CS246065B2 - Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production - Google Patents

Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production Download PDF

Info

Publication number
CS246065B2
CS246065B2 CS836498A CS649883A CS246065B2 CS 246065 B2 CS246065 B2 CS 246065B2 CS 836498 A CS836498 A CS 836498A CS 649883 A CS649883 A CS 649883A CS 246065 B2 CS246065 B2 CS 246065B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxo
ethyl
mmol
methyl
dihydro
Prior art date
Application number
CS836498A
Other languages
English (en)
Inventor
Townley P Culbertson
Thomas F Mich
John M Domagala
Jeffrey B Nichols
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Priority to CS844632A priority Critical patent/CS247180B2/cs
Priority to CS844631A priority patent/CS246084B2/cs
Priority to CS844630A priority patent/CS246083B2/cs
Publication of CS246065B2 publication Critical patent/CS246065B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby antibakteriálně účinných nových 7-substituovaných cyklických aminonaftyridin-, -chinolin- a -benzoxazinkarboxylových kyselin.
V americkém patentovém spisu 4 341 784 se popisují ' substituované 7-(3-amino-l-pyrr olidiny 1) -l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxó-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce
v němž symbol
pyrrolidinylovou skupinu (sr-ov.
o kterých se uvádí, že mají antibakteriální účinnost.
V Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1 358 (1980) se popisují substituované chinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce znamená též americký patentový spis 4 146 719); uvedené sloučeniny se popisují jako sloučeniny s antibakteriálním účinkem.
V publikované EP-přihlášce č. 47 005 se deriváty benzoxazinu obecpopisují určité ného vzorce
CO^H v němž
A znamená atom halogenu a
B znamená zbytek cyklického aminu, jako pyrrolidinu nebo- piperidinu.
V Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 29, 27 (1977) se popisují 1,8-naftyridiny, které jsou -substituovány v ' poloze 7 určitými heterocyklickými zbytky. V amerických patentových spisech číslo 3 753 993 a 3 907 808 se popisují určité deriváty 7-pyridylchinolinu.
Uvedené sloučeniny, které se - popisují ve shora uvedených publikacích, mají antibakteriální účinnost.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových 7-substituovaných cyklických aminonaftyridin-, -chinolin- a -benzoxazinkarboxylových kyselin obecného vzorce ' III
O
1
v němž
Z znamená skupinu vzorce
-‘«At,'
nebo
X znamená skupinu CH, -CC1, CF, C—OH, CO-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, C—NH-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo N,
Y znamená vodík, fluor, chlor nebo brom, n znamená číslo 1, 2, 3 nebo 4, n‘ znamená číslo 1, 2, 3 nebo- 4, přičemž n +n‘ znamená celé Číslo- 2, 3, 4 nebo 5, n“ znamená číslo 0, 1 nebo 2 a n“‘ znamená číslo 1 nebo 2,
Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- kation,
Rž znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo- hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylovou - skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neb-o- cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Rd znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 -až 4 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinu nebo skupinu R7CO—, kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku s tím, že když X znamená N a Z znamená skupinu vzorce n + -n‘ znamenají číslo 3, znamená Rs cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorethylovou skupinu,
Rs znamená vodík nebo alkylovou skupinu -s 1 -až 3 atomy uhlíku,
R6 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 -až 3 -atomy uhlíku, a znamená-li X skupinu C—OH, pak atom vodíku skupiny C—OH a zbytek Rž skupiny —N—R2 jsou popřípadě nahrazeny zbytkem —CH—CH—
Rs R9 spoluvytvářejícím kruh, přičemž
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami nebo solí -s bázemi.
Význam symbolu — spočívá pouze v tom, že určuje místo - vazby radikálu na další atomy zbylé části molekuly.
Sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu C—OH, jejíž atom vodíku a zbytek R2 ze skupiny NR2 představují zbytek —CH—CH—
Re R9 vytvářející kruh, odpovídají obecnému vzorci lila
Tyto sloučeniny spadají pod rozsah sloučenin obecného vzorce III.
Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Z znamená skupinu vzorce
N - Rx
J
Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Y znamená fluor.
Dalšími sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých X znamená N, CH nebo C—F.
Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu jsou ty cyklické deriváty, ve kterých je skupina C—O vázána na dusík v poloze 1 zbytkem —CHR8CHR9, a Re a R9 znamená každý vodík nebo methylovou skupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny, ve kterých Ri znamená vodík nebo jejich farmaceuticky použitelné soli s bázemi jako soli s kovy nebo soli s aminy.
Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R2 znamená ethylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu.
Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých n“ znamená číslo 1, R3 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, R4, Rs a R6 znamenají vodík.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny, ve kterých X znamená N nebo skupinu CF, Z znamená skupinu vzorce nebo
Ri znamená vodík,. R2 znamená ethylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a R3 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami nebo s bázemi.
Zvláště výhodnými sloučeninami vyráběnými postupem podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:
7- [ 3- [ aminomethyl ] -l-pyrrolidinyl ] -1-ethyl-6-f luor-1,4-díhydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,
7- [ 3- (aminomethyl) -l-pyrrolidinyl ] -1-ethyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7-(3-( aminomethyl) -1-pyrrolldinyl ] -6,8-dif luor-1-(2-f luorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7- [ 3- (aminomethyl )-l-pyrr olidinyl ] -6,8-difluor-l-ethenyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7-(3-( aminomethyl) -l-pyrrolidinyl ] -6,8-difluor-l-ethenyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-ethyl-7-(3-( (ethylamino ] methyl] -1-pyrrolidinyl(-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-ethyl-7-{3- [ (ethylamino)methyl ] -1-pyrrolidinyl)-6,8-dif luor-1,4-dlhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7-|3-[ (ethylamino jmethyl] -l-pyrrolidinyl|-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-díhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7-(3-( (ethylaminO)methyl]-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l-ethenyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-{( (1-methylethyl jamino ] methyl)-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, l-ethyl-7-(3-{((1-methylethyl)amino]methyl|-l-pyrrolidinyl)-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
Pře4mětem 'pře4loženého vynálezu je způsob přípravy nových 7-substituovaných cyklických aminonaftyridin-- -chinolin- a -ben9-f luor-2-3-i4ihy4ro-3-methyl-10-(7-methylo2,7-diazaspiro [ 4-4 jnon-2-yl) o7o0X0o7Ho -pyri4o [ íl- 2-3-4e ] -l,4-benzoxazin-6karboxylová kyselinae^h-l-O-í luor-l,4-4ihy4ro-7- [ 7-methyl-2,7-diazaspiro· [ 4-4]non-2-yl)-4-oxo-l-8-naftyriУin-3-karboxylová 'kyselina.
l-ethyl-6,8Mlfluor-l,4-d'ihydiO-7-[7-ethyl-2,7-diazaspirO'[ 4-4 ] non-2-yl) -4-0X0-3-chinolinkarboxylová kyselina1- e-hyl-6-8-4if luor-l,4-dihy4ro-7- (7-me-hyl-2,7-diazaspiro [ 4-4] non-2-yl )-4-oxo-3-cllinoIinkarboxylová kyselina7- [ 3-aniino-Ι^γμΙΜ^Ι )-l-ethyl-6,8-4ifluor-l,4-4ihyУro-4-oxo-3-chinΌlinkarboxylová kyselina7- (3-amino-l-azetidinyl) -l-e-hyl-6-f luor-l-4-4ihy4ro-4-oxo-l-8-naftyri4in-3-karboxylová kyselinajakož i jejich farmaceuticky použitelné a4iční soli s kyselinami nebo soli s bázemi.
Předložený vynález se rovněž týká přípravy sloučenin- které slouží jako meziprodukty- tj.
ethyl- [ (3-pyrroli4inyl) methyl ] karbamátuN-ethyl a N-methyl-3-pyrrolidinmethanaminuŽ-methyl- a 2-ethyl-27-diazaspiro[4-4]nonanu a jejich adičních solí s kyselinami.
zoxazínkarboxylových vzorce III kyselin obecného
Y * 0
✓ z а V
(lil)
v němž Ri- R2- Xznam- a jejich Y a Z mají shora uve4ený výfarmaceuticky upotřebitelných
a^čních solí s kyselinami nebo' solí s bázemit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
Rz (IV) v němž
Y- X- Ri a R2 mají shora uve4ený významL znamená oУštěpi-elnou skupinu- zejména fluor nebo chlors aminem 'O4poví4ajícím skupině' Z obecného vzorce Vla. VIb nebo Víc
(Via.)
2>
(VIb) nebo
( c h , с и -f c
X
I
CHZ- CHchz (VI сЛ přičemž všechny obecné symboly mají shora 4efinovaný význam' a načež se získané sloučeniny převe4ou na své farmaceuticky upotřebitelné a4iční soli s kyselinami nebo soli s bázemiPo4 rozsah sloučenin obecného· vzorce I spa4ají rovněž sloučeniny obecného vzorce
I- v němž X znamená skupinu G—OH- jejíž atom vo4íku a zbyteik R2 ze skupiny NR2 pře4stavuje zbytek — CH—CH— I I
R8 R9 vytvářející kruh, a které odpovídají obecnému vzorci lila
í lna.)
Tyto sloučeniny Obecného vzorce lila se připravují analogicky jako sloučeniny vzorce III, .avšak za použití odpovídající výchozí látky obecného· vzorce V
v němž
Y, L, Ri, Rs a R9 mají shora uvedené významy.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou podle vynálezu snadno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV nebo V s žádaným cyklickým aminem obecného vzorce Via, VIb nebo Víc. Pro účely této reakce lze, pokud je to žádoucí, chránit alkylaminovou skupinu ve sloučenině vzorce Via, VIb nebo Víc chránící skupinou, která je za reakčních podmínek dostatečně inertní. Jako takové chránící · skupiny se mohou používat například následující skupiny:
acylové zbytky karboxylové kyseliny, jako je formyl, acetyl nebo trifluoracetyl, alkoxykarbonylové skupiny, jako je ethoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonyIová skupina, ^,S+-trichlorethoxykarbonylová skupina, β-jodethoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, silylové skupiny, jako je trimethylsilylová skupina, a dále skupiny, jako je trimethylsilylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, o-nitrofenylsulfenylová skupina, difenylfosfinylová skupina, p-toluensulfonylová skupina a. benzylová skupina.
Chránící skupina se může, pokud je to žádoucí, odstranit po reakci mezi sloučeninou vzorce IV nebo V a sloučeninou vzorce Via, VIb nebo· Víc, postupy, které jsou pro tento· účel známé. Tak například se může ethoxykarbonylová skupina odstranit hydrolýzou pomocí kyseliny nebo báze a tritylová skupina se může odstranit hydrogenolýzou.
Reakce mezi sloučeninou obecného· vzorce IV nebo V a vhodně chráněnou sloučeninou obecného vzorce Via, VIb a Víc .se· může provádět papřípadě za přítomnosti rozpouštědla, výhodně při zvýšené teplotě dostatečně dlouhou dobu až k dokončení reakce. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu jako uhličitanu nebo· hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, terciárního aminu, jako· triethylaminu, pyridinu nebo pikolinu. Jako činidlo vázající kyselinu může sloužit popřípadě také nadbytek sloučeniny vzorce VI.
Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou inertní rozpouštědla, jako je acetónitril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, pikolin, voda apod. Použít lze také směsí rozpouštědel.
Reakce se provádí výhodně při teplotách od asi 20 C'C do· 150 °C. Vyšší teploty obvykle umožňují zkrácení reakční doby.
Odstranění chránící skupiny Rá se může provádět buď před, nebo po izolaci reakčního produktu vzorce III. Tato chránící skupina Rí se popřípadě nemusí odstraňovat.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců IV a V jsou známými sloučeninami. Tak například jsou v- dále citovaných publikacích popsány následující sloučeniny:
Zveřejněná přihláška 27 752
Zveřejněná EP-přihláška 00 78 362
Zveřejněná EP-přihláška 81 10 6747
Sloučeniny obecného vzorce Via, VIb nebo Víc jsou buď známými sloučeninami, nebo se mohou připravovat ze · známých výchozích látek běžnými způsoby nebo jejich obměnami. Tak například 3-pyrrolidinmethanaminy obecného vzorce D
Zveřejněná EP-přihláška 0 000 203 (1979)
CO2H /
Britský patentový spis· 2 057 440
CH£NHR (0) lze snadno připravit ze známé _ výchozí látky, tj. z methyl-5-oxo-l-(feríylmethyl)-3-pyrrolidinkarboxylátu (A) (srov. J. Org. Chem., 26, 1 519 (1961)] podle následujícího reakčního schématu:
C.ÍImmP
(61
CH.NHR,.
’ ς I (Cj
ti (D)
Sloučenina, ve které R3 znamená vodík, tj. 3-pyrrolidinmethanamin, je popsána v J. Org. Chem., 26, 4 955 (1961).
Sloučenina A se může přeměnit na odpovídající amid B působením sloučeniny vzorce R3NH2. Pro tento· účel se může použít· například nasyceného roztoku ethylaminu v alkanolu, jako v methylalkoholu. Diamidy vzorce B lze redukovat za vzniku odpovídajících diaminů vzorce C. Tato reakce se může provádět za použití lithiumaluminiumhydridu například v běžném rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu. Sloučenina vzorce C se · může dále debenzylovat, například za použití vodíku a 20%, paládia na uhlí jako katalyzátoru za vzniku diaminu vzorce D. V případě, že ve vzorci C R3 znamená vodík, lze primární aminovou funkci chránit shora definovanou skupinou Ri. Tak například se může primární aminová funkce acytovat dobře známými postupy acylhalogenidem, jako· acetylchloridem. Primární aminová funkce ve vzorci C se může přeměnit
246055 také na ester karbamové kyseliny, jaiko na ethylester karbamové kyseliny, působením ethylchlormravenčanu v přítomnosti silné báze, jako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu ve vhodném rozpouštědle, jako v methylenchloridu. Benzylová skupina se může dále odstranit, například způsobem popsaným shora pro sloučeninu vzorce C, čímž se získá sloučenina vzorce D, v němž R3 znamená skupinu — COO—Ό2Η5, které se po přeměně na sloučeninu typu Via nebo VIb může uvádět v reakci se sloučeninou obecného vzorce IV nebo V, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce III nebo lila. Skupina —CO2—C2H5 se může odstranit obvyklými způsoby.
Rovněž tak lze spiro-aminoderiváty obecného vzorce VIb snadno připravit ze známé výchozí látky, tj. z ethylesteru 3-ethoxyikarbonyl-5-oxo-3-pyrrodidinoctové kyseliny [J. Org. Chem., 46, 2 757 (1981)] podle následujícího reakčního schématu:
2,7-Diazaspira[4,4]nonan, ve kterém R3 znamená vodík, je popsán ve shora citované publikaci. Sloučenina vzorce E se může přeměnit na odpovídající amid vzorce F působením aminu vzorce R3NH2, například methylaminu, ve vodě. Benzylací sloučeniny vzorce F, která se může provádět působením hydridu sodného a benzylchloridu, se získá sloučenina vzorce G. Redukce sloučeniny vzorce G se může provádět lithiumaluminium-hydridem a tato redukce poskytuje diamin vzorce H. Následující debenzylací, například vodíkem za přítomno-sti 20% paládia na uhlí, se získá diamin vzorce J.
Jestliže Z odpovídá skupině vzorce Via, VIb nebo Víc ve vzorci III, pak sloučeniny, ve kterých R3 znamená cykloalkylovou sku pinu, lze připravovat metodami, které jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 359 578 nebo metodou v EP 6. 000 78 362.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu mají antibakteriální účinnost jsou-li testovány mikrotitrační zřeďovací metodou [Heifetz a další, Antimicr. Agents and Chemoth., 6, (1974) ].
Za použití shora popsané srovnávací metody byly získány hodnoty následujících minimálních inhibičních koncentrací (MIC v ^g/ml) pro vybrané sloučeniny podle vynálezu a pro sloučeninu známou ze stavu techniky, tj. pro 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovou kyselinu, která je označena v tabulce Jako **.
24S 06S
Antjbakteriální účinnost in vitro minimální inhibiční koncentrace MIC (/íg/ml) mikroorganismus sloučenina
* * č. 1 č. 2 č. 3 č. 4 č. 5
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,05 0,05 0,2 0,2 0,4 0,8
Escherichia coli Vogel 0,013 0,05 0,025 0,025 <0,1 0,2
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,05 0,1 0,2 0,2 0,8 0,8
Próteus rettgeri Μ 1771 0,05 0,2 1,6 1,6 3,1 3,1
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,05 0,1 0,4 1,6 6,3 6,3
Staphylococcus aureus H 228 0,8 0,1 0,2 0,2 1,6 0,4
Staphylococcus áureus UC-76 0,025 0,003 0,025 0,003 0,1 <0,1
Streptococcus faecalis MGH-2 1,6 0,025 0,4 0,2 1,6 0,8
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4 0,013 0,2 0,1 0,4 0,2
Streptococcus pyogenes C-203 0,4 0,013 0,2 0,05 1,6 0,4
mikroorganismus č. 6 č. 7 s 1 o u č č. 8 e n i n a č. 9 č. 10 č. 10a
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,2 1,6 1,6 0,4 <0,1 0,2
Escherichia coli Vogel 0,2 0,4 0,2 0,1 <0,1 0,2
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,8 1,6 1,6 0,8 0,4 0,8
Próteus rettgeri Μ 1 771 3,1 3,1 6,3 1,6 0,4 0,8
Pseudomonas aeruginosa UI-18 6,3 0,8 1,6 3,1 0,2 0,8
Staphylococcus aureus H 228 1,6 o,a 0,8 0,4 <0,1 0,4
Staphylococcus aureus UC-76 0,8 0,05 0,013 0,05 <0,1 <0,1
Streptococcus faecalis MGH-2 3,1 0,4 1,6 0,2 <0,1 <0,1
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4 0,2 0,4 0,2 <0,1 0,4
Streptococcus pyogenes C-203 1,6 0,05 0,1 0,1 <0,1 <0,1
mikroorganismus č. 11 č. 11a s 1 o u č č. 12 en i n a č. 12a č. 12b č. 13
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,1 0,2 0,4 3,1 0,8 3,1
Escherichia coli Vogel 0,05 <0,1 0,2 1,6 0,2 0,8
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,1 0,4 0,4 6,3 0,4 3,1
Próteus rettgeri Μ 1 771 0,2 0,8 0,8 6,3 0,8 12,5
Pseudomonas aeruginosa UI-18 0,8 1,6 1,6 12,5 1,6 3,1
Staphylococcus aureus H 228 0,013 0,4 0,4 <0,1 <0,1 3,1
Staphylococcus aureus UC-76 0,003 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 0,8
Streptococcus faecalis MGH-2 0,013 0,2 <0,1 0,8 <0,1 1,6
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,013 <0,1 <0,1 1,6 <0,1 3,1
Streptococcus pyogenes C-203 0,013 <0,1 <0,1 0,8 <0,1 0,4
mikroorganismus č. 14 č. 16 s 1 o u č č. 17 en i n a č. 17a č. 17b č. 18
Enterobacter cloacae MA 2 646 3,1 <0,1 1,6 0,4 1,6 0,1
Escherichia coli Vogel 0,8 <0,1 0,8 0,8 0,4 0,2
Klebsiella pneumoniae MGH-2 3,1 0,4 1,6 1,6 3,1 0,4
Próteus rettgeri Μ 1 771 6,3 1,6 6,3 6,3 3,1 0,8
Pseudomonas aeruginosa UI-18 6,3 0,4 1,6 3,1 6,3 0,8
Staphylococcus aureus H 228 1,6 0,4 0,2 1,6 1,6 0,2
Staphylococcus aureus UC-76 0,05 0,2 <0,1 0,2 0,2 0,006
Streptococcus faecalis MGH-2 0,8 1,6 0,2 3,1 3,1 0,1
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4 3,1 1,6 3,1 6,3 0,0025
Streptococcus pyogenes C-203 0,4 3,1 0,8 1,6 3,1 0,006
mikroorganismus č. 19 č. 20 sloučenina C. 23 č. 23a
č. 21 č. 22
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,2 0,2 0,8 0,2 0,4 25
Escherichia coli Vogel 0,1 0,1 0,8 <0,1 0,1 12,5
Klebsiella pneumoniae MGH-2 0,4 0,4 3,1 0,2 0,4 25
Próteus rettgeri Μ 1 771 3,1 0,4 12,5 1,6 1,6 100
Pseu-domonas aeruginosa UI-18 0,8 0,8 0,8 0,8 1,6 50
Staphylo-coccus aureus H 228 0,4 0,2 3,1 <0,1 0,1 6,3
Staphylococcus aureus UC-76 0,006 0,006 0,4 <0,1 0,025 3,1
Streptococcus faecalis MGH-2 0,1 0,05 1,6 0,2 0,2 12,5
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,1 0,025 0,8 0,2 0,8 12,5
Streptococcus pyogenes C-203 0,05 0,006 0,2 <0,1 0,4 50
mikroorganismus č. 24 č. 25 s 1 o u č č. 25a enina č. 26 č. 27 č. 28
Enterobacter cloacae MA 2 646 0,2 0,1 6,3 0,2 1,6 0,4
Escherichia coli Vogel 0,2 0,006 3,1 0,025 6,4 0,2
Klebsiella · pneumoniae MGH-2 0,8 0,1 6,3 0,1 0,4 0,2
Próteus rettgeri Μ 1 771 3,1 0,8 25 0,4 6,3 1,6
Pseudomonas aeruginosa UI-18 3,1 0,8 12,5 0,8 3,1 3,1
Staphylococcus aureus H 228 0,8 0,1 3,1 0,1 0,4 0,2
Staphylo-coccus aureus UC-76 <0,1 0,006 0,4 0,006 0,2 0,1
Streptococcus faecalis MGH-2 0,4 0,1 3,1 0,1 0,8 0,2
Streptococcus pneumoniae SV-1 0,4 0,4 6,3 0,2 1,6 0,8
Streptococcus pyogenes C-203 0,4 0,2 3,1 0,1 1,6 0,4
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost tvořit farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo/a soli s bázemi.· Soli s bázemi se tvoří s kovy nebo s aminy, jako· s alkalickými kovy, a s kovy alkalických zemin nebo· s organickými aminy. Jako příklady kovů, které se používají jako· · kationty, lze uvést sodí' · draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů lze uvést N,N‘-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, · diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a · prokain.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami · se tvoří za použití organických a anorganických kyselin.
Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí lze uvést chlorovodíkovou kyselinu, sírovou kyselinu, · fosforečnou kyselinu, octovou kyselinu, citrónovou · kyselinu, malonovou kyselinu, Oalicylovou kyselinu, jablečnou kyselinu, glukonovou kyselinu, fumarovou kyselinu, jantarovou · kyselinu, askorbovou kyselinu, maleinovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu apod. · Tyto soli se připravují obvyklou reakcí volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny, přičemž vznikají bud1 mono- nebo di-, atd. soli. Sloučeniny ve formě volné báze se mohou uvolnit ze svých solí reakcí těchto solí s bází. Tak lze používat například zředěných roztoků vodné báze. Pro tyto řičely jsou vhodné zředěný vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku · a hydrogenuhličitanu sodného. Volné báze se v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, poněkud liší od svých příslušných solí, avšak pro· účely tohoto vynálezu jsou soli jinak ekvivalentní odpovídajícím volným bázím. Při použití nadbytku báze, když R‘ znamená vodík, se získá odpovídající bazická sůl.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvatované stejně jako v solvatované, včetně hydratované, formě. Pro účely tohoto vynálezu jsou obecně solvatované formy, včetně hydratovaných forem apod., ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Alkylovými skupinami , se v předloženém vynálezu rozumí alkylové skupiny s přímým a rozvětveným uhlíkovým · · řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku s · výjimkou případů, ikdy je uveden vyšší počet atomů uhlíku než 3. Jako příklady takových · skupin lze · · uvést skupinu · methylovou, skupinu ethylovou, skupinu · · propylovou, · skupinu isopropylovou apod.
Cykloalkylovými skupinami se v předloženém vynálezu rozumí cykloalkylové skupinu · se · 3 až 6 atomy uhlíku, jako· je· skupina cyklopropylová, skupina cyklobutylová, skupina cyklopentylová a skupina cyklohexylová.
Alkoxyskupinami se v předloženém vynálezu rozumí alkoxyskupiny s přímým a rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, pokud není výslovně uvedeno· jinak. Jako· příklady takových skupin lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu,· isopropoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, hexoxyskupinu apod.
Halogenalkylovou skupinou se v předloženém vynálezu rozumí halogenem substituovaný alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo· rozvětveným řetězcem. Pro odborníka je z toho zřejmé, že ha24806S logen jako substituent nemůže být přítomen na atomu uhlíku řetězce v poloze a. Jako příklady takových skupin lze uvést β-fluorethylovou skupinu, /S-chlorethylovou skupinu, /3,/3-dichlorethylovou skupinu, β-chlorpropylovou skupinu, /íř-chlor-2-propylovou skupinu, y-jodbutyiovou skupinu apod.
Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v opticky aktivních formách. Do rozsahu vynálezu spadá čistý D isomer, čistý L isomer stejně jako směs; vynález rovněž zahrnuje racemické směsi. V substituentů, jako v alkylové skupině, mohou být navíc přítomny asymetrické atomy uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery stejně jako jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu lze převádět na různé orálně nebo parenterálně aplikovatelné formy. Takové formy dávkování mohou obsahovat jako účinnou složku bud sloučeninu vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky použitelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin popsaných podle vynálezu lze používat inertní, farmaceuticky přijatelné nosné látky, které mohou být pevné nebo kapalné. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, čípky apod. Jalko pevný nosič se používá jedna nebo několik látek, které mohou sloužit také jako ředidla, aromatické prostředky, pojidla nebo prostředky umožňující rozpad tablet. Může se rovněž jednat o enkapsulovanou látku. V práškových formách je nosičem jemně dispergovaná pevná látka, která se mísí s jemně dispergovanou účinnou látkou. V tabletách je účinná sloučenina smísena s nosičem, který má potřebné vlastnosti, Jako pojidlo, ve vhodných poměrech a ze směsi se lisují tablety požadovaného tvaru a rozměru. Prášky a tablety obsahují výhodně 5 nebo 10 až asi 70 % účinné složky. Vhodnými pevnými nosnými látkami jsou uhličitan hořečnátý, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrln, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo atd. Výrazem „přípravek“ se míní formulace účinné složky, např. formulace s enkapsulovaným materiálem je ve formě kapsle, ve kterém je účinná látka (s nosičem nebo bez nosiče) obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky a kapsle se mohou používat jako pevné formy dávkování pro orální podání.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální Injekce. Takovéto roztoky se připravují tak, aby byly přijatelné pro biologické systémy [isotonicita, pH, atd.). Kapalné přípravky lze také připravovat jako roztoky ve vodném roz toku polyethylenglykolu. Vodné roztoky, které jsou vhodné pro perorální podání, lze připravovat rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodného barviva, aromatického prostředku, stabilizátoru a zahušťovadel podle potřeby. Vodná suspenze vhodná pro perorální podání se může připravovat dispergováním jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózní látkou, to jest s přírodní nebo syntetickou klovatinou, pryskyřicemi, methylcelulózou, natriumkarboxymethylcelulózou, nebo s dalšími dobře známými suspendačními prostředky.
Farmaceutický přípravek se výhodně používá v jednotkové dávkovači formě. V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, které obsahují odpovídající množství účinné složky. Jednotková dávkovači forma může být jako balený přípravek, přičemž takové balení obsahuje oddělené množství přípravku, jako je tomu například v případě balených tablet, kapslí a prášků v lahvičkách nebo v ampulích. Jednotkovou dávkovači formou může být také kapsle nebo tableta samotná nebo jí může být příslušný počet několika takto balených forem.
Množství účinné látky v jednotlivé dávce přípravku se může měnit nebo upravit od 1 mg do 100 mg v závislostech na způsobu aplikace a na aktivitě účinné složky.
Při terapeutickém použití jako prostředků к léčbě bakteriálních infekcí se sloučeniny vyráběné podle vynálezu aplikují při počáteční dávce od asi 3 mg do asi 40 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a den. Denní doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od asi 6 mg do asi 14 mg. Tyto dávky sé mohou měnit v závislosti na potřebách pacienta, na závažnosti léčené choroby a na použité sloučenině.
Stanovení správné dávky pro zvláštní situaci je v možnostech zkušeného odborníka. Obecně se léčba zahajuje s menšími dávkami, které jsou menší než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje po malých zvýšeních až je dosaženo optimálního účinku za daných okolností. Celková denní dávka se může výhodně rozdělit a aplikovat po částech podle potřeby během dne.
Následující příklady předmět vynálezu blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném případě neomezují.
Příklad 1
7-(3-(Aminomethyl) -1-pyrrolidinyl ] -1-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8naftyridin-3-karboxylová kyselina
Směs 2,00 g (7,39 mmol) 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, 250 ml acetonltrilu a 2,22 g (22,17 mmol) 3-pyrrolidinmethanaminu [J. Org. Chem., 26, 4 955 (1961)1, se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zfiltruje a sraženina se rozpustí v 500 ml hydroxidu amonného při pH 10,5. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se promyje -dvakrát vždy 10 ml vody, potom směsí ethanolu a etheru (1:1) a vysuší se. Získá se 1,65 g 7-[3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl ] -l-et h y I-6-f luor-l,4-dihydr o-4-oxo-l,6-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 217 až 218,5 °C.
Analýza:
pro C16H19FN4O3 . 1/2 H2O vypočteno:
55,97 % C, 5,87 % H, 16,32 % N; nalezeno:
55,89 % C, 5,66 % H, 16,33 θ/ο N.
Příklad 2 l-Ethylddfhiorlldidihydro-y-d-f (methylamino) methyl ] -l-pyrrolidinyí-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
1,00 g (3,69 mmol) --chlor-l-ethyl-G-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karbon xyiové kyseliny, 40 ml acetonitrilu a 1,27 g (11,08 mmol) N-methyl-3-pyrrolidinmethanaminu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Reakční směs se zfiltruje a sraženina se rozpustí ve vodném roztoku ' hydroxidu - amonného při pH 11. Získaný roztok, se zfiltruje a rozpouštědlo· se odstraní. za sníženého^ tlaku. Získaný produkt se promyje 5 ml vody, 10 ml směsi ethanolu a etheru (1:1) -a konečně se vysuší etherem. Získá se 0,571 g l-el^ř^yl^-6-fluor-l.4^-dihydi^o-7-)3-( (inethylamino)methyl)-l-pyrroHdinylM-0'XO-ll8-nαftyridinl3-karboxylové kyseliny. Teplota tání 251 až 253 °C.
Analýza:
pro C17H21FN:iO3 . 1/2 H2O vypočteno:
57,13 % C, 6,20 % H, 15,68 % N;
nalezeno:
57,19 % C, 6,03 % H, 15,85 % N.
Příklad 3 l-Ethyl-7-{3-[ (ethylamino) methyl ] -o-pyгrolidmyl;-6-fluor-l14ldihydгo-4-oxo-l,8-naaΐyгidin-3-karboxylrvá kyselina
1,00 g (3,69 mmol) 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, 100 ml acetonitrilu a 1,42 g (11,08 mmol) N-ethyl-3-pyrrolidinmethanamlnu se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zfiltruje a sraženina se promyje vodou, směsí ethanolu a etheru (1:3) a konečně se vysuší etherem. Získá se 0,715 g l-ethy--7--3-[ (ethylamino)methylJ-l-pyrrolidinyl)-6-ffuor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8
-naftyridin-3-karboxylové kyseliny Teplota tání 229,5 až 231,5 °C.
Analýza:
pro 1F18H23FN4OO . 0,24- H2O vypočteno:
58,94 % -C, 6,45 - % H, 15,27 % N, 1,20 % H2O, nalezeno*
58,28 % C, 6,85 % H, 14,90 % N, 0,80 % H2O.
Příklad 4 l-Ethy--6-fluorll,4-dihydro-4-oxo-7-{3- [ (propylamino jmethyl ] -1-pyrrolidinyl|l ll,8lproρylna-tyгidin-3-karboxylrvá kyselina
Téměř rozpuštěná směs 0,82 g (3,0- mmol) 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l8-na-tyridin-3-karboxhlové kyseliny a 1,4 g (10 mmol) N-pгoρy1lЗ-ophro-ldinmethanaminu v 50 ml acetonitrilu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpoustědlo se potom odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se filtruje přes skleněná vlákna a filtrát se upraví na pH 1,8 přidáním 6M roztoku -chlorovodíkové kyseliny. Výsledný čirý roztok se lyofilizuje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 400 mg l-ethyl·6--lurr-l,4-dihydrO'-4-oxo-7·)-- (propylamino-)methyl ] -1-pyrrolidinhl}-l,8-pгrphlπaftyridln-3-karboxylové kyseliny. Teplota tání 281 až 283 QC -ve formě hydrochloridu.
Příklad 5 l-Ethpl-6-fluor-l,4-dihpdrr70--3-[[ (F-methyle thyl) amino ] methpl}-l-pyrrOlidinpl)-0-oxo-l,8-'naϊΐyιric-in-3-kaгboxylrvá kyselina
Téměř rozpuštěná směs 0,82 g -(3,0 - mmol) 7-chlor-l-ethpl-6-fluoг-l,4-dihpdro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny - a 1,4 g (10 mmol) N-(2-propyl )-3-pyrro-lidi.nmethanaminu v 50 ml acetonitrilu se zahřívá F hodinu k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo- se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se filtruje přes skleněná vlákna a čirý filtrát se upraví na pH 2,0 přidáním 6M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Výsledný čirý roztok se lhrfilizuje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 200 mg l-ethy--6--luor-l,4-dihydro-7-(3- [ (1- me Шр te Шу 1) amino- ] methyl}-l-pyrrolidmyl)-0-oxo-l,8-naftyгidin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 302 -až 304 °C ve formě hydrochloridu.
Příklad 6
7--3-[ (Cykloprophlamшr Jmethyl] -1-pyrrolidinhl-l-,tthh^6-fluorll,4-dihydro-4-rxo-l,8-naftyridin-3-karboxhlová kyselina
Téměř rozpuštěná směs 0,82 g (3,0 mmol)
2460В5
7-clilor-l-eth yl-S-fluor-l,4-dih ydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxyOvé kyseliny a 1,4 gramu (10 mmol) cyklrpropyl-3-pyrrolidinmethanaminu v 50 ml acetonítrilu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se filtruje přes vrstvu skleněných vláken a čirý filtrát se upraví na pH 2,0 přidáním 6M roztoku chlrrrvrdíkové kyseliny. Výsledný čirý roztok se lyrfilizuje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 600 mg 7-{3- [ (cyklrpгrpylamino) methyl ] -1-pyrrolidiny!|-l-ethyl-6-f!uor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karbrxylrvé kyseliny, teplota tání 271 až 274 C'C ve formě hydrochlrridu.
P ř í k 1 a d 7
7-(3-( Aminomethyl) -1-pyrrrlidinyl ] -1-ethyl-6-flurr-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbrxylrvá kyselina
Směs 1,00 g (3,95 mmol) 6,7-difluor-l-ethyl-l,4-dlhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 40 ml acetrnitrilu a 1,28 g (12,75 mmol) 3-pyrrolidinmethanaminu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zfiltruje, sraženina se promyje 10 ml vody, směsí ethanolu a etheru (1:1) a konečně se vysuší etherem. Získá se 1,13 g 7-[3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl ]-l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydr r-4-rxr-3-chinrlinkarboxylové kyseliny, teplota tání 234 až 236 °C.
Analýza:
pro Ci7tí2oFN303.3 HzO vypočteno:
60,27 % C, 6,13 % H, 12,40 % N; nalozeno:
60,63 % C, 5,85 % H, 12,01 % N.
Příklad 8 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydr0-7-(3-[ (methyl^111-1^0)11^(^111-1^1^1^^1111-4-0:.0-3-chinolinkarboxylová kyselina
Směs 1,00 g (3,95 mmol) l-ethyl-6,7-dif!uor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinr!inkarboxylové kyseliny, 10 ml NjN-dimethylfrrmamidu, 75 ml acetrnitrilu a 1,35 g (11,85 mmol) N-methyl-3-pyrro-idininethanammu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se poté - ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Sraženina se promyje vodou, poté směsí ethanolu a etheru (1:3) a konečně se - za vysušení prrmyje etherem. Získá se 1,17 g l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3- [ (methylamino)methyl) -l-pyI’гolidinyll-4-oxo-3-chinrlinkarboxylpvé kyseliny, teplota tání 247 až 250 qC.
Analýza:
pro CÍ8H2FN3O3 . 1/2 H2O vypočteno:
60,66 % C, 6,50 % H, 11,79 % N; nalezeno:
60,69 % C, 6,30 % H, 11,82 % N.
P ř í ' klad 9
1-E thy 1-7-( 3- [ (ethylamínr) methyl ] -1-pyrrolidinyl’-6-fluor-l,4-dihydro-oxr-3-chinolinkarboxylrvá kyselina
Směs 2,70 g (10,0 mmol) 7-chlor-l-ethyl-6-flurr-l,4-dihydrr-4-oxo-3-chinrlinkarbrxylové kyseliny, 60 ml α-picolinu a 3,85 g (30,0 mmol) N - ethyl-3-pyrrrlidinmethanaminu se zahřívá přes noc k varu pod , zpětným chladičem· Poté se reakční směs 0chladí na teplotu místnosti, přidá se ik ní 100 m.l koncentrovaného, hydroxidu amonného a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Poté se přidá roztok 200 ml směsi dichlormethanu , a etheru (1 : 3). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se směsí ethanrlu a etheru (1:3) a nakonec etherem za vysušení. -Získá se 1,87 g l-ethy--7-{3-[ (ethylaminr) methyl ] -1-pyrrolidiny 1J-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 248 až 252 QC.
Analýza:
pro C19H2JFN5O3. 1.48 H2O vypočteno:
58,81 % C, nalezeno: 58.70 % C, 7,00 % H, 6,53 % H, 10,83 % N; 10,85 % N.
Příklad 10
7-[ 3- (Aminomethyl) -1-pyrrrlidinyl ] -1-ethyl-6,8-diflurr-l,4-dihydro-4-rxr-3-chinrlinkarboxylrvá kyselina
Směs 0,50 g (1,84 mmol) l-ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , kyseliny, 5 ml acetonitrilu, 0,28 g (1,84 mmol) l,8-diazabicyklr[5,4,0]undec-7-enu a 0,19 g (1,94 mimo!) 3-pyrrolidinmethanaminu se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Poté se reakční směs , míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a sraženina se promyje ethyletherem. Získá se 0,56 g 7-(3-(aminrmethyl)-l-pyrrolidinyl ] -l-ethy!-6,8-diflurr-l,4-dihydrr-4-rxo-3-chinolinkarbrxylrvé kyseliny o teplotě tání 219 až 221 °C.
Shora popsaným postupem se připraví také- následující sloučeniny:
7-(3-( aminomethyl) -1-pyrrrlidiny! ] -6,8-dif luor-1- (2-f lurrethyl) -1,4-dihydr'o-4248065
-oxo-3-chrnolinkarboxylová kyselina, teplota tání 224 až 226°C (10a) a
7- [-- (aminomethyl)-1-pyrrolidinyl ]-6,8-difluor-l-etlieny-ll^-dihycko^-o/o-S-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 204 až 208 °C (10b). .
P ř í k 1 a d 11
1-Ethy 1-7-(3-[ (ethylamino·) methyl ] -1-pyrrolidinyl - - - 6 - - ·· difluoi^-^l/ldfΠ^^fdi^-^·^4^-^oxo-C-chino-linluErboxylová kyselina
Směs 22,50 g (83,03 mmol) l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxO-6,7,8--rifluo'r--3-chmolink.arboxylové kyseliny, 225 ml acetonitrilu, 11,25 g (87,08 mmol) N-ethyl-3-p yrгolidinmetnanaminu a. 12,6 g (83,03 mmol) 1,8-diazabicykloj 5,4,0] undec-7-enu se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a poté se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a promyje se etherem. Získá se 26,33 g 1-©^υ1-7-(3-[ (ethylamino) methyl 1 1-p yrrolidiny 1-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chin'Olmkarboxylové kyseliny, teplota tání 208 až 210 c-c.
Analýza: pro C19H23F2N3O3 vypočteno:
60,15 % C, 6,11 % H, 11,08 % N, nalezeno:
59,85 % C, 6,17 0/0 H, 11,08 % N.
Shora uvedeným postupem se získají také následující sloučeniny:
- -{3- {(ethylamino ] methyl ] -1-pyrrolidiny]-6,8-f luor-1- (2-f luorethyl) -l,4-dihydro-4-o:io-3-chinolmkarboxylová kyselina, teplota tání 221 až 223 °C (11a),
7-(3-( (ethylamino ) methyl {-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-l-etnenyl-l,4-dinydro-4-oxo-3-2binolinkarboxylová kyselina, teplota tání 217 až 220 °C (11b) a l-melhy--7-{C- [ (etnvlamino) methyl ] -1-pyrrolidinyll-O^-diflu or-l^-dihydro-4-oxO'-3-ohinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 238 až 240 °C (11c).
Příklad 12
1-ЕГПу1-6,8-^1 luor-1,4-dihydro-7--3-{( - (2-hydroxy) amino ] methylj-l-pyrr olidinyl)-4-oxc-3-chinolinkarboxylová kyselina
Směs 0,50 g (1,84 mmolů) l-ethy--6,7,8-trifluoio^4-oxochinolinC-k^τa]^bJ-^jrVlDvé kyseliny, 5 ml acetonitrilu, 0,29 g (1,84 mmolů) l,8-diazabicyklo[ 5,4,0 ]undec-7-enu a 0,28 g (1,94 mmolů) 2--[ (C-pyrrolidinylmerhyl)amino]etnanol se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a sraženina se promyje etherem za vysušení. Získá se 0,58 g l-ethyl-6,8-diПюг-^^И^го-У^З-^ (2-hydroxyethyl)amino1 ] methyl'-l-pyгrolidmy)-·-4-oxo-3-chinoiinkarboxylové kyseliny, teplo-ta tání 215 až 216 °C.
Za použití N-(2,2,2-tгifluormetnyl)-3-pyгrolidinmetnanaminu se shora uvedeným postupem získá l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(3-{[ (2,2,2-trif luoretnvl lamino ] methyl]- l-pyrrolidmyl)-C-chmolinkarboxylová kyselina, teplota tání 183 až 184 °C (12a).
Za použití tří ekvivalentů N-(2-propyl)-C-pyrrolidinmethanaminu a žádného 1,8-diazabicyklo· f 5,4,0 ]undec-7-enu se shora popsaným postupem- získá l-ethy--7-(3-{[ (1-methylethyl) amino] merhylJ-l-pvrr olidinyl)-6,8-difluor-l,4-dfhvdro-4-oxo-C-chinO'lmkarboxylová kyselina, teplota tání 198 až 200 °C (12b).
Příklad 13
7-(4-( Aminomeehyl)-1-piperidinyl ] -l-ethyl-Of luor-1,4-dihydr 0-4-oxo-ls8-naftyridin-C-karboxylová kyselina
Směs 0,52 g (0,19 mmolů) 7-chlor-l-ethyl-6-f luor-M-díhydro-d-oxo*!, 8-n.aftyridm-C··karboxylové kyseliny, 150 ml acetonitrilu a 0,66 g (5,76 mmolů) - 4-aminomethylpiperidinu [J. Med. Chem., 9, 441 (1966)] ’ se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zfiltruje a sraženina se- rozpustí v 500 ml vodného roztoku hydroxidu amonného- při pH - 10,5. - Získaný roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého- tlaku. Zbytek - se promyje 5 ml vody a poté se vysuší - etherem. Získá se 0,42 g 7-(4-( amino me t hyl) -1-piperidrnyl ] -1-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridfn-C-ιkarboxylové kyseliny, teplota tání 203 až 206 CC.
Analýza:
pro C17H2.1FN4O3. H2O vypočteno:
55,73 % C, 6,33 0/0 h, 15,29 % N, nalezeno:
55,30 % C, 6,03 % H, 15,30 % N.
Příklad 14
7-(3-( A^ii^ )-1-piperidinyl ] -1-ernyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxO'-l,8-nafryгidin-C-karboxylová kyselina
Směs 1,04 g (3,84 mmolů) 7-chlor-l-ethyl
-6-f luor-1,4-dihydro-4-Gxci-l,8-naftyridm-Bkarboxylové kyseliny, 100 ml acetonitrilu a 1,32 g (11,5 mmolů) C-aminomethylpiperidinu [J. Org. Chem., 44, 4 536 (19719)] se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zfiltruje a sraženina se rozpustí ve vodném amoniaku při pH 10,5. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se promyje vodou a potom etherem za vysušení. Získá se 1,23 g 7-[3-(aminomethyl)-l-piperidinyl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 120 až 122 °C.
Analýza:
pro C17H21FN1O3.0,3 H2O vypočteno:
57,72 % C, 6,15 % H, 16,08 % N, nalezeno*
57,72 % C, 6,00 % H, 15,80 % N.
Příklad 15
7- (3-Amino-l-pyrolidinyl) -l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-c.hinolinkarboxylová kyselina
Suspenze 0,81 g (3,0 mmoly) l-ethyl-1,4-dihydro-6,7,8-trifluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 1,28 g (10 mmolů) 3-acetylaminopyrrolidinu (americký patentový spis 4 341784) a 1,5 g (15 mmolů) triethylaminu v 50 ml acetonitrilu se zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml směsi 6,0 M chlorovodíkové kyseliny a ethanolu (1:1). Směs se poté zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem a ethanol se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou na objem 100 ml a přidáním 1,0 N roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 7,3. Po ochlazení na teplotu 5 CC se sraženina odfiltruje a postupně se promyje vodou, ethanolem, etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 0,6 g 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl )-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, teplota tání 240 až 242 °C.
Příklad 16
7- (3-Amino-l-aze tidinyl) -l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
Suspenze 0,81 g (3,0 mmoly) 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, 1,0 g (6,0 mmolů) 1,1-dimethylethyl- (3-azetidinyl) karbamátu, 1,0 g [10 mmolů) triethylaminu a 50 ml acetonitrilu se zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml trifluoroctové kyseliny. Roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Kalný roztok se vyčeří filtrací a filtrát se upraví přidáním hydroxidu sodného (0,0 N roztok) na pH 7,3. Výsledná sraženina se odstraní filtrací, postupně se promyje vodou, ethanolem a etherem. Po vysušení ve vakuu se získá 0,2 g 7- (3-amino-l-azetidiinyl) -l-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-o;:o-l,8-naftyrldin-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 260 až 262 GC.
Postupuje-li se shora uvedeným postupem za použití l,l-dimethyl-(3-azetidinylmethyl)karbamátu, pak se získá 7-[ (3-aminomethyl)-l-azetidinyl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karbozylová kyselina, teplota tání 239 až 240 °C (16a).
Příklad 17
1-Ethy 1-6-fluor-l,4-dihydro-7-|3- [ (methylamino jmethyl ] -4-oxo-l,8-naf tyridinj-3-karboxylová kyselina
Suspenze 0,81 g (3,0 mmoly) 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, 0,9 g (9,0 mmolů) N-methyl-3-azetidinmethanaminu a 30 ml acetonitrilu se zahřívá 6 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 5 GC. Odfiltrovaný pevný podíl se promyje acetonitrilem, etherem a vysuší se ve vakuu. Vysušená pevná látka se suspenduje v 70 ml vody a zalkalizuje se na pH 11,0 a poté se zfiltruje přes vrstvu skleněných vláken, čirý filtrát se okyselí na pH
7,4 přídavkem 1,0 M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Získaná sraženina se odfiltruje a postupně se promyje vodou, 2-propanolem, etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 270 miligamů l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-[ (methylamino jmethyl]-4-oxo-l,8-naftyridin'-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 180 až 182 CC.
Použije-li se při shora uvedeném postupu N-ethyl-3-azetidinmethanaminu pak se získá l-ethyl-7- [ (3-ethylaminomethyl) -1-azetidinyl 1 -6-f luor-l,4-dihydr o-4-oxo-l,8-naf tyridin-3-karboxylová kyselina, teplota tání 208 až 210 “C (17a).
Podobným způsobem se reakcí N-ethyl-3-azetidinmethanaminu s l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluor-3-chinolinkarboxylovou kyselinou za použití shora popsaného postupu získá l-ethyl-7-[ (3-ethylaminomethyl )-l-azetidinyl ] -6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinikarboxylová kyselina, teplota tání 208 až 210 °C (17b).
Příklad 18
10- [ 3-Aminomethyl) -1-py rr olidiny 1 ] -9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyridof l,2,3-del-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina
0,75 g (0,27 mmolu) 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-o\O-7H-pyrido[l,2,3-de]2 4 6 0· 6 5
-l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, 40 mililitrů acetonitrilu a 0,80 g (8,0 mmolů) 3^-p/i^i^olicIinmeithanaminu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého’ tlaku a zbytek se trituruje se 40 ml směsi ethanolu· a etheru (1:1). Získá se 0,90 g 10- [ 3- (aminomethy 1) -1-py rrolidinyl ] -9-nuor-2:3-dihydro-Mmethy--7-oxo--7H-pyrido[ 1,2,3de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, teplota tání 213 až 216 C'C.
Příklad 19
9- Fluor-2,3-dihydro-3-methy 1-10-
-{3- [ (methyl-amino) methyl ] -1-pyrrolidinyl)-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de ]-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina
0,75 g (2,7 mmolu) 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de ] -l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, 40 mililitrů acetonitrilu a 0,91 g (0,80 mmolu) N-methyl-3-pyrrolidinmethanaminu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje se 40 ml methanolu. Sraženina se odfiltruje, opakovaně se promyje 95''% ethanolem a nakonec se promývá etherem až do vysušení. Získá se 0,68 g 9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-{3-[ (methylamino) methyl ] -1-pyrro-lidinyl}-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de 1 -1,4-benzoxazin-6-karbox:ylové kyseliny o teplotě tání 235 až 237,5 ''C.
Analýza:
pro Cj.9H22F№3O . 1/2 H2O vypočteno:
59,37 % 'C, 6,03 % H, 10,93 % N, nalezeno:
59,34 % C, 5,78 % H, 10,95 % N.
Příklad 20
10- (2- [ (Ethylamino) methyl ] -1-pyrrolidinyl’-9-fluor-2,3-dihydro-3-methy--7-oxo-7H-pyrido [ 1,2,3-de ] -1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina
0,75 g (2,7 mmolu) 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyI-7-oxo-7H-pyrido· [1,2,3-de ] -l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, 40 mililitrů acetonitrilu a 1,03 g (8,00 mmolů) N-ethyl-3-pyrrolidinmethanaminu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na ledové lázni a poté se zfiltruje. Pevný produkt se promyje směsí ethanolu a etheru (4:1) a poté etherem až do vysušení. Získá se 0,86 g 10-(3- [ (ethylamino· Jmethyl ] -1-p yrrolidinyΓ-9-.Πuor-2,3-dihydro-3-ethy^7-oxo-7H-pyridoí 1,2,3-de ] -l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, teplota tání 221 až 224 °C.
Analýza:
pro C20H21FN3O4 . 1/2 HžO vypočteno:
60,29 ' % C, 6,33 % H, 10,55 % N, nalezeno:
60,45 % C, 6,21 % H, 10,80 % N.
Příklad 21
Hydrochlorid l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7- (2,7-diazaspir o· [ 4,4] non-2-yl) -4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny
Na suspenzi 1,10 g (4,00 mmoly) 1-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-í,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ve 40 ml acetonitrilu se působí 1,10 g (8,7 mmolu)
2.7-diaza-pir4j450inonanu a směs se míchá
4,5 hodiny při teplotě místnosti. Surová pevná látka se odfiltruje, promíchá se s 10 ml vody, znovu se odfiltruje, rozpustí se ve 100 ml 6 M roztoku hydroxidu amonného a lyofilizuje se. Získá se 0,53 g pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ' ve zředěné chlorovodíkové kyselině, roztok 'se zfiltruje, filtrát s‘e lyofilizuje a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 0,26 g sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání nad 300 °C.
Analýza: pro· C18H22N4CIFO3 vypočteno:
54,47 % C, 5,59 % H, 14,12 ' % N, 8,94 % Cl, nalezeno:
54,14 % C, 5,60 % H, 13,85 % N, 8,68 % Cl.
Příklad 22 l-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2,7-d.iazas.piro.· [ 4,41 ηοη-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
K suspenzi 0,81 g (3,0 mmoly] 1-ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny ve 40 ml acetonitrilu se přidá 0,80 g (6,3 mmolu) 2,7-diazaspir-[4,4]nonanu. [J. Org. Chem. 46, 2 757 [1981]] a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, poté se zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se a zfiltruje se. Získá se 1,17 g sloučeniny uvedené v názvu, teplota tání 234 až 240 °C (rozklad).
Analýza:
pro C19H21N3F2O3 vypočteno:
60,47 % C, 5,61 % H, 11,13 % N, nalezeno:
60,17 % C, 5,46 % H, 11,11 % N.
Příklad 23
1- Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7- (7-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina
К míchané suspenzi 4,40 g (20,7 mmolu)
2- methyl-27'diazasplro[4,4]nOnan-dihydrochloridu ve 200 ml acetonitrilu se přidá 9,42 g (62 mmolů) l,8-dlazabicyklo[ 5,4,0]undec-7-enu a 5,42 g (20 mmolů) 1-ethyl-6-!£luor-7-chlor-4-oxo-l,4-dlhydro-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá 23 hodin při teplotě místnosti a poté se pevný produkt odfiltruje, promyje se acetonitrilem a etherem a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 3,99 g sloučeniny uvedené v názvu, teplota tání 252 až 254 °’C (rozklad).
Za použití shora popsaného postupu se při použití 2,8-dlazaspiró[5,5]undekan-dihydrochloridu [Helv. Chim. Ácta, 36, 1815 (1953)] získá l-ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(2,8-diazaspiro(5,5]un!dec-2-yl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, teplota tání 188 až 192 °C (rozklad) (23a).
Příklad 24 l-Ethyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(7-methyl-2,7-diazaspíro [ 4,4 ] non-2-yl )-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
К suspenzi 0,65 g (3,05 mmolu) 2-methyl-27-diazasplro[4,4].noinan-dthydrochloridu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 1,33 g (9,0 mmolu) 1,8-diazabicyklo [ 5,4,0 ] undec-7-enu a 0,76 g (3,0 moly) l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Směs se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem a horký roztok se zfiltruje. Po krystalizaci při teplotě místnosti se produkt odfiltruje a promyje se acetonitrilem. Získá se 0,72 g sloučeniny uvedené v názvu, teplota tání 239 až 241 °C (rozklad).
Analýza:
pro C20H21N3FO3 vypočteno:
64,33 % C, 6,48 % H, 11,25 % N, nalezeno:
64,25 %C, 6,50 % H, 11,27 % N.
Příklad 25 l-Ethyl-6,8-dHluor-l,4-dlhydro-7-(7-methyl-27-diazaspiro [ 4,4] non-2-yl )-4-oxo-3-chi.nolinkarboxylová kyselina
К suspenzi 0,64 g (3,0 mmoly) 2-methyl-2,7-diazaspiro[4,4].nonan-dihydrochloridu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 1,33 g (9,0 mmolů) 1,8-diazabicyklo (5,4,0 ] undec-7-enu a 0,81 g (3,0 mmoly) l-ethyl-6,7,8-trifluor
-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, potom se zahřívá 1,5 hodiny к varu pod zpětným chladičem a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a promyje se acetonitrilem a etherem. Získá se 0,87 g sloučeniny uvedené
v názvu, teplota klad). tání 229 až 231 °C (roz-
Analýza: pro· C2QH2.7N3F2O3
vypočteno: 61,37 % C, 5,92 % H, 10,74 % N,
nalezeno: 61,20 % C, 5,88 % H, 10,75 % N.
Za použití 2,8-diazaspiro[5,5]undekan-dihydrochloridu se shora uvedeným postupem získá l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2,8-diazaspiro[5,5)-undec-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, teplota tání 267 až 268°C (rozklad) (25a).
Příklad 26
9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(7-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl)-7-oxo-7H-pyrldo (1,2,3-de) -1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina
К suspenzi 0,42 g (1,97 mmolu) 2-methyl-2,7-diazaspi.ro[ 4,41 nonan-dihydrochlorldu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 0,85 g (5,80 mmolu) 1,8-diazabicyklo [ 5,4,0 ] undec-7-enu a 0,52 g (1,85 mmolu) 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de ]-l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem. Ochlazením vykrystaluje žádaný produkt, který se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a prekrystaluje se z acetonitrilu. Získá se 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu, teplota tání 227 až 230°C (rozklad).
Analýza:
pro C21H22N5FO4 vypočteno:
63,15 % C, 5,55 % H, 10,52 % N, nalezeno:
63,13 % C, 5,73 % H, 10,51 % N.
Příklad 27 l-Ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(7-ethyl-2,7-diazaspiro [ 4,4 ] ηοπ-2-yl) -4-oxo-l,8-naftyrldin-3-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje postupem popsaným v příkladu 23 reakcí l-ethyl-6-fluor-7-chlor-4-pxp-l,4-dlhyd’
4 $ О ₽ 5 ro4,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny s 2-ethyl-2,7-diazaspiro [ 4.4 ] nonan-dihydr ochloridem. Získaná sloučenina taje při 215 až 217 CC (rozklad).
Analýza:
pro C20H25N4FO5 vypočteno:
61,84 % C, 6,49 % H, 14,42 % N, nalezeno:
61,68 % C, 6,17 % H, 14,20 % N.
Příklad 28 l-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(7-ethyl-27-diazaspiro [ 4,4 ] non-2-y]) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připravuje postupem, který je popsán v příkladu 25 reakcí l-ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochmolin-3-karboxylové kyseliny s 2-ethyl-2,7-diazaspir о Г 4,4 ] nonam-dihydrochloridem. Získaná sloučenina taje při teplotě 199 až 202 °C (rozklad).
Analýza:
pro 'C21H25N3F2O3 vypočteno:
62,21 % C, 6,22 % H, 10,36 % N, nalezeno:
62,24 % C, 6,15 % H, 10,36 % N.
Příprava výchozích látek:
l-ethenyl-6,7,3-trifluor-l,8-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Po-užije-li se jako výchozích látek ethylesteru 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a dibromethanu, pak se získá l-ethenyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3 chbnolinkarboxy.lát o· teplotě tání 134 až 135 °C. Následující hydrolýzou chlorovodíkovou kyselinou se získá 1-ethenyl-6,7,8-írifluor~l,4-dihydro-4-OYO-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 186 až 187 CC.
6,7,8-trifluor-l-(2fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Obvyklým postupem se ethylester 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny převede na 6,7-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny převede na 6,7,8-trifluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxO-3-chinolinkarboxylovou kyselinu o teplotě tání 207 až 211 °C.
N-methyl-3-pyrrolidinmethanamin
N-methyl-5-oxo-l-(fenylmethyl )-3-pyrrolidinkarboxamid
Směs 100 g (0,43 mmolu) methyl-5-oxo-l- (fenylmethyl) pyrrolidinkarboxylátu [ J. Org. Chem., 26, 1 519 (1961)], 500 ml methanolu a 100 g (3,2 mmolu) methylaminu se zahřívá na 100 °C v tlakovém reaktoru po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí a amoniak a methanol se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a dichlormethanový roztok se promývá třikrát vždy 100 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 88,3 g N-methyl-5-oxo-l-( fenylmethyl )-3-pyrrolidinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 82,5 až 83,0 °C.
Analýza:
pro ί’ΐ:Ήί.6Ν2θ2 vypočteno:
67,22 % C, 6,94 % H, 12,06 % N, nalezeno:
66,98 % C, 6,69 % H, 12,02 % N.
Tato látka se používá pro příští reakční stupeň.
N-Met-hyl-1- (fenylmethyl )-3-pyrrolidinmethanamid
К suspenzi 37,40 g (1,00 mol) lithiumaluminiumhydridu v 1 000 ml tetrahydrofuranu se přikape pod atmosférou dusíku roztok 88,3 g (0,380 molu) N-methyl-5-oxo-l-(fenylmethyl )-3-pyrrolidinkarboxamidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá к varu přes noc pod zpětným chladičem. Reakční nádoba se ochladí v ledové lázni a přidá se 37,4 ml vody, 37,4 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 112,2 ml vody. Vyloučené pevné látky se odfiltrují a promyjí se ethanolem. Spojené filtráty se zahustí, poté se rozpustí v dichlormethanu, zfiltrují se a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 68,68 g N-methyl-l-( fenylmethyl )-3-pyrrolidinmethanO'naminu ve formě oleje. Tento produkt se bez čištění používá v příštím reakčním stupni.
N-Methyl-3-pyrrolidínmethanamin
Směs 67,28 g (0,32 molu) N-methyl-l-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanaminu, 3 g 20% paládia na uhlí a 600 ml methanolu se protrepává v atmosféře vodíku při tlaku
4,5 x 105 Pa a při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Poté se přidají další 3 g 20% paládia na uhlí a v hydrogenaci se pokračuje dalších 6,5 hodiny. Přidají se další 3 g 20%
34 paládia na aktivním uhlí ' a v hydrogenaci se pokračuje dalších 4,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje za vakua (72 až 76°C, 1 400 Pa). Získá se 8,32 g N-methyl-3-pyrrolidinmethanaminu.
N-Ethyl-3-pyrrcdldiiimethanariiin
N-Ethyl-5-ooo-l-(fe.nylmethylj-3-pyrrolidinkarboxamid
Směs 200 g (0,86 molu) methyl-5-oxo-l-(fenylmethyl jpyrrolidinkarbooylátu [J. Org. Chem., 26, 1 519 (1961)], 100 ml methanolu a 200 g (4,4 molu) ethylaminu se zahřívá na teplotu 100 C,C v tlakovém reaktoru po dobu 17,2 hodiny. Reakční směs se ochladí a nadbytek ethylaminu a methanolu se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a dlchlo-rmethanový roztok se promyje třikrát vždy 150 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 104,6 g N-ethyl-5-oxo-l-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 97 až 99 °C.
Tato· látka se používá pro příští reakční stupeň.
N-Ethyl-l-( fenylmethyl )-3-pyrrolidinmethanamin
K suspenzi 108,68 g (2,860 molu] lithiumaluminiumhydridu v· 700 ml tetrahydrofuranu se přikape pod atmosférou dusíku roztok 194,5 g (0,790 molu) N-ethyl-5-oxo-l-
- (f enylmethy 1) -3-pyrr olidinkarbooamidu v 600 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá k varu 4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční nádoba se ochladí v ledové lázni a přidá se 108 ml vody, 108 ml 15% roztoku hydroxidu sodného' a 324 ml vody. Vyloučené pevné látky se odfiltrují a promyjí se horkým ethanolem. Spojené filtráty se zahustí, zbytek se potom rozpustí v dichlormethanu, roztok se zfiltruje, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ve formě oleje se získá 151,9 g N-ethyl-l-(fenylmethyl)-3-pyrrolidinmethanaminu.
Tato· látka se bez dalšího· čištění používá pro příští reakční stupeň.
N-EthyllS-pyrrolldinmethanamin
Směs 151,65 g (0,695) molu] N-ethyl-1-
- (f enylmethyl) -3-pyr rolidinmethanaminu, 5 gramů 20% paládia na uhlí a 1100 ml ethanolu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x 105 p,a a při teplotě místnosti 21,6 hodiny. Potom se přidá dalších 5 g 20% paládia na uhlí a 1100 ml ethanolu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x x 105 pa a pfj teplotě místnosti 21,6 hodiny. Potom se přidá dalších 5 g 20% paládia na uhlí a v hydrogenaci se pokračuje 24 hodin.
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje ve vakuu [88 až 91 °C, 1 533 Pa). Získá se
66,0 g N-ethyl-O-pyrrolidinmethanaminu.
N- (2,2,2,-Trif luorethyl) ^-рут^тmethanamin
5-oxo-l- (f enylmethyl) -N- [ 2,2,2-trifluorethyl ] -3-pyrгolidlnkarbooabid
Směs 21,9 g (0,100· molu] methyl-5-oxo-l- (f enylme thyl) -d-pyrrolidinkarboxylátu ve
150 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 CC v ledové lázní pod atmosférou dusíku a přidá se 24,32 g (0,150 molu)· karbonyldiimidazolu. Reakční směs se· míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se poté přidá roztok
13,55 g (0,100 molu) 2,2,2-třifluorethylamin-
15,22 g (0,100 molu] · 1,8-diazabicyklo) 5,4,0· ]undec-7-enu a 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom· odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a ^Μ^methanový roztok se promyje třikrát vždy 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagtlu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 8,50 g 5-oxo-l-(fenylmethyl ) -N-(2,2,2-trif luorethyl )-3-pyrrolidinkarboOl amidu, teplota tání 110 až 112 °C.
Tato látka se používá pro příští reakční stupeň.
1- (Fenylmethyl) -N- (2,2,2-trif luormethyl )l3-pyrгtlidinmtthanamin
Směs 8,50 g (28,3 molu] 5-oxo-ll(fenylmethyl)-N- (2,2,2-trif luorethyl)-3-pyrrt-idinmethanaminu v 100 ml tetrahydrofuranu se přikape k 3,22 g (84,9 mmolu) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a poté se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 3,2 ml vody, 3,2 ml 15% roztoku hydroxidu sodného· a 9,6 ml vody. Vyloučené soli se odfiltrují a promyjí se ethano^m. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem, dichlormethanový roztok se zfiltruje a filtrát se vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo· se· odstraní za sníženého tlaku. Získá se 7,15 g 1-(fenylmethyl )-N-( 2,2,2-trif luorethyl ^-рут^тmethanaminu.
Tato látka se bez dalšího· čištění používá pro příští reakční stupeň.
N- (2,2,2-Trif luorethyl) -3-pyrrolidinmethanamin
Směs 7,15 g (26,3 mmolu) l-(fenylmethyl )-N- (2,2,2-trif luormethyl )-3-pyrrolidinmethanaminu ve 100 ml methanolu a 0,7 g 20% paládia na uhlí se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku asi 4,5 x 10_5 Pa a při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje za vakua (63 až 65 °C, 373 Pa). Získá se 2,55 g N-(2,2,2-trifluorethyl)-3-pyrrolidinmethanaminu.
N-Propyl-3-pyrrolidinmeíhanamm (oxo-1- (fenylmethyl) -N-propyl-3-pyrгoИdinkarboxamfd
K roztoku 10,96 g (50 mmolU) 5-oxo-l-(fenylmethyl pS-pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve 150 ml acetonitrilu se přidá 9,73 g (60 mmolU) ljT-karbonylimidazolu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 60° Celsia, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 4,13 g (70 mmolU) n-propylaminu. Reakční směs se míchá 2 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, 1 N roztokem -chlorovodíkové kyseliny, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získá se 12,0 g 5-oxo-!-(fenylmethyl )-N-propyl-3-pyrrolidinkarboxamidu, teplota tání 86 až 87 °C.
1- (Fenylmethyl) -N-propyl-3-pyrrolidinmethanamin
K suspenzi 8,2 g (0,2 molu) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se po částech přidá 12,0 g (45,6 mmolu) pevného 5toxo-lt(fenylmethyl bN-propyl-S-pyrrolidrnkarboxamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po- ochlazení -na teplotu místnosti se ke směsi postupně přikape 8 ml vody, 8 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 24 ml vody, přičemž poslední podíl vody se po kapkách přidává tak, aby vznikla sraženina ve formě granulátu. Pevná látka se odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 9,6 g l-fenylmethyl )-N-propyl-3-pyrrolidinmethanaminu ve formě sirupu.
Tato látka se bez dalšího čištění používá pro příští reakční stupeň.
N-Propyl-3-p y^rr^r^l^i^í^i^inmethanamin
Směs 14,0 g (60,0 mmolU) lt(.fenylmet thyl )-N-propyl-3-pyrrolidinmethanammu se protřepává v atmosféře vodíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a při tlaku
4,5 x 105 Pa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit, filtrát se zahustí a destiluje se ve vakuu. Získá se 7,1 g N-propylt3tpyrro36 lidinmethanaminu, teplota varu 49 až 50 °C/ /33 Pa
N-Cyklopropyl-3-pyrrolidinmethanamm
5-ox0tll(fenylmelhyl J-N-cyklopr opylt3-pyrrolidinkarboxamid
K roztoku 16,4 g (75 mmolU) 5-oxo-l-(fenylmethyl ) -3-pyrrolidmkarboxylové kyseliny ve 150 ml acetonitrilu se přidá 13,8 g (85 mmolU) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 60 °C, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 4,85 - g (85 mmolU) cyklopropylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek -se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, 1 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 18,3 g 5-oxo-l-(fenylmethyl ÚN-cyklopr opyl-3-pyrrolidmkarboxamidu, teplota tání 94 až 95 °C.
1- (Fenylmethyl) -N-cyklopropyl-3-pyrrolidinmethanamm
K suspenzi 8,2 g [0,20 molu) lithiumaluminiumhydridu - ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se po· částech - přidá 18,0 g (70,0 molU) pevného 5-oxo-l-[fenylmethyl )tN-cyklopгopyl-3-pyггolidmkarboxamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se ke směsi postupně -přikape 8 ml vody, 8 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 24 ml vody, přičemž poslední přídavek vody se přidává po- kapkách tak, aby vznikla sraženina ve formě granulátu. Pevná látka se -odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 16,0 g l-fenylmethyl )-N-cykloj3ropyl-3-pyrroli-dinmethanaminu, ve formě viskózního oleje.
Tato látka se bez dalšího čištění -používá pro příští reakční stupeň.
N-Cyklopropyl-3-pyrr□lidmmethanamin
Směs 13,6 g (59,0 -mmolU) 1-(fe.nylmethyl ) -N-cyklopropyl-S-pyrrolidinmethanaminu, 0,5 g 20% poládia na uhlí a 140 ml methanolu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku asi 4,5 x 105 Pa a při teplotě místnosti po -dobu 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje -přes celit, filtrát -se zahustí a destiluje -se ve vakuu. Získá se 6,3 g N-cyklopropyl-3-pyrrolidinmethanammu, teplota varu 88 až 90 °C/1 733 Pa.
N- (-3-pyrrolidmmethanamin
5Όχ·ο-1- (fenylmethyl) -N- (2-propyl) -3-pyrrolidinkarboxamid
38
K roztoku 16,4 g [75,0 mmol) 5-oxo-1-( fenylmethyl ) -3-pyrr olidinkarboxylové kyseliny ve 150 ml acetonitrilu se přidá 13,8 g [85,0 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 60 °C, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 5,0 g (85 mmol) isopropylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, IN roztokem chlorovodíkové kyseliny a vysuší se síranem hořečnatým. Potom se odpaří ve vakuu. Získá se 18,6 g 5-oxo-l-(fenylmethyl)-N- (2-propy 1) -3-pyrrolidinkarboxamidu, teplota tání 122 až 124 “C.
1- (Fenylmethyl) -N- (2-propyl) -3-pyrrolidinmethanamin
K suspenzi 8,2 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu se po· částech přidá 18,3 g (70,0 mmol) pevného 5-oxo-l-(fenylmethyl)-N-( 2-propyl )-3-pyrrolidinkarboxamidu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po· ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi postupně přikape 8 ml vody, 8 ml 15% vodného hydroxidu . sodného· a 24 ml vody, přičemž poslední přídavek vody . se provádí přikapáváním tak, aby se výsledný produkt získal ve formě granulátu. Pevná látka se odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 15,6 g l-[fenylmethyl)-N-[2-propyl )-3-pyrrolidinmethanaminu ve formě viskózního sirupu.
Tato· látka se používá v příštím reakčním stupni bez dalšího· čištění.
N- (2-Propy-I) -3-pyrrolidinmethanamin
Směs 13,4 g (58,0 mmol) 1-fenylmethyl-N- (2-propyl) -3-pyrrolidinmethanaminu, 1,0 gramu 20% paládia na uhlí a 130 ml methanolu se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku asi 4,5 x 105 Pa a při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes křemellnu. Filtrát se zahustí a destiluje se ve vakuu. Získá se 6,3 g N-( 2-propyl )-3-pyrrolidinmethanaminu, teplota varu 58 až 60 °C/467 Pa.
2- [ (3-Py ггоИШпу lrnethy 1) amino ] ethanol
N- (2-Hy droxy e ehy 1) -5-oxo-l- (fenylmethyl) -3-pyrr 0'lidinkarboxamiid
Směs 46,7 g methyl-5-oxo-l-( fenylmethyl )-3-pyrrolidinkarboxylátu [J. Org. Chem., 26,
519 (1961)1, 36,7 g 2-aminoethanolu a 500 mililitrů methanolu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem a dichlormethanový roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se upraví na pH 5 a třikrát se extrahuje vždy 150 ml dichlormethanu, poté se upraví na pH 8 a znovu se -extrahuje třikrát 150 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá v dichlormethanu. Soli se odfiltrují. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 47.9 g N-(2-hydroxyethyl)-5-oxo---fenylmethyl)-3-pyrrolidinkarboxamidu ve formě oleje.
Tato látka se používá bez dalšího čištění pro příští reakční stupeň.
2-({ ·[ 1- (Fenylmethyl) ^-pyrrotidinyl ] methyllaminooethanol
Směs 46,66 g (0,178 m-o-l) N-(2-hydroxyethyl) -5-OXO-2- (fenylmethyl) -3-pyrrolidinkarboxamidu ve 200- ml tetrahydrofuranu se přikape k suspenzi 20,25 g (0,534 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs -se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na ledové lázni. Zpracování se provádí postupným přidáváním 20 ml vody, 20 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a potom 60 ml vody. Reakční směs se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje ethanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem. Dichlo-rmethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 32,31 g 2-([ b-fenylmethyl )-3-pyrro-lidinyl ]methyl|amino)ethanolu ve formě oleje.
Tato látka se používá bez dalšího čištění v příštím reakčním stupni.
2- [ · (3-РуггоПЬту1теН1у1) amino- ] ethanol
Směs 32,32 g 2-({ [l-( fenylmethyl)-3-pyrrolidinyl] methyl[amino)ethanolu, 330 ml methanolu a 3 g 20% paládia na aktivním uhlí se protřepává v atmosféře vodíku při tlaku asi 4,5 x 105 Pa a při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého- -tlaku. Zbytek se destiluje ve vakuu (teplota varu 129 až 131OC, 200 Pa). Získá se 11,43 g 2-[(3-pyr.rolidinylmethyl) -amino- ] ethanolu.
1,1-Diinelhyle-hyl- [ 1- (dif enylmethyl) -3-azetidinyl ] karbamát
K roztoku 12,2 g [51,2 mmol) 1-(difenelmethyl )-3-azetidinaminu ve -směsi 34 ml vody a 100 ml terč.butanolu se přikape 11,4 g (52 mmol) di-ttrc.buIeldikarbonáIu. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá 1 hodinu na teplotu 60 °C a potom se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí vodou a extrahuje se
245065 chloroformem. Chloroformová vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získá se 14,3 g l,l-dlmethylethyl-l-(difenylmethyl)-3-azetidinyljkarbamátu o teplotě tání 148 až 153 °C.
1.1- D ime thy lethyl-(3-azetidinyl) karbamát
Roztok 14,2 g (42,0 mmol] 1,1-dimethylethyl-[ 1- (dif enylmethyl) -3-azetidinyllkarbamátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se protřepává se 2 g 20% paládia na uhlí v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x 10$ Pa podobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje několikrát hexanem, přičemž se získá 6,5 g 1,1-dimethylethyl-( 3-azetidinyl Jkarbamátu, teplota tání 138 až 140 °C jako nerozpustný zbytek.
1- (Dif enylmethyl ] -3-azetidinmetha.namin
K suspenzi 5,7 g (0,15 mol] lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se postupně přidá 18,6 g (75 mmol) pevného· 3-kyan-l-( dif enylmethyl )azetidinu. Když byl přídavek této látky dokončen, reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem a konečně se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží postupným přídavkem 6 ml vody, 6 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 18 ml vody, přičemž posléze uvedený přídavek vody se provádí tak, aby sraženina vznikla ve formě granulátu. Anorganická sraženina se odstraní filtrací, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 16,9 g 1- (dif enylmethyl) -3-azetidinmethanaminu ve formě viskózního· oleje.
1.1- Dimethylethyl-([1- (dif enylmethyl ] -3-azetidinyl ] methyljkarbamát
K roztoku 12,0 g (47 mmol) l-(difenylmethyl)-3-azetidmmetlianaminu, 2,08 g (52 mmol) hydroxidu sodného ve 34 ml vody a 100 ml terc.butanolu se přikape 11,4 g (52 mmol) · di-terc.butyldika.rbonátu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu při 60 °C, a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 14,2 g 1,l-dimnthyl1thyl1jjl-(difenylmethyl)-3-azetidinyl] methyljkarbamátu.
1.1- Dimethyl- (3-a z e tiidiny 1 mee thy 1) karbamát
Roztok 13,7 g (38,9 mmol) 1,1-dimethylethyl-j [ 1- (dif enylmethyl) -3-azetidinyl j methyljkarbamátu ve 150 ml tetrahydrofuranu se ·řrotřepává . · se 2 g 20% paládia · na uhlí v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x 105
Pa po dobu · 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a rozpouštědlo· se odstraní ve vakuu. Zbytek se několikrát trituruje s hexanem. Jako nerozpustný zbytek se získá 6,8 g l,l-dimethyl-( 3-azetidinylmethyl) karbamátu ve formě viskózního oleje. Tato látka se používá bez dalšího· čištění.
1- (Dif enylmethyl) -N-methyl-3-azetidinkarboxamid
K · roztoku 7,5 g (28 mmol) l-(dife.nylmethyl ).azetidin-3-karboxylové kyseliny v 75 ml acetonitrilu se přidá 6,0 g (37 mmol) 1,1‘-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 °C a poté se k ní postupně přidá 3,11 g (30,8 mmol) triethylaminu a 2,08 g (30,8 mmol) methylaminhydrochloridu. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 60 °C, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu. Po · promytí vodou a vysušení síranem hořečnatým se chloroformová vrstva odpaří ve vakuu. Získá se 9,0 g l-(difenylmethyl ] -N-methyl-3-azetidinkarboxamidu, teplota tání 103 až 107 °C.
1- (Dif enylmeithyl) -N-methyl-3-azetidinmethanamin
K suspenzi 3,2 g (85 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se řřikaře roztok 8,5 g (28 mmol) l-difenylinethyl-N-methyl-3-azetídmkarboxamidu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po· dokončení přídavku se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozloží se postupným přídavkem
3.4 ml vody, 3,4 ml 15% vodného· roztoku hydroxidu sodného· a 10,2 ml vody, přičemž konečný přídavek vody se · provádí přikapáváním tak, aby sraženina vznikla ve formě granulátu. Anorganická sraženina se· odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Získá se 7,0 g l-Jdífenylmethy 1) -N-methyl-3-azetidinmethanaminu ve formě viskózního sirupu. Tato látka se dále používá bez dalšího čištění.
N-Methyl-3--zzttdinmethanamin
Roztok 6,7 g (25 mmol) 1-difenylmethyl-N-methyl-3-azetidinmethanaminu ve 100 ml methanolu se protřeřává s 2,0 g 20% paládia na uhlí v atmosféře vodíku při tlaku
4.5 x 1Ο5 Pa p0 dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje několikrát s hexanem, přičemž se ve formě nerozpustného zbytku získá 2,3 g N-methyl-3-^^:^(^t^i^i^:^^]^^lthanaminu jako viskózního sirupu. Tato · látka se dále používá bez dalšího- čištění.
1- (Dii eeylmethyll - N-ethyll3-azzttdin· karboxamid
K roztoku 7,5 g (28 -mmol) 1-(difenylmethyl )azetidin-3-karboxylové kyseliny v 75 ml acetonitrilu se přidá 6,0 g (37 mmol) 1,1‘-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 °C a potom se k ní postupně přidá 3,1 g (30,8 mmol) triethylaminu -a 2,52 g (30,8 mmol) ethylamin-hydrochloridu. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 60 °C, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu. Po- promytí vodou a vysušení síranem hořečnatým se chloroformová vrstva odpaří ve vakuu. Získá se 9,4 g l-fdifenylmetУyl-N-ethyl-3-azetidiykarboxamidu, teplota tání 91 až 93 aC.
1- (Difenylmethyl )-N-^thyl-3-azetid^nmethanamin
K suspenzi 3,2 g (85 mmol) lithiumalurainiumhydridu v - 50 - ml absolutního tetrahydrofuranu se -přikape roztok 8,5 g (28,0 mmol) 1-(difenylmethyl )-N-ethyl-3-azetidinkarboxamidu v 50 ml -absolutního- tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se -ochladí -na teplotu místnosti a rozloží se postupným přidáním 3,4 - ml vody, 3,4 ml 15% vodného -roztoku hydroxidu -sodného a 10,2 ml vody, přičemž posléze uvedený přídavek vody se provádí po kapkách tak, aby -sraženina vznikala ve - formě granulátu. Sraženina obsahující anorganické látky se odstraní filtrací, promyje se - tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 6,7 g l-( difenylmethyl )-.N·ethyl-3-azettdinmethanamin ve formě viskózního- sirupu.
Tato látka se používá bez dalšího čištění pro příští reakční stupeň.
N-Ethyl-3-azetidinmethanamin
Roztok 6,4 g (23 mmol) b^fenylmethyl )-N-ethyl-3-azettdmmethayamiyu ve 100 mililitrech methanolu se protřepává -s 2,0 g 20% -paládia na uhlí, v atmosféře vodíku při tlaku 4,5 x 105 Pa po- dobu 18 hodin. Reakční směs -se poté zfiltruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se několikrát trituruje s hexanem, přičemž se ve formě nerozpustného zbytku získá 1,6 g N-ethyl-3-azetidinmethayamiУU jako- viskózního sirupu. Tato- látka se dále používá - bez dalšího čištění.
2- Methyl-2,7-diazaspiro [ 4,4 ] nonan-1,3,8-trion
Roztok 20,3 g (0,084 mol) ethylesteru 3-ethoxykarbonyl-5-oxo-3-pyrrolidlnoctové kyseliny [J. Org. Chem., 46, 2 757 (1981)] ve 40 ml 40% vodného methylaminu se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté -se přemístí -na olejovou lázeň -a postupně se zahřívá až na teplotu 220 CC po dobu 30 minut, přičemž těkavé podíly se nechají z otevřené baňky vydestilovat. Surový produkt krystaluje z ethanolu, přičemž se získá
12,56 g sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 201 až 204 °C.
Analýza:
pro C8H10N2O2 vypočteno:
52,74 % C- 5,53 o/o H- 15,38 % N, na1ezen0*
52,87 % C, 5,60 % H, - 15,25 % N.
7-Benzy!-2-m eehyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-l,3,8-trion
Roztok 1,82 g (10 mmol) 2-methyl-2,7-diazaspiro^^nonan-l^^-trionu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se postupně -přidá pod atmosférou dusíku k 0,050 g (10,4 mmol) 50% olejové suspenze hydridu sodného, která byla předtím dvakrát promyta toluenem a převrstvena 10 ml N,N-dimethylfo.rmamidu. Reakční směs se - míchá 1 hodinu a potom se přidá 1,40 g (11 mmol) benzylchloridu a v míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění na malý objem ve vakuu se zbytek zředí 40 ml vody a směs se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se až do vzniku pevné látky. Překrystalizací ze směsi toluenu a hexanu se získá 1,74 g sloučeniny - uvedené v názvu o teplotě tání 157 až 158 «С.
Analýza:
pro -C1SH16N2O3 vypočteno:
66,16 % C, 5,92 % H, 10,27 % N- nalezeno:
66,45 % C, 5,79 % H, 10,09 % N.
2-Benzyll7-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-dihydrochlorid
Roztok 1,36 g (5,0 mmol) 7-beyzyl-2-metУyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonay-l,3,8-trioyu v50 ml tetrahydrofuranu se přikape k suspenzi 0,95 g (25 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve- 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se - míchá přes noc při teplotě místnosti, poté -se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem, -ochladí se a postupně se k ní přikape 0,95 - ml vody, 0,95 ml 15% vodného roztoku hydroxidu -sodného a 2,8 ml vody. Po odstranění anorganických pevných látek filtrací se filtrát zahustí ve vakuu, přičemž se získá sirup, který se rozpustí v isopropanolu a k tomuto roztoku se přidá v -nadbytku 6N roztok chlorovodíku v isopropanolu. Krystalizací se získá 0,97 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 233 až 2340 Celsia.
Analýza: pro C15H24N2CI2 vypočteno:
59,40 % C, 7,98 % H, 9,24 % N, 23,38 % Cl, nalezeno*
59,37 % C, 7,98 % H, 9,03 % N, 23,09 % Cl.
2-Methyl-2,7-diazaspir o [ 4,4 ] nonan-dihydrochlorid
Roztok 7-benzyl-2-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]-nonan-dihydrochloridu ve 150 ml methanolu se nechá spolu s 1,0 g 20% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenovat při tlaku 4,5 x 105 Pa po dobu 2 dnů. Po· filtraci se filtrát zahustí a hustý sirup (krystaluje přidáním acetonitrilu. Získá se 11,50 g sloučeniny uvedené v názvu, která měkne při teplotě 164 °C a taje při teplotě 168 až 170 0 Celsia.
Analýza: pro CeHieNaCh vypočteno:
45,08 % C, 8,51 % H, 13,15 % N, 33,27 % Cl, nalezeno*
45,24 % Č, 8,77 % H, 13,18 % N, 33,26 % Cl.
2-Ethyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-l,3,8-trion
Suspenze 24,33 g (0,100 mmol) ethylesteru 3-ethoxykarbonyl-5-oxo-3-pyrrolidinoctové kyseliny v nadbytku 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, poté se okyselí zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a odpaří se ve vakuu к suchu. Produkt, tj. 3-karboxy-5-oxo-3-pyrrolídinoctová kyselina se vyjme isopropylalkoholem, nerozpustný chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se zahustí na sirup, který se rozpustí ve 100 ml 70% ethylaminu. Tento roztok se postupně zahřívá na olejové lázni až na 230 °C, přičemž se těkavé podíly nechají oddestilovat a potom se zahřívá na teplotu 230 až 240 po dobu 10 minut. Po ochlazení se nechá produkt vykrystalovat z isopropylalkoholu, přičemž se zís-
ká 10,12 g sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 168 až 169 CC.
Analýza: pro C9H12N2O3
vypočteno: 55,09 % C, 6,17 % H, 14,28 % N,
nalezeno: 55,03 % C, 5,84 % H, 14,01 % N.
2-Ethyl-7-benzyl-2,7-diazaspiro [ 4,4 ] nonan-l,3,8-trion
К suspenzi hydridu sodného [2,20 g 60% suspenze v oleji (0,055 mol) promyté toluenem] v· 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se postupně přidá roztok 10,0 g (0,051 mol) 2-ethyl-2,7-diazaspiro[4,4Jnonan-l,3,8-trionu ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 15 minut, načež se к ní přikape 6,4 ml (0,055 mol) benzylchloridu a směs se míchá přes noc. Potom se zahustí ve vakuu a protřepává se se směsí vody a methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší, odpaří se a produkt krystaluje ze směsi toluenu a hexanu. Získá se 11,11 g sloučeniny uvedené v názvu, která má teplotu tání 125 až 126,5 aC.
Analýza:
pro C16H18N2O3 vypočteno:
67,11 % C, 6,34 % H, 9,79 % N, nalezeno:
67,41 % C, 6,33 % H, 9,79 % N.
2-Benzyl-7-ethyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-dihydrochlorid
Roztok 11,00 g (0,0385 mol) 2-ethyl-7-benzyl-2,7-diazaspiro [ 4,4] nonan-l,3,8-trionu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přikape к suspenzi 6,0 g (0,158 mol) líthiumaluminiumhydridu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc, poté se směs zahřívá 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem, ochladí se, a dále se к ní přikape 6 ml vody, 6 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 18 ml vody. Anorganické pevné látky se odfiltrují a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme etherem, roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Výsledný sirup se rozpustí v isopropylalkoholu a přidá se к němu v nadbytku chlorovodík v isopropylalkoholu. Získá se 9,63 g sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 196 až 198 OC (rozklad).
Analýza:
pro C16H26N2CI2 vypočteno:
60,56 '% C, 8,26 ·% H, 8,83 % N, 22,35 % Cl, na 1 ezeno·*
60,51 % C, 8,08 % H, 8,69 % N, 22,26 % Cl.
2-Ethyl-2,7-diazaspiro( 4,4 ] nonan-dihydrochlorid
Roztok 9,50 g (0,030 mol) 2-benzyl-7-ethyl-2,7-diazaspiro[ 4,4] nonan-dihydrochloridu ve 100 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g 20% paládia na uhlí jako katalyzátoru při tlaku vodíku 4,5 x x 10-5 Pa po dobu 22 hodin. Po filtraci se roztok zahustí na sirup a ten krystaluje z acetonitrilu. Získá se 6,6 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 168 až 172 “C.
nalezeno:
47,70 % C, 8,58 % H, 12,39 ·% N, 30,92 %C1.
Analýza:
pro· C9H20N2CI2 vypočteno:
47,58 % C, 8,86 .<% H, 12,33 % N, 31,21 % Cl,

Claims (1)

1. Způsob výroby nových 7-substituovaných cyklických aminonaftyridin-, -chinolin- a -benzoxazinkarboxylových kyselin 0becného vzorce III Rz dm až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Rd znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu· se 2 až 4 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinu nebo skupinu R7CO—, kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s · tím, že když X znamená N a Z znamená skupinu · vzorce v němž
Z znamená skupinu vzorce
CS836498A 1982-09-09 1983-09-07 Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production CS246065B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS844632A CS247180B2 (cs) 1983-08-12 1984-06-18 Způsob výroby nových derivátů chinolin-, naftyridin- a benzoxazinkarboxylových kyselin
CS844631A CS246084B2 (cs) 1983-08-12 1984-06-18 Způsob výroby nových derivátů 7-thiazolyl-l,4-dihydro-4-oxo-3- -chinolinkarboxylové kyseliny
CS844630A CS246083B2 (cs) 1983-08-12 1984-06-18 Způsob výroby nových derivátů 7-pyrimidinyI-l,4-dihydro-4-oxo- -3-chinolinkarboxylové kyseliny

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41640682A 1982-09-09 1982-09-09
US52227583A 1983-08-12 1983-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS246065B2 true CS246065B2 (en) 1986-10-16

Family

ID=27023343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS836498A CS246065B2 (en) 1982-09-09 1983-09-07 Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0106489B1 (cs)
JP (5) JPH0742284B2 (cs)
KR (1) KR890001424B1 (cs)
AU (1) AU562286B2 (cs)
CA (1) CA1340721C (cs)
CS (1) CS246065B2 (cs)
DD (1) DD216010A5 (cs)
DE (1) DE3377493D1 (cs)
DK (2) DK171098B1 (cs)
ES (6) ES8502687A1 (cs)
FI (1) FI83513C (cs)
GR (1) GR79059B (cs)
HU (1) HU196986B (cs)
IE (1) IE55898B1 (cs)
IL (1) IL69601A (cs)
NO (1) NO164418C (cs)
NZ (1) NZ205529A (cs)
OA (1) OA07527A (cs)
PH (1) PH21530A (cs)
PT (1) PT77308B (cs)
ZA (1) ZA836357B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60260577A (ja) * 1984-06-06 1985-12-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
EP0160578B1 (en) * 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
IN162769B (cs) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
EP0193283A1 (en) * 1985-02-02 1986-09-03 Beecham Group Plc Thiazoloquinoline derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPH0635458B2 (ja) * 1985-02-15 1994-05-11 大日本製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AU578793B2 (en) * 1985-02-15 1988-11-03 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 1,8-naphthyridine derivatives and processes for preparation thereof
JPS61243081A (ja) * 1985-04-19 1986-10-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
HUT40639A (en) * 1985-03-08 1987-01-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing quinolon-carboxylic acid derivative and pharmaceutical composition containing them
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (cs) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
JPH0637489B2 (ja) * 1985-09-21 1994-05-18 杏林製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4767762A (en) * 1985-12-23 1988-08-30 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JP2598737B2 (ja) * 1986-01-21 1997-04-09 杏林製薬 株式会社 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ８位置換キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DK164287A (da) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Quinolin-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPS6416767A (en) * 1987-07-09 1989-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
WO1989003828A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
FR2625200A1 (en) * 1987-12-29 1989-06-30 Esteve Labor Dr 7-(1-Azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their application as medicaments
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
DE3930266A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-14 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3930262A1 (de) * 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR910009331B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
JP2644610B2 (ja) * 1990-06-12 1997-08-25 三共株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
WO1992009579A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compound and its use
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
JPH072783A (ja) * 1993-11-26 1995-01-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2716952B2 (ja) * 1995-09-08 1998-02-18 三共株式会社 ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
KR100343331B1 (ko) * 1995-09-22 2002-07-15 기스케 와구나가, 구사이 요시히로 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제
JPH08208617A (ja) * 1995-11-02 1996-08-13 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体
ID16655A (id) * 1996-04-24 1997-10-30 Daiichi Seiyaku Co Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina
EP0919553B1 (en) 1996-07-12 2005-03-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
ID24703A (id) 1997-09-15 2000-08-03 Procter & Gamble Kuinolon antimikroba, komposisi dan penggunaannya
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
NZ545472A (en) * 2003-09-10 2009-09-25 Kyorin Seiyaku Kk 7-(4-substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)quinolonecarboxylic acid derivative
US7456279B2 (en) 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
ES2366150T3 (es) 2006-03-28 2011-10-17 Warner Chilcott Company, Llc Malatos de polimorfos de ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN104817537A (zh) * 2015-04-24 2015-08-05 河南大学 一种1-环丙基-7-氨甲基三唑-氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN104803975A (zh) * 2015-04-24 2015-07-29 河南大学 一种氨甲基三唑取代的二氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
AR204162A1 (es) * 1972-05-08 1975-11-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Proceso para la preparacion de derivados de ampicilina
US3876650A (en) * 1973-03-08 1975-04-08 Sterling Drug Inc 3-dialkylaminomethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridines
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5770889A (en) * 1980-10-21 1982-05-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-1,8-naphthyridine derivative and salt thereof
JPS5772981A (en) * 1980-10-22 1982-05-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
JPS57146775A (en) * 1981-03-06 1982-09-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
JPS57142983A (en) * 1981-02-27 1982-09-03 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-vinyl-1,8-naphthyridine derivative and its salt
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS61225181A (ja) * 1986-02-04 1986-10-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
JP2816798B2 (ja) * 1993-08-02 1998-10-27 ワイケイケイアーキテクチュラルプロダクツ株式会社 外装パネル

Also Published As

Publication number Publication date
OA07527A (en) 1985-03-31
PH21530A (en) 1987-11-16
JPS5967269A (ja) 1984-04-16
HU196986B (en) 1989-02-28
FI833151A7 (fi) 1984-03-10
ES8506309A1 (es) 1985-07-01
DK70094A (da) 1994-06-16
AU1869883A (en) 1984-03-15
NO164418B (no) 1990-06-25
JPH08311061A (ja) 1996-11-26
GR79059B (cs) 1984-10-02
DK407483A (da) 1984-03-10
DD216010A5 (de) 1984-11-28
JPH0770111A (ja) 1995-03-14
AU562286B2 (en) 1987-06-04
ZA836357B (en) 1984-04-25
JPH0742284B2 (ja) 1995-05-10
ES525493A0 (es) 1985-01-16
DK170471B1 (da) 1995-09-11
NO833206L (no) 1984-03-12
CA1340721C (en) 1999-09-07
NO164418C (no) 1990-10-03
JPH0662561B2 (ja) 1994-08-17
DE3377493D1 (en) 1988-09-01
EP0106489B1 (en) 1988-07-27
ES8506020A1 (es) 1985-06-16
ES8600934A1 (es) 1985-10-16
KR890001424B1 (ko) 1989-05-03
ES8506021A1 (es) 1985-06-16
JPH04210961A (ja) 1992-08-03
KR840006241A (ko) 1984-11-22
PT77308B (en) 1986-04-09
DK171098B1 (da) 1996-06-03
IL69601A0 (en) 1983-11-30
EP0106489A2 (en) 1984-04-25
EP0106489A3 (en) 1985-04-24
JP2704984B2 (ja) 1998-01-26
JPH0780770B2 (ja) 1995-08-30
FI83513C (fi) 1991-07-25
ES8502687A1 (es) 1985-01-16
JPH01146880A (ja) 1989-06-08
ES529936A0 (es) 1985-06-16
FI83513B (fi) 1991-04-15
ES529935A0 (es) 1985-07-01
IE831961L (en) 1984-03-09
PT77308A (en) 1983-10-01
ES8505673A1 (es) 1985-06-01
FI833151A0 (fi) 1983-09-05
NZ205529A (en) 1986-05-09
ES529933A0 (es) 1985-10-16
IE55898B1 (en) 1991-02-14
ES529934A0 (es) 1985-06-01
ES529937A0 (es) 1985-06-16
DK407483D0 (da) 1983-09-08
IL69601A (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
US4665079A (en) Antibacterial agents
ES2240984T4 (es) Derivados de los ácidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxílicos y -naftiridoncarboxílicos, procedimientos para su preparación, así como derivados de pirrolidina mono-y bicíclicos sustituidos como productos intermedios para su preparación y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen.
JP4111431B2 (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
AU619891B2 (en) Cyclic amine derivatives having a spirocyclic ring
US4638067A (en) Antibacterial agents
US4777175A (en) Antibacterial agents
IE58742B1 (en) Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4771054A (en) Antibacterial agents
EP0202763A1 (en) 5,6-Difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
EP0911336B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the synthesis thereof
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
NO861172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.
AU668286B2 (en) Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles
US4992546A (en) Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4968799A (en) Antibacterial agents
KR100270898B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
SI8911674A (sl) Spiro spojina
HK1003000B (en) Spiro compounds