FR2625200A1

FR2625200A1 - 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments

Info

Publication number: FR2625200A1
Application number: FR8718289A
Authority: FR
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1987-12-29
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1989-06-30
Also published as: SU1731055A3; FR2625200B1; DD283385A5; ZA889705B

Abstract

Compounds of formula: where R<1> represents a lower alkyl or alkenyl radical, a lower haloalkyl radical, a cycloalkyl radical, an amino alkyl radical, an aryl radical or an arylsubstituted radical, R<2> represents a hydrogen atom, a halogen atom, or R<1> and R<2> can together form a bond represented by a group X; R<3> represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; R<4>, R<5> and R<6> independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl radical, an amino radical, an aminoalkyl radical, an alkylamino radical, an alkylaminoalkyl radical, an alkoxy radical, a mesyloxy radical, a hydroxyalkyl radical, a cyano radical, a acylaminoalkyl radical, a carboxyl radical, a carboxamido radical, a carboxalkyl radical or a halogen atom, X represents -CH2-CH2-CHR<7>-, -O-CH2-CHR<7>- or where R<7> represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R<8> represents a hydrogen atom or a halogen atom, and Y represents CH or N. Their application as antimicrobial agents.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés des acides 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxyliques Substitués en position 7 par le radical 1-azétidinyl substitué en position 2 et/ou en position 3. The present invention relates to novel derivatives of 1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3carboxylic acids substituted in position 7 by the 1-azetidinyl radical substituted in position 2 and / or in position 3.

Les azétidines liées à la position 7 des acides 1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxyliques ont été très peu étudiées. autant que l'on sache il n'existe qutun petit nombre de publications dans la littérature scientifique qui se rapportent à ce genre de composés
Dans deux brevets iJapan Kokai Tokkyo Koho JP 58/72589 (83/72589), et Eur. Pat. Appl. EP 106489] on décrit l'acide 1-éthyl-7-[3-(éthylamino)méthyl-1-azétidinyl]-6,8 difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinearboxylique, 1' a- cide 9-fluoro-2,3-dihydro-10-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-3méthyl-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylique, et l'acide 9-fluoro-2,3-dihydro-10-(3-hydroxymé- thyl-1-azétidinyl)-3-méthyl-7-oxo-7-H-pirido[1,2,3-de]- 1,4-benzoxazine-6-carboxylique.Azetidines linked to the 7-position of 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acids have been little studied. as far as we know there are only a small number of publications in the scientific literature which relate to this kind of compounds
In two patents iJapan Kokai Tokkyo Koho JP 58/72589 (83/72589), and Eur. Pat. Appl. EP 106489] describes 1-ethyl-7- [3- (ethylamino) methyl-1-azetidinyl] -6,8 difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinearboxylic acid, the a- 9-fluoro-2,3-dihydro-10- (3-hydroxy-1-azetidinyl) -3methyl-7-oxo-7H-pirido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazine-6- cide carboxylic acid, and 9-fluoro-2,3-dihydro-10- (3-hydroxymethyl-1-azetidinyl) -3-methyl-7-oxo-7-H-pirido [1,2,3- of] - 1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid.

L'invention concerne des composés hétérocycliques représentés par la formule (I) ci-après, ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés

où R1 représente un radical alkyle ou alkényS inférieur, un radical halogénoalkyle inférieur, un radical cycloalkyle, un radical aminoalkyle, un radical aryle ou un radical arylsubstitué,
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou bien R1 et R2 peuvent former ensemble une liaison représentée par un groupe X
R3 représente-un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;;
R4 et R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, un radical alkoxy, un radical mésyloxy, un radical hydroxyalkyle, un radical cyano, un radical acylaminoalkyle, un radical carboxylique, un radical carboxamido, un radical carboxyalkyle ou un atome d'halogène
X représente -CH2-CH2-CHR7-, -o-CH2-CHR7- ou

où R7- représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et
Y représente C.i ou N.The invention relates to heterocyclic compounds represented by the following formula (I), as well as to the therapeutically acceptable salts of these compounds.

where R1 represents a lower alkyl or alkenyS radical, a lower haloalkyl radical, a cycloalkyl radical, an aminoalkyl radical, an aryl radical or a substituted aryl radical,
R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or else R1 and R2 can together form a bond represented by a group X
R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical;
R4 and R5 and R6 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl radical, an amino radical, an aminoalkyl radical, an alkylamino radical, an alkylaminoalkyl radical, an alkoxy radical, a mesyloxy radical, a hydroxyalkyl radical, a cyano radical, an acylaminoalkyl radical, a carboxyl radical, a carboxamido radical, a carboxyalkyl radical or a halogen atom
X represents -CH2-CH2-CHR7-, -o-CH2-CHR7- or

where R7- represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical,
R8 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and
Y represents Ci or N.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) où un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en une quantité antimicrobienne efficace. The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an antimicrobial effective amount.

De plus l'invention concerne des procédés pour préparer les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Further, the invention relates to processes for preparing the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts.

Dans ltensemble de la description le terme alkyle inférieur désignera des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comprenant de préférence de n à 4 atomes de carbone. Throughout the description, the term lower alkyl will denote linear or branched hydrocarbon radicals preferably comprising from n to 4 carbon atoms.

On peut préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) selon divers procédés. The compounds of the invention represented by formula (I) can be prepared according to various methods.

Par exemple, un procédé consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II)

où R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, et Z représente un atome d'halogène; avec un composé représenté par la formule (III)

où R4 et R5 et R6 ont la même signification que précédemment.For example, one method consists of reacting a heterocyclic compound of formula (II)

where R1, R2 and R3 have the same meaning as above, and Z represents a halogen atom; with a compound represented by the formula (III)

where R4 and R5 and R6 have the same meaning as above.

On peut effectuer la réaction dans un grand nombre de solvants. On peut citer comme exemples,des alcools inférieurs tels que l'éthanol, l'isopropanol, etc., des éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme, etc, des nitriles tels que l'acétonitrile, la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphorotriamide. The reaction can be carried out in a large number of solvents. Mention may be made, as examples, of lower alcohols such as ethanol, isopropanol, etc., ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, etc., nitriles such as acetonitrile, pyridine, dimethyl sulfoxide , dimethylformamide and hexamethylphosphorotriamide.

On peut effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide, en une quantité au moins approximativement comprise entre 1 et 2 moles par mole de composé de formule (II). On peut citer comme exemples d'accepteurs d'acide appropriés, des hydroxydes de métal alcalin, des carbonates minéraux, et des amines tertiaires telles que la triéthylamine. The above reaction can be carried out in the presence of an acid acceptor, in an amount at least approximately between 1 and 2 moles per mole of compound of formula (II). As examples of suitable acid acceptors, there may be mentioned alkali metal hydroxides, inorganic carbonates, and tertiary amines such as triethylamine.

On peut effectuer la réaction ci-dessus sous pression, c'est-à-dire à une pression d'environ 1 à 15 kg/cm2 et à une température d'environ 50 à 2500C penenviron dant une durée d'environ 2 à 24 heures. The above reaction can be carried out under pressure, that is, at a pressure of about 1 to 15 kg / cm2 and at a temperature of about 50 to 2500C for a period of about 2 to 24. hours.

Les composés hétérocycliques de formule (II) que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composés connus, comme décrit par exemple dans H. Yoga, A. Itoh, S. Murayama, S. Suzue et T. Irikura, J. Sied. Chem., 1980, 23, 1358. The heterocyclic compounds of formula (II) which can be used as starting materials for preparing the compounds of the invention represented by formula (I) are known compounds, as described for example in H. Yoga, A. Itoh , S. Murayama, S. Suzue and T. Irikura, J. Sied. Chem., 1980, 23, 1358.

D'autre part, les composés de formule (III) qui constituent d'autres matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont connus, ou sont synthétisés comme décrit par exemple dans divers articles (h.G. Anderson et'R. On the other hand, the compounds of formula (III) which constitute other starting materials for preparing the compounds of the invention represented by formula (I) are known, or are synthesized as described for example in various articles (hG Anderson et'R.

Lok, J. Org. Chem., 1972, 22, 3953; R.H. Higgins et N.H.Lok, J. Org. Chem., 1972, 22, 3953; R.H. Higgins and N.H.

Cromwell, J. Heterocyci. Chem., 1971, 8, 1059).Cromwell, J. Heterocyci. Chem., 1971, 8, 1059).

On peut préparer aussi les composés de l'invention représentés par la formule (I) par un procédé qui consiste à faire réagir un composé hétérocyclique de formule (II), où R1, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, et Z représente un radical amino; avec un composé représenté par la formule (IV)

où R4 et R5 et R6 ont la même signification que précédemment, et A représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkylsulfonyloxy inférieur ou un radical arylsulfonyloxy.The compounds of the invention represented by formula (I) can also be prepared by a process which comprises reacting a heterocyclic compound of formula (II), where R1, R2 and R3 have the same meaning as above, and Z represents an amino radical; with a compound represented by the formula (IV)

where R4 and R5 and R6 have the same meaning as above, and A represents a halogen atom, a hydroxyl radical, a lower alkylsulfonyloxy radical or an arylsulfonyloxy radical.

On peut effectuer la réaction dans des solvants tels que des alcools inférieurs ou des solvants dipolaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphorotriamide. The reaction can be carried out in solvents such as lower alcohols or aprotic dipolar solvents such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide and hexamethylphosphorotriamide.

On peut effectuer la réaction ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide approprié, tel que des hydroxydes de métal alcalin, des carbonates minéraux, et des amines tertiaires telles que la pyridine ou la triéthylamine. The above reaction can be carried out in the presence of a suitable acid acceptor, such as alkali metal hydroxides, inorganic carbonates, and tertiary amines such as pyridine or triethylamine.

On peut effectuer la réaction ci-dessus à pression atmosphérique ou à une pression d'environ 1 à 15 kg/cm2 et à une température d'environ 10 à 500C pendant une durée d'environ 1 à 5 jours et après à une température d'environ 50 à 1500C pendant une durée d'environ 8 à 72 heures. The above reaction can be carried out at atmospheric pressure or at a pressure of about 1 to 15 kg / cm2 and at a temperature of about 10 to 500C for a period of about 1 to 5 days and thereafter at a temperature of 'about 50 to 1500C for a period of about 8 to 72 hours.

Les composés hétérocycliques de formule (II) dans lesquels Z représente un radical amino,que l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer les composés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composés connus, comme décrit par exemple dans-le brevet EP O 134 165 et dans deux publications [T. Uno, M. Takamatsu, Y. Inone, Y. Kawahata, K. Iuchi,
G. Tsukamoto, J. Med. Chem., 1987, 0, 2163; et dans
H. Yoga, h, Itoh, S. Murayama, S. Suzue et T. Irikura,
J. Ned. Chem., 1980, 23, 1358]. D'autre part, les composés de formule (IV) qui constituent d'autres matières de départ, sont des produits commerciaux.The heterocyclic compounds of formula (II) in which Z represents an amino radical, which can be used as starting materials for preparing the compounds of the invention represented by formula (I) are known compounds, as described for example in patent EP 0 134 165 and in two publications [T. Uno, M. Takamatsu, Y. Inone, Y. Kawahata, K. Iuchi,
G. Tsukamoto, J. Med. Chem., 1987, 0, 2163; and in
H. Yoga, h, Itoh, S. Murayama, S. Suzue and T. Irikura,
J. Ned. Chem., 1980, 23, 1358]. On the other hand, the compounds of formula (IV) which constitute other starting materials, are commercial products.

Parmi les composés représentés par la formule (I) ceux où R3 représente un atome d'hydrogène et/ou
R4 ou R5 ou R6 représentent un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkylamino, un radical alkylaminoalkyle, peuvent être préparés par hydrolyse des composés représentés par la formule (I) ceux où R3 représente un radical alkyle inférieur et/ou R4 ou R5 ou R6 représentent un radical acylamino, un radical acylaminoalkyle, un radical alkylacylamino ou un radical alkylacylaminoalkyle.Among the compounds represented by formula (I) those in which R3 represents a hydrogen atom and / or
R4 or R5 or R6 represent an amino radical, an aminoalkyl radical, an alkylamino radical, an alkylaminoalkyl radical, can be prepared by hydrolysis of the compounds represented by formula (I) those where R3 represents a lower alkyl radical and / or R4 or R5 or R6 represent an acylamino radical, an acylaminoalkyl radical, an alkylacylamino radical or an alkylacylaminoalkyl radical.

On peut effectuer la réaction d'hydrolyse selon des procédés classiques par exemple en présence d'un catalyseur classique, tel qu'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires, un acide minéral comme acide sulfurique, la acide chlorhydrique, ou un acide organique comme un acide sulfonique aromatique et similaires. The hydrolysis reaction can be carried out according to conventional methods for example in the presence of a conventional catalyst, such as a basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or an organic acid such as an aromatic sulfonic acid and the like.

De façon générale, on peut effectuer la réaction dans un solvant classique tel que l'eau, des alcools, le dioxanne, l'acétone, ou un mélange d'entre eux. La
température de réaction est généralement comprise entre la température du laboratoire et 1500C, pendant une durée d'environ 2 à 24 heures.Generally, the reaction can be carried out in a conventional solvent such as water, alcohols, dioxane, acetone, or a mixture thereof. The
Reaction temperature is generally between laboratory temperature and 1500C, for a period of about 2 to 24 hours.

Dans les exemples suivants on indiquera la pré- paration de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi typiques pour les différents domaines d'application. In the following examples, the preparation of new derivatives according to the invention will be indicated. We will also describe some typical forms of use for the different fields of application.

Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention. The examples below, given merely by way of illustration, should not, however, in any way limit the scope of the invention.

Exemple 1 Méthode Â
Préparation du 7 -cyclopropyl-6 ,8-difluoro-7-(3 -hydroxy1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle.Example 1 Method Â
Preparation of ethyl 7 -cyclopropyl-6, 8-difluoro-7- (3 -hydroxy1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate.

On chauffe pendant 4 heures à 800C une solution de 1,22 g (3,92 mmoles) de 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 0,86 g (7,85 mmoles) de chlorhydrate-de 3-hydroxyazétidine, 2 g (19,8 mmoles) de-triéthylamine et 20 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO). On laisse refroidir et on additionne sur H20/glace, en obtenant un précipité que l'on filtre et on lave avec de l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 1,40 g (97 %) de 1-cyclopropyl6,8-difluoro-7-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle de point de fusion 260 -270 C. A solution of 1.22 g (3.92 mmol) of 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate ethyl, 0, 86 g (7.85 mmol) of 3-hydroxyazetidine hydrochloride, 2 g (19.8 mmol) of-triethylamine and 20 ml of dimethylsulfoxide (DMSO). Allowed to cool and added over H2O / ice, obtaining a precipitate which was filtered and washed with water. The solid is dried in vacuo and 1.40 g (97%) of 1-cyclopropyl6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4oxo-3-quinolincarboxylate d ethyl mp 260-270 C.

Données spectroscopiques 1H RMN, #, [DMSO-d6] : 1,08 (d, 4H, J = 5 Hz); 1,26 (t, 3H, J = 7 Hz); 3,60"4,80 (m, 6H); 5,66 (ds 1H, J = 4 Hz); 7,52 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 8,32 (s, 1H). 1H NMR spectroscopic data, #, [DMSO-d6]: 1.08 (d, 4H, J = 5Hz); 1.26 (t, 3H, J = 7Hz); 3.60 "4.80 (m, 6H); 5.66 (ds 1H, J = 4Hz); 7.52 (d, 1H, J = 13.5Hz); 8.32 (s, 1H) .

IR (KBr) : 3300; 1725; 1615 cm-1
Méthode B
Préparation du 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-hydroxy1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle.IR (KBr): 3300; 1725; 1615 cm-1
Method B
Preparation of ethyl 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate.

On laisse sous agitation et protégée de la lumière à température ambiante pendant 3 jours une solution de 0,8 g (2,60 mmoles) de 7-amino-1-cyclopropyl-6,8 difluoro-1 ,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 0,33 g (2,60 mmoles) de 1,3-dichloro-2-propanol et de 25 ml de pyridine; puis on laisse à reflux pendant 3 jours de plus. On concentre presqutà sec, on verse sur de l'eau et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on ob tient 0,52 g (55 %) de 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle. Point de fusion et données spectroscopiques identiques à ceux du dérivé obtenu selon la méthode h. A solution of 0.8 g (2.60 mmol) of 7-amino-1-cyclopropyl-6,8 difluoro-1, 4-dihydro-4- is left under stirring and protected from light at room temperature for 3 days. ethyl oxo-3-quinoline incarboxylate, 0.33 g (2.60 mmol) of 1,3-dichloro-2-propanol and 25 ml of pyridine; then it is left to reflux for 3 more days. It is concentrated almost to dryness, poured into water and a precipitate is obtained which is filtered and washed with water. The solid is dried in vacuo and 0.52 g (55%) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (3-hydroxy-1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo- is obtained. Ethyl 3-quinolincarboxylate. Melting point and spectroscopic data identical to those of the derivative obtained according to method h.

Exemple 2 méthode C
Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3- hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.Example 2 method C
Preparation of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylic acid.

On laisse à reflux pendant 1,5 heure une solution de 0,4 g (1,10 mmole) de 1-cyclopropyl-6,8-difluoro- 7-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin- carboxylate d'éthyle, 2 ml d'éthanol et 10 m de soude 0,5 N. On laisse refroidir, on dilue avec de l'eau, on ajuste à pH 5 et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 0,37 g (100 % de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(3-hydroxy-n-a-zetidinyl)-1,4-dihydrox oxo-3- quinolincarboxylique de point de fusion 286-288 C. A solution of 0.4 g (1.10 mmol) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro- 7- (3-hydroxy-1-azetidinyl) -1,4-dihydro is left at reflux for 1.5 hours. Ethyl -4-oxo-3-quinolincarboxylate, 2 ml of ethanol and 10 m of 0.5N sodium hydroxide solution. Allowed to cool, diluted with water, adjusted to pH 5 and a precipitate which is filtered and washed with water. The solid is dried in vacuo and 0.37 g (100% of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-na-zetidinyl) -1,4-dihydrox oxo-3 acid is obtained. - quinolincarboxylic melting point 286-288 C.

Données spectroscopiques 1H RMN, #, [DMSO-d6, TFA) : 1,13 (m, 4H); 4,10 (m, 3H); 4,55 (m, 3H); 7,75 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,55 (s, 1H).1H NMR spectroscopic data, #, [DMSO-d6, TFA): 1.13 (m, 4H); 4.10 (m, 3H); 4.55 (m, 3H); 7.75 (d, 1H, J = 13Hz); 8.55 (s, 1H).

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IR (KBr) : 3400; 1700; 1625 cm méthode D
Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique.@@@@@@@@@@
IR (KBr): 3400; 1700; 1625 cm method D
Preparation of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylic acid.

On chauffe à 800C pendant 4 heures une solution de 0,9 g (3,2 mmoles).d'acide 1-cyclopropyl-6,7,8trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, 0,7 g (6,4 mmoles) de chlorhydrate de 3-hydroxy-azétidine, 1,6 g (16,0 mmoles) de triéthylamine et 15 ml de DDEO. A solution of 0.9 g (3.2 mmol) is heated at 800C for 4 hours. Of 1-cyclopropyl-6,7,8trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique, 0, 7 g (6.4 mmol) of 3-hydroxy-azetidine hydrochloride, 1.6 g (16.0 mmol) of triethylamine and 15 ml of DDEO.

On laisse refroidir, on additionne sur un mélange eau/
glace, on ajuste à pH 5 et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 0,86 g (80 %) d'acide 1-cyclopropyl6,8-difluoro-7-(3-hydroxy-1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylique, de point de fusion 2862880C. Données spectroscopiques identiques à celles de la méthode C.Leave to cool, add to a water /
ice, adjusted to pH 5 and a precipitate is obtained which is filtered and washed with water. The solid is dried under vacuum and 0.86 g (80%) of 1-cyclopropyl6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4oxo-3- acid is obtained. quinolincarboxylic, melting point 2862880C. Spectroscopic data identical to those of method C.

ExemPle 3
Préparation du 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(3-mésyloxy1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle.EXAMPLE 3
Preparation of ethyl 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-mesyloxy1-azetidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate.

On additionne lentement 6,3 g (55,0 mmoles) de chlorure de mésyle à une solution refroidie à 0 C de 1,0 g (2,75 mmoles) de 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (3-hydroxy-1-azétidinyl,-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléin- carboxylate d'éthyle dans 50 ml de pyridine et on maintient la réaction à 0 C pendant 3 heures. On additionne sur un mélange eau/glace et on obtient un précipité que l'on filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide et on obtient 0,90 g (73 ,) de 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(3-mésyloxN-1-azétidinyl-1,4-dihydro-4-oXo-7- quinoléincarboxylate d'éthyle de point de fusion 191 193 C. 6.3 g (55.0 mmol) of mesyl chloride are slowly added to a solution cooled to 0 C of 1.0 g (2.75 mmol) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7 (3- ethyl hydroxy-1-azetidinyl, -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate in 50 ml of pyridine and the reaction is maintained at 0 C for 3 hours. and a precipitate is obtained which is filtered and washed with water.The solid is dried under vacuum to give 0.90 g (73,) of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3 Ethyl-mesyloxN-1-azetidinyl-1,4-dihydro-4-oXo-7-quinolincarboxylate mp 191 193 C.

Données spectroscopiques : 1H RMN, #, [CDCl3] : 1,11 (é, 4H); 1,38 (t, 3H, J = 7Hz); 3,08 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 4,36 ( q, 2H, J = 7 Hz); 4,53 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 5,36 (m, 1H); 7,83 (dd, 1H,
J = 13 Hz, J' = 1 Hz); 8,45 (s, 1H).Spectroscopic data: 1H NMR, #, [CDCl3]: 1.11 (e, 4H); 1.38 (t, 3H, J = 7Hz); 3.08 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 4.36 (q, 2H, J = 7Hz); 4.53 (m, 2H); 4.70 (m, 2H); 5.36 (m, 1H); 7.83 (dd, 1H,
J = 13 Hz, J '= 1 Hz); 8.45 (s, 1H).

IR 'KBr) : 1720; 1615; 1475; 1340; 1165 cm-1. IR 'KBr): 1720; 1615; 1475; 1340; 1165 cm-1.

Exemple 4
Préparation du 7-(3-acétamidométhyl-1-azétidinyl)-1cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle.Example 4
Preparation of ethyl 7- (3-acetamidomethyl-1-azetidinyl) -1cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate.

On chauffe à 800C pendant 4 heures une solution de 1,0 g (3,2 mmoles) de 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle,
1,05 g (6,4 moles) de chlorhydrate de 3-acétamido
méthyl azétidine, 1,6 g (16 mmoles) de triéthylamine
et 20 mi de DMSO. On laisse refroidir, on verse sur un
mélange eau/glace et on obtient un précipité que l'on
filtre et on lave à l'eau. On sèche le solide sous vide
et on obtient C,93 g (69 %) de 7-(3-acétamidométhyl-1 azétidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-
oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle de point de fusion
170-190 C.A solution of 1.0 g (3.2 mmol) of ethyl 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate is heated at 800C for 4 hours,
1.05 g (6.4 moles) of 3-acetamido hydrochloride
methyl azetidine, 1.6 g (16 mmol) of triethylamine
and 20 mi of DMSO. We let cool, we pour on a
water / ice mixture and a precipitate is obtained which is
filter and wash with water. The solid is dried under vacuum
and C, 93 g (69%) of 7- (3-acetamidomethyl-1 azetidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- are obtained.
melting point ethyl 3-oxo-quinolincarboxylate
170-190 C.

Données spectroscopiques
1H Ri1N, #, [CDCl3] : 1,11 (m, 4H); 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz);
2,04 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 3,4-4,7 (m, 9H); 6,64 (m,
1H); 7,67 (d, 1H, J = 13 Hz); 8,44 (s, 1H).Spectroscopic data
1H Ri1N, #, [CDCl3]: 1.11 (m, 4H); 1.37 (t, 3H, J = 7Hz);
2.04 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.4-4.7 (m, 9H); 6.64 (m,
1H); 7.67 (d, 1H, J = 13Hz); 8.44 (s, 1H).

-1
IR(EBr) : 3300; 1720; 1650; 1615; 1545 cm
Exemple 5
Préparation du chlorhydrate de l'acide 7-(3-aminométhyl
1-azétidinyl)-1-cycloprcpyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-
oxo-3-quinolé incarboxylique. -1
IR (EBr): 3300; 1720; 1650; 1615; 1545 cm
Example 5
Preparation of 7- (3-aminomethyl acid hydrochloride
1-azetidinyl) -1-cycloprcpyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-
incarboxylic 3-oxo-quinol.

On laisse a reflux pendant 5 heures une solution
de 0,150 g (0,36 mmole) de 7-(3-acétamidométhyl-1-azéti- dinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oXo-3-
quinoléincarboxylate d'éthyle et 10 ml d'un mélange acidé
chlorhydrique (6N) : Ethanol en proportion 1:1. On con
centre la solution à sec, on lave le solide obtenu avec de l'éthanol et on obtient 0,12 g (86 /5) du chlorhydrate
de l'acide 7-(3-aminométhyl-1-azétidinyl)-1-cyclopropyl
6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylique
de point de fusion 258-262 C.A solution is left at reflux for 5 hours.
0.150 g (0.36 mmol) of 7- (3-acetamidomethyl-1-azetidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oXo-3-
ethyl quinolincarboxylate and 10 ml of an acidic mixture
hydrochloric acid (6N): Ethanol in proportion 1: 1. We con
center the solution to dryness, the solid obtained is washed with ethanol and 0.12 g (86/5) of the hydrochloride is obtained
7- (3-Aminomethyl-1-azetidinyl) -1-cyclopropyl acid
6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylic
mp 258-262 C.

Données spectroscopiques
1H RMN, 6, [DMSO-d6' TBA] : 1,15 (m, 4H); 2,10 (m, 1H);
2,90 (m, 2H); 3,50@ (m, 5H); 4,10 (m, 1H); 7,75 (d, 1H,
J = 13 Hz); 8,65 (s, 1H).Spectroscopic data
1H NMR, 6, [DMSO-d6 'TBA]: 1.15 (m, 4H); 2.10 (m, 1H);
2.90 (m, 2H); 3.50 @ (m, 5H); 4.10 (m, 1H); 7.75 (d, 1H,
J = 13 Hz); 8.65 (s, 1H).

IR(KBr) : 1710, 1630 cm activité pharmacologique antimicrobienne (G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactériologie, Vol. 3,
Flammarion Medecine-Sciences, Faris, 1972 et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell
Scientific Publications, London, (1977).IR (KBr): 1710, 1630 cm antimicrobial pharmacological activity (GL Daquet and YA Chabbect, Techniques en bacteriologie, Vol. 3,
Flammarion Medecine-Sciences, Faris, 1972 and WB Hugo and AD Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell
Scientific Publications, London, (1977).

- Milieu de culture et solvant
Agar d'antibiotiques n 1 (Oxoid CM 327)
Bouillon de triptone-soja (Oxoid ON 129)
Solution physiologique Ringer 1/4 (Oxoid BR 52)
Agar Dextrose (BBL-11165)
NaOH 0,1 N - Microorganismes : "Bacilus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 11606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" CHSP 20 "Escherichia coli" ATCC 10536 "Escherichia coli" R-1513 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus mirabilis" ATCC 4675 "Proteus morganii" CHSP 16 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 25115 "Pseudomonas aeruginosa" ADSA 47 "Salmonella tiphymurium" L-S 98 "Salmonella tiphymurium" MIES 100 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigella flexnerii" "Staphylococcus aureus" ATCC 5488/23 "Staphylococcus aureus" ATCC 25178 "Streptococcus faecalis" ATCC 10541 - Préparation des inoculations
Chacun des nicroorganismes est ensemencé par strie-dans des tubes d'Agar d'antibiotiques n 1, et mis en incubation pendant 20 heures à 37 C. Ensuite on prend une anse de culture, on ensemence dans un bouillon de
Triptone-soja et on incube pendant 20 heures à 370C.- Culture medium and solvent
Antibiotic Agar No.1 (Oxoid CM 327)
Tripton-soy broth (Oxoid ON 129)
Ringer 1/4 physiological solution (Oxoid BR 52)
Dextrose Agar (BBL-11165)
0.1 N NaOH - Microorganisms: "Bacilus subtilis" ATCC 6633 "Citrobacter freundii" ATCC 11606 "Enterobacter aerogenes" ATCC 15038 "Enterobacter cloacae" CHSP 20 "Escherichia coli" ATCC 10536 "Escherichia coli" R-1513 "Klebsiella pneumoniae" ATCC 10031 "Proteus mirabilis" ATCC 4675 "Proteus morganii" CHSP 16 "Pseudomonas aeruginosa" ATCC 25115 "Pseudomonas aeruginosa" ADSA 47 "Salmonella tiphymurium" LS 98 "Salmonella tiphymurium" MIES 100 "Serratia marcescens" ATCC 13880 "Shigapeus flexneria marcescens" ATCC 13880 "Shigapeus flexneria "ATCC 5488/23" Staphylococcus aureus "ATCC 25178" Streptococcus faecalis "ATCC 10541 - Preparation of inoculations
Each of the microorganisms is streaked in agar tubes of antibiotics No. 1, and incubated for 20 hours at 37 C. Then a culture loop is taken, it is inoculated in a broth of
Triptone-soya and incubated for 20 hours at 370C.

On dilue à 1/4 la culture obtenue avec une solution phy- siologique Ringer, de façon à obtenir une suspension normalisée de 107-109 ufc/ml pour chaque organisme.The culture obtained is diluted to 1/4 with a physiological Ringer's solution, so as to obtain a standard suspension of 107-109 cfu / ml for each organism.

Préparation du milieu contenant les dérivés de for
mule générale I
A partir d'une solution de 1000 g/ml dans
NaOH 0,1 N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dex- trose (préalablement fondu et maintenu à 50 C) par dilutions successives de façon à obtenir les concentrations suivantes : 64 - 32 - 16 - 8 - 4 - 2 - 1 - 0,5 0,25 - O,1257ug de dérivé/nl du milieu.Preparation of the medium containing the derivatives of for
general mule I
From a solution of 1000 g / ml in
0.1 N NaOH, each product is diluted in Agar Dextrose (previously melted and maintained at 50 C) by successive dilutions so as to obtain the following concentrations: 64 - 32 - 16 - 8 - 4 - 2 - 1 - 0.5 0.25 - 0.1257ug of derivative / nl of the medium.

Postérieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans des boStes de Petri de 10 cm de diamètre, à raison de 10 mi de milieu par boîte et autant de boîtes que de microorganismes à tester. Subsequently, each concentration of each product is distributed in Petri dishes 10 cm in diameter, at a rate of 10 ml of medium per dish and as many dishes as there are microorganisms to be tested.

Une fois le milieu refroidi, les botes sont ensemencées avec les inoculations à raison de 0,4 ml d'inoculation par boîte. On les étend avec une anse de
Driglasky et on recueille le surnageant. Les boîtes ensemencées sont incubées à 370C pendant 20 heures.Once the medium has cooled, the boxes are inoculated with the inoculations at a rate of 0.4 ml of inoculation per dish. We extend them with a handle of
Driglasky and collect the supernatant. The seeded dishes are incubated at 370C for 20 hours.

Résultats
Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau I. Le composé de l'exemple a une activité "in vitro" supérieure à celle de l'acide pipémidique, tant à l'égard des Enterobacteriaceas, (pseudomonas aeruginosa) que des coques Gram-positifs. Le composé de l'exemple présente une activité supérieure, face aux coques Grampositifs et aux microorganismes Gram-négatifs, à celle de l'acide pipémidique. Results
The results obtained are described in Table I. The compound of the example has an "in vitro" activity greater than that of pipemidic acid, both with regard to Enterobacteriaceas (pseudomonas aeruginosa) and Gram-positive cocci. . The compound of the example exhibits greater activity, against Gram-positive cocci and Gram-negative microorganisms, than that of pipemidic acid.

TABLEAU I
CMI "in vitro" comparée à l'acide pipémidique.TABLE I
MIC "in vitro" compared to pipemidic acid.

Les concentrations sont données en/ug/ml.

The concentrations are given in / µg / ml.

<SEP> Composé <SEP> de <SEP> Acide
<tb> <SEP> Microorganismes <SEP> l'Exemple <SEP> 2 <SEP> pipémidique
<tb> 3acillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> #0,015 <SEP> 8 <SEP>
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> ATCC <SEP> 11606 <SEP> 0,06 <SEP> 4
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes
<tb> ATCC <SEP> 15038 <SEP> 0,12 <SEP> 32
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> CHSP <SEP> 20 <SEP> 0,06 <SEP> 8
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> ATCC <SEP> 10536 <SEP> 0,06 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> R-1513 <SEP> 0,12 <SEP> 16
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> ATCC <SEP> 10031 <SEP> #0,015 <SEP> <SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> ATCC <SEP> 4675 <SEP> 0,25 <SEP> 16
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> CGSE <SEP> 16 <SEP> 0,06 <SEP> 8
<tb> Pseudomonas <SEP> seruginosa <SEP> ATCC <SEP> 25115 <SEP> 1,0 <SEP> 32
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> ADSA <SEP> 47 <SEP> 2,0 <SEP> 32
<tb> Salmonella <SEP> tiphymurius <SEP> MIES <SEP> 98 <SEP> 0,06 <SEP> 4
<tb> Salmonella <SEP> tiphymurius <SEP> AMES <SEP> 100 <SEP> 0,12 <SEP> 8
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> ATCC <SEP> 13880 <SEP> 0,25 <SEP> 16
<tb> Shigella <SEP> flexnerii <SEP> C,06 <SEP> 4 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0,06 <SEP> 64
<tb> ATCC <SEP> 5488/23
<tb>

<SEP> Compound <SEP> of <SEP> Acid
<tb><SEP> Microorganisms <SEP> Example <SEP> 2 <SEP> pipemidic
<tb> 3acillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP># 0,015 <SEP> 8 <SEP>
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> ATCC <SEP> 11606 <SEP> 0.06 <SEP> 4
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes
<tb> ATCC <SEP> 15038 <SEP> 0.12 <SEP> 32
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> CHSP <SEP> 20 <SEP> 0.06 <SEP> 8
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> ATCC <SEP> 10536 <SEP> 0.06 <SEP> 2
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> R-1513 <SEP> 0.12 <SEP> 16
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> ATCC <SEP> 10031 <SEP># 0,015 <SEP><SEP> 2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> ATCC <SEP> 4675 <SEP> 0.25 <SEP> 16
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> CGSE <SEP> 16 <SEP> 0.06 <SEP> 8
<tb> Pseudomonas <SEP> seruginosa <SEP> ATCC <SEP> 25115 <SEP> 1.0 <SEP> 32
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> ADSA <SEP> 47 <SEP> 2,0 <SEP> 32
<tb> Salmonella <SEP> tiphymurius <SEP> MIES <SEP> 98 <SEP> 0.06 <SEP> 4
<tb> Salmonella <SEP> tiphymurius <SEP> AMES <SEP> 100 <SEP> 0.12 <SEP> 8
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> ATCC <SEP> 13880 <SEP> 0.25 <SEP> 16
<tb> Shigella <SEP> flexnerii <SEP> C, 06 <SEP> 4 <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0.06 <SEP> 64
<tb> ATCC <SEP> 5488/23
<tb>

<tb> <SEP> Microorganismes <SEP> Composé <SEP> de
<tb> <SEP> Acide
<tb> <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> pipémidique
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 25178 <SEP> 0,06 <SEP> 64
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 0,5 <SEP> > 64
<tb> ATCC <SEP> 10541
<tb>
Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacologiques, les dérivés de formule générale I sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, pour le traitement des infections aiguës, chroniques et récidivantes systémiques ou localisées, causées par des microorganismes Gran-positifs et Gramnégatifs sensibles aux produits objet-de la présente invention, dans le tractus gastro-intestinal ou génitourinaire, l'appareil respiratoire, la peau et les tissus mous, ainsi que les infections neurologiques et odontostomatologiques.<tb><SEP> Microorganisms <SEP> Compound <SEP> of
<tb><SEP> Acid
<tb><SEP> the <SEP> 2 <SEP> pipemidic example
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 25178 <SEP> 0.06 <SEP> 64
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 0.5 <SEP>> 64
<tb> ATCC <SEP> 10541
<tb>
Taking into account their good pharmacological properties, the derivatives of general formula I are therefore likely to be used in human and / or veterinary medicine, for the treatment of acute, chronic and recurrent systemic or localized infections, caused by Gran-positive microorganisms. and Gramnegatives sensitive to the products which are the subject of the present invention, in the gastrointestinal or genitourinary tract, the respiratory system, the skin and the soft tissues, as well as neurological and odontostomatological infections.

En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 400 et 1200 mg/jour pour un adulte, par exemple administrée sous la forme de comprimés ou de gélules. In human therapy, the proposed dose of the derivatives of the present invention is approximately between 400 and 1200 mg / day for an adult, for example administered in the form of tablets or capsules.

Cette posologie peut toutefois varier en fonction de la gravité de l'affection.This dosage may vary, however, depending on the severity of the condition.

On indicuera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés, objet. de la présente invention. Two particular galenic forms of the derivatives, subject, will be given below, by way of examples. of the present invention.

Exemple de formule par comprimé
Composé de l'exemple 2 0,400 g
Carboxyméthylamidon 0,018 g
Polyvinylpyrrolldone K29-32 0,030 g
Cellulose microcristalline 0,146 g
Silice colloldale 0,003 g
Stéarate de magnésium 0,003 g
0,600 g
Exemple de formule par gélule
Composé de l'exe aple 2 0,400 g
Cellulose microcristalline- 0,0356 g
Silice colloïdale 0,0022 g
Stéarate de magnésium 0,0022 g
0,440 g Example of formula per tablet
Compound of Example 2 0.400 g
Carboxymethyl starch 0.018 g
Polyvinylpyrrolldone K29-32 0.030 g
Microcrystalline cellulose 0.146 g
Colloldal silica 0.003 g
Magnesium stearate 0.003 g
0.600 g
Example of formula per capsule
Composed of exe aple 2 0.400 g
Microcrystalline cellulose- 0.0356 g
Colloidal silica 0.0022 g
Magnesium stearate 0.0022 g
0.440 g

Claims

- CLAIMS

1 - New heterocyclic compounds characterized in that they correspond to formula (I)

or R represents a lower alkyl or alkenyl radical, a lower haloalkyl radical, a cycloalkyl radical, an aminoalkyl radical, an aryl radical or an aryl substituted radical,

R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or else R1 and R2 can together form a bond represented by a group X;

R3 represents a hydrogen atom or a lower aryl radical;

R4 and R5 and R6 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a hydroxyl radical, an amino radical, an aminoalkyl radical, an alkylamino radical, an alkylaminoalkyl radical, an alkoxy radical, a mesyloxy radical, a hydroxyalkyl radical, a cyano radical, an acylaminoalkyl radical, a carboxyl radical, a carboxamido radical, a carboxyalkyl radical or a halogen atom,

X represents - - CH2-CH2-CHR7-, -O-CH2-CHR7- or

where R7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical,

Ra represents a hydrogen atom or a halogen atom, and

Y represents C.I or N, with the exception, however, of the compounds of formula (I), in which:

R1 and R2 together form a bond represented by a group -O-CH2-CH (CH3) - 5 23, R4 and R6 represent a hydrogen atom, and R5 represents a hydroxyl radical (OH) or a hydroxymethyl radical (CH20E) , and the compound of formula (I), in which

R1 represents an ethyl radical

R2 represents a fluorine atom

R3, R4 and R6 represent a hydrogen atom, and

R5 represents an ethylaminomethyl radical (CH3CH2NHCH2).

2 - The compounds corresponding to the general formula (I), according to claim 1, selected from the following group -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-azetidinyl)

Ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline incarboxylate, -Acid 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-hydroxy-1-aze

tidinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylic, -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7- (3-mesyloxy-1-azetidinyl)

Ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylate, - 7- (3-acetylaminomethyl-1-azetidinyl) -1-cyclopropyl

6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinincarboxylate

ethyl, - 7- (3-Aminomethyl-1-azetidinyl) -1-cyclopropyl acid

6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylic.

3 - Process for the preparation of derivatives of formula (I) according to claims 1 and 2, characterized in that it consists in reacting a heteroacyclic compound of formula (II)

where R4 and R5 and R6 have the same meaning as before

4 - Process for preparing the derivatives of formula (I) according to claims 1 and 2, characterized in that it consists in reacting a heterocyclic compound of formula (II), where RI, R and R have the same meaning as previously, and Z represents an amino radical; with a compound represented by the formula (IV)

5 - The compounds of formula (I), according to claims 1 and 2 in which R3 represents a hydrogen atom and / cu k4 or R5 or 76 represent an amino radical, an aminoalkyl radical, an alkylamino radical, an alkylarrinoalkyl radical , can be prepared by hydrolysis of the compounds represented by formula (I) those where R3 represents a lower alkyl radical and / or R or R5 or R6 represent an acylamino radical, an acylaminoalkyl radical, an alkyl acylamino radical or an alkylacylaminoalkyl radical.

6 - As medicaments, the compounds of general formula (I) and their therapeutically acceptable salts according to one of claims 1 and 2, especially as antibacterials.

7 - Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of general formula (I) or one of their physiologically acceptable salts, according to one of claims I and 2.