル、例えばエチルエステルなどに変えるこ
ともできる。次にベンジル基を例えば化合物Ｃについて
記載した方法と同様にして除去してもよく、それによっ
てＲが−ＣＯ2Ｅｔである化合物Ｄが生成するがこれはV
IａまたはVIｂタイプの化合物に変換後構造式IVを有す
る化合物と反応させて構造式Ｉを有する相当する化合物
を生成させることもできる。
【００２２】同様にして、構造式VIｂで表わされるスピ
ロアミノ化合物は既知の出発物質である３−エトキシカ
ルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエス
テル〔「J. Org. Chem.」第46巻第2757頁（1981）参
照〕から次の反応系路により容易に製造できる。
ロアミノ化合物は既知の出発物質である３−エトキシカ
ルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエス
テル〔「J. Org. Chem.」第46巻第2757頁（1981）参
照〕から次の反応系路により容易に製造できる。
【化２６】
【００２３】Ｒ3がＨである化合物２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナンは前記引用文献に記載されている。こ
のように、化合物ＥはＲ3ＮＨ2例えば水中メチルアミン
で処理して相当するアミドＦに変えることができ、次い
でベンジル化（これは水素化ナトリウムとベンジルクロ
ライドを用いて行うことができる）して化合物Ｇとする
ことができる。ジアミンＨへの還元は水素化リチウムア
ルミニウムを用いて行ってもよい。引き続き脱ベンジル
を例えば水素およびカーボン上２０％パラジウム触媒を
用いて行うとジアミンＪが生成する。
〔４.４〕ノナンは前記引用文献に記載されている。こ
のように、化合物ＥはＲ3ＮＨ2例えば水中メチルアミン
で処理して相当するアミドＦに変えることができ、次い
でベンジル化（これは水素化ナトリウムとベンジルクロ
ライドを用いて行うことができる）して化合物Ｇとする
ことができる。ジアミンＨへの還元は水素化リチウムア
ルミニウムを用いて行ってもよい。引き続き脱ベンジル
を例えば水素およびカーボン上２０％パラジウム触媒を
用いて行うとジアミンＪが生成する。
【００２４】更に、本発明は、構造式
【化２７】
を有する化合物の製造方法であって、
【００２５】a) 構造式
【化２８】
を有する化合物を式
【化２９】
で表わされるジハロケトンと反応させて式
【化３０】
で表わされるハロメチルチアゾールを生成させ、
【００２６】b) 式Ｘのハロゲン原子を式Ｒ3Ｒ4Ｎ−で
表わされるアミノ基またはアジドイオンで置き換え、 c) そのアジド基を還元して化合物Ｉｃ（式中Ｒ3およ
びＲ4は水素である）を生成させ、 d) 所望により第１級アミノ官能部分をアルキル化して
化合物Ｉｃ（式中Ｒ3および／またはＲ4は１〜３個の炭
素原子を有するアルキルである）を生成させることより
成る前記製造方法にも関する。前記各式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は式Ｉについて記載された意味を有
し、ｎ″は１であり、そしてＨａｌは任意の都合のよい
ハロゲン、好ましくは塩素である。
表わされるアミノ基またはアジドイオンで置き換え、 c) そのアジド基を還元して化合物Ｉｃ（式中Ｒ3およ
びＲ4は水素である）を生成させ、 d) 所望により第１級アミノ官能部分をアルキル化して
化合物Ｉｃ（式中Ｒ3および／またはＲ4は１〜３個の炭
素原子を有するアルキルである）を生成させることより
成る前記製造方法にも関する。前記各式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、
Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は式Ｉについて記載された意味を有
し、ｎ″は１であり、そしてＨａｌは任意の都合のよい
ハロゲン、好ましくは塩素である。
【００２７】本発明の最後の方法は、構造式
【化３１】
で表わされる化合物の製造方法であって、構造式
【００２８】
【化３２】
を有する化合物を構造式XII
【化３３】
を有するチオアミドと反応させることより成る前記製造
方法である。前記各式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6およびｎ″は
式Ｉについて記載された意味を有する。
方法である。前記各式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ6およびｎ″は
式Ｉについて記載された意味を有する。
【００２９】構造式Ｉ（式中Ｚは
【化３４】
である）を有する本発明化合物は、式
【化３５】
で表わされる相対応して置換されたメチルケトンから製
造することができる。前記式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は
前述の意味を有する。すなわち、化合物XIIIをまず臭素
化して式XVI
造することができる。前記式中Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は
前述の意味を有する。すなわち、化合物XIIIをまず臭素
化して式XVI
【化３６】
で表わされるα−ブロモケトンを生成させる。
【００３０】この反応は化合物XIIIを非反応性溶媒例え
ば酢酸中で臭素酸カリウムおよび臭化水素酸で処理する
ことにより行うことができる。次に化合物XVIを構造式
ば酢酸中で臭素酸カリウムおよび臭化水素酸で処理する
ことにより行うことができる。次に化合物XVIを構造式
【化３７】
（式中Ｒ3〜Ｒ6およびｎ″は前述の意味を有する）を有
する様々なチオアミドのうちの任意のものと反応させる
と、対応して置換された２−（置換）−チアゾール−４
−イル化合物が得られる。この反応は化合物XVIおよびX
VIIを非反応性溶媒例えばエタノールまたはジメチルホ
ルムアミド中で通常室温で混合することにより行うこと
ができる。例えば特定の収率を最大にするなどのため
に、これらの反応に改変を加えることは、当業者のなし
得る範囲内である。
する様々なチオアミドのうちの任意のものと反応させる
と、対応して置換された２−（置換）−チアゾール−４
−イル化合物が得られる。この反応は化合物XVIおよびX
VIIを非反応性溶媒例えばエタノールまたはジメチルホ
ルムアミド中で通常室温で混合することにより行うこと
ができる。例えば特定の収率を最大にするなどのため
に、これらの反応に改変を加えることは、当業者のなし
得る範囲内である。
【００３１】構造式Ｉ（式中Ｚは
【化３８】
である）を有する本発明の化合物は、式
【化３９】
で表わされる対応して置換されたチオアミドからまず化
合物IXを
合物IXを
【化４０】
で表わされるジハロケトンと反応させて式
【化４１】
で表わされるハロメチルチアゾールを生成させることに
より製造することができる。
より製造することができる。
【００３２】好ましい手順としては、１,３−ジクロロ
アセトンを非反応性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で化合物XVIIIと混合しそして約１００℃に約
４時間加熱する。生成物XIX（式中Ｈａｌは塩素を表わ
す）は標準的方法により単離および精製してもよい。次
にこの化合物をアジドイオン好ましくはアジ化ナトリウ
ムで適宜の非反応性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド中約１００℃において約４時間加熱することによ
り処理する。このようにして生成する式
アセトンを非反応性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で化合物XVIIIと混合しそして約１００℃に約
４時間加熱する。生成物XIX（式中Ｈａｌは塩素を表わ
す）は標準的方法により単離および精製してもよい。次
にこの化合物をアジドイオン好ましくはアジ化ナトリウ
ムで適宜の非反応性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド中約１００℃において約４時間加熱することによ
り処理する。このようにして生成する式
【００３３】
【化４２】
で表わされるアジド化合物を次に還元すれば相当する第
１級アミンＩｃ（式中Ｒ 3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素で
ある）を得ることができる。好ましい手順としては、前
記アジドを酢酸に溶解し、そしてカーボン上１０パラジ
ウム触媒を用いて大気圧で水素ガスで処理する。相当す
る第２級および第３級アミンは化合物XIXを適当なアミ
ンと反応させることにより得ることができる。式Ｉにお
いてＺがVIａまたはVIｂである場合には、Ｒ2がシクロ
アルキルである化合物は米国特許第4,359,578号明細書
に記載の方法または欧州特許公表番号第00078362号明細
書に記載の方法により製造することができる。
１級アミンＩｃ（式中Ｒ 3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素で
ある）を得ることができる。好ましい手順としては、前
記アジドを酢酸に溶解し、そしてカーボン上１０パラジ
ウム触媒を用いて大気圧で水素ガスで処理する。相当す
る第２級および第３級アミンは化合物XIXを適当なアミ
ンと反応させることにより得ることができる。式Ｉにお
いてＺがVIａまたはVIｂである場合には、Ｒ2がシクロ
アルキルである化合物は米国特許第4,359,578号明細書
に記載の方法または欧州特許公表番号第00078362号明細
書に記載の方法により製造することができる。
【００３４】本発明の化合物は、Heifetz氏他「Antimic
r. Agents & Chemoth.」第６巻第124頁（1974）(その記
載を本明細書の記載の一部として含める）に記載の力価
検定（microtitration）希釈法により試験を行った場合
抗細菌活性を示す。前記文献記載の方法を用いることに
より、本発明の代表的化合物および先行技術の化合物で
ある７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（表中では＊＊とし
て表示してある）について、次の最小阻止濃度値（MI
C、μｇ／ml単位）が得られた。
r. Agents & Chemoth.」第６巻第124頁（1974）(その記
載を本明細書の記載の一部として含める）に記載の力価
検定（microtitration）希釈法により試験を行った場合
抗細菌活性を示す。前記文献記載の方法を用いることに
より、本発明の代表的化合物および先行技術の化合物で
ある７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（表中では＊＊とし
て表示してある）について、次の最小阻止濃度値（MI
C、μｇ／ml単位）が得られた。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸
付加塩および／または塩基塩を形成することができる。
塩基塩は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアル
カリ土類金属または有機アミンなどとで形成される。陽
イオンとして用いられる金属としては例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げら
れる。適切なアミンとしては、例えばN,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンおよびプロカインなどが挙げられる。薬学的に許容
し得る酸付加塩は有機および無機酸とで形成される。
付加塩および／または塩基塩を形成することができる。
塩基塩は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアル
カリ土類金属または有機アミンなどとで形成される。陽
イオンとして用いられる金属としては例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げら
れる。適切なアミンとしては、例えばN,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミンおよびプロカインなどが挙げられる。薬学的に許容
し得る酸付加塩は有機および無機酸とで形成される。
【００４１】塩形成に適した酸としては例えば塩酸、硫
酸、燐酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリ
チル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸な
どが挙げられる。塩類は常法により、遊離塩基型のもの
を、モノ塩またはジ塩等の塩を生成するのに十分な量の
所望の酸と接触させることにより製造される。その塩を
塩基で処理することにより遊離塩基型のものを再生して
もよい。例えば水性塩基の希溶液を用いてもよい。希水
性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよ
び重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に適している。遊離
塩基型のものはそれら各々の塩型のものとある種の物性
例えば極性溶媒への溶解度などにおいていくらか相違す
るが、塩類はその他の点では本発明の目的にとってそれ
ら各々の遊離塩基型のものと等価である。Ｒ′が水素で
ある場合に過剰の塩基を用いると相当する塩基性塩が得
られる。
酸、燐酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリ
チル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸な
どが挙げられる。塩類は常法により、遊離塩基型のもの
を、モノ塩またはジ塩等の塩を生成するのに十分な量の
所望の酸と接触させることにより製造される。その塩を
塩基で処理することにより遊離塩基型のものを再生して
もよい。例えば水性塩基の希溶液を用いてもよい。希水
性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよ
び重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に適している。遊離
塩基型のものはそれら各々の塩型のものとある種の物性
例えば極性溶媒への溶解度などにおいていくらか相違す
るが、塩類はその他の点では本発明の目的にとってそれ
ら各々の遊離塩基型のものと等価である。Ｒ′が水素で
ある場合に過剰の塩基を用いると相当する塩基性塩が得
られる。
【００４２】本発明の化合物は溶媒和されていない形
態、および水和された形態を含む溶媒和された形態のい
ずれでも存在できる。一般に、水和された形態を含む溶
媒和された形態は、本発明の目的にとって溶媒和されて
いない形態と等価である。本発明において用いられるア
ルキル基は、炭素原子数が３よりも多い旨特記してある
場合を除いて１〜約３個の炭素原子を有する直線状およ
び分枝状炭素鎖のいずれをも包含する。本発明において
用いられるシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有
するもの、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルなどを包含する。本発
明において用いられるアルコキシ基は、特に断りのない
限りは１〜約６個の炭素原子を有する直線状および分枝
状炭素鎖を包含する。このような基の代表例としてはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−
ブトキシ、ヘキソキシなどを包含する。
態、および水和された形態を含む溶媒和された形態のい
ずれでも存在できる。一般に、水和された形態を含む溶
媒和された形態は、本発明の目的にとって溶媒和されて
いない形態と等価である。本発明において用いられるア
ルキル基は、炭素原子数が３よりも多い旨特記してある
場合を除いて１〜約３個の炭素原子を有する直線状およ
び分枝状炭素鎖のいずれをも包含する。本発明において
用いられるシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有
するもの、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルなどを包含する。本発
明において用いられるアルコキシ基は、特に断りのない
限りは１〜約６個の炭素原子を有する直線状および分枝
状炭素鎖を包含する。このような基の代表例としてはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−
ブトキシ、ヘキソキシなどを包含する。
【００４３】ハロアルキルなる用語は、２〜４個の炭素
原子を有するハロゲンで置換された直線状または分枝状
炭素鎖を包含する。そのハロゲン置換分が炭素鎖のα−
炭素原子に存在しなくてもよいことは当業者の認識する
ところであろう。このような基の代表例としてはβ−フ
ルオロエチル、β−クロロエチル、β,β−ジクロロエ
チル、β−クロロプロピル、β−クロロ−２−プロピ
ル、γ−ヨードブチルなどが挙げられる。ハロゲンなる
用語は特に断りのない限り弗素、塩素、臭素および沃素
を包含する。
原子を有するハロゲンで置換された直線状または分枝状
炭素鎖を包含する。そのハロゲン置換分が炭素鎖のα−
炭素原子に存在しなくてもよいことは当業者の認識する
ところであろう。このような基の代表例としてはβ−フ
ルオロエチル、β−クロロエチル、β,β−ジクロロエ
チル、β−クロロプロピル、β−クロロ−２−プロピ
ル、γ−ヨードブチルなどが挙げられる。ハロゲンなる
用語は特に断りのない限り弗素、塩素、臭素および沃素
を包含する。
【００４４】本発明のある種の化合物は光学活性体とし
て存在してもよい。Ｄ異性体のみ、Ｌ異性体のみ、およ
びラセミ混合物を含むそれらの混合物はすべて本発明に
包含される。例えばアルキル基などの置換分に付加的な
不整炭素原子が存在してもよい。このような異性体およ
びそれらの混合物はすべて本発明に包含される。本発明
の化合物は極めてさまざまな経口および非経口投薬剤型
として調製および投与できる。次に挙げる投薬剤型が活
性成分として式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物の相当
する薬学的に許容し得る塩を含んでよいことは当業者に
とって明らかであろう。
て存在してもよい。Ｄ異性体のみ、Ｌ異性体のみ、およ
びラセミ混合物を含むそれらの混合物はすべて本発明に
包含される。例えばアルキル基などの置換分に付加的な
不整炭素原子が存在してもよい。このような異性体およ
びそれらの混合物はすべて本発明に包含される。本発明
の化合物は極めてさまざまな経口および非経口投薬剤型
として調製および投与できる。次に挙げる投薬剤型が活
性成分として式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物の相当
する薬学的に許容し得る塩を含んでよいことは当業者に
とって明らかであろう。
【００４５】本発明に記載の化合物から薬学的組成物を
調製するにあたり、不活性で薬学的に許容し得る担体は
固体または液体のいずれであってもよい。固体状製剤に
は粉剤、錠剤、可分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が含まれる。固体担体は１種またはそれ
以上の物質であってもよく、またそれらは希釈剤、香味
剤、可溶化剤、減摩剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊
剤として働いてもよい。また固体担体はカプセル化材料
であってもよい。粉剤の場合、担体は微粉砕活性化合物
と混合される微粉砕固体である。錠剤の場合には、活性
化合物を所要の結合特性をもつ担体と適当な割合で混合
しそして所望の形状および寸法に圧縮する。粉剤および
錠剤は好ましくは５または１０〜約７０％の活性成分を
含有する。適切な固体担体としては例えば炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、ココア乳脂など
が挙げられる。「製剤」なる用語は活性化合物と担体と
してのカプセル化材料との配合物であってその活性成分
が（他の担体と共にまたは他の担体なしに）担体によっ
て囲繞されている（すなわち担体は活性成分と会合状態
にある）ものも包含する。同じくカシェ剤も包含され
る。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与
に適した固体投薬剤型として用いることができる。
調製するにあたり、不活性で薬学的に許容し得る担体は
固体または液体のいずれであってもよい。固体状製剤に
は粉剤、錠剤、可分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が含まれる。固体担体は１種またはそれ
以上の物質であってもよく、またそれらは希釈剤、香味
剤、可溶化剤、減摩剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊
剤として働いてもよい。また固体担体はカプセル化材料
であってもよい。粉剤の場合、担体は微粉砕活性化合物
と混合される微粉砕固体である。錠剤の場合には、活性
化合物を所要の結合特性をもつ担体と適当な割合で混合
しそして所望の形状および寸法に圧縮する。粉剤および
錠剤は好ましくは５または１０〜約７０％の活性成分を
含有する。適切な固体担体としては例えば炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低融点ワックス、ココア乳脂など
が挙げられる。「製剤」なる用語は活性化合物と担体と
してのカプセル化材料との配合物であってその活性成分
が（他の担体と共にまたは他の担体なしに）担体によっ
て囲繞されている（すなわち担体は活性成分と会合状態
にある）ものも包含する。同じくカシェ剤も包含され
る。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与
に適した固体投薬剤型として用いることができる。
【００４６】液状製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を含
む。一例として非経口注射用の水溶液または水／プロピ
レングリコール溶液が挙げられる。このような溶液は生
物糸に対して受容可能となるように調整される（等張
性、pHなど）。液状製剤は水性ポリエチレングリコール
溶液中の溶液として組成させることもできる。経口使用
に適した水性溶液は活性成分を水に溶解し、そして所望
により着色剤、香味剤、安定化剤および粘稠化剤を添加
することにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁
液は微粉砕活性成分を粘性材料すなわち天然または合成
ゴム、樹脂類、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび他の周知の懸濁剤と共に水に
分散させることにより調製することができる。
む。一例として非経口注射用の水溶液または水／プロピ
レングリコール溶液が挙げられる。このような溶液は生
物糸に対して受容可能となるように調整される（等張
性、pHなど）。液状製剤は水性ポリエチレングリコール
溶液中の溶液として組成させることもできる。経口使用
に適した水性溶液は活性成分を水に溶解し、そして所望
により着色剤、香味剤、安定化剤および粘稠化剤を添加
することにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁
液は微粉砕活性成分を粘性材料すなわち天然または合成
ゴム、樹脂類、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび他の周知の懸濁剤と共に水に
分散させることにより調製することができる。
【００４７】好ましくは薬学的製剤は単位投薬量剤型と
する。このような剤型にあっては、製剤は適量の活性成
分を含む単位投薬量に分割される。単位投薬量剤型は包
装体に個別量の製剤を封入した包装製剤、例えば包装錠
剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中粉剤
などであってもよい。単位投薬量剤型はカプセル剤、カ
シェ剤または錠剤それ自体であってもよく、あるいはま
たこれら包装剤型のうちの適当数の任意の剤型であって
もよい。単位投薬量の製剤中の活性化合物量は個々の適
用および活性成分の力価に応じて１mgから１００mgまで
変化あるいは調整してもよい。
する。このような剤型にあっては、製剤は適量の活性成
分を含む単位投薬量に分割される。単位投薬量剤型は包
装体に個別量の製剤を封入した包装製剤、例えば包装錠
剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中粉剤
などであってもよい。単位投薬量剤型はカプセル剤、カ
シェ剤または錠剤それ自体であってもよく、あるいはま
たこれら包装剤型のうちの適当数の任意の剤型であって
もよい。単位投薬量の製剤中の活性化合物量は個々の適
用および活性成分の力価に応じて１mgから１００mgまで
変化あるいは調整してもよい。
【００４８】細菌感染症治療剤として治療に用いる場
合、本発明の薬学的方法に用いられる化合物は１日およ
び１kgあたり約３mg〜約４０mgの初期投薬量で投与され
る。日用量としては約６mg〜約１４mgの範囲が好まし
い。しかしながら、投薬量は患者の諸要件、治療中の病
状の軽重、および使用する化合物に応じて変えてもよ
い。個々の状況に対する適量の決定は当業者のなし得る
範囲である。一般に治療は当該化合物の最適量よりも小
さい用量で開始される。その後、その条件下での最適な
効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。所望
により日用量の全体を１日何回分かに分割して投与して
もよい。次に本発明化合物の好ましい製造方法を例示す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
合、本発明の薬学的方法に用いられる化合物は１日およ
び１kgあたり約３mg〜約４０mgの初期投薬量で投与され
る。日用量としては約６mg〜約１４mgの範囲が好まし
い。しかしながら、投薬量は患者の諸要件、治療中の病
状の軽重、および使用する化合物に応じて変えてもよ
い。個々の状況に対する適量の決定は当業者のなし得る
範囲である。一般に治療は当該化合物の最適量よりも小
さい用量で開始される。その後、その条件下での最適な
効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。所望
により日用量の全体を１日何回分かに分割して投与して
もよい。次に本発明化合物の好ましい製造方法を例示す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。
【００４９】実施例 １
７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 １.００ｇ（３.９５ミリモル）の６,７−ジフルオロ−
１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、４０mlのアセトニトリルおよび１.２
８ｇ（１２.７５ミリモル）の３−ピロリジンメタナミ
ンの混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過
し、沈殿を１０mlの水、エタノール／エーテル（１：
１）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って
１.１３ｇの７−〔３−(アミノメチル)−１−ピロリジ
ニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２３４〜
２３６℃）を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ20ＦＮ3Ｏ3・０.３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６０.２７ Ｈ ６.１３ Ｎ １２.４０ 実測値：Ｃ ６０.６３ Ｈ ５.８５ Ｎ １２.０１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 １.００ｇ（３.９５ミリモル）の６,７−ジフルオロ−
１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、４０mlのアセトニトリルおよび１.２
８ｇ（１２.７５ミリモル）の３−ピロリジンメタナミ
ンの混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過
し、沈殿を１０mlの水、エタノール／エーテル（１：
１）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って
１.１３ｇの７−〔３−(アミノメチル)−１−ピロリジ
ニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２３４〜
２３６℃）を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ20ＦＮ3Ｏ3・０.３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６０.２７ Ｈ ６.１３ Ｎ １２.４０ 実測値：Ｃ ６０.６３ Ｈ ５.８５ Ｎ １２.０１
【００５０】実施例 ２
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １.００ｇ（３.９５ミリモル）の１−エチル−６,７−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、７５mlのアセトニトリルおよび１.３５ｇ（１１.８
５ミリモル）のＮ−メチル−３−ピロリジン−メタナミ
ンの混合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却
しそして濾過した。沈殿を水、エタノール／エーテル
（１：３）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗
って１.１７ｇの１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−７−〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−
ピロリジニル〕４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（融点２４７〜２５０℃）を得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６０.６６ Ｈ ６．5０ Ｎ １１.７９ 実測値：Ｃ ６０.６９ Ｈ ６.３０ Ｎ １１.８２
〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １.００ｇ（３.９５ミリモル）の１−エチル−６,７−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、７５mlのアセトニトリルおよび１.３５ｇ（１１.８
５ミリモル）のＮ−メチル−３−ピロリジン−メタナミ
ンの混合物を一夜還流した。反応混合物を室温まで冷却
しそして濾過した。沈殿を水、エタノール／エーテル
（１：３）で洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗
って１.１７ｇの１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−７−〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕−１−
ピロリジニル〕４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（融点２４７〜２５０℃）を得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６０.６６ Ｈ ６．5０ Ｎ １１.７９ 実測値：Ｃ ６０.６９ Ｈ ６.３０ Ｎ １１.８２
【００５１】実施例 ３
１−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２.７０ｇ（１０.０ミリモル）の７−クロロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、６０mlのβ−ピコリンおよび
３.８５ｇ（３０.０ミリモル）のＮ−エチル−３−ピロ
リジンメタナミンの混合物を一夜還流した。反応混合物
を室温まで冷却し、１００mlの濃水酸化アンモニウムを
添加し、そして溶媒を減圧除去した。２００mlのジクロ
ロメタン／エーテル（１：３）の溶液を添加した。得ら
れた沈殿を濾過し、エタノール／エーテル（１：３）で
洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って１.８７
ｇの１−エチル−７−〔３〔（エチルアミノ）メチル）
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸(融点２４８
〜２５２℃）を得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ24ＦＮ3Ｏ3・１.４８Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５８.８１ Ｈ ７.００ Ｎ １０.８３ 実測値：Ｃ ５８.７０ Ｈ ６.５３ Ｎ １０.８５
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２.７０ｇ（１０.０ミリモル）の７−クロロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、６０mlのβ−ピコリンおよび
３.８５ｇ（３０.０ミリモル）のＮ−エチル−３−ピロ
リジンメタナミンの混合物を一夜還流した。反応混合物
を室温まで冷却し、１００mlの濃水酸化アンモニウムを
添加し、そして溶媒を減圧除去した。２００mlのジクロ
ロメタン／エーテル（１：３）の溶液を添加した。得ら
れた沈殿を濾過し、エタノール／エーテル（１：３）で
洗い、そして最後にエーテルで乾くまで洗って１.８７
ｇの１−エチル−７−〔３〔（エチルアミノ）メチル）
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸(融点２４８
〜２５２℃）を得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ24ＦＮ3Ｏ3・１.４８Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５８.８１ Ｈ ７.００ Ｎ １０.８３ 実測値：Ｃ ５８.７０ Ｈ ６.５３ Ｎ １０.８５
【００５２】実施例 ４
７−〔３−アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１−
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 ０.５０ｇ（１.８４ミリモル）の１−エチル−６,７,８
−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、５mlのアセトニトリル、０.２８
ｇ（１.８４ミリモル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデセ−７−エンおよび０.１９ｇ（１.９４
ミリモル）の３−ピロリジンメタナミンの混合物を１時
間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応溶液を濾過
し、そして沈殿をエチルエーテルで洗って０.５６ｇの
７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１９〜２２１
℃）を得た。
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 ０.５０ｇ（１.８４ミリモル）の１−エチル−６,７,８
−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、５mlのアセトニトリル、０.２８
ｇ（１.８４ミリモル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.
４.０〕ウンデセ−７−エンおよび０.１９ｇ（１.９４
ミリモル）の３−ピロリジンメタナミンの混合物を１時
間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応溶液を濾過
し、そして沈殿をエチルエーテルで洗って０.５６ｇの
７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕−１
−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１９〜２２１
℃）を得た。
【００５３】実施例 ５
１−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２２.５０ｇ（８３.０３ミリモル）の１−エチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−６,７,８−トリフルオロ−
３−キノリンカルボン酸、２２５mlのアセトニトリル、
１１.２５ｇ（８７.０８ミリモル）のＮ−エチル−３−
ピロリジンメタナミンおよび１２.６ｇ（８３.０３ミリ
モル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ
−７−エンの混合物を１時間還流し、次に室温で一夜撹
拌した。固型分を濾過しそしてエーテルで洗って２６.
３３ｇの１−エチル−７−〔３〔（エチルアミノ）メチ
ル）−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点２０８〜２１０℃）を得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６０.１５ Ｈ ６.１１ Ｎ １１.０８ 実測値：Ｃ ５９.８５ Ｈ ６.１７ Ｎ １１.０８ 前記方法により次の化合物も製造した。１−メチル−７
−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（融点２３８〜２４０℃）
（５ａ）。
１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２２.５０ｇ（８３.０３ミリモル）の１−エチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−６,７,８−トリフルオロ−
３−キノリンカルボン酸、２２５mlのアセトニトリル、
１１.２５ｇ（８７.０８ミリモル）のＮ−エチル−３−
ピロリジンメタナミンおよび１２.６ｇ（８３.０３ミリ
モル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ
−７−エンの混合物を１時間還流し、次に室温で一夜撹
拌した。固型分を濾過しそしてエーテルで洗って２６.
３３ｇの１−エチル−７−〔３〔（エチルアミノ）メチ
ル）−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融
点２０８〜２１０℃）を得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６０.１５ Ｈ ６.１１ Ｎ １１.０８ 実測値：Ｃ ５９.８５ Ｈ ６.１７ Ｎ １１.０８ 前記方法により次の化合物も製造した。１−メチル−７
−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（融点２３８〜２４０℃）
（５ａ）。
【００５４】実施例 ６
１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７
−〔３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ０.５０ｇ（１.８４ミリモル）の１−エチル−６,７,８
−トリフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸、５mlのアセトニトリル、０.２８ｇ（１.８４ミリモ
ル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−
７−エンおよび０.２８ｇ（１.９４ミリモル）の２−
〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノールを１
時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応溶液を濾過
し、そして沈殿をエーテルで乾くまで洗って０.５８ｇ
の１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
７−〔３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点２１５〜２１６℃）を得た。
−〔３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ０.５０ｇ（１.８４ミリモル）の１−エチル−６,７,８
−トリフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸、５mlのアセトニトリル、０.２８ｇ（１.８４ミリモ
ル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−
７−エンおよび０.２８ｇ（１.９４ミリモル）の２−
〔（３−ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノールを１
時間還流し、次に室温で一夜撹拌した。反応溶液を濾過
し、そして沈殿をエーテルで乾くまで洗って０.５８ｇ
の１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
７−〔３−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点２１５〜２１６℃）を得た。
【００５５】前記方法においてＮ−（２,２,２−トリフ
ルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミンを用いて、
１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔３−〔〔（２,２,２−トリフルオロエ
チル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−３−キ
ノリンカルボン酸（融点１８２〜１８３℃）（６ａ）を
得た。前記方法においてＮ−（２−プロピル）−３−ピ
ロリジンメタナミン（１,８−ジアザビシクロ〔５.４.
０〕−ウンデセ−７−エンは用いない）を用いて、１−
エチル−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕
メチル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点１９８〜２００℃）（６ｂ）を得た。
ルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミンを用いて、
１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔３−〔〔（２,２,２−トリフルオロエ
チル）アミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−３−キ
ノリンカルボン酸（融点１８２〜１８３℃）（６ａ）を
得た。前記方法においてＮ−（２−プロピル）−３−ピ
ロリジンメタナミン（１,８−ジアザビシクロ〔５.４.
０〕−ウンデセ−７−エンは用いない）を用いて、１−
エチル−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕
メチル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（融点１９８〜２００℃）（６ｂ）を得た。
【００５６】実施例 ７
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 ０.８１ｇ（３.０ミリモル）の１−エチル−１,４−ジ
ヒドロ−６,７,８−トリフルオロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１.２８ｇ(１０ミリモル）の３−ア
セチルアミノピロリジン（米国特許第4,341,784号明細
書参照）および１.５ｇ（１５ミリモル）のトリエチル
アミンの５０mlのアセトニトリル中の懸濁液を４時間還
流した。溶媒を真空除去し、そして残留物を５０mlの
６.０Ｍ塩酸／エタノール（１：１）に溶解した。その
混合物を４時間還流しそしてエタノールを真空除去し
た。残留物を水で１００mlに希釈しそして１.０Ｎ水酸
化ナトリウムでpH７.３に調節した。５℃に冷却後、沈
殿を濾別し、水、エタノール、エーテルで順次洗いそし
て真空乾燥して０.６ｇの７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２４０〜２４２℃）を得た。
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 ０.８１ｇ（３.０ミリモル）の１−エチル−１,４−ジ
ヒドロ−６,７,８−トリフルオロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１.２８ｇ(１０ミリモル）の３−ア
セチルアミノピロリジン（米国特許第4,341,784号明細
書参照）および１.５ｇ（１５ミリモル）のトリエチル
アミンの５０mlのアセトニトリル中の懸濁液を４時間還
流した。溶媒を真空除去し、そして残留物を５０mlの
６.０Ｍ塩酸／エタノール（１：１）に溶解した。その
混合物を４時間還流しそしてエタノールを真空除去し
た。残留物を水で１００mlに希釈しそして１.０Ｎ水酸
化ナトリウムでpH７.３に調節した。５℃に冷却後、沈
殿を濾別し、水、エタノール、エーテルで順次洗いそし
て真空乾燥して０.６ｇの７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２４０〜２４２℃）を得た。
【００５７】実施例 ８
１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７
−（２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−２−イル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.８１ｇ（３.０ミリモル）の１−エチル−６,７,８−
トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の４０mlのアセトニトリル中の懸濁液
を０.８０ｇ（６.３ミリモル）の２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナン〔「J.Org.Chem.」第46巻第2757頁（19
81）参照〕で処理し、そしてその混合物を室温で２日間
撹拌し、１.５時間還流し、冷却しそして濾過して１.１
７ｇの標記化合物〔融点２３４〜２４０℃（分解）〕を
得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｆ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６０.４７ Ｈ ５.６１ Ｎ １１.１３ 実測値：Ｃ ６０.１７ Ｈ ５.４６ Ｎ １１.１１
−（２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−２−イル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.８１ｇ（３.０ミリモル）の１−エチル−６,７,８−
トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸の４０mlのアセトニトリル中の懸濁液
を０.８０ｇ（６.３ミリモル）の２,７−ジアザスピロ
〔４.４〕ノナン〔「J.Org.Chem.」第46巻第2757頁（19
81）参照〕で処理し、そしてその混合物を室温で２日間
撹拌し、１.５時間還流し、冷却しそして濾過して１.１
７ｇの標記化合物〔融点２３４〜２４０℃（分解）〕を
得た。 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｆ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６０.４７ Ｈ ５.６１ Ｎ １１.１３ 実測値：Ｃ ６０.１７ Ｈ ５.４６ Ｎ １１.１１
【００５８】実施例 ９
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−２
−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.６５ｇ（３.０５ミリモル）の２−メチル−２,７−
ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の４０mlのアセ
トニトリル中の懸濁液を１.３３ｇ（９.０ミリモル）の
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−エ
ンで処理し、そして０.７６ｇ（３.０ミリモル）の１−
エチル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を添加した。その混合物
を一夜還流しそしてその熱溶液を濾過した。室温で結晶
化後、生成物を濾過しそしてアセトニトリルで洗って
０.７２ｇの標記化合物〔融点２３９〜２４１℃（分
解）〕を得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ3ＦＯ3として） 計算値：Ｃ ６４.３３ Ｈ ６.４８ Ｎ １１.２５ 実測値：Ｃ ６４.２５ Ｈ ６.５０ Ｎ １１.２７
（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−２
−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.６５ｇ（３.０５ミリモル）の２−メチル−２,７−
ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の４０mlのアセ
トニトリル中の懸濁液を１.３３ｇ（９.０ミリモル）の
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−エ
ンで処理し、そして０.７６ｇ（３.０ミリモル）の１−
エチル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を添加した。その混合物
を一夜還流しそしてその熱溶液を濾過した。室温で結晶
化後、生成物を濾過しそしてアセトニトリルで洗って
０.７２ｇの標記化合物〔融点２３９〜２４１℃（分
解）〕を得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ3ＦＯ3として） 計算値：Ｃ ６４.３３ Ｈ ６.４８ Ｎ １１.２５ 実測値：Ｃ ６４.２５ Ｈ ６.５０ Ｎ １１.２７
【００５９】実施例 １０
１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７
−（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.６４ｇ（３.０ミリモル）の２−メチル−２,７−ジ
アザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の４０mlのアセト
ニトリル中の懸濁液を１.３３ｇ(９.０ミリモル)の１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−エンで
処理し、そして０.８１ｇ（３.０ミリモル）の１−エチ
ル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を添加した。その混合
物を室温で４５分撹拌し、１.５時間還流し、そして室
温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、そしてアセトニトリ
ルおよびエーテルで洗って０.８７ｇの標記化合物〔融
点２２９〜２３１℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｆ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６１.３７ Ｈ ５.９２ Ｎ １０.７４ 実測値：Ｃ ６１.２０ Ｈ ５.８８ Ｎ １０.７５ 前記方法において２,８−ジアザスピロ〔５.５〕ウンデ
カンジ塩酸塩を用いて１−エチル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（２,８−ジアザスピロ〔５.
５〕ウンデカ−２−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸〔融点２６７〜２６８℃（分解）（１０ａ）
を得た。
−（７−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.６４ｇ（３.０ミリモル）の２−メチル−２,７−ジ
アザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩の４０mlのアセト
ニトリル中の懸濁液を１.３３ｇ(９.０ミリモル)の１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−エンで
処理し、そして０.８１ｇ（３.０ミリモル）の１−エチ
ル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を添加した。その混合
物を室温で４５分撹拌し、１.５時間還流し、そして室
温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し、そしてアセトニトリ
ルおよびエーテルで洗って０.８７ｇの標記化合物〔融
点２２９〜２３１℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｆ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６１.３７ Ｈ ５.９２ Ｎ １０.７４ 実測値：Ｃ ６１.２０ Ｈ ５.８８ Ｎ １０.７５ 前記方法において２,８−ジアザスピロ〔５.５〕ウンデ
カンジ塩酸塩を用いて１−エチル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（２,８−ジアザスピロ〔５.
５〕ウンデカ−２−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸〔融点２６７〜２６８℃（分解）（１０ａ）
を得た。
【００６０】実施例 １１
１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７
−（７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 標記化合物を実施例１０と同様にして１−エチル−６,
７,８−トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸を２−エチル−２,７−ジアザ
スピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩と反応させることによ
り製造した。融点１９９〜２０２℃（分解）。 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｆ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６２.２１ Ｈ ６.２２ Ｎ １０.３６ 実測値：Ｃ ６２.２４ Ｈ ６.１５ Ｎ １０.３６
−（７−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナ−
２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 標記化合物を実施例１０と同様にして１−エチル−６,
７,８−トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸を２−エチル−２,７−ジアザ
スピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩と反応させることによ
り製造した。融点１９９〜２０２℃（分解）。 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｆ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ ６２.２１ Ｈ ６.２２ Ｎ １０.３６ 実測値：Ｃ ６２.２４ Ｈ ６.１５ Ｎ １０.３６
【００６１】実施例 １２
７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートの４mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
懸濁液を０.２２ｇ（１.６７ミリモル）のアセタミドチ
オアセタミド〔「J.Am.Chem.Soc.」第51巻第1817頁（19
29）の記載に従って製造〕で処理した。３時間撹拌後、
その混合物を０.２２ml（１.５８ミリモル）のトリエチ
ルアミンで処理し、もう１時間撹拌しそして４０mlの氷
水に注いだ。沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥して０.
４５ｇの粗製固体を得た。クロロホルム／メタノール
（９：１）を用いてシリカゲル２０ｇのカラムでのクロ
マトグラフィーにかけそしてエタノールから結晶化して
０.３７ｇのエチル７−〔２−（アセタミドメチル）−
４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト〔融点２３０〜２３３℃(分解)〕を得た。
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートの４mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
懸濁液を０.２２ｇ（１.６７ミリモル）のアセタミドチ
オアセタミド〔「J.Am.Chem.Soc.」第51巻第1817頁（19
29）の記載に従って製造〕で処理した。３時間撹拌後、
その混合物を０.２２ml（１.５８ミリモル）のトリエチ
ルアミンで処理し、もう１時間撹拌しそして４０mlの氷
水に注いだ。沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥して０.
４５ｇの粗製固体を得た。クロロホルム／メタノール
（９：１）を用いてシリカゲル２０ｇのカラムでのクロ
マトグラフィーにかけそしてエタノールから結晶化して
０.３７ｇのエチル７−〔２−（アセタミドメチル）−
４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト〔融点２３０〜２３３℃(分解)〕を得た。
【００６２】０.３２ｇ（０.７６ミリモル）のエチル７
−〔２−（アセタミドメチル）−４−チアゾリル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレートの６Ｎ塩酸３mlの溶
液を３時間還流撹拌した。その混合物を蒸発乾固し、そ
して得られた固体を５mlの水に懸濁し、そして１Ｎ水酸
化ナトリウムをpH１１まで添加することにより溶解し
た。濾過後、生成物を１Ｎ塩酸をpH６.２まで添加する
ことにより沈殿させ、濾過し、水洗しそして乾燥して
０.２２ｇの７−〔２−アミノメチル）−４−チアゾリ
ル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融点２４９〜２
５４℃（分解）〕を得た。
−〔２−（アセタミドメチル）−４−チアゾリル〕−１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレートの６Ｎ塩酸３mlの溶
液を３時間還流撹拌した。その混合物を蒸発乾固し、そ
して得られた固体を５mlの水に懸濁し、そして１Ｎ水酸
化ナトリウムをpH１１まで添加することにより溶解し
た。濾過後、生成物を１Ｎ塩酸をpH６.２まで添加する
ことにより沈殿させ、濾過し、水洗しそして乾燥して
０.２２ｇの７−〔２−アミノメチル）−４−チアゾリ
ル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融点２４９〜２
５４℃（分解）〕を得た。
【００６３】実施例 １３
７−〔２−（メチルアミノメチル）−４−チアゾリル〕
−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施例１２と同様にして、７−ブロモアセチル−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）−チオアセタミドとエタノ
ール中で反応させて１−エチル−６−フルオロ−７−
〔２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４
−チアゾリル〕−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル（融点１７３〜１７
５℃）を得、次にこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分解して
標記化合物〔融点２３０〜２３４℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＦＯ3Ｓとして） 計算値：Ｃ ５６.５０ Ｈ ４.４６ Ｎ １１.６３ 実測値：Ｃ ５６.２６ Ｈ ４.５６ Ｎ １１.４０
−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施例１２と同様にして、７−ブロモアセチル−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）−チオアセタミドとエタノ
ール中で反応させて１−エチル−６−フルオロ−７−
〔２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４
−チアゾリル〕−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル（融点１７３〜１７
５℃）を得、次にこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分解して
標記化合物〔融点２３０〜２３４℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＦＯ3Ｓとして） 計算値：Ｃ ５６.５０ Ｈ ４.４６ Ｎ １１.６３ 実測値：Ｃ ５６.２６ Ｈ ４.５６ Ｎ １１.４０
【００６４】実施例 １４
７−〔２−エチルアミノメチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 実施例１２と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−エチルアミノ）チオアセタミドとエタノール
中で反応させて１−エチル−７−〔２−〔（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル（融点１６０〜１６１
℃）を得、次にこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分解して標
記化合物〔融点２８９〜３００℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ19Ｎ3ＣｌＦＯ3Ｓ・０.３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ 51.81 Ｈ 4.73 Ｎ 10.07 Cl 8.50 実測値：Ｃ 51.81 Ｈ 4.79 Ｎ 10.09 Cl 8.49
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 実施例１２と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−エチルアミノ）チオアセタミドとエタノール
中で反応させて１−エチル−７−〔２−〔（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル（融点１６０〜１６１
℃）を得、次にこれを還流６Ｎ塩酸中で加水分解して標
記化合物〔融点２８９〜３００℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ19Ｎ3ＣｌＦＯ3Ｓ・０.３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ 51.81 Ｈ 4.73 Ｎ 10.07 Cl 8.50 実測値：Ｃ 51.81 Ｈ 4.79 Ｎ 10.09 Cl 8.49
【００６５】実施例 １５
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
〔２−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕
−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸塩酸塩 実施例１２と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−〔Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕チオアセ
タミドとエタノール中で反応させて１−エチル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔２−〔〔Ｎ−（２−
アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕メチル〕−
４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル〔融点１４８〜１５２℃（再固化後１
６４〜１６５℃で溶解する）〕を得、これを還流６Ｎ塩
酸で加水分解して標記化合物〔融点２９０℃（分解）〕
を得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ3ＦＣｌＯ4Ｓとして） 計算値：Ｃ ５０.７６ Ｈ ４.０２ Ｎ ９.８７ 実測値：Ｃ ５０.３６ Ｈ ４.５０ Ｎ ９.６６
〔２−〔〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕メチル〕
−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸塩酸塩 実施例１２と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−〔Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕チオアセ
タミドとエタノール中で反応させて１−エチル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔２−〔〔Ｎ−（２−
アセトキシエチル）−Ｎ−アセチルアミノ〕メチル〕−
４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル〔融点１４８〜１５２℃（再固化後１
６４〜１６５℃で溶解する）〕を得、これを還流６Ｎ塩
酸で加水分解して標記化合物〔融点２９０℃（分解）〕
を得た。 元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ3ＦＣｌＯ4Ｓとして） 計算値：Ｃ ５０.７６ Ｈ ４.０２ Ｎ ９.８７ 実測値：Ｃ ５０.３６ Ｈ ４.５０ Ｎ ９.６６
【００６６】実施例 １６
７−〔２−（１−アミノエチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 実施例１２と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（アセチル
アミノ）チオプロピオナミドとエタノール中で反応させ
て７−〔２−〔１−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル〕−
４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル（融点２３６〜２３８℃）を得、これを還流
６Ｎ塩酸で加水分解して標記化合物〔融点２４６〜２５
０℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＦＯ3Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５５.９４ Ｈ ４.５３ Ｎ １１.５１ 実測値：Ｃ ５５.９２ Ｈ ４.５１ Ｎ １１.６８
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 実施例１２と同様にして７−ブロモアセチル−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを２−（アセチル
アミノ）チオプロピオナミドとエタノール中で反応させ
て７−〔２−〔１−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル〕−
４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル（融点２３６〜２３８℃）を得、これを還流
６Ｎ塩酸で加水分解して標記化合物〔融点２４６〜２５
０℃（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＦＯ3Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５５.９４ Ｈ ４.５３ Ｎ １１.５１ 実測値：Ｃ ５５.９２ Ｈ ４.５１ Ｎ １１.６８
【００６７】実施例 １７
７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールとの混合物
中の８００ml（１.９９ミリモル）の７−ブロモアセチ
ル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に４４６mg
（１.０当量）の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノチオアセタミドを添加した。その混合物を室
温で７２時間撹拌した。その混合物を水と氷に添加しそ
して固体分を濾過して０.９２ｇの１−エチル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２
−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノメチ
ル〕−４−チアゾリル〕−３−キノリンカルボン酸（融
点１８５〜１９０℃）を得た。更に精製することなくそ
の固体分を酢酸中臭化水素酸で一夜処理し、そしてエー
テル：酢酸エチル中に注いだ。濾過して得られた固体を
pH１０.８の水性アンモニアに溶解した。この混合物を1
/3の容量となるまで濃縮し、そして濾過して０.４６ｇ
の７−〔２−(アミノメチル)−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（融点１９９〜２０３
℃）を得た。
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとエタノールとの混合物
中の８００ml（１.９９ミリモル）の７−ブロモアセチ
ル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に４４６mg
（１.０当量）の２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノチオアセタミドを添加した。その混合物を室
温で７２時間撹拌した。その混合物を水と氷に添加しそ
して固体分を濾過して０.９２ｇの１−エチル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２
−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノメチ
ル〕−４−チアゾリル〕−３−キノリンカルボン酸（融
点１８５〜１９０℃）を得た。更に精製することなくそ
の固体分を酢酸中臭化水素酸で一夜処理し、そしてエー
テル：酢酸エチル中に注いだ。濾過して得られた固体を
pH１０.８の水性アンモニアに溶解した。この混合物を1
/3の容量となるまで濃縮し、そして濾過して０.４６ｇ
の７−〔２−(アミノメチル)−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸（融点１９９〜２０３
℃）を得た。
【００６８】同様にして次の化合物を製造した。１−エ
チル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔２
−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１７２〜１７
４℃）（１７ａ）、７−〔２−〔（エチルアミノ）メチ
ル〕−４−チアゾリル〕−１−エチル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点１５５〜１５７℃）（１７ｂ）、７−
〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−６,８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２
１６〜２１８℃）（１７ｃ）、６,８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−７−
〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１４〜
２１５℃）(１７ｄ）、７−〔２−〔（エチルアミノ）
メチル〕−４−チアゾリル〕−６,８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸(融点１９７〜２０１
℃）(１７ｅ）。
チル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔２
−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１７２〜１７
４℃）（１７ａ）、７−〔２−〔（エチルアミノ）メチ
ル〕−４−チアゾリル〕−１−エチル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸（融点１５５〜１５７℃）（１７ｂ）、７−
〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−６,８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２
１６〜２１８℃）（１７ｃ）、６,８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−７−
〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１４〜
２１５℃）(１７ｄ）、７−〔２−〔（エチルアミノ）
メチル〕−４−チアゾリル〕−６,８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸(融点１９７〜２０１
℃）(１７ｅ）。
【００６９】実施例 １８
７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチル
アミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ５００mg（１.３７ミリモル）の７−〔２−(アミノメチ
ル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸に１５mlの４０％水性メチルアミンを添加し
た。その混合物を５０℃に７２時間加熱した。その溶液
のpHを６.５とし、そして濾過して３５０mgの７−〔２
−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１９４〜１
９５℃）を得た。
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチル
アミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ５００mg（１.３７ミリモル）の７−〔２−(アミノメチ
ル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸に１５mlの４０％水性メチルアミンを添加し
た。その混合物を５０℃に７２時間加熱した。その溶液
のpHを６.５とし、そして濾過して３５０mgの７−〔２
−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチルアミノ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１９４〜１
９５℃）を得た。
【００７０】実施例 １９
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−７− 〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 乾燥メタノール３０ml中の５００mg（１.３２ミリモ
ル）の１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チア
ゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に３０
０mg（２当量）のカリウムｔ−ブトキシを添加した。２
４時間還流後、その混合物を冷却し、水で希釈し、pH
６.０に調節し、そして濾過して３１０mgの１−エチル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７
−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１６
４〜１６６℃）を得た。同様にして、７−〔２−（アミ
ノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（融点１７２〜１７５℃）(１
９ａ）を製造した。
トキシ−７− 〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 乾燥メタノール３０ml中の５００mg（１.３２ミリモ
ル）の１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チア
ゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に３０
０mg（２当量）のカリウムｔ−ブトキシを添加した。２
４時間還流後、その混合物を冷却し、水で希釈し、pH
６.０に調節し、そして濾過して３１０mgの１−エチル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７
−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１６
４〜１６６℃）を得た。同様にして、７−〔２−（アミ
ノメチル）−４−チアゾリル〕−１−エチル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸（融点１７２〜１７５℃）(１
９ａ）を製造した。
【００７１】実施例 ２０
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７００mg（１.７９ミリモル）の１−エチル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−〔２−
〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸に酢酸中臭化水素酸８
mlを添加し、その混合物を７０℃に加熱した。４時間
後、もう８mlの臭化水素酸を添加し、そしてその混合物
を一夜撹拌した。固型分を集め、水性アンモニアに溶解
し、そして1/4の容量となるまで濃縮した。濾過して、
５８０mgの１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メ
チル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点２４２〜２４６℃）を得た。同様にし
て、７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２７５〜２７７℃）（２０ａ）を製造した。
ドロキシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メチル〕−４
−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７００mg（１.７９ミリモル）の１−エチル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−〔２−
〔（メチルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸に酢酸中臭化水素酸８
mlを添加し、その混合物を７０℃に加熱した。４時間
後、もう８mlの臭化水素酸を添加し、そしてその混合物
を一夜撹拌した。固型分を集め、水性アンモニアに溶解
し、そして1/4の容量となるまで濃縮した。濾過して、
５８０mgの１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−７−〔２−〔（メチルアミノ）メ
チル〕−４−チアゾリル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点２４２〜２４６℃）を得た。同様にし
て、７−〔２−（アミノメチル）−４−チアゾリル〕−
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２７５〜２７７℃）（２０ａ）を製造した。
【００７２】実施例 ２１
７−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 ０.１６ｇ（０.５ミリモル）のエチル１−エチル−６−
フルオロ−７−チオカルバモイル−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートおよび０.
３２ｇ（２.５ミリモル）の１,３−ジクロロアセトンの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の溶液を蒸気浴上
で３.５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈して得られた０.１２ｇの生成物をクロロホル
ム／酢酸エチルから再結晶して０.０８ｇのエチル７−
〔４−（クロロメチル）−２−チアゾリル〕−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレート〔融点２１４〜２１５℃
（分解）〕を得た。
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 ０.１６ｇ（０.５ミリモル）のエチル１−エチル−６−
フルオロ−７−チオカルバモイル−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートおよび０.
３２ｇ（２.５ミリモル）の１,３−ジクロロアセトンの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の溶液を蒸気浴上
で３.５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈して得られた０.１２ｇの生成物をクロロホル
ム／酢酸エチルから再結晶して０.０８ｇのエチル７−
〔４−（クロロメチル）−２−チアゾリル〕−１−エチ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレート〔融点２１４〜２１５℃
（分解）〕を得た。
【００７３】１.１０ｇ（２.７８ミリモル）のエチル７
−〔４−（クロロメチル）−２−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートおよび０.５０ｇ（７.６
ミリモル）のアジ化ナトリウムのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０ml中の混合物を蒸気浴上で４時間加熱し
た。ほぼ乾固するまで蒸発後、５０mlの水を添加して得
られた１.０１ｇの生成物をエタノールから結晶化して
０.９１ｇのエチル７−〔４−（アジドメチル）−２−
チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
〔融点１９２〜１９４℃(分解）〕を得た。
−〔４−（クロロメチル）−２−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートおよび０.５０ｇ（７.６
ミリモル）のアジ化ナトリウムのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０ml中の混合物を蒸気浴上で４時間加熱し
た。ほぼ乾固するまで蒸発後、５０mlの水を添加して得
られた１.０１ｇの生成物をエタノールから結晶化して
０.９１ｇのエチル７−〔４−（アジドメチル）−２−
チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
〔融点１９２〜１９４℃(分解）〕を得た。
【００７４】０.８７ｇ（２.１７ミリモル）のエチル７
−〔４−（アジドメチル）−２−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートの酢酸１２５ml中の溶液
を炭素上１０％パラジウム触媒０.１０ｇと共に撹拌
し、そして水素ガスを１.５時間吹込んだ。濾過し、溶
媒を留去しそしてエーテルで摩砕後０.７７ｇのエチル
７−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを得た。
−〔４−（アジドメチル）−２−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートの酢酸１２５ml中の溶液
を炭素上１０％パラジウム触媒０.１０ｇと共に撹拌
し、そして水素ガスを１.５時間吹込んだ。濾過し、溶
媒を留去しそしてエーテルで摩砕後０.７７ｇのエチル
７−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを得た。
【００７５】０.７０ｇ（１.８７ミリモル）のエチル７
−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートの６Ｎ塩酸１５ml中の溶
液を蒸気浴上で２.２５時間加熱した。１５mlの水を添
加後、その混合物を０℃に冷却しそして濾過した。集め
た固体を８mlの水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用
いてpH１１にて溶解し、そして２Ｎ塩酸をpH６となるま
で添加することにより再沈殿させた。生成物（０.３７
ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドから２度結晶化さ
せて、０.１９ｇの７−〔４−（アミノメチル）−２−
チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融点２
２４〜２２６℃（分解）〕を得た。
−〔４−（アミノメチル）−２−チアゾリル〕−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレートの６Ｎ塩酸１５ml中の溶
液を蒸気浴上で２.２５時間加熱した。１５mlの水を添
加後、その混合物を０℃に冷却しそして濾過した。集め
た固体を８mlの水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用
いてpH１１にて溶解し、そして２Ｎ塩酸をpH６となるま
で添加することにより再沈殿させた。生成物（０.３７
ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドから２度結晶化さ
せて、０.１９ｇの７−〔４−（アミノメチル）−２−
チアゾリル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
クロロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸〔融点２
２４〜２２６℃（分解）〕を得た。
【００７６】実施例 ２２
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
〔４−〔（メチルアミノ）−メチル〕−２−チアゾリ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.６１ｇ（１.５４ミリモル）の７−（４−クロロメチ
ル−２−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステルの６Ｎ塩酸２０ml中の溶液を２時間還
流しそして蒸発乾固した。得られた固体を熱水に懸濁
し、濾過し、そして乾燥して０.４８ｇの粗製生成物と
して７−（４−クロロメチル−２−チアゾリル）−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。
〔４−〔（メチルアミノ）−メチル〕−２−チアゾリ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０.６１ｇ（１.５４ミリモル）の７−（４−クロロメチ
ル−２−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステルの６Ｎ塩酸２０ml中の溶液を２時間還
流しそして蒸発乾固した。得られた固体を熱水に懸濁
し、濾過し、そして乾燥して０.４８ｇの粗製生成物と
して７−（４−クロロメチル−２−チアゾリル）−１−
エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸を得た。
【００７７】０.４０ｇの７−（４−クロロメチル−２
−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の４０
％水性メチルアミン１００ml中の溶液を室温で一夜撹拌
し、そして蒸発乾固した。得られた固体を水から結晶化
して０.３３ｇの標記化合物〔融点２１６〜２１８℃
（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＦＯ3Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５５.９４ Ｈ ４.５３ Ｎ １１.５１ 実測値：Ｃ ５５.９２ Ｈ ４.４１ Ｎ １１.１８
−チアゾリル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の４０
％水性メチルアミン１００ml中の溶液を室温で一夜撹拌
し、そして蒸発乾固した。得られた固体を水から結晶化
して０.３３ｇの標記化合物〔融点２１６〜２１８℃
（分解）〕を得た。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ3ＦＯ3Ｓ・０.２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５５.９４ Ｈ ４.５３ Ｎ １１.５１ 実測値：Ｃ ５５.９２ Ｈ ４.４１ Ｎ １１.１８
【００７８】〔出発物質の製造〕
エチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ２６.４ｇ（０.１７モル）の３−アセチル−４−フルオ
ロアニリンおよび３４.６ml（０.３５ミリモル）の１,
３−プロパンジオールのクロロホルム２.５リットル中
の溶液を５℃に冷却した。その撹拌溶液に塩化水素ガス
を５°〜１０℃で１５分間吹込み、そして反応混合物を
撹拌しながら一夜室温に加温する。溶媒を６０℃で真空
除去し、そして固体残留物を２度８００mlのトルエンに
取り、そして６０℃で溶媒を真空留去した。固体物質を
１.５リットルのクロロホルムに溶解し、２００mlの飽
和重炭酸ナトリウム溶液で２度、２００mlの水で２度洗
いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去
して４−フルオロ−３−（２−メチル−１,３−ジチア
ン−２−イル）−ベンゼナミンを含有する褐色油を得
た。この油状物を１.２リットルのトルエンに溶解し、
そして３４.４ml（０.１７モル）のジエチルエトキシメ
チレンマロネートを添加した。トルエンを２時間にわた
り、塔頂温度が１２０〜１２５℃に達するまで留去し
た。得られた、ジエチル〔〔〔４−フルオロ−３−（２
−メチル−１,３−ジチアン−２−イル）フェニル〕ア
ミノ〕メチレン〕プロパンジオエートを含む褐色油を５
００mlの、２５０℃に予熱されたダウサム（Dowtherm）
Ａに直接注いだ。その混合物の温度を再び２５０℃まで
上げ、そして１５分間加熱した。冷却後、その混合物を
２リットルのペンタンにゆっくりと注ぎそして一夜激し
く撹拌した。固体を集め、ペンタンでよく洗い、そして
乾燥して４０ｇの淡褐色固体としてエチル６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１,３−ジチア
ン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レートを得た。更に精製することなくこの物質を２.７
リットルのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７５.３ｇ
（０.５５モル）の炭酸カリウムおよび４３.６ml（０.
５５モル）の沃化エチルで８５℃にて一夜処理した。溶
媒を６５℃で真空除去し、そして残留物を２リットルの
クロロホルムに溶解し、水でよく洗い、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去して４８.２ｇの
淡褐色固体としてエチル１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１,３−ジチアン
−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ートを得た。更に精製することなく、この物質を１リッ
トルの８０％アセトニトリル／水に溶解し、そして、２
８.９ｇ (０.１３モル）の酸化第二水銀および７２.９
ｇ（０.２７モル）の塩化第二水銀の８０％アセトニト
リル／水２リットル中よく撹拌された懸濁液に、３０分
間にわたり室温で窒素下に添加した。その反応混合物を
窒素下に６時間還流加熱し、室温に冷却し、そしてセラ
イトのパッドを通して濾過した。そのフィルタパッドを
３リットルのジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で洗
った。その濾液の有機相を分離し、５００mlの５Ｍ酢酸
アンモニウム溶液で２度洗い、５００mlの水で２度洗い
そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去
し、そして固体残留物を１.５リットルのジエチルエー
テル中で一夜撹拌した。固体を集め、ジエチルエーテル
でよく洗い、そして乾燥して２３.４ｇの標記化合物で
あるエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレート（融点１０６〜１０８℃）を得た。
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ２６.４ｇ（０.１７モル）の３−アセチル−４−フルオ
ロアニリンおよび３４.６ml（０.３５ミリモル）の１,
３−プロパンジオールのクロロホルム２.５リットル中
の溶液を５℃に冷却した。その撹拌溶液に塩化水素ガス
を５°〜１０℃で１５分間吹込み、そして反応混合物を
撹拌しながら一夜室温に加温する。溶媒を６０℃で真空
除去し、そして固体残留物を２度８００mlのトルエンに
取り、そして６０℃で溶媒を真空留去した。固体物質を
１.５リットルのクロロホルムに溶解し、２００mlの飽
和重炭酸ナトリウム溶液で２度、２００mlの水で２度洗
いそして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去
して４−フルオロ−３−（２−メチル−１,３−ジチア
ン−２−イル）−ベンゼナミンを含有する褐色油を得
た。この油状物を１.２リットルのトルエンに溶解し、
そして３４.４ml（０.１７モル）のジエチルエトキシメ
チレンマロネートを添加した。トルエンを２時間にわた
り、塔頂温度が１２０〜１２５℃に達するまで留去し
た。得られた、ジエチル〔〔〔４−フルオロ−３−（２
−メチル−１,３−ジチアン−２−イル）フェニル〕ア
ミノ〕メチレン〕プロパンジオエートを含む褐色油を５
００mlの、２５０℃に予熱されたダウサム（Dowtherm）
Ａに直接注いだ。その混合物の温度を再び２５０℃まで
上げ、そして１５分間加熱した。冷却後、その混合物を
２リットルのペンタンにゆっくりと注ぎそして一夜激し
く撹拌した。固体を集め、ペンタンでよく洗い、そして
乾燥して４０ｇの淡褐色固体としてエチル６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１,３−ジチア
ン−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レートを得た。更に精製することなくこの物質を２.７
リットルのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７５.３ｇ
（０.５５モル）の炭酸カリウムおよび４３.６ml（０.
５５モル）の沃化エチルで８５℃にて一夜処理した。溶
媒を６５℃で真空除去し、そして残留物を２リットルの
クロロホルムに溶解し、水でよく洗い、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去して４８.２ｇの
淡褐色固体としてエチル１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−７−（２−メチル−１,３−ジチアン
−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ートを得た。更に精製することなく、この物質を１リッ
トルの８０％アセトニトリル／水に溶解し、そして、２
８.９ｇ (０.１３モル）の酸化第二水銀および７２.９
ｇ（０.２７モル）の塩化第二水銀の８０％アセトニト
リル／水２リットル中よく撹拌された懸濁液に、３０分
間にわたり室温で窒素下に添加した。その反応混合物を
窒素下に６時間還流加熱し、室温に冷却し、そしてセラ
イトのパッドを通して濾過した。そのフィルタパッドを
３リットルのジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で洗
った。その濾液の有機相を分離し、５００mlの５Ｍ酢酸
アンモニウム溶液で２度洗い、５００mlの水で２度洗い
そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去
し、そして固体残留物を１.５リットルのジエチルエー
テル中で一夜撹拌した。固体を集め、ジエチルエーテル
でよく洗い、そして乾燥して２３.４ｇの標記化合物で
あるエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレート（融点１０６〜１０８℃）を得た。
【００７９】エチル７−ブロモアセチル−１−エチル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート ２.４５ｇ（８.０ミリモル）のエチル７−アセチル−１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレートの酢酸５０ml中の溶
液を０.４６ｇの臭素酸カリウムで処理し、次に３.８ml
の４８％臭化水素酸を半時間にわたって滴加した。その
混合物を室温で２４時間撹拌し、そして２００mlの氷水
に注いだ。沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥して２.８
７ｇのエチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートを得た。
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレート ２.４５ｇ（８.０ミリモル）のエチル７−アセチル−１
−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレートの酢酸５０ml中の溶
液を０.４６ｇの臭素酸カリウムで処理し、次に３.８ml
の４８％臭化水素酸を半時間にわたって滴加した。その
混合物を室温で２４時間撹拌し、そして２００mlの氷水
に注いだ。沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥して２.８
７ｇのエチル７−ブロモアセチル−１−エチル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートを得た。
【００８０】７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カ
ルボニル−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル ジメチルホルムアミド５０ml中の２.０ｇ（６.５ミリモ
ル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートに１.７１ml（１.２５当量）のビス−ｔ−ブ
トキシジメチルアミノメタンを添加した。その混合物を
７０℃に１８時間加熱した。次にその混合物を濃縮しそ
して残留物をエーテルで処理し、そして濾過して１.９
５ｇの７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニ
ル−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（融
点１７６〜１７９℃）を得た。
ルボニル−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル ジメチルホルムアミド５０ml中の２.０ｇ（６.５ミリモ
ル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレートに１.７１ml（１.２５当量）のビス−ｔ−ブ
トキシジメチルアミノメタンを添加した。その混合物を
７０℃に１８時間加熱した。次にその混合物を濃縮しそ
して残留物をエーテルで処理し、そして濾過して１.９
５ｇの７−（２′−ジメチルアミノエテニル）カルボニ
ル−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（融
点１７６〜１７９℃）を得た。
【００８１】エチル７−（２′−ジメチルアミノエテニ
ル）カルボニル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ジメチルホルムアミド６５ml中の５.００ｇ（１５.５ミ
リモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リン−カルボキシレートに４.２７ml（１.３当量）のビ
スｔ−ブトキシジメチルアミノメタンを添加した。その
混合物を一夜５５℃に保った。その混合物を濃縮し、そ
して固体分をエチルエーテルに懸濁した。濾過して４.
８８ｇのエチル７−（２′−ジメチルアミノエテニル）
カルボニル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
（融点１７５〜１７７℃）を得た。
ル）カルボニル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ジメチルホルムアミド６５ml中の５.００ｇ（１５.５ミ
リモル）のエチル７−アセチル−１−エチル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リン−カルボキシレートに４.２７ml（１.３当量）のビ
スｔ−ブトキシジメチルアミノメタンを添加した。その
混合物を一夜５５℃に保った。その混合物を濃縮し、そ
して固体分をエチルエーテルに懸濁した。濾過して４.
８８ｇのエチル７−（２′−ジメチルアミノエテニル）
カルボニル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
（融点１７５〜１７７℃）を得た。
【００８２】７−シアノ−１,４−ジヒドロ−１−エチ
ル−６−フルオロ−３−キノリン−カルボン酸エチルエ
ステル ２.７８ｇ（１０ミリモル）の７−アミノ−１,４−ジヒ
ドロ−１−エチル−６−フルオロ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルの１Ｎ ＨＣｌ ４０ml中の８℃の懸
濁液に、０.７２ｇ（１０.５ミリモル）の亜硝酸ナトリ
ウムと５mlの水との溶液を温度を８℃に保ちながら少量
ずつ添加した。その橙色溶液を５〜８℃で０.５時間撹
拌した。１.０７ｇ（１２ミリモル）のシアン化第一
銅、２.２８ｇ（３５ミリモル）のシアン化カリウムお
よび２５mlの水よりなる溶液に４５〜５０℃で前記ジア
ゾニウム溶液を１０分間にわたって添加した。その発泡
混合物を撹拌しながら５０〜６０℃に１.２５時間加熱
し、次に１０mlの２９％水酸化アンモニウムで処理し、
そして５０℃で２０分間撹拌した。その溶液を氷冷し、
そして固体を濾集した。その固体をアセトニトリルから
再結晶して０.２８ｇの標記化合物（融点２０５〜２０
７℃）を得た。アセトニトリル溶液を蒸発乾固し、そし
て残留物をエーテルで摩砕すると更に０.６３ｇの生成
物が得られた。
ル−６−フルオロ−３−キノリン−カルボン酸エチルエ
ステル ２.７８ｇ（１０ミリモル）の７−アミノ−１,４−ジヒ
ドロ−１−エチル−６−フルオロ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルの１Ｎ ＨＣｌ ４０ml中の８℃の懸
濁液に、０.７２ｇ（１０.５ミリモル）の亜硝酸ナトリ
ウムと５mlの水との溶液を温度を８℃に保ちながら少量
ずつ添加した。その橙色溶液を５〜８℃で０.５時間撹
拌した。１.０７ｇ（１２ミリモル）のシアン化第一
銅、２.２８ｇ（３５ミリモル）のシアン化カリウムお
よび２５mlの水よりなる溶液に４５〜５０℃で前記ジア
ゾニウム溶液を１０分間にわたって添加した。その発泡
混合物を撹拌しながら５０〜６０℃に１.２５時間加熱
し、次に１０mlの２９％水酸化アンモニウムで処理し、
そして５０℃で２０分間撹拌した。その溶液を氷冷し、
そして固体を濾集した。その固体をアセトニトリルから
再結晶して０.２８ｇの標記化合物（融点２０５〜２０
７℃）を得た。アセトニトリル溶液を蒸発乾固し、そし
て残留物をエーテルで摩砕すると更に０.６３ｇの生成
物が得られた。
【００８３】１−エチル−６−フルオロ−７−チオカル
バモイル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル １.５０ｇ（５.２ミリモル）の７−シアノ−１−エチル
−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステルのピリジン２５mlおよびトリエチルアミ
ン１ml中の溶液に硫化水素を５時間通した。密閉フラス
コ内で一夜撹拌後、沈殿した固体を濾過し、ピリジンお
よびエーテルで洗いそして乾燥して１.２８ｇの黄色固
体として標記化合物〔融点１９８〜１９９℃（分解）〕
を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ3ＦＳとして） 計算値：Ｃ 55.88 Ｈ 4.69 Ｎ 8.69 Ｓ 9.95 実測値：Ｃ 55.77 Ｈ 4.78 Ｎ 8.43 Ｓ 10.15
バモイル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル １.５０ｇ（５.２ミリモル）の７−シアノ−１−エチル
−６−フルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステルのピリジン２５mlおよびトリエチルアミ
ン１ml中の溶液に硫化水素を５時間通した。密閉フラス
コ内で一夜撹拌後、沈殿した固体を濾過し、ピリジンお
よびエーテルで洗いそして乾燥して１.２８ｇの黄色固
体として標記化合物〔融点１９８〜１９９℃（分解）〕
を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ15Ｎ2Ｏ3ＦＳとして） 計算値：Ｃ 55.88 Ｈ 4.69 Ｎ 8.69 Ｓ 9.95 実測値：Ｃ 55.77 Ｈ 4.78 Ｎ 8.43 Ｓ 10.15
【００８４】７−アセチル−１−エチル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ２,６−ジフルオロアセトフェノン ジエチルエステル３００ml中の６４.１９ｇ（４５５ミ
リモル）の２,６−ジフルオロベンゾニトリルに６５０m
lの１.６Ｍメチルリチウム（２.０当量）を−７８℃で
１時間かけて添加した。その混合物を−７８℃で２.５
時間撹拌し、次に２５０mlの６Ｎ塩酸で処理した。その
反応混合物を５℃に調節しそして一夜放置して室温とし
た。層を分離し、次に水層をジクロロメタンで洗った。
エーテル層とジクロロメタン層を合し、乾燥し、そして
濃縮して得られる油状物をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製して６１ｇの２,６−ジフルオ
ロアセトフェノンを淡黄色液体として得た。ＩＲ（液
膜）１７０９、１６２２cm-1。
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 ２,６−ジフルオロアセトフェノン ジエチルエステル３００ml中の６４.１９ｇ（４５５ミ
リモル）の２,６−ジフルオロベンゾニトリルに６５０m
lの１.６Ｍメチルリチウム（２.０当量）を−７８℃で
１時間かけて添加した。その混合物を−７８℃で２.５
時間撹拌し、次に２５０mlの６Ｎ塩酸で処理した。その
反応混合物を５℃に調節しそして一夜放置して室温とし
た。層を分離し、次に水層をジクロロメタンで洗った。
エーテル層とジクロロメタン層を合し、乾燥し、そして
濃縮して得られる油状物をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製して６１ｇの２,６−ジフルオ
ロアセトフェノンを淡黄色液体として得た。ＩＲ（液
膜）１７０９、１６２２cm-1。
【００８５】２,６−ジフルオロ−３−ニトロアセトフ
ェノン ０℃の１００mlの濃硫酸に１７.０ｇ（１０９ミリモ
ル）の２,６−ジフルオロアセトフェノンを温度を０〜
１０℃に保ちながら２０分間にわたりゆっくりと添加し
た。この溶液に−５℃で、２０mlの濃硫酸と６.５mlの
７０％硝酸との混合物（添加前に０℃で予め混合する）
を添加した。このニトロ化剤は反応温度を５℃に保つの
に充分な速度で添加した。次にその反応混合物を２０分
間撹拌し、氷上に注いだ。その混合物をジクロロメタン
で２度抽出した。そのジクロロメタンを乾燥しそして濃
縮して得られる油状物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製して１４.８ｇの２,６−ジフルオロ−３−ニトロ
アセトフェノンを淡黄色油として得た。ＩＲ(液膜)１７
１５、１６２０、１５９０、１５４０、１３５０cm-1。
ェノン ０℃の１００mlの濃硫酸に１７.０ｇ（１０９ミリモ
ル）の２,６−ジフルオロアセトフェノンを温度を０〜
１０℃に保ちながら２０分間にわたりゆっくりと添加し
た。この溶液に−５℃で、２０mlの濃硫酸と６.５mlの
７０％硝酸との混合物（添加前に０℃で予め混合する）
を添加した。このニトロ化剤は反応温度を５℃に保つの
に充分な速度で添加した。次にその反応混合物を２０分
間撹拌し、氷上に注いだ。その混合物をジクロロメタン
で２度抽出した。そのジクロロメタンを乾燥しそして濃
縮して得られる油状物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製して１４.８ｇの２,６−ジフルオロ−３−ニトロ
アセトフェノンを淡黄色油として得た。ＩＲ(液膜)１７
１５、１６２０、１５９０、１５４０、１３５０cm-1。
【００８６】ジエチル３−アセチル−２,４−ジフルオ
ロアニリノメチレンマロネート １８.１ｇ（９０.０ミリモル）の２,６−ジフルオロ−
３−ニトロアセトフェノンにメタノール、ラニーニッケ
ルおよび水素ガスを添加した。その混合物が理論量の水
素を吸収したら、それを濾過して過剰のジエチルメチレ
ンマロネート中に注いだ。メタノールを除去し、そして
その混合物をトルエンで処理し、次いでトルエンを留去
して1/2の容量とした。次にその混合物を真空濃縮しそ
して残留物をエーテル：ペンタンと共に撹拌して前記３
−アセチル−２,４−ジフルオロアニリノメチレンマロ
ネート（融点８２〜８４℃）を得た。
ロアニリノメチレンマロネート １８.１ｇ（９０.０ミリモル）の２,６−ジフルオロ−
３−ニトロアセトフェノンにメタノール、ラニーニッケ
ルおよび水素ガスを添加した。その混合物が理論量の水
素を吸収したら、それを濾過して過剰のジエチルメチレ
ンマロネート中に注いだ。メタノールを除去し、そして
その混合物をトルエンで処理し、次いでトルエンを留去
して1/2の容量とした。次にその混合物を真空濃縮しそ
して残留物をエーテル：ペンタンと共に撹拌して前記３
−アセチル−２,４−ジフルオロアニリノメチレンマロ
ネート（融点８２〜８４℃）を得た。
【００８７】エチル７−アセチル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート ３８０mlの還流ダウサムＡに１４.４ｇ（４２.２ミリモ
ル）の３−アセチル−２,４−ジフルオロアニリノメチ
レンマロネートを３回分に分けて添加した。その反応混
合物を３０分間撹拌した。冷後、それを５００mlのペン
タンで処理した。固型分を濾過しそしてエーテル／ペン
タンで洗って７.９ｇのエチル７−アセチル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート（融点２６７〜２７０℃）を得た。
この物質は更に精製することなく用いた。
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート ３８０mlの還流ダウサムＡに１４.４ｇ（４２.２ミリモ
ル）の３−アセチル−２,４−ジフルオロアニリノメチ
レンマロネートを３回分に分けて添加した。その反応混
合物を３０分間撹拌した。冷後、それを５００mlのペン
タンで処理した。固型分を濾過しそしてエーテル／ペン
タンで洗って７.９ｇのエチル７−アセチル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート（融点２６７〜２７０℃）を得た。
この物質は更に精製することなく用いた。
【００８８】ジメチルホルムアミド９００ml中の２２.
３ｇ（７６.６ミリモル）のエチル７−アセチル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレートに２５.６ｇ（２.５当量）の炭
酸カリウムおよび２２ml（３.６当量）の沃化エチルを
添加した。その混合物を４５℃で一夜撹拌した。その混
合物を濃縮した。残留物を水に溶解しそしてジクロロメ
タンに抽出した。そのジクロロメタンを濃縮しそして残
留油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して10.5ｇのエチル７−アセチル−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレート（融点１２９〜１３０℃）
を得た。４００mg（１.２３ミリモル）のこの物質に５m
lの６Ｎ塩酸を添加し、そしてその懸濁液８５℃で一夜
撹拌した。濾過して３１０mgの７−アセチル−１−エチ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（融点２５０〜２５１℃）を
得た。
３ｇ（７６.６ミリモル）のエチル７−アセチル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレートに２５.６ｇ（２.５当量）の炭
酸カリウムおよび２２ml（３.６当量）の沃化エチルを
添加した。その混合物を４５℃で一夜撹拌した。その混
合物を濃縮した。残留物を水に溶解しそしてジクロロメ
タンに抽出した。そのジクロロメタンを濃縮しそして残
留油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して10.5ｇのエチル７−アセチル−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレート（融点１２９〜１３０℃）
を得た。４００mg（１.２３ミリモル）のこの物質に５m
lの６Ｎ塩酸を添加し、そしてその懸濁液８５℃で一夜
撹拌した。濾過して３１０mgの７−アセチル−１−エチ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸（融点２５０〜２５１℃）を
得た。
【００８９】１−エテニル−６,７,８−トリフルオロ−
１,８−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 同様にして、６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルをジブロモエタンで処理すると１−エテニル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エステル（融点１３４〜１３５
℃）が得られる。引続き塩酸で加水分解して１−エテニ
ル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１８６〜１８７
℃）を得た。
１,８−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 同様にして、６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルをジブロモエタンで処理すると１−エテニル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エステル（融点１３４〜１３５
℃）が得られる。引続き塩酸で加水分解して１−エテニ
ル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点１８６〜１８７
℃）を得た。
【００９０】７−（ブロモアセチル）−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 酢酸３０ml中の１.１２ｇ（３.８０ミリモル）の７−ア
セチル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に０.１８
ｇの臭素酸カリウムと１.４８mlの４８％臭化水素酸を
添加した。その混合物を５０℃で２４時間撹拌した。そ
の混合物を1/2の容量となるまで濃縮し、そして２０ml
の水を添加した。固型分を濾過して１.３ｇの７−ブロ
モアセチル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２１３〜２１５℃）を得た。同様にして７−（ブロモア
セチル）−６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点１７３〜１７５℃）および１０−（ブ
ロモアセチル）−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ
ｅ〕−１,４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融
点２２４〜２２５℃）を製造した。
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸 酢酸３０ml中の１.１２ｇ（３.８０ミリモル）の７−ア
セチル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸に０.１８
ｇの臭素酸カリウムと１.４８mlの４８％臭化水素酸を
添加した。その混合物を５０℃で２４時間撹拌した。そ
の混合物を1/2の容量となるまで濃縮し、そして２０ml
の水を添加した。固型分を濾過して１.３ｇの７−ブロ
モアセチル−１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点
２１３〜２１５℃）を得た。同様にして７−（ブロモア
セチル）−６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（融点１７３〜１７５℃）および１０−（ブ
ロモアセチル）−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１,２,３−ｄ
ｅ〕−１,４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（融
点２２４〜２２５℃）を製造した。
【００９１】７−アセチル−６,８−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 ジメチルホルムアミド２５０ml中の１.６２ｇ（３４.０
ミリモル）の水素化ナトリウム（油中５０％分散液、ペ
ンタン洗浄済み）に、ジメチルホルムアミド１００ml中
に溶解した１０.０ｇ（３４ミリモル）のエチル７−ア
セチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートを室温で添加し
た。その混合物を２時間撹拌し、そして１３.０ｇ（２.
４当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを添加し
た。その混合物を５０℃で一夜撹拌した。それを濃縮
し、そして水とジクロロメタンに分配した。次にそのジ
クロロメタンを濃縮し、そして残留物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して３.７５ｇのエチル７−アセ
チル−６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレート（融点１５５〜１５６℃）を得た。この
物質を２Ｎ塩酸および共存溶液としての２−プロパノー
ルで加水分解して２.９５ｇの７−アセチル−６,８−ジ
フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１
５〜２１６℃）を得た。
（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸 ジメチルホルムアミド２５０ml中の１.６２ｇ（３４.０
ミリモル）の水素化ナトリウム（油中５０％分散液、ペ
ンタン洗浄済み）に、ジメチルホルムアミド１００ml中
に溶解した１０.０ｇ（３４ミリモル）のエチル７−ア
セチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレートを室温で添加し
た。その混合物を２時間撹拌し、そして１３.０ｇ（２.
４当量）の１−ブロモ−２−フルオロエタンを添加し
た。その混合物を５０℃で一夜撹拌した。それを濃縮
し、そして水とジクロロメタンに分配した。次にそのジ
クロロメタンを濃縮し、そして残留物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して３.７５ｇのエチル７−アセ
チル−６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレート（融点１５５〜１５６℃）を得た。この
物質を２Ｎ塩酸および共存溶液としての２−プロパノー
ルで加水分解して２.９５ｇの７−アセチル−６,８−ジ
フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点２１
５〜２１６℃）を得た。
【００９２】６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 同様の方法により、６,７,８−トリフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステルを６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（融点２０7〜２１１℃）に変換した。
オロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 同様の方法により、６,７,８−トリフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステルを６,７,８−トリフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（融点２０7〜２１１℃）に変換した。
【００９３】１０−アセチル−９−フルオロ−２,３−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸１−〔６−フルオロ−２−〔２−（２−メチ
ル−１,３−ジオキサラン−２−イル）−プロポキシ〕
−３−ニトロフェニル〕エタノン −７８℃のテトラヒドロフラン３００ml中の３５.４５
ｇ（０.２３０モル）の２−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−１,３−ジオキソラン０.７８ Ｈ2Ｏに１００mlの
２.３Mn−ブチルリチウムを添加した。その溶液を−４
０℃に加温しそして、０℃のテトラヒドロフラン２００
ml中の４６.３５ｇ（０.２３０モル）の２,６−ジフル
オロ−３−ニトロアセトフェノンに添加した。その反応
混合物を３０分間撹拌し、次に、１０００mlの酢酸エチ
ル飽和塩化アンモニウム溶液（１：１）に注いだ。その
溶液をセライトを通して濾過した。層を分離し、そして
水性層を３×５００mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を塩水（ブライン）で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして溶媒を減圧除去した。生成物をシリカでの
クロマトグラフィーにかけて（ヘキサン／エーテル
（４：１）を使用）、４１.２ｇの１−〔６−フルオロ
−２−〔２−メチル−１,３−ジオキサラン−２−イ
ル）−プロポキシ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンを
得た。
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸１−〔６−フルオロ−２−〔２−（２−メチ
ル−１,３−ジオキサラン−２−イル）−プロポキシ〕
−３−ニトロフェニル〕エタノン −７８℃のテトラヒドロフラン３００ml中の３５.４５
ｇ（０.２３０モル）の２−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−１,３−ジオキソラン０.７８ Ｈ2Ｏに１００mlの
２.３Mn−ブチルリチウムを添加した。その溶液を−４
０℃に加温しそして、０℃のテトラヒドロフラン２００
ml中の４６.３５ｇ（０.２３０モル）の２,６−ジフル
オロ−３−ニトロアセトフェノンに添加した。その反応
混合物を３０分間撹拌し、次に、１０００mlの酢酸エチ
ル飽和塩化アンモニウム溶液（１：１）に注いだ。その
溶液をセライトを通して濾過した。層を分離し、そして
水性層を３×５００mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を塩水（ブライン）で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして溶媒を減圧除去した。生成物をシリカでの
クロマトグラフィーにかけて（ヘキサン／エーテル
（４：１）を使用）、４１.２ｇの１−〔６−フルオロ
−２−〔２−メチル−１,３−ジオキサラン−２−イ
ル）−プロポキシ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンを
得た。
【００９４】１−（２−アセチル−３−エタノン−１−
（２−アセチル−３−フルオロ−６−ニトロフェノキ
シ）−２−プロパノン ２.２ｇ（７.３５ミリモル）の１−〔６−フルオロ−２
−〔２−（２−メチル−１,３−ジオキサラン−２−イ
ル）プロポキシ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンおよ
び３６０mlの水／塩酸／酢酸（１００：１０：２５０）
を一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロ
メタンにとり、水で繰返し洗った。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去した。残留物を
ペンタン／Ｅｔ2Ｏ（３：１）中で摩砕して１.７８ｇの
１−（２−アセチル−３−フルオロ−６−ニトロフェノ
キシ）−２−プロパノン（融点６４〜６５℃）を得た。
（２−アセチル−３−フルオロ−６−ニトロフェノキ
シ）−２−プロパノン ２.２ｇ（７.３５ミリモル）の１−〔６−フルオロ−２
−〔２−（２−メチル−１,３−ジオキサラン−２−イ
ル）プロポキシ〕−３−ニトロフェニル〕エタノンおよ
び３６０mlの水／塩酸／酢酸（１００：１０：２５０）
を一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジクロロ
メタンにとり、水で繰返し洗った。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を減圧除去した。残留物を
ペンタン／Ｅｔ2Ｏ（３：１）中で摩砕して１.７８ｇの
１−（２−アセチル−３−フルオロ−６−ニトロフェノ
キシ）−２−プロパノン（融点６４〜６５℃）を得た。
【００９５】１−（７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イ
ル）エタノン ４.９８ｇ（１９.５ミリモル）の１−（２−アセチル−
３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノ
ン、１００mlの９５％エタノール、および１ｇのラニー
ニッケルの混合物を４.５×１０5Paの水素雰囲気中で室
温にて１８時間振盪した。反応混合物を濾過しそして溶
媒を減圧除去した。残留物をシリカでのクロマトグラフ
ィーにかけて（ヘキサン／エーテル（１：１）を用い
た）、２.７６ｇの１−（７−フルオロ−３,４−ジヒド
ロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８
−イル）エタノンを得た。
３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イ
ル）エタノン ４.９８ｇ（１９.５ミリモル）の１−（２−アセチル−
３−フルオロ−６−ニトロフェノキシ）−２−プロパノ
ン、１００mlの９５％エタノール、および１ｇのラニー
ニッケルの混合物を４.５×１０5Paの水素雰囲気中で室
温にて１８時間振盪した。反応混合物を濾過しそして溶
媒を減圧除去した。残留物をシリカでのクロマトグラフ
ィーにかけて（ヘキサン／エーテル（１：１）を用い
た）、２.７６ｇの１−（７−フルオロ−３,４−ジヒド
ロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８
−イル）エタノンを得た。
【００９６】４−〔（８−アセチル−７−フルオロ−
２,３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１,４−ベンズオ
キサジン−４−イル）メチレン〕−２,２−ジメチル−
１,３−ジオキサン−４,６−ジオン ３.６６ｇ（１７.４９ミリモル）の１−（７−フルオロ
−３,４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズ
オキサジン−８−イル）エタノン、１００mlのメタノー
ルおよび３.９１ｇ（２１.０ミリモル）の４−（メトキ
シメチレン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
４,６−ジオンの混合物を室温で一夜撹拌した。その反
応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧除去した。結晶を
ペンタンで摩砕して４.３０ｇの４−〔（８−アセチル
−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−４Ｈ
−１,４−ベンズオキサジン−４−イル）メチレン〕−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
（融点１８４〜１８５℃）を得た。
２,３−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−１,４−ベンズオ
キサジン−４−イル）メチレン〕−２,２−ジメチル−
１,３−ジオキサン−４,６−ジオン ３.６６ｇ（１７.４９ミリモル）の１−（７−フルオロ
−３,４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズ
オキサジン−８−イル）エタノン、１００mlのメタノー
ルおよび３.９１ｇ（２１.０ミリモル）の４−（メトキ
シメチレン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−
４,６−ジオンの混合物を室温で一夜撹拌した。その反
応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧除去した。結晶を
ペンタンで摩砕して４.３０ｇの４−〔（８−アセチル
−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−４Ｈ
−１,４−ベンズオキサジン−４−イル）メチレン〕−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
（融点１８４〜１８５℃）を得た。
【００９７】１０−アセチル−９−フルオロ−２,３−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸７.２２ｇ（１９.８７ミリモル）の４−
〔（８−アセチル−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−４−イ
ル）−メチレン−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン
−４,６−ジオンおよび７２.２ｇのポリ燐酸の混合物を
６５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却しそして氷
上に注ぎ、結晶を濾過し、そしてエチルエーテルで摩砕
して３.４５ｇの１０−アセチル−９−フルオロ−２,３
−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
（１,２,３−ｄｅ）−１,４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸（融点２５８〜２５９℃）を得た。
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
〔１,２,３−ｄｅ〕−１,４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸７.２２ｇ（１９.８７ミリモル）の４−
〔（８−アセチル−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−
３−メチル−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−４−イ
ル）−メチレン−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン
−４,６−ジオンおよび７２.２ｇのポリ燐酸の混合物を
６５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却しそして氷
上に注ぎ、結晶を濾過し、そしてエチルエーテルで摩砕
して３.４５ｇの１０−アセチル−９−フルオロ−２,３
−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
（１,２,３−ｄｅ）−１,４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸（融点２５８〜２５９℃）を得た。
【００９８】Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタナミン
Ｎ−メチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド １００ｇ（０.４３ミリモル）のメチル５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート
〔「J.Org.Chem.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、５
００mlのメタノールおよび１００ｇ（３.２モル）のメ
チルアミンの混合物を圧力反応容器内で１６時間１００
℃に加熱した。反応混合物を冷却し、そしてアンモニア
およびメタノールを減圧除去した。残留物をジクロロメ
タンにとり、そして３×１００mlの１Ｎ水酸化ナトリウ
ムで洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して溶媒を減圧除去して８８.３ｇのＮ−メチル−５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカル
ボキサミドを白色固体として得た。融点８２.５〜８３.
０℃。 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ ６７.２２ Ｈ ６.９４ Ｎ １２.０６ 実測値：Ｃ ６６.９８ Ｈ ６.６９ Ｎ １２.０２ この物質を次の段階に用いた。
−ピロリジンカルボキサミド １００ｇ（０.４３ミリモル）のメチル５−オキソ−１
−（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート
〔「J.Org.Chem.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、５
００mlのメタノールおよび１００ｇ（３.２モル）のメ
チルアミンの混合物を圧力反応容器内で１６時間１００
℃に加熱した。反応混合物を冷却し、そしてアンモニア
およびメタノールを減圧除去した。残留物をジクロロメ
タンにとり、そして３×１００mlの１Ｎ水酸化ナトリウ
ムで洗った。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそ
して溶媒を減圧除去して８８.３ｇのＮ−メチル−５−
オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカル
ボキサミドを白色固体として得た。融点８２.５〜８３.
０℃。 元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ ６７.２２ Ｈ ６.９４ Ｎ １２.０６ 実測値：Ｃ ６６.９８ Ｈ ６.６９ Ｎ １２.０２ この物質を次の段階に用いた。
【００９９】Ｎ−メチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタナミン ３７.４０ｇ（１.００モル）の水素化アルミニウムリチ
ウムのテトラヒドロフラン１０００ml中の懸濁液に窒素
下に８８.３ｇ（０.３８０モル）のＮ−メチル−５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミドのテトラヒドロフラン中の溶液を滴加した。次
にその反応混合物を一夜還流する。その反応フラスコを
氷浴内で冷却し、そして３７.４mlの水、３７.４mlの１
５％水酸化ナトリウムおよび１１２.２mlの水を添加し
た。沈殿した固体を濾過しそして熱エタノールで洗っ
た。濾液を合して濃縮し、次にジクロロメタンに溶解
し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその溶
媒を減圧留去して６８.６８ｇのＮ−メチル−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミンを油状物と
して得た。この物質を更に精製することなく次の段階に
用いた。
−ピロリジンメタナミン ３７.４０ｇ（１.００モル）の水素化アルミニウムリチ
ウムのテトラヒドロフラン１０００ml中の懸濁液に窒素
下に８８.３ｇ（０.３８０モル）のＮ−メチル−５−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミドのテトラヒドロフラン中の溶液を滴加した。次
にその反応混合物を一夜還流する。その反応フラスコを
氷浴内で冷却し、そして３７.４mlの水、３７.４mlの１
５％水酸化ナトリウムおよび１１２.２mlの水を添加し
た。沈殿した固体を濾過しそして熱エタノールで洗っ
た。濾液を合して濃縮し、次にジクロロメタンに溶解
し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその溶
媒を減圧留去して６８.６８ｇのＮ−メチル−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミンを油状物と
して得た。この物質を更に精製することなく次の段階に
用いた。
【０１００】Ｎ−メチル−３−ピロリジンメタナミン
６７.２８ｇ（０.３２モル）のＮ−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン、３ｇのカー
ボン上２０％パラジウム、および６００mlのメタノール
の混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室温で１８
時間振盪した。更に３ｇのカーボン上２０％パラジウム
を添加し、そして水素添加を６.５時間続けた。更に３.
０ｇの炭上２０％パラジウムを添加し、そして水素添加
を更に４.５時間続けた。触媒を濾過しそして濾液を減
圧留去した。残留物を真空蒸留（７２〜７６℃、１０.
５mmHg）して８.３２ｇのＮ−メチル−３−ピロリジン
メタナミンを得た。
ニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン、３ｇのカー
ボン上２０％パラジウム、および６００mlのメタノール
の混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室温で１８
時間振盪した。更に３ｇのカーボン上２０％パラジウム
を添加し、そして水素添加を６.５時間続けた。更に３.
０ｇの炭上２０％パラジウムを添加し、そして水素添加
を更に４.５時間続けた。触媒を濾過しそして濾液を減
圧留去した。残留物を真空蒸留（７２〜７６℃、１０.
５mmHg）して８.３２ｇのＮ−メチル−３−ピロリジン
メタナミンを得た。
【０１０１】Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタナミン
Ｎ−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンカルボキサミド ２００ｇ（０.８６モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート
〔「J.Org.Chem.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、１
０００mlのメタノールおよび２００ｇ（４.４モル）の
エチルアミンの混合物を圧力反応容器内で１００℃に１
７.２時間加熱した。その反応混合物を冷却しそして過
剰のエチルアミンとメタノールを減圧除去した。残留物
をジクロロメタンにとり、そして３×１５０mlの１Ｎ水
酸化ナトリウムで洗った。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして溶媒を減圧除去して１０４.６ｇのＮ
−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得た。融点
９７〜９９℃。この物質を次の段階に用いた。
−ピロリジンカルボキサミド ２００ｇ（０.８６モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−ピロリジンカルボキシレート
〔「J.Org.Chem.」第26巻第1519頁（1961）参照〕、１
０００mlのメタノールおよび２００ｇ（４.４モル）の
エチルアミンの混合物を圧力反応容器内で１００℃に１
７.２時間加熱した。その反応混合物を冷却しそして過
剰のエチルアミンとメタノールを減圧除去した。残留物
をジクロロメタンにとり、そして３×１５０mlの１Ｎ水
酸化ナトリウムで洗った。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして溶媒を減圧除去して１０４.６ｇのＮ
−エチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンカルボキサミドを白色固体として得た。融点
９７〜９９℃。この物質を次の段階に用いた。
【０１０２】Ｎ−エチル−１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジンメタナミン １０８.６８ｇ（２.８６０モル）の水素化リチウムアル
ミニウムのテトラヒドロフラン８００ml中の懸濁液に窒
素下に１９４.５ｇ（０.７９０モル）のＮ−エチル−５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミドのテトラヒドロフラン６００ml中の溶液を
滴加する。次にその反応混合物を４時間還流した。反応
フラスコを氷浴中で冷却し、そして１０８mlの水、１０
８mlの１５％水酸化ナトリウム、および３２４mlの水を
添加した。沈殿した固体を濾過し、そして熱エタノール
で洗った。濾液を合し、濃縮し、次にジクロロメタンに
溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶
媒を減圧留去して１５１.９ｇのＮ−エチル−１−(フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタナミンを油状物とし
て得た。この物質を更に精製することなく次の段階に用
いた。
−ピロリジンメタナミン １０８.６８ｇ（２.８６０モル）の水素化リチウムアル
ミニウムのテトラヒドロフラン８００ml中の懸濁液に窒
素下に１９４.５ｇ（０.７９０モル）のＮ−エチル−５
−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカ
ルボキサミドのテトラヒドロフラン６００ml中の溶液を
滴加する。次にその反応混合物を４時間還流した。反応
フラスコを氷浴中で冷却し、そして１０８mlの水、１０
８mlの１５％水酸化ナトリウム、および３２４mlの水を
添加した。沈殿した固体を濾過し、そして熱エタノール
で洗った。濾液を合し、濃縮し、次にジクロロメタンに
溶解し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶
媒を減圧留去して１５１.９ｇのＮ−エチル−１−(フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンメタナミンを油状物とし
て得た。この物質を更に精製することなく次の段階に用
いた。
【０１０３】Ｎ−エチル−３−ピロリジンメタナミン
１５１.６５ｇ（０.６９５モル）のＮ−エチル−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン、５ｇ
のカーボン上２０％パラジウムおよび１１００mlのエタ
ノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室温
で２１.６時間振盪した。更に５ｇのカーボン上２０％
パラジウムを添加しそして水素添加を２４時間続けた。
触媒を濾過しそして濾液を減圧留去した。残留物を真空
蒸留（８８〜９１℃、１１.５mmHg）して６６.０ｇのＮ
−エチル−３−ピロリジンメタナミンを得た。
（フェニルメチル）−３−ピロリジンメタナミン、５ｇ
のカーボン上２０％パラジウムおよび１１００mlのエタ
ノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室温
で２１.６時間振盪した。更に５ｇのカーボン上２０％
パラジウムを添加しそして水素添加を２４時間続けた。
触媒を濾過しそして濾液を減圧留去した。残留物を真空
蒸留（８８〜９１℃、１１.５mmHg）して６６.０ｇのＮ
−エチル−３−ピロリジンメタナミンを得た。
【０１０４】Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミ
ド ２１.９ｇ（０.１００モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
と１５０mlのテトラヒドロフランの混合物を窒素下に氷
浴内で０℃に冷却し、そして２４.３２ｇ（０.１５０モ
ル）のカルボニルイミダゾールを添加した。その反応混
合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌
した。１３.５５ｇ（０.１００モル）の２,２,２−トリ
フルオロエチルアミン塩酸塩、１５.２２ｇ（０.１００
モル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ
−７−エンおよび１００mlのテトラヒドロフランよりな
る溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンにと
り、そして３×１５０mlの飽和重炭酸ナトリウムで洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を
減圧除去した。生成物をシリカでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製（酢酸エチル使用）して８.５０ｇの
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミ
ド（融点１１０〜１１２℃）を得た。この物質を次の段
階に用いた。
３−ピロリジンメタナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミ
ド ２１.９ｇ（０.１００モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
と１５０mlのテトラヒドロフランの混合物を窒素下に氷
浴内で０℃に冷却し、そして２４.３２ｇ（０.１５０モ
ル）のカルボニルイミダゾールを添加した。その反応混
合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌
した。１３.５５ｇ（０.１００モル）の２,２,２−トリ
フルオロエチルアミン塩酸塩、１５.２２ｇ（０.１００
モル）の１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ
−７−エンおよび１００mlのテトラヒドロフランよりな
る溶液を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタンにと
り、そして３×１５０mlの飽和重炭酸ナトリウムで洗っ
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を
減圧除去した。生成物をシリカでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製（酢酸エチル使用）して８.５０ｇの
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンカルボキサミ
ド（融点１１０〜１１２℃）を得た。この物質を次の段
階に用いた。
【０１０５】１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミン ８.５０ｇ（２８.３モル）の５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタナミンのテトラヒドロフラン１００
ml中の混合物をテトラヒドロフラン５０ml中の３.２２
ｇ（８４.９ミリモル）の水素化リチウムアミルニウム
に滴加した。その反応混合物を２時間還流し、次に室温
で一夜撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、
３.２mlの水、３.２mlの１５％水酸化ナトリウムおよび
９.６mlの水を添加した。沈殿した塩を濾過し、そして
熱エタノールで洗った。濾液を合し、減圧濃縮した。残
留物をジクロロメタンにとり、濾過し、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して７.１５ｇの
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオ
ロエチル）−３−ピロリジンメタナミンを得た。この物
質を更に精製することなく次の段階に用いた。
−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメタナミン ８.５０ｇ（２８.３モル）の５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタナミンのテトラヒドロフラン１００
ml中の混合物をテトラヒドロフラン５０ml中の３.２２
ｇ（８４.９ミリモル）の水素化リチウムアミルニウム
に滴加した。その反応混合物を２時間還流し、次に室温
で一夜撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、
３.２mlの水、３.２mlの１５％水酸化ナトリウムおよび
９.６mlの水を添加した。沈殿した塩を濾過し、そして
熱エタノールで洗った。濾液を合し、減圧濃縮した。残
留物をジクロロメタンにとり、濾過し、そして硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して７.１５ｇの
１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオ
ロエチル）−３−ピロリジンメタナミンを得た。この物
質を更に精製することなく次の段階に用いた。
【０１０６】Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−
３−ピロリジンメタナミン ７.１５ｇ（２６.３ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロメチル）−３−ピ
ロリジンメタナミン、１００mlのメタノールおよび０.
７ｇのカーボン上２０％パラジウムの混合物を約４.５
×１０5Paの水素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触
媒を濾過しそして濾液を減圧留去した。残留物を真空蒸
留（６３〜６５℃、２.８mmHg）して２.５５ｇのＮ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメ
タナミンを得た。
３−ピロリジンメタナミン ７.１５ｇ（２６.３ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロメチル）−３−ピ
ロリジンメタナミン、１００mlのメタノールおよび０.
７ｇのカーボン上２０％パラジウムの混合物を約４.５
×１０5Paの水素雰囲気中室温で２４時間振盪した。触
媒を濾過しそして濾液を減圧留去した。残留物を真空蒸
留（６３〜６５℃、２.８mmHg）して２.５５ｇのＮ−
（２,２,２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジンメ
タナミンを得た。
【０１０７】Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンカルボキサミド １０.９６ｇ（５０ミリモル）の５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニ
トリル１５０mlの溶液に９.７３ｇ（６０ミリモル）の
１,１′−カルボニルジイミダゾールを添加した。その
反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温に冷却しそし
て４.１３ｇ（７０ミリモル）のｎ−プロピルアミンで
処理した。２時間撹拌後、溶媒を真空除去しそして残留
物をエーテルと水とに分配した。その有機層を水、１Ｎ
塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空蒸発して１２.０ｇの５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボキサ
ミド（融点８６〜８７℃）を得た。
３−ピロリジンカルボキサミド １０.９６ｇ（５０ミリモル）の５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニ
トリル１５０mlの溶液に９.７３ｇ（６０ミリモル）の
１,１′−カルボニルジイミダゾールを添加した。その
反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温に冷却しそし
て４.１３ｇ（７０ミリモル）のｎ−プロピルアミンで
処理した。２時間撹拌後、溶媒を真空除去しそして残留
物をエーテルと水とに分配した。その有機層を水、１Ｎ
塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空蒸発して１２.０ｇの５−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボキサ
ミド（融点８６〜８７℃）を得た。
【０１０８】１−(フェニルメチル）−Ｎ−プロピル−
３−ピロリジンメタナミン ８.２ｇ（０.２モル）の水素化アルミニウムリチウムの
乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の懸濁液に、１２.
０ｇ（４５.６ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボ
キサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その反応混
合物を室温で18時間撹拌し、次に２時間還流した。室温
まで冷却後、その混合物を８mlの水、８mlの１５％水性
水酸化ナトリウムおよび２４mlの水で順次滴加処理し、
最後の添加は顆粒状沈殿が得られるよう滴定した。固体
を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして濾液を真
空蒸発させて９.６ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ−
プロピル−３−ピロリジンメタナミンを濃厚シロップ状
物として得た。この物質を更に精製することなく次の段
階に用いた。
３−ピロリジンメタナミン ８.２ｇ（０.２モル）の水素化アルミニウムリチウムの
乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の懸濁液に、１２.
０ｇ（４５.６ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンカルボ
キサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その反応混
合物を室温で18時間撹拌し、次に２時間還流した。室温
まで冷却後、その混合物を８mlの水、８mlの１５％水性
水酸化ナトリウムおよび２４mlの水で順次滴加処理し、
最後の添加は顆粒状沈殿が得られるよう滴定した。固体
を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして濾液を真
空蒸発させて９.６ｇの１−（フェニルメチル）−Ｎ−
プロピル−３−ピロリジンメタナミンを濃厚シロップ状
物として得た。この物質を更に精製することなく次の段
階に用いた。
【０１０９】Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン
１４.０ｇ（６０.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン、１.
０ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１４０mlのメ
タノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室
温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通して濾過す
ることにより除去し、濾液を濃縮しそして真空蒸留して
７.１ｇのＮ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン、
沸点４９〜５０℃／０.２５mmを得た。
ル）−Ｎ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン、１.
０ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１４０mlのメ
タノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室
温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通して濾過す
ることにより除去し、濾液を濃縮しそして真空蒸留して
７.１ｇのＮ−プロピル−３−ピロリジンメタナミン、
沸点４９〜５０℃／０.２５mmを得た。
【０１１０】Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタ
ナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド １６.４ｇ（７５ミリモル）の５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニト
リル１５０ml中の溶液に１３.８ｇ（８５ミリモル）の
１,１′−カルボニルイミダゾールを添加した。その反
応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、そし
て４.８５ｇ（８５ミリモル）のシクロプロピルアミン
で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、
溶媒を真空除去しそして残留物をクロロホルムと水との
間に分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して１８.
３ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シク
ロプロピル−３−ピロリジンカルボキサミド（融点９４
〜９６℃）を得た。
ナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジンカルボキサミド １６.４ｇ（７５ミリモル）の５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニト
リル１５０ml中の溶液に１３.８ｇ（８５ミリモル）の
１,１′−カルボニルイミダゾールを添加した。その反
応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、そし
て４.８５ｇ（８５ミリモル）のシクロプロピルアミン
で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、
溶媒を真空除去しそして残留物をクロロホルムと水との
間に分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して１８.
３ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−シク
ロプロピル−３−ピロリジンカルボキサミド（融点９４
〜９６℃）を得た。
【０１１１】１−（フェニルメチル）−Ｎ−シクロプロ
ピル−３−ピロリジン−メタナミン ８.２ｇ（０.２０モル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の懸濁液を１８.
０ｇ（７０.０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジン
カルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間、次に還流下に２時間撹拌
した。室温に冷却後、その混合物を８mlの水、８mlの１
５％水性水酸化ナトリウムおよび２４mlの水で順次滴加
処理し、最後の添加は顆粒状沈殿が得られるよう滴定し
た。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして
濾液を真空蒸発して１６.０ｇの１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン
を重質油状物として得た。これを、更に精製することな
く次の段階に用いた。
ピル−３−ピロリジン−メタナミン ８.２ｇ（０.２０モル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の懸濁液を１８.
０ｇ（７０.０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジン
カルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間、次に還流下に２時間撹拌
した。室温に冷却後、その混合物を８mlの水、８mlの１
５％水性水酸化ナトリウムおよび２４mlの水で順次滴加
処理し、最後の添加は顆粒状沈殿が得られるよう滴定し
た。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして
濾液を真空蒸発して１６.０ｇの１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミン
を重質油状物として得た。これを、更に精製することな
く次の段階に用いた。
【０１１２】Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタ
ナミン １３.６ｇ（５９.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミ
ン、０.５ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１４
０mlのメタノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰
囲気中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通し
て濾過することにより除去し、濾液を濃縮し、そして真
空蒸留して６.３ｇのＮ−シクロプロピル−３−ピロリ
ジンメタナミン（沸点８８〜９０℃／１３mm）を得た。
ナミン １３.６ｇ（５９.０ミリモル）の１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−３−ピロリジンメタナミ
ン、０.５ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１４
０mlのメタノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰
囲気中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通し
て濾過することにより除去し、濾液を濃縮し、そして真
空蒸留して６.３ｇのＮ−シクロプロピル−３−ピロリ
ジンメタナミン（沸点８８〜９０℃／１３mm）を得た。
【０１１３】Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミド １６.４ｇ（７５.０ミリモル）の５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニ
トリル１５０ml中の溶液に１３.８ｇ（８５.０ミリモ
ル）の１,１′−カルボニルイミダゾールを添加した。
その反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温まで冷却
し、そして５.０ｇ（８５ミリモル）のイソプロピルア
ミンで処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌
し、溶媒を真空除去し、そして残留物をクロロホルムと
水の間に分配した。その有機層を水および１Ｎ塩酸で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発して
１８.６ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ
−（２−プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミド
（融点１２２〜１２４℃）を得た。
タナミン ５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンカルボキサミド １６.４ｇ（７５.０ミリモル）の５−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−３−ピロリジンカルボン酸のアセトニ
トリル１５０ml中の溶液に１３.８ｇ（８５.０ミリモ
ル）の１,１′−カルボニルイミダゾールを添加した。
その反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温まで冷却
し、そして５.０ｇ（８５ミリモル）のイソプロピルア
ミンで処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌
し、溶媒を真空除去し、そして残留物をクロロホルムと
水の間に分配した。その有機層を水および１Ｎ塩酸で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空蒸発して
１８.６ｇの５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｎ
−（２−プロピル）−３−ピロリジンカルボキサミド
（融点１２２〜１２４℃）を得た。
【０１１４】１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−プロ
ピル）−３−ピロリジンメタナミン ８.２ｇ（０.２モル）の水素化リチウムアルミニウムの
乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の懸濁液に１８.３
ｇ（７０.０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジン
カルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に２時間還流し
た。室温まで冷却後、その混合物を８mlの水、８mlの１
５％水性水酸化ナトリウムおよび２４mlの水で順次滴加
処理し、最後の添加は顆粒沈殿が生成するよう滴定し
た。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして
濾液を真空蒸発して１５.６ｇの１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミ
ンを濃厚シロップ状物として得た。この物質を更に精製
することなく次の段階に用いた。
ピル）−３−ピロリジンメタナミン ８.２ｇ（０.２モル）の水素化リチウムアルミニウムの
乾燥テトラヒドロフラン１５０ml中の懸濁液に１８.３
ｇ（７０.０ミリモル）の固体５−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジン
カルボキサミドを少量ずつ添加した。添加完了後、その
反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に２時間還流し
た。室温まで冷却後、その混合物を８mlの水、８mlの１
５％水性水酸化ナトリウムおよび２４mlの水で順次滴加
処理し、最後の添加は顆粒沈殿が生成するよう滴定し
た。固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして
濾液を真空蒸発して１５.６ｇの１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミ
ンを濃厚シロップ状物として得た。この物質を更に精製
することなく次の段階に用いた。
【０１１５】Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメ
タナミン １３.４ｇ（５８.０ミリモル）の１−フェニルメチル−
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン、
１.０ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１３０ml
のメタノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気
中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通して濾
別し、濾液を濃縮しそして真空蒸留して６.３ｇのＮ−
（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン（沸点５
８〜６０℃／３.５mm）を得た。
タナミン １３.４ｇ（５８.０ミリモル）の１−フェニルメチル−
Ｎ−（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン、
１.０ｇのカーボン上２０％パラジウムおよび１３０ml
のメタノールの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気
中室温で２４時間振盪した。触媒をセライトを通して濾
別し、濾液を濃縮しそして真空蒸留して６.３ｇのＮ−
（２−プロピル）−３−ピロリジンメタナミン（沸点５
８〜６０℃／３.５mm）を得た。
【０１１６】２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−(フ
ェニルメチル)−３−ピロリジンカルボキサミド ４６.７ｇ（１２００モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
〔「J.Org.Chem.」第26巻第1519頁（1916）参照〕、３
６.７ｇ（１６００モル）の２−アミノエタノールおよ
び５００mlのメタノールの混合物を一夜還流した。反応
混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧除去した。
残留物をジクロロメタンにとり、そして３×１００mlの
１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。その水性層のpHを５
とし、３×１５０mlのジクロロメタンで抽出し、次にpH
を８とし、そして再び３×１５０mlのジクロロメタンで
抽出した。水性層を減圧濃縮し、そして得られたスラリ
ーをジクロロメタン中で撹拌した。塩を濾去した。有機
層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去
して４７.９ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−
オキソ−１−フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミドを油状物として得た。これを更に精製すること
なく次の段階に用いた。
ノ〕エタノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−１−(フ
ェニルメチル)−３−ピロリジンカルボキサミド ４６.７ｇ（１２００モル）のメチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
〔「J.Org.Chem.」第26巻第1519頁（1916）参照〕、３
６.７ｇ（１６００モル）の２−アミノエタノールおよ
び５００mlのメタノールの混合物を一夜還流した。反応
混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧除去した。
残留物をジクロロメタンにとり、そして３×１００mlの
１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。その水性層のpHを５
とし、３×１５０mlのジクロロメタンで抽出し、次にpH
を８とし、そして再び３×１５０mlのジクロロメタンで
抽出した。水性層を減圧濃縮し、そして得られたスラリ
ーをジクロロメタン中で撹拌した。塩を濾去した。有機
層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去
して４７.９ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−
オキソ−１−フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボ
キサミドを油状物として得た。これを更に精製すること
なく次の段階に用いた。
【０１１７】２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール ４６.６６ｇ（０.１７８モル）のＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−５−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンカルボキサミドのテトラヒドロフラン２００
ml中の混合物を２０.２５ｇ（０.５３４モル）の水素化
リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン１５０ml中
のスラリーに滴加した。その反応混合物を３時間還流
し、次に氷浴中で冷却した。２０mlの水、２０mlの１５
％水酸化ナトリウム、次いで６０mlの水を順次添加して
後処理を行った。反応混合物を濾過し、そして沈殿をエ
タノールで洗った。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロ
ロメタンにとり、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶
媒を減圧除去して３２.３１ｇの２−〔〔〔１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジニル〕−メチル〕アミン〕
エタノールを油状物として得た。この物質を更に精製す
ることなく次の段階に用いた。
ピロリジニル〕メチル〕アミノ〕エタノール ４６.６６ｇ（０.１７８モル）のＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−５−オキソ−２−（フェニルメチル）−３−
ピロリジンカルボキサミドのテトラヒドロフラン２００
ml中の混合物を２０.２５ｇ（０.５３４モル）の水素化
リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン１５０ml中
のスラリーに滴加した。その反応混合物を３時間還流
し、次に氷浴中で冷却した。２０mlの水、２０mlの１５
％水酸化ナトリウム、次いで６０mlの水を順次添加して
後処理を行った。反応混合物を濾過し、そして沈殿をエ
タノールで洗った。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロ
ロメタンにとり、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶
媒を減圧除去して３２.３１ｇの２−〔〔〔１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジニル〕−メチル〕アミン〕
エタノールを油状物として得た。この物質を更に精製す
ることなく次の段階に用いた。
【０１１８】２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノール ３２.３２ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕−１−メチル〕アミノ〕エタノール、
３３０mlのメタノールおよび３ｇの炭上２０％パラジウ
ムの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室温で１
８時間振盪した。次に溶媒を減圧除去した。残留物を真
空蒸留（沸点１２９〜１３１℃、１.５mmHg）として１
１.４３ｇの２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノールを得た。
ノ〕エタノール ３２.３２ｇの２−〔〔〔１−（フェニルメチル）−３
−ピロリジニル〕−１−メチル〕アミノ〕エタノール、
３３０mlのメタノールおよび３ｇの炭上２０％パラジウ
ムの混合物を約４.５×１０5Paの水素雰囲気中室温で１
８時間振盪した。次に溶媒を減圧除去した。残留物を真
空蒸留（沸点１２９〜１３１℃、１.５mmHg）として１
１.４３ｇの２−〔（３−ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノールを得た。
【０１１９】１,１−ジメチルエチル〔１−（ジフェニ
ルメチル）−３−アゼチジニル〕カルバメート １２.２ｇ（５１.２ミリモル）の１−（ジフェニルメチ
ル）−３−アゼチジンアミンの水３４mlおよびｔ−ブタ
ノール１００ml中の溶液を１１.４ｇ（５２ミリモル）
のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで滴加処理した。添加
完了後、反応混合物を６０℃で１時間、次に室温で１８
時間加熱した。その反応混合物を水で希釈しそしてクロ
ロホルムで抽出した。そのクロロホルム層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して
１４.３ｇの１,１−ジメチルエチル−１−（ジフェニル
メチル）−３−アゼチジニル〕カルバメート（融点１４
８〜１５３℃））を得た。
ルメチル）−３−アゼチジニル〕カルバメート １２.２ｇ（５１.２ミリモル）の１−（ジフェニルメチ
ル）−３−アゼチジンアミンの水３４mlおよびｔ−ブタ
ノール１００ml中の溶液を１１.４ｇ（５２ミリモル）
のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで滴加処理した。添加
完了後、反応混合物を６０℃で１時間、次に室温で１８
時間加熱した。その反応混合物を水で希釈しそしてクロ
ロホルムで抽出した。そのクロロホルム層を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して
１４.３ｇの１,１−ジメチルエチル−１−（ジフェニル
メチル）−３−アゼチジニル〕カルバメート（融点１４
８〜１５３℃））を得た。
【０１２０】１,１−ジメチルエチル（３−アゼチジニ
ル）カルバメート １４.２ｇ（４２.０ミリモル）の１,１−ジメチルエチ
ル−〔１−(ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕
カルバメートのテトラヒドロフラン１００ml中の溶液を
２ｇのカーボン上２０％パラジウムと共に４.５×１０5
Paの水素雰囲気中で２４時間振盪した。その反応混合物
をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空除去し
た。残留物をヘキサンで数回摩砕して、不溶性残留物と
して６.５ｇの１,１−ジメチルエチル−（３−アゼチジ
ニル）カルバメート（融点１３８〜１４０℃）を得た。
ル）カルバメート １４.２ｇ（４２.０ミリモル）の１,１−ジメチルエチ
ル−〔１−(ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕
カルバメートのテトラヒドロフラン１００ml中の溶液を
２ｇのカーボン上２０％パラジウムと共に４.５×１０5
Paの水素雰囲気中で２４時間振盪した。その反応混合物
をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空除去し
た。残留物をヘキサンで数回摩砕して、不溶性残留物と
して６.５ｇの１,１−ジメチルエチル−（３−アゼチジ
ニル）カルバメート（融点１３８〜１４０℃）を得た。
【０１２１】１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジ
ンメタナミン ５.７ｇ（０.１５モル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒドロフラン２００ml中の懸濁液を１８.
６ｇ（７５ミリモル）の固体状３−シアノ−１−（ジフ
ェニルメチル）アゼチジンで滴加処理した。添加完了
後、その反応混合物を室温で２時間撹拌し、４時間還流
し、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、６
mlの水、６mlの１５％水酸化ナトリウム、および１８ml
の水を順次添加することにより分解し、最後の水の添加
は、顆粒状沈殿が得られるよう滴定した。無機質沈殿を
濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして真空蒸発し
て１６.９ｇの１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチ
ジンメタナミンを重質油状物として得た。
ンメタナミン ５.７ｇ（０.１５モル）の水素化リチウムアルミニウム
の乾燥テトラヒドロフラン２００ml中の懸濁液を１８.
６ｇ（７５ミリモル）の固体状３−シアノ−１−（ジフ
ェニルメチル）アゼチジンで滴加処理した。添加完了
後、その反応混合物を室温で２時間撹拌し、４時間還流
し、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、６
mlの水、６mlの１５％水酸化ナトリウム、および１８ml
の水を順次添加することにより分解し、最後の水の添加
は、顆粒状沈殿が得られるよう滴定した。無機質沈殿を
濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして真空蒸発し
て１６.９ｇの１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチ
ジンメタナミンを重質油状物として得た。
【０１２２】１,１−ジメチルエチル〔〔１−（ジフェ
ニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメー
ト １２.０ｇ（４７ミリモル）の１−（ジフェニルメチ
ル）−３−アゼチジンメタナミン、および２.０８ｇ
（５２ミリモル）の水酸化ナトリウムの水３４mlおよび
ｔ−ブタノール１００ｍl中の溶液に１１.４ｇ（５２ミ
リモル）のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを滴加し
た。その反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次に室温
で１８時間加熱した。次にその反応混合物を水で希釈し
そしてクロロホルムで抽出した。その有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発し
て１４.２ｇの１,１−ジメチルエチル〔〔１−（ジフェ
ニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメー
トを得た。
ニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメー
ト １２.０ｇ（４７ミリモル）の１−（ジフェニルメチ
ル）−３−アゼチジンメタナミン、および２.０８ｇ
（５２ミリモル）の水酸化ナトリウムの水３４mlおよび
ｔ−ブタノール１００ｍl中の溶液に１１.４ｇ（５２ミ
リモル）のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを滴加し
た。その反応混合物を６０℃に１時間加熱し、次に室温
で１８時間加熱した。次にその反応混合物を水で希釈し
そしてクロロホルムで抽出した。その有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発し
て１４.２ｇの１,１−ジメチルエチル〔〔１−（ジフェ
ニルメチル）−３−アゼチジニル〕メチル〕カルバメー
トを得た。
【０１２３】１,１−ジメチル（３−アゼチジニルメチ
ル）カルバメート １３.７ｇ（３８.９ミリモル）の１,１−ジメチルエチ
ル〔〔１−ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メ
チル〕カルバメートのテトラヒドロフラン１５０mlの溶
液を２ｇのカーボン上２０％パラジウムと共に、４.５
×１０5Paの水素雰囲気中で２４時間振盪した。その反
応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空
除去した。残留物を数回ヘキサンで摩砕して不溶性残留
物として６.８ｇの１,１−ジメチル（３−アゼチジニル
メチル）カルバメートを粘稠油として得た。これを更に
精製することなく用いた。
ル）カルバメート １３.７ｇ（３８.９ミリモル）の１,１−ジメチルエチ
ル〔〔１−ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕メ
チル〕カルバメートのテトラヒドロフラン１５０mlの溶
液を２ｇのカーボン上２０％パラジウムと共に、４.５
×１０5Paの水素雰囲気中で２４時間振盪した。その反
応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空
除去した。残留物を数回ヘキサンで摩砕して不溶性残留
物として６.８ｇの１,１−ジメチル（３−アゼチジニル
メチル）カルバメートを粘稠油として得た。これを更に
精製することなく用いた。
【０１２４】１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−
３−アゼチジンカルボキサミド ７.５ｇ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ml中
の溶液に、６.０ｇ（３７ミリモル）の１,１′−カルボ
ニルイミダゾールを添加した。その反応混合物を６０℃
に２時間加熱しそして３.１１ｇ（３０.８ミリモル）の
トリエチルアミンおよび２.０８ｇ（３０.８ミリモル）
のメチルアミン塩酸塩で順次処理した。その反応混合物
を６０℃で更に１時間撹拌し、溶媒を真空蒸発し、そし
て残留物をクロロホルムに溶解した。水洗して硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、そのクロロホルム層を真空蒸発して
９.０ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３
−アゼチジンカルボキサミド（融点１０３〜１０７℃）
を得た。
３−アゼチジンカルボキサミド ７.５ｇ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ml中
の溶液に、６.０ｇ（３７ミリモル）の１,１′−カルボ
ニルイミダゾールを添加した。その反応混合物を６０℃
に２時間加熱しそして３.１１ｇ（３０.８ミリモル）の
トリエチルアミンおよび２.０８ｇ（３０.８ミリモル）
のメチルアミン塩酸塩で順次処理した。その反応混合物
を６０℃で更に１時間撹拌し、溶媒を真空蒸発し、そし
て残留物をクロロホルムに溶解した。水洗して硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、そのクロロホルム層を真空蒸発して
９.０ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３
−アゼチジンカルボキサミド（融点１０３〜１０７℃）
を得た。
【０１２５】１−(ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−
３−アゼチジンメタナミン ３.２ｇ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の懸濁液に、８.
５ｇ（２８ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メ
チル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テトラヒド
ロフラン５０ml中の溶液を滴加した。添加完了後、反応
混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そして、３.４m
lの水、３.４mlの１５％水性水酸化ナトリウムおよび１
０.２mlの水を順次添加することにより分解し、最後の
水の添加は顆粒状沈殿が得られるように滴定した。無機
質沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして真
空蒸発した。残留物をクロロホルムに溶解し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して７.０
ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼ
チジンメタナミンを濃厚シロップ状物として得た。これ
を更に精製することなく用いた。
３−アゼチジンメタナミン ３.２ｇ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の懸濁液に、８.
５ｇ（２８ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ−メ
チル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テトラヒド
ロフラン５０ml中の溶液を滴加した。添加完了後、反応
混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そして、３.４m
lの水、３.４mlの１５％水性水酸化ナトリウムおよび１
０.２mlの水を順次添加することにより分解し、最後の
水の添加は顆粒状沈殿が得られるように滴定した。無機
質沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗い、そして真
空蒸発した。残留物をクロロホルムに溶解し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して７.０
ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−３−アゼ
チジンメタナミンを濃厚シロップ状物として得た。これ
を更に精製することなく用いた。
【０１２６】Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタナミン
６.７ｇ（２５ミリモル）の１−ジフェニルメチル−Ｎ
−メチル−３−アゼチジンメタナミンのメタソール１０
０ml中の溶液を２.０ｇのカーボン上２０％パラジウム
と共に４.５×１０5Paの水素雰囲気中で１８時間振盪し
た。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そして
溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで摩砕し
て、不溶性残留物として２.３ｇのＮ−メチル−３−ア
ゼチジンメタナミンを重質シロップ状物として得た。こ
れを更に精製することなく用いた。
−メチル−３−アゼチジンメタナミンのメタソール１０
０ml中の溶液を２.０ｇのカーボン上２０％パラジウム
と共に４.５×１０5Paの水素雰囲気中で１８時間振盪し
た。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そして
溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで摩砕し
て、不溶性残留物として２.３ｇのＮ−メチル−３−ア
ゼチジンメタナミンを重質シロップ状物として得た。こ
れを更に精製することなく用いた。
【０１２７】１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−
３−アゼチジンカルボキサミド ７.５ｇ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ml中
の溶液に６.０ｇ（３７ミリモル）の１,１′−カルボニ
ルジイミダゾールを添加した。その反応混合物を６０℃
に２時間加熱し、そして３.１ｇ（３０.８ミリモル）の
トリエチルアミンおよび２.５２ｇ（３０.８ミリモル）
のエチルアミン塩酸塩で順次処理した。その反応混合物
を６０℃で更に１時間撹拌し、溶媒を真空蒸発しそして
残留物をクロロホルムに溶解した。水洗しそして硫酸マ
グネシウムで乾燥後、クロロホルム層を真空蒸発して
９.４ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３
−アゼチジンカルボキサミド（融点９１〜９３℃）を得
た。
３−アゼチジンカルボキサミド ７.５ｇ（２８ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
アゼチジン−３−カルボン酸のアセトニトリル７５ml中
の溶液に６.０ｇ（３７ミリモル）の１,１′−カルボニ
ルジイミダゾールを添加した。その反応混合物を６０℃
に２時間加熱し、そして３.１ｇ（３０.８ミリモル）の
トリエチルアミンおよび２.５２ｇ（３０.８ミリモル）
のエチルアミン塩酸塩で順次処理した。その反応混合物
を６０℃で更に１時間撹拌し、溶媒を真空蒸発しそして
残留物をクロロホルムに溶解した。水洗しそして硫酸マ
グネシウムで乾燥後、クロロホルム層を真空蒸発して
９.４ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−３
−アゼチジンカルボキサミド（融点９１〜９３℃）を得
た。
【０１２８】１−(ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル−
３−アゼチジンメタナミン ３.２ｇ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の懸濁液に８.５
ｇ（２８.０ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テト
ラヒドロフラン５０ml中の溶液を滴加した。添加完了
後、その反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そ
して３.４mlの水および３.４mlの１５％水性水酸化ナト
リウムを順次添加することにより分解し、最後の水の添
加は、顆粒状沈殿が得られるように滴定した。無機質沈
殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗いそして真空蒸発
して６.７ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル
−３−アゼチジンメタナミンを濃厚シロップ状物として
得た。これを更に精製することなく用いた。
３−アゼチジンメタナミン ３.２ｇ（８５ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の懸濁液に８.５
ｇ（２８.０ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−エチル−３−アゼチジンカルボキサミドの乾燥テト
ラヒドロフラン５０ml中の溶液を滴加した。添加完了
後、その反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、そ
して３.４mlの水および３.４mlの１５％水性水酸化ナト
リウムを順次添加することにより分解し、最後の水の添
加は、顆粒状沈殿が得られるように滴定した。無機質沈
殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗いそして真空蒸発
して６.７ｇの１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−エチル
−３−アゼチジンメタナミンを濃厚シロップ状物として
得た。これを更に精製することなく用いた。
【０１２９】Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミン
６.４ｇ（２３ミリモル）の１−（ジフェニルメチル）
−Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミンのメタノール
１００ml中の溶液を２.０ｇのカーボン上２０％パラジ
ウムと共に４.５×１０5Paの水素雰囲気中で１８時間振
盪した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そ
して溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで摩砕
して、不溶性残留物として１.６ｇのＮ−エチル−３−
アゼチジンメタナミンを重質シロップ状物として得た。
これを更に精製することなく用いた。
−Ｎ−エチル−３−アゼチジンメタナミンのメタノール
１００ml中の溶液を２.０ｇのカーボン上２０％パラジ
ウムと共に４.５×１０5Paの水素雰囲気中で１８時間振
盪した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そ
して溶媒を真空除去した。残留物を数回ヘキサンで摩砕
して、不溶性残留物として１.６ｇのＮ−エチル−３−
アゼチジンメタナミンを重質シロップ状物として得た。
これを更に精製することなく用いた。
【０１３０】２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナン−１,３,８−トリオン ２０.３ｇ（０.０８４モル）の３−エトキシカルボニル
−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル
〔「J.Org.Chem.」第46巻第2757頁（1981）参照〕の４
０％水性メチルアミン４０ml中の溶液を室温で一夜撹拌
し、次に油浴に置き、そして３０分かけて徐々に２２０
℃に加熱して揮発分を開放フラスコから留去させた。粗
製生成物をエタノールから結晶化して１２.５６ｇの標
記化合物（融点２０１〜２０４℃）を得た。 元素分析（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ５２.７４ Ｈ ５.５３ Ｎ １５.３８ 実測値：Ｃ ５２.８７ Ｈ ５.６０ Ｎ １５.２５
４〕ノナン−１,３,８−トリオン ２０.３ｇ（０.０８４モル）の３−エトキシカルボニル
−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステル
〔「J.Org.Chem.」第46巻第2757頁（1981）参照〕の４
０％水性メチルアミン４０ml中の溶液を室温で一夜撹拌
し、次に油浴に置き、そして３０分かけて徐々に２２０
℃に加熱して揮発分を開放フラスコから留去させた。粗
製生成物をエタノールから結晶化して１２.５６ｇの標
記化合物（融点２０１〜２０４℃）を得た。 元素分析（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ５２.７４ Ｈ ５.５３ Ｎ １５.３８ 実測値：Ｃ ５２.８７ Ｈ ５.６０ Ｎ １５.２５
【０１３１】７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン １.８２ｇ（１０ミリモル）の２−メチル−2,7−ジアザ
スピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオンのＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ml中の溶液を窒素雰囲気下に
０.０５０ｇ（１０.４ミリモル）の水素化ナトリウムの
５０％油中懸濁液（トルエンで２回洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０mlを重層したもの）に徐々に添
加した。１時間撹拌後、１.４０ｇ（１１ミリモル）の
ベンジルクロライドを添加し、そして撹拌を室温で一夜
続けた。小容量となるまで真空濃縮後、残留物を４０ml
の水で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。
有機相を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させて、固体を得た。トルエン／ヘキサンから
結晶化して１.７４ｇの標記化合物（融点１５７〜１５
８℃）を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ６６.１６ Ｈ ５.９２ Ｎ １０.２７ 実測値：Ｃ ６４.４５ Ｈ ５.７９ Ｎ １０.０９
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン １.８２ｇ（１０ミリモル）の２−メチル−2,7−ジアザ
スピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオンのＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０ml中の溶液を窒素雰囲気下に
０.０５０ｇ（１０.４ミリモル）の水素化ナトリウムの
５０％油中懸濁液（トルエンで２回洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１０mlを重層したもの）に徐々に添
加した。１時間撹拌後、１.４０ｇ（１１ミリモル）の
ベンジルクロライドを添加し、そして撹拌を室温で一夜
続けた。小容量となるまで真空濃縮後、残留物を４０ml
の水で希釈し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。
有機相を合し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させて、固体を得た。トルエン／ヘキサンから
結晶化して１.７４ｇの標記化合物（融点１５７〜１５
８℃）を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ６６.１６ Ｈ ５.９２ Ｎ １０.２７ 実測値：Ｃ ６４.４５ Ｈ ５.７９ Ｎ １０.０９
【０１３２】２−ベンジル−７−メチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 １.３６ｇ（５.０ミリモル）の７−ベンジル−２−メチ
ル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−
トリオンのテトラヒドロフラン５０ml中の溶液を、０.
９５ｇ（２５ミリモル）の水酸化リチウムアルミニウム
のテトラヒドロフラン３０ml中の懸濁液に滴加した。そ
の混合物を室温で一夜撹拌し、１時間還流し、冷却し、
そして０.９５mlの水、０.９５mlの１５％水酸化ナトリ
ウム溶液および２.８mlの水で滴加処理した。無機固体
分を濾別後、濾液を真空濃縮して得られたシロップ状物
をイソプロパノールに溶解し、そしてイソプロパノール
中の過剰の６Ｎ塩化水素で処理した。結晶化して０.９
７ｇの標記化合物（融点２３３〜２３４℃）を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 59.40 Ｈ 7.98 Ｎ 9.24 Cl 23.38 実測値：Ｃ 59.37 Ｈ 7.98 Ｎ 9.03 Cl 23.09
ザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 １.３６ｇ（５.０ミリモル）の７−ベンジル−２−メチ
ル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−
トリオンのテトラヒドロフラン５０ml中の溶液を、０.
９５ｇ（２５ミリモル）の水酸化リチウムアルミニウム
のテトラヒドロフラン３０ml中の懸濁液に滴加した。そ
の混合物を室温で一夜撹拌し、１時間還流し、冷却し、
そして０.９５mlの水、０.９５mlの１５％水酸化ナトリ
ウム溶液および２.８mlの水で滴加処理した。無機固体
分を濾別後、濾液を真空濃縮して得られたシロップ状物
をイソプロパノールに溶解し、そしてイソプロパノール
中の過剰の６Ｎ塩化水素で処理した。結晶化して０.９
７ｇの標記化合物（融点２３３〜２３４℃）を得た。 元素分析（Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 59.40 Ｈ 7.98 Ｎ 9.24 Cl 23.38 実測値：Ｃ 59.37 Ｈ 7.98 Ｎ 9.03 Cl 23.09
【０１３３】２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 ７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩のメタノール１５０ml中の溶液を
１.０ｇのカーボン上２０％パラジウム触媒と共に４.５
×１０5Paにて２日間水素添加した。濾過後、濾液を濃
縮して濃厚シロップ状物とした。このシロップ状物はア
セトニトリルを添加すると結晶化して１１.５０ｇの標
記化合物（１６４℃にて軟化し、１６８〜１７０℃で融
解）を生成した。 元素分析（Ｃ8Ｈ18Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 45.08 Ｈ 8.51 Ｎ 13.15 Cl 33.27 実測値：Ｃ 45.24 Ｈ 8.77 Ｎ 13.18 Cl 33.26
４〕ノナンジ塩酸塩 ７−ベンジル−２−メチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩のメタノール１５０ml中の溶液を
１.０ｇのカーボン上２０％パラジウム触媒と共に４.５
×１０5Paにて２日間水素添加した。濾過後、濾液を濃
縮して濃厚シロップ状物とした。このシロップ状物はア
セトニトリルを添加すると結晶化して１１.５０ｇの標
記化合物（１６４℃にて軟化し、１６８〜１７０℃で融
解）を生成した。 元素分析（Ｃ8Ｈ18Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 45.08 Ｈ 8.51 Ｎ 13.15 Cl 33.27 実測値：Ｃ 45.24 Ｈ 8.77 Ｎ 13.18 Cl 33.26
【０１３４】２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナン−１,３,８−トリオン ２４.３３ｇ（０.１００ミリモル）の３−エトキシカル
ボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステ
ルの過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中の懸濁液を室温で３
時間撹拌し、希塩酸で酸性化し、そして真空蒸発乾固し
た。生成物である３−カルボキシ−５−オキソ−３−ピ
ロリジン酢酸をイソプロピルアルコールにとり、不溶の
塩化ナトリウムを濾去し、シロップ状物となるまで濃縮
し、そして１００mlの７０％エチルアミンに溶解した。
その溶液を油浴中で２３０℃まで徐々に加熱して揮発成
分を留去し、次に２３０〜２４０℃に１０分間保った。
冷後、生成物をイソプロピルアルコールから結晶化して
１０.１２ｇの標記化合物（融点１６８〜１６９℃）を
得た。 元素分析（Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ５５.０９ Ｈ ６.１７ Ｎ １４.２８ 実測値：Ｃ ５５.０３ Ｈ ５.８４ Ｎ １４.０１
４〕ノナン−１,３,８−トリオン ２４.３３ｇ（０.１００ミリモル）の３−エトキシカル
ボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチルエステ
ルの過剰の２Ｎ水酸化ナトリウム中の懸濁液を室温で３
時間撹拌し、希塩酸で酸性化し、そして真空蒸発乾固し
た。生成物である３−カルボキシ−５−オキソ−３−ピ
ロリジン酢酸をイソプロピルアルコールにとり、不溶の
塩化ナトリウムを濾去し、シロップ状物となるまで濃縮
し、そして１００mlの７０％エチルアミンに溶解した。
その溶液を油浴中で２３０℃まで徐々に加熱して揮発成
分を留去し、次に２３０〜２４０℃に１０分間保った。
冷後、生成物をイソプロピルアルコールから結晶化して
１０.１２ｇの標記化合物（融点１６８〜１６９℃）を
得た。 元素分析（Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ５５.０９ Ｈ ６.１７ Ｎ １４.２８ 実測値：Ｃ ５５.０３ Ｈ ５.８４ Ｎ １４.０１
【０１３５】２−エチル−７−ベンジル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン 水素化ナトリウム〔２.２０ｇの６０％油中懸濁液（０.
０５５モル）、トルエンで洗浄済み〕のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ml中の懸濁液を１０.０ｇ（０.０５
１モル）の２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕
ノナン−１,３,８−トリオンのＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の溶液で徐々に処理した。１５分間撹拌後、
６.４ml（０.０５５モル）のベンジルクロライドを滴加
し、そしてその混合物を一夜撹拌し、真空濃縮し、そし
て水／塩化メチレンと共に振盪した。有機層を乾燥し、
蒸発させ、そして生成物をトルエン／ヘキサンから結晶
化して１１.１１ｇの標記化合物（融点１２５〜１２６.
５℃）を得た。 元素分析（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ６７.１１ Ｈ ６.３４ Ｎ ９.７９ 実測値：Ｃ ６７.４１ Ｈ ６.３３ Ｎ ９.７９
ザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,８−トリオン 水素化ナトリウム〔２.２０ｇの６０％油中懸濁液（０.
０５５モル）、トルエンで洗浄済み〕のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０ml中の懸濁液を１０.０ｇ（０.０５
１モル）の２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕
ノナン−１,３,８−トリオンのＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の溶液で徐々に処理した。１５分間撹拌後、
６.４ml（０.０５５モル）のベンジルクロライドを滴加
し、そしてその混合物を一夜撹拌し、真空濃縮し、そし
て水／塩化メチレンと共に振盪した。有機層を乾燥し、
蒸発させ、そして生成物をトルエン／ヘキサンから結晶
化して１１.１１ｇの標記化合物（融点１２５〜１２６.
５℃）を得た。 元素分析（Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ ６７.１１ Ｈ ６.３４ Ｎ ９.７９ 実測値：Ｃ ６７.４１ Ｈ ６.３３ Ｎ ９.７９
【０１３６】２−ベンジル−７−エチル−２,７−ジア
ザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 １１.００ｇ（０.０３８５モル）の２−エチル−７−ベ
ンジル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,
８−トリオンのテトラヒドロフラン１００ml中の溶液を
６.００ｇ（０.１５８モル）の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒドロフラン２５０ml中懸濁液に滴加し
た。一夜撹拌後、その混合物を１時間還流し、冷却し、
そして６mlの水、６mlの１５％水酸化ナトリウムおよび
１８mlの水で滴加処理した。無機質固体分を濾去し、そ
して濾液を濃縮し、エーテルにとり、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして再び蒸発させた。得られたシロップ状
物をイソプロピルアルコールに溶解し、そしてイソプロ
ピルアルコール中の過剰の塩化水素で処理して９.６３
ｇの標記化合物〔融点１９６〜１９８℃（分解）〕を得
た。 元素分析（Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 60.56 Ｈ 8.26 Ｎ 8.83 Cl 22.35 実測値：Ｃ 60.51 Ｈ 8.08 Ｎ 8.69 Cl 22.26
ザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩 １１.００ｇ（０.０３８５モル）の２−エチル−７−ベ
ンジル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナン−１,３,
８−トリオンのテトラヒドロフラン１００ml中の溶液を
６.００ｇ（０.１５８モル）の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒドロフラン２５０ml中懸濁液に滴加し
た。一夜撹拌後、その混合物を１時間還流し、冷却し、
そして６mlの水、６mlの１５％水酸化ナトリウムおよび
１８mlの水で滴加処理した。無機質固体分を濾去し、そ
して濾液を濃縮し、エーテルにとり、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして再び蒸発させた。得られたシロップ状
物をイソプロピルアルコールに溶解し、そしてイソプロ
ピルアルコール中の過剰の塩化水素で処理して９.６３
ｇの標記化合物〔融点１９６〜１９８℃（分解）〕を得
た。 元素分析（Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 60.56 Ｈ 8.26 Ｎ 8.83 Cl 22.35 実測値：Ｃ 60.51 Ｈ 8.08 Ｎ 8.69 Cl 22.26
【０１３７】２−エチル−２,７−ジアザスピロ〔４.
４〕ノナンジ塩酸塩 ９.５０ｇ（０.０３０モル）の２−ベンジル−７−エチ
ル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩のメ
タノール１００ml中の溶液を１.０ｇのカーボン上２０
％パラジウム触媒を用いて４.５×１０5Paにて２２時間
水素添加した。濾過後、溶液をシロップ状物となるまで
濃縮し、そしてアセトニトリルから結晶化させて６.６
６ｇの標記化合物（融点１６８〜１７２℃）を得た。 元素分析（Ｃ9Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 47.58 Ｈ 8.86 Ｎ 12.33 Cl 31.21 実測値：Ｃ 47.70 Ｈ 8.58 Ｎ 12.39 Cl 30.92
４〕ノナンジ塩酸塩 ９.５０ｇ（０.０３０モル）の２−ベンジル−７−エチ
ル−２,７−ジアザスピロ〔４.４〕ノナンジ塩酸塩のメ
タノール１００ml中の溶液を１.０ｇのカーボン上２０
％パラジウム触媒を用いて４.５×１０5Paにて２２時間
水素添加した。濾過後、溶液をシロップ状物となるまで
濃縮し、そしてアセトニトリルから結晶化させて６.６
６ｇの標記化合物（融点１６８〜１７２℃）を得た。 元素分析（Ｃ9Ｈ20Ｎ2Ｃｌ2として) 計算値：Ｃ 47.58 Ｈ 8.86 Ｎ 12.33 Cl 31.21 実測値：Ｃ 47.70 Ｈ 8.58 Ｎ 12.39 Cl 30.92
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フロントページの続き
(72)発明者 トマス・エフ・ミツク
アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア
ンアーバー．サンセツトロード915
(72)発明者 ジエフリー・ビー・ニコルス
アメリカ合衆国ミシガン州（48197）イ
プシランテイ．レイクリツジドライブ
4867
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式 【化１】 〔式中、ＸはＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＣＯ−アルキル
（該アルキルは１〜３個の炭素原子を有する）であり、 Ｙは弗素であり、 Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまた
は陽イオンであり、 Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そして
Ｌは脱離基である〕で表わされる化合物を、式 Ｚ−Ｈ 〔式中、Ｚは 【化２】 であり、 Ｒ３は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ま
たは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２
〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、トリフ
ルオロエチル、またはＲ７ＣＯ−（式中Ｒ７は１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシである）であり、 Ｒ５は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、 Ｒ６は水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキル
である〕のアミンと反応させ、そして所望により、生成
物を既知の方法によりその薬学的に許容し得る酸付加塩
または塩基塩に変えることを特徴とする式 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有
する）で表わされる化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| US41640682A | 1982-09-09 | 1982-09-09 | |
| US416406 | 1982-09-09 | ||
| US52227583A | 1983-08-12 | 1983-08-12 | |
| US522275 | 1983-08-12 |
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| JP58164271A Expired - Lifetime JPH0742284B2 (ja) | 1982-09-09 | 1983-09-08 | 含窒素二環化合物およびその製造方法 |
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