KR100270898B1 - 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 - Google Patents

퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 Download PDF

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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 신규 퀴놀론- 및 나프티리돈 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.

Description

퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체 {Quinolone- and Naphthyridone-Carboxylic Acid Derivatives}
본 발명은 신규 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.
7 위치가 비시클릭 아민기로 치환된 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산은 유럽 특허 공개 제0,350,733호에 이미 개시되어 있다.
본 발명은 신규 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(1)의 신규 화합물 및 그의 제약상 이용 가능한 수화물 및 산부가염 뿐만 아니라, 기초 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3또는 N을 나타내고,
X1은 H, 할로겐, NH2또는 CH3를 나타내고,
R1은 C1-C3-알킬, FCH2CH2-, 시클로프로필 또는 할로겐에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1은 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
R2는 H, 히드록실, 할로겐 또는 아미노에 의하여 치환될 수 있는 C1-C3-알킬을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
B는 하기 화학식
의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 O 또는 CH2를 나타내고, R3은 C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고, R4는 H, C1-C3-알킬, C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
이 화합물은 높은 항균 활성을 갖는다. 본 발명에 의한 화합물은 그들이 휴지성 및 내성 미생물에 대하여 높은 활성을 갖는다는 점에서 특별히 구별된다.
바람직한 화학식(1)의 화합물은,
A가 CH, CF, CCl, C-OCH3또는 N을 나타내고,
X1이 H, F, Cl, Br, NH2또는 CH3를 나타내고,
R1이 C2H5, 시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
R2가 H, CH3, C2H5또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
B가 하기 화학식
의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 O 또는 CH2를 나타내고, R3은 CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', R'O2CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내며, 여기에서, R'은 C1-C2-알킬을 나타내고, R4는 H, C1-C3-알킬, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 C1-C2-알킬을 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은,
A가 CH, CF, CCl, C-OH3또는 N을 나타내고,
X1이 H, F, Cl, Br, NH2또는 CH3를 나타내고,
R1이 C2H5, 시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
R2가 H, CH3또는 C2H5를 나타내고,
B가 하기 화학식
또는
의 기를 나타내고, 여기에서 Y는 O 또는 CH2를 나타내고, R4는 H, C1-C3-알킬, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 C1-C2-알킬을 나타내는 화합물이다.
A, X1, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, B는 다음 화학식
의 기를 나타내고, 여기에서 R3및 Y가 상기 정의한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은, 하기 화학식(2)의 화합물을, 바람직하게는 산 결합제의 존재 하에 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다[방법 A].
R3-X3
상기 식들에서,
A, Y, X1, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
R3은 C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
X3은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
A, X1, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, B는 다음 화학식
의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 상기 정의한 바와 같고, R3은 CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2-CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은, 하기 화학식(2)의 화합물을 디알킬 아세틸렌디카르복실레이트, 알킬 프로피올레이트 또는 하기 화학식(4)의 화합물과 같은 미하엘(Michael) 수용체와 반응시킴으로써 얻을 수 있다[방법 B].
＜화학식 2>
CH2=CH-R5
상기 식들에서,
A, X1, R1, R2및 Y는 상기 정의한 바와 같고,
R5는 COCH3, CO2R' 또는 CN을 나타낸다.
화학식(1)의 화합물의 순수한 에난티오머는 하기 화학식(5)의 화합물을, 적합하다면 산 포집제의 존재 하에 하기 화학식(6)의 화합물의 순수한 에난티오머와 반응시키고
또는
(상기 식들에서,
A, R1, R2및 X1은 상기 정의한 바와 같고,
X2는 할로겐, 특히 블소 또는 염소를 나타내고,
Y는 O 또는 CH2를 나타내고,
R4'는 H 또는 C1-C3-알킬을 나타냄),
반응 생성물을 임의로 하기 화학식(3a)의 화합물, 또는 디알킬 아세틸렌디카르복실레이트, 알킬 프로피올레이트 또는 하기 화학식(4)의 화합물과 같은 미하엘 수용체와 추가로 반응시킴으로써 제조된다[방법 C].
R4'-X3
＜화학식 4>
CH2=CH-R5
상기 식들에서,
X3은 상기 정의한 바와 같고,
R4'은 C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서 R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R5는 COCH3, CO2R' 또는 CN을 나타낸다.
예를 들면, 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3 -퀴놀린카르복실산 및 [S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난을 출발 물질로서 사용하는 경우에, 반응 과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
예를 들면, 6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-7-([1S, 6R)]-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트를 출발 물질로 사용하는 경우에 반응 과정은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화학식(2)의 라세미체 화합물은 대부분 공지되어 있다. 화학식(2)의 화합물의 순수한 에난티오머는 신규 화합물이고, 다음과 같은 여러가지 방법으로 얻을 수 있다.
1. 화학식(2)의 라세미체 중간체를 에난티오머적으로 순수한 보조제와 반응시키고, 생성되는 부분 입체 이성질체를 예를 들면 크로마토그래피에 의하여 분리시키고, 키랄성 보조기를 목적하는 부분 입체 이성질체로부터 다시 제거시킨다. 일예로서, 다음의 반응을 나타낼 수 있다.
2. 비시클릭 아민(화학식 6)은 에난티오머적으로 순수한 화합물로서 신규하다. 이들은 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
2.1. R4가 H 또는 C1-C3-알킬인 다음 화학식(7a)의 라체미체 비시클릭 아민을
에난티오머적으로 순수한 산, 예를 들면 N-아세틸-L-글루탐산, N-벤조일-L-알라닌, 3-브로모캄포르-9-술폰산, 캄포르-3-카르복실산, 시스-캄포르산, 캄포르-10-술폰산, O,O'-디벤조일-타르타르산, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, α-메톡시-페닐아세트산, 1-페닐-에탄술폰산 또는 α-페닐-숙신산과 같은 카르복실산 또는 술폰산과 반응시켜서, 부분 입체 이성질체 염의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 분획 결정법으로 분리시켜서 부분 입체 이성질체적으로 순수한 염을 얻을 수 있다[뉴맨(P. Newman), Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, 제1권 참조]. 아민과 에난티오머적으로 순수한 산 사이의 몰비는 비교적 광범위한 범위에서 변화할 수 있다. 이러한 염들을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물로 처리함으로써 에난티오머적으로 순수한 아민을 유리시킬 수 있다.
2.2. 2.1에서 설명한 바와 유사한 방식으로, 라세미체 비시클릭 아민을 제조하는 동안에 생성되는 염기성 중간체의 분할은 상기한 에난티오머적으로 순수한 산을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 종류의 염기성 중간체의 예로는
이 있다.
분할의 일예로서 다음 반응식에서 8-벤질-시스-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난을 타르타르산염을 경유하여 에난티오머로 분리시키고, 그것을 에난티오머적으로 순수한 시스-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난으로 전환시키는 것을 나타낼 수 있다.
2.3. 라세미체 아민(화학식 7a) 및 염기성 중간체 (화학식 7b)-(화학식 7e) 모두는, 적합한 경우에 아 실화시킨 후 키랄성 지지 재료에 의한 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다[예를 들면, 블라쉬케(G. Blaschke), Angew. Chem.92, 14(1980) 참조].
2.4. 라세미체 아민(화학식 7a) 및 염기성 중간체(화학식 7b), (화학식 7c) 및 (화학식 7e) 모두는 키랄성 아실기와의 화학 결합에 의하여 부분 입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 이 혼합물을 증류, 결정화 또는 크로마토그래피시킴으로써 부분 입체 이성질체적으로 순수한 아실 유도체로 분리할 수 있고, 이 유도체로부터 가수 분해에 의하여 에난티오머적으로 순수한 아민을 단리시킬 수 있다. 키랄성 아실기와의 결합을 위한 시약의 예로는, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로리드, 멘틸 이소시아네이트, D- 또는 L-α-페닐-에틸 이소시아네이트, 멘틸 클로로포르메이트 또는 캄포르-10-술포닐 클로리드가 있다.
2.5. 비시클릭 아민(화학식 7a)의 합성 과정에 있어서, 비키랄성 보호기 대신에 키랄성 보호기를 또한 도입할 수 있다. 이 방법에서는 분리시킬 수 있는 부분 입체 이성질체가 얻어진다. 예를 들면, 시스-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난의 합성에서, 벤질기는 R- 또는 S-α-페닐에틸기로 대체될 수 있다.
2.6 에난티오머적으로 순수한 아민(화학식 6)은 또한, 예를 들면 [R,R]- 또는 [S,S]-3,4-디히드록시-피롤리딘과 같은 에난티오머적으로 순수한 전구체로부터 합성될 수 있으며, 이 때 이 전구체는 보호기에 의하여 질소가 반드시 보호되어야 한다.
에난티오머적으로 순수한 1-벤질-3,4-디히드록시-피롤리딘을 출발 물질로 하여, 에난티오머적으로 순수한 아민을 합성하는 예는 다음의 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 식들에서,
R = 예를 들면, (CH3)3-C-O,
a : H2, Pd/A-탄소
b : 아실화
c : NaH, BrCH2COOC2H5또는 c : CH2=CH-CH2Br, NaH
d : LiBH4또는 d : O3, NaBH4
e : 염화토실, NEt3
f : 벤질아민, 크실렌, 환류
g : 가수 분해
h : H2, Pd/A-탄소
화학식(6)의 화합물의 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다.
시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
트랜스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
S,S-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
IR,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
IS,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
IR,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 및
IS,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
화학식(5)의 화합물과 화학식(6)의 화합물(여기에서, 화학식(6)의 화합물은 또한 그들의 염의 형태, 예를 들면 염산염의 형태로 사용할 수 있음)의 반응은, 바람직하게는 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드, 술폴란, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 수행된다. 이러한 희석제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 산결합제는 모두 통상적인 무기 및 유기산 결합제이다. 이러한 결합제에는, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기 아민 및 아미딘이 포함된다. 특히 적합한 결합제로서는, 트리에틸아민, 1,4-다아자비시클로-[2.2.2]옥탄(DABCO), 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(화학식 6)을 들 수 있다.
반응 온도는 비교적 광범위한 범위에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 내지 180 ℃에서 수행된다.
반응은 상압에서 수행될 수 있지만, 또한 승압에서도 수행될 수 있다. 일반적으로 약 1 내지 100 바아, 바람직하게는 1 내지 10 바아의 압력에서 수행된다.
이 공정을 수행하는 경우에, 화학식(5)의 화합물 1 몰 당 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 6 몰의 화학식(6)의 화합물이 사용된다.
라세미체 및 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분 입체 이성질체 화합물 모두로서 사용될 수 있는 화학식(2)의 화합물의 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다.
＜화학식 2>
＜화학식 2>
＜화학식 2>
＜화학식 2>
＜화학식 2>
화학식(3) 및 화학식(4)의 출발 물질들은 공지되어 있다. 언급될 수 있는 예로는, 클로로아세톤, 4-클로로-2-부타논, 5-클로로-2-펜타논, 1-브로모-2-부타논, 염화펜아실, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 메틸 비닐 케톤, 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트, 디에틸 아세틸렌 디카르복실레이트, 메틸 프로피올레이트 및 에틸 프로피올레이트가 있다.
화학식(2)의 화합물과 화학식(3)의 화합물의 반응은, 바람직하게는 산 결합제의 존재 하에 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드, 술폴란, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 등의 알코올, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 수행된다. 이러한 화합물들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 산 결합제는 모두 통상적인 무기 및 유기산 결합제이다. 이러한 결합제에는, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기아민 및 아미딘이 포함된다. 특별히 바람직한 것으로서 특히 언급될 수 있는 결합제에는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 과량의 아민(화학식 6)이 언급될 수 있다.
반응 온도는 비교적 광범위한 범위 내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 60 내지 130 ℃에서 수행된다.
반응은 상압에서 수행될 수 있지만, 또한 승압에서 수행될 수 있다. 일반적으로 약 1 내지 100 바아, 바람직하게는 1 내지 10 바아의 압력에서 수행된다.
이 공정을 수행하는 경우에, 화학식(2)의 화합물 1 몰 당 1 내지 15 몰, 바람직하게는 1 내지 6 몰의 화학식(3)의 화합물이 사용된다.
방법 B에 따른 화학식(2)의 화합물과 화학식(4)의 미하엘 수용체의 반응은, 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 등의 알코올, 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 희석제 중에서 수행된다.
반응 온도는 비교적 광범위한 범위 내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 100 ℃에서 수행된다.
반응은 상압에서 수행될 수 있지만, 또한 승압에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 1 내지 100 바아, 바람직하게는 1 내지 10 바아에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우에, 화학식(2)의 화합물 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 화학식(4)의 화합물이 사용된다.
본 발명에 의한 화합물의 산부가염의 제조 방법은 통상적인 방법, 예를 들면 베타인을 수성 산 중에 용해시키고, 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시킴으로써 수행한다. 등량의 베타인과 산을 물 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 중에서 가열시키고, 이어서 증발 건조시키거나 침전된 염을 흡인 여과하여 제거시킬 수 있다. 제약상 이용 가능한 염은, 예를 들면 염산염, 황산염, 아세트산염, 글리콜산염, 락트산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈락튜론산염, 글루콘산염, 엠본산염, 글루탄산염 또는 아스파르트산염과 같은 의미로 이해된다.
본 발명에 의한 카르복실산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 베타인을 과량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 용해되지 않은 베타인을 여과 제거시키고, 여액을 증발 건조시킴으로써 얻는다. 제약상 적합한 염은 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염을 질산은과 같은 적합한 은염과 반응시킴으로써, 대응하는 은염을 얻는다.
이러한 예에서 언급한 활성 물질 이외에도, 예를 들면 하기 표에 나타낸 화합물(임의로 시스- 또는 트랜스- 형태임)도 또한 상기 설명한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 유력한 항생 작용을 갖고 있으며, 낮은 독성으로 그램 양성 및 그램 음성 미생물, 특히 장내균(enterobacteria) 및 특히, 예를 들면 페니실린, 세파로스포린, 아미노글리코사이드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 다양한 항생제에 대하여 내성이 있는 미생물에 대하여 광범위한 항생 작용을 나타낸다.
이러한 유용한 성질은 의약에서 화학 요법상의 활성 물질, 및 또한 무기 및 유기 물질, 특히 모든 종류의 유기 물질, 예를 들면 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식품 및 물의 보존을 위한 물질로서 그들의 사용을 가능하게 한다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 광범위한 미생물에 대하여 활성을 갖는다. 그들의 보조로, 그램 음성 및 그램 양성 박테리아 및 박테리아 유사 미생물은 억제될 수 있고, 이러한 병원균에 의하여 유발되는 질병을 예방, 경감, 완화 및(또는) 치료할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 휴지성 및 내성 미생물에 대한 활성의 증가에 의하여 구별된다. 휴지성 박테리아, 즉, 성장이 검출되지 않는 박테리아의 경우에, 화합물은 지금까지 공지된 물질의 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 작용한다. 이것은 사용되는 양 뿐만 아니라, 파괴 속도에 관계가 있다. 그램 양성 및 그램 음성 박테리아, 특히 스타필로코커스 오이리우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 오이로지노사(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 및 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)에서 이러한 유형의 결과를 발견할 수 있었다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 비교되는 물질에 대하여 민감성이 더 적은 것으로서 분류되는 박테리아, 특히 내성 스타필로코커스 오이리우스, 에스케리키아 콜리, 슈도모나스 오이로지노사 및 엔테로코커스 파에칼리스에 대하여 놀랄만한 활성의 증가를 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물은 박테리아 및 박테리아 유사 미생물에 대하여 특히 유효하다. 그러므로, 이 화합물들은 이러한 병원균에 의하여 유발되는 인체 및 가축에서의 국소 및 전신 감염중의 예방 및 치료용 의약을 위하여 아주 특별히 적합하다.
이 화합물들은 또한 원생 동물 및 기생충을 억제하는데 적합하다.
본 발명에 의한 화합물은 다양한 제약 제제로서 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 바람직한 제약 제제에는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 용액제, 현탁제 및 유화제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크림제, 로숀제, 분말제 및 분무제가 있다.
하기 표는 스타필로코커스 오이리우스가 감염된 생쥐 모델에서 사이프로플록사신과 비교하여 본 발명에 의한 화합물의 놀랄만한 장점을 확인하게 한다.
표 : 생쥐에서 스타필로코커스 오이리우스 감염에 대한 활성 (mg/kg)
물질 경구 투여 피하 투여
사이프로플록사신실시예 27실시예 29A실시예 31실시예 33실시예 35 8010510102.5 802.551052.5
구조적으로 유사한 공지된 화합물과 비교하여 본 발명에 의한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 특히 혐기성 미생물에서 항생 작용의 증진을 나타낸다.
표
종 균주명 화합물
A B C
박테로이디스 프라질리스(Bacteroides fragilis) ES 25 0.25 1 8
DSM 2151 0.25 0.5 4
클로스트리디움 퍼프린겐스(Clostridium perfringens) 1024027 0.125 0.5 0.5
박테로이디스 테타이오타오미크론(Bact.thetaiotaomicron) DSM 2079 0.5 2 8
A : 실시예 2B에서와 같은 본 발명에 의한 화합물
B : 유럽 특허 제 0,350,733호에 기재된 화합물
(여기에서, R =)
C : 사이프로플록사신
MIC 값은 다점 접종기[덴리(Denley)사 제품]로 등감도 시험 한천 배지를 사용한 희석 시험법에 의하여 측정 (μg/ml).
전구체의 제조예
실시예 A
[S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
1) [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난
방법 I :
a) 부분 입체 이성질체 염의 분리 :
D-(-)-타르타르산 3.0 g(20 밀리몰)을 80 ℃로 가열시킴으로써 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 디메틸포름아미드 3 ml 중의 시스-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 2.16 g(10 밀리몰) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고 생성물을 흡인 여과하여 제거시키고, 디메틸포름아미드 및 메톡시에탄올로 세척하였다.
수득량 : 1.93 g
융점 : 146-151 ℃
[α]D 23= -19.3˚ (c = 1, H2O).
부분 입체 이성질체적으로 순수한 [S,S]-8-벤질-2.8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 D-타르트레이트를 메톡시에탄올로부터 1회 재결정화시켜서 얻었다.
[α]D 23= -22.7˚ (c = 1, H2O).
융점 : 148-154 ℃
b) 염기의 유리 :
[S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 D-타르트레이트 40 g을 물 250 ml 중에 용해시키고, 45 % 수산화나트륨 용액 32 g으로 처리하였다. 침전 오일을 tert-부틸 메틸 에테르 150 ml 중에 용해시키고, 수층을 tert-부틸 메틸 에테르 150 ml로 다시 추출시키고, 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 진공 중에서 증류시켰다.
수득량 : [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난 18.5 g
비점 : 107-109 ℃/0.1 밀리바아
[α]D 24= -17.3˚ (희석되지 않음).
방법 II :
L-(+)-타르타르산 75.0 g (0.5몰)을 80 ℃에서 디메틸포름아미드 250 ml 중에 용해시키고, 시스-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 54.1 g(0.25 몰)을 디메틸포름아미드 75 ml 중의 용액으로서 적가시켰다. 혼합물을 20 ℃로 천천히 냉각시키고, 결정 현탁액을 1시간 동안 교반시켰다. 결정 ([R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 L-타르트레이트)을 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물 500 ml 중에 용해시키고 45 % 수산화나트륨 용액 63 g을 사용하여 방법 I에서 설명한 바와 같이 마무리 처리하였다.
수득량 : [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 25.2 g
생성물은 R,R-에난티오머 3.6%를 함유한다. (멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도시킨 후에 가스 크로마토그래피로 측정)
화합물을 방법 I에 따라 D-(-)-타르타르산과 반응시켜 부분 입체 이성질체적으로 순수한 [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 D-타르트레이트를 얻을 수 있었다. 이 경우에 재결정화는 필요없다.
방법 III :
시스-8-벤질-2,8-디아자비시클로-[4.3.0] 노난 73.6 g (0.34몰)을 디메틸포름아미드 111 ml 중의 용액으로서 80-90 ℃에서 디메틸포름아미드 343 ml 중의 L(+)-타르타르산 102.9 g(0.685몰) 용액에 적가시켰다. 혼합물에 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난으로 시드(seed)시키고, 18 ℃의 내부 온도로 천천히 냉각시켰다. 결정을 흡인 여과하여 제거시키고, 여액에 [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 L-타르트레이트로 시드시키고, 완전히 결정화되는 때까지 교반시켰다. (방법 I에서 설명한 바와 같이 염기를 농축 및 유리시킨 후에, [S,S]-8-벤질-2,8-비아자비시클로 [4.3.0]노난 D-타르트레이트를 D-타르타르산으로 정제시켜서 모액으로부터 얻을 수 있다). 이어서, 생성물을 흡인 여과하여, 디메틸포름아미드 및 이소프로판올로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 결정을 88% 에탄올로부터 재결정화시켰다. [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 L-타르트레이트 삼수화물 52 g을 얻었다.
융점 : 201-204 ℃
[α]D 23= +5.2˚ (c = 1, H2O)
염은 방법 I에서 설명한 바와 같이 염기를 유리시켜 에난티오머적으로 순수한 [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난을 얻을 수 있다.
방법 IV :
a) 시스-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난의 에난티오머 분리에 의한 [1S, 6R]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난의 제조
이 방법은 키랄성 보조 시약으로서 D-(-)-타르타르산을 사용하는 실시예 B (방법 II/a)와 유사하며, 그 과정은 다음과 같다.
[1R, 6S]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 L-타르트레이트(실시예 B, 방법 II/a로부터 얻음)로부터의 모액 및 세척액을 함께 농축시키고, 잔류물을 물 중에서 농축시키고, 용액을 톨루엔으로 3회 추출시켰다. 톨루엔 층을 제거시켰다. 수층을 pH가 7 내지 8이 될 때까지, 탄산 수소 나트륨 포화 용액으로 처리한 후에, 염화메틸렌으로 4회 추출시켰다. 합친 염화메틸렌 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다.
수득량 : 14.4 g (원래 사용한 라세미체 시스-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난의 이론치의 60%)
[α]D 23= -4.5˚ (c = 5, 에탄올).
상기 화합물 14.4 g (59 밀리몰)을 D-(-)-타르타르산 8.6 g (57 밀리몰)을 사용하여 실시예 B(방법 II/a)와 유사하게 에탄올 120 ml로부터 결정화시켰다.
수득량 : [1S, 6R]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 D-타르트레이트 8.9 g(이론치의 77%)
에탄올/글리콜 모노메틸 에테르 혼합물로부터 재결정화시킨 후에, 추가로 정제시켰다.
[α]D 23= -59.3˚ (c = 0.5, 1N HCl).
이러한 방식으로 생성된 부분 입체 이성질체적으로 순수한 타르트레이트 5.0 g (12.7 밀리몰)을 실시예 B, 방법 II/a에서 설명한 바와 같이 유리 아민으로 전환시켰다.
수득량 : [1S, 6R]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 3.0g (이론치의 96%)
융점 : -22.2 ℃(c = 5, 에탄올)
96.6%의 에난티오머 과량을 멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도시킨 후에 가스 크로마토그래피에 의하여 측정하였다.
b) [1S, 6R]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난의 [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난으로의 환원
이 방법은 출발 물질로서 [1S, 6R]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난을 사용한 것을 제외하고는 실시예 B(방법 II,b)와 유사하다.
마무리 처리후에 생성된 조 생성물은 멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도시켜서 [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난인 것을 입증하였다. 따라서 환원시키는 동안에 라세미화를 관찰하였다.
2) [S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
[S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 28.4 g(0.131몰)을 메탄올 190 ml 중의 5% 활성탄 기재 팔라듐 5.8 g 상에서 5시간에 걸쳐서 90 ℃ 및 90 바아에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡인 여과하여 제거시키고 메탄올을 사용하여 세척하고, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 분획시키지 않으면서 증류하였다.
수득량 : [S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 15.0 g(이론치의 90.5 %)
비점 : 44-59 ℃/0.18 밀리바아
[α]D 22= -2.29˚ (희석되지 않음).
ee : > 99% [모셔 (Mosher's) 시약을 사용하여 유도시킨 후 가스 크로마토그래피에 의하여 측정]
방법 V :
L-(+)-타르타르산 3.75 g (25 밀리몰)을 80 ℃에서 디메틸포름아미드 50 ml 중의 용액 중에 도입시키고, 시스-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 10.82 g(50 밀리몰)을 디메틸포름아미드 15 ml 중의 용액으로서 적가시켰다. 혼합물에 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 L-타르트레이트로 시드시키고, 약 72 ℃에서 1시간 동안 교반시켜 시드 결정 형성을 완료하였다. 이어서, 이것을 15 ℃로 천천히 냉각시키고, 결정을 흡인 여과하여 제거시키고, 각각의 경우에 디메틸포름아미드 13 ml로 2회 세척하였다. 합친 여액을 80 ℃로 가열시키고, 추가의 L-(+)-타르타르산 3.75 g (25 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 추가로 투명한 용액이 형성될 때까지 119 ℃로 가열시키고, [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 L-타르트레이트로 시드시킴으로서 다시 실온으로 천천히 냉각시켰다. 이 결정을 흡인 여과하여 제거시키고, 디메틸포름아미드, 2-메톡시-에탄올 및 에탄올을 사용하여 연속적으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다.
수득량 : 9.59 g
융점 : 188 내지 192 ℃
결정을 80% 에탄올 95 ml로부터 재결정화시켰다. [S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 L-타르트레이트 삼수화물 8.00 g(이론치의 76%)을 얻고, 112 내지 118 ℃에서 기포화시켜 용융시킨 후에, 재고체화시키고, 199 내지 201 ℃에서 다시 용융시켰다.
[α]D 23= -4.5˚ (c = 1, 물).
ee : 98.05 %(멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도시킨 후에 가스 크로마토그래피에 의하여 측정)
실시예 B
[R,R]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
1) [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
방법 I :
실시예 A, 방법 II에 따라 생성된 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난의 결정 49.2 g을 디메틸포름아미드 및 메톡시에탄올을 사용하여 세척하고, 메톡시에탄올 300 ml로부터 재결정화시켰다. 에탄티오머적으로 순수한 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 L-타르트레이트 45.6 g을 얻었다. (에난티오머 순도는 멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도시킨 후에 가스 크로마토그래피에 의하여 측정).
융점 : 121-124 ℃
[α]D 23= +22.3˚ (c = 1, H2O).
염 44.5 g을 실시예 A, 방법 Ib에서 설명한 바와 같이, 유리 염기로 전환시켰다. [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 20.2 g을 얻었다.
비점 : 107-111 ℃/0.04 밀리바아
[α]D 24= -17.5˚ (희석되지 않음).
방법 II
a) 시스-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난의 에난티오머의 분리에 의한 [1R, 6S]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4..3.0]노난의 생성
시스-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 24.1 g(98.8 밀리몰)을 3구 플라스크 중의 에탄올 410 ml 및 아세토니트릴 25 ml의 혼합물 중에서 교반시키면서 가열 환류시켰다. 이어서, L-(+)-타르타르산 14.8 g (98.8 밀리몰)을 1회 첨가시켰다. 모든 타르타르산을 완전하게 용해시킨 후에, 우선 가열을 중지시키고, 플라스크를 유욕조 중에 방치시켰다. 시스템을 용액이 더 이상 비등되지 않을 때까지 냉각시키는 경우에, 교반기를 정지시켰다. 결정화 및 시드 결정의 첨가는 50 ℃의 온도에서 수행된다. 일야 방치시키고, 실온에서 냉각시킨 후에, 침전 결정을 흡인 여과하여 제거시키고 소량의 에탄올/석유 에테르(1:1)를 사용하여 세척하고, 2시간 동안 80 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : [1R, 6S]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 L-타르트레이트 9.8 g (이론치의 50%)
[α]D 23= +47.7˚ (c = 0.5, 1N HCl).
화합물을 에탄올 및 글리콜 모노메틸 에테르의 혼합물로부터 2회 재결정화시킴으로써 추가로 정제할 수 있다.
[α]D 23= +58.6 ˚ (c = 0.5, 1N HCl).
1H-NMR(DMSO) : 7.22-7.35 (2m, 2H, 아릴-H); 4.55 (s, 2H, 벤질-CH2); 4.28 (s, 2H, 타르타르산-CH); 3.91 (d, 1H, 1-CH); 2.97 (dd, 1H, 6-CH); 2.53-2.66 (m, 2H, 3-cH2); 1.78 및 1.68 (2m, 2H, 5-CH2); 1.42 및 1.28 ppm (2m, 2H, 4-CH2)
C18H22N2O8(394)에 대한 원소 분석치
C H N O
이론치 54.4 5.6 7.1 32.5
측정치 54.7 5.8 7.1 32.4
절대 배위의 결정은 X선 구조 분석에 의하여 수행되었다.
이러한 방식으로 생성된 부분 입체 이성질체적으로 순수한 타르트레이트 3.6 g(9.1 밀리몰)을 물에 용해시켜 염기를 유리시키고 pH가 7 내지 8이 될 때까지 탄산수소나트륨 포화 용액으로 처리하였다. 수용액을 매회 염화메틸렌 20 ml로 4회 추출시켰다. 합친 염화메틸렌 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다.
수득량 : [1R, 6S]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 2.2 g (이론치의 99%)
융점 : 60-61 ℃
[α]D 23= +21.8˚ (c = 5, 에탄올).
93.8 %의 에난티오머 과량(ee)을 멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 유도시킨 후에 가스 크로마토그래피에 의하여 측정하였다.
b) [1R, 6S]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난의 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난으로의 환원
가열 플라스크 중에서, 수소화리튬 알루미늄 0.34 g (9 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 18 ml 중의 N2하에 도입시키고, [1R, 6S]-8-벤질-7,9-디옥소-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 0.73g (3밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 3 ml 중의 용액으로서 적가시켰다. 이어서, 혼합물을 환류 응축시키면 16시간 동안 비등시켰다. 마무리 작업을 테트라히드로푸란 10 ml 중의 물 0.34 ml, 10% 수산화나트륨 용액 0.34 ml 및 물 1.02 ml를 적가시킴으로써 수행하였다. 침전을 흡인 여과하여 제거시키고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 조 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 0.7 g이 잔존한다 (GC 순도 : 99%).
멘틸 클로로포르메이트를 사용하여 에탄티오머 순도를 가스 크로마토그래피로 결정하는 동안에 특정 라세미화를 결정하는 것은 가능하지 않았다.
2) [R,R]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난
[R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 19.4 g (0.09몰)을 실시예 A,2의 방법에 따라서 수소화시켰다.
수득량 : [R,R]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 9.61 g (이론치의 85%)
비점 : 45-58 ℃/0.08 밀리바아
[α]D 23= +2.30 ˚ (희석되지 않음).
실시예 C
[S,S]-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
1) [S,S]-8-벤질-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난
[S,S]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 43.2 g(0.2 밀리몰)을 37% 포름알데히드 용액 20 ml, 물 40 ml 및 아세트산 24 g으로 처리하고, 그 혼합물을 20 ℃ 및 20 바아에서 10시간 동안 5% 활성탄 기재 팔라듐 2g 상에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매로 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 생성물을 tert-부틸 메틸 에테르로 추출시켰다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 진공 중에서 증류시켰다.
수득량 : 14.8 g
비점 : 114-124 ℃/0.14 밀리바아
2) [S,S]-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난
[S,S]-8-벤질-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 12.9 g (56 밀리몰)을 90 ℃ 및 90 바아에서 메탄올 90 ml 중의 5 % 활성탄 기재 팔라듐 1.1g 상에서 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 진공 중에서 증류시켰다.
수득량 : 에탄티오머적으로 순수한 [S,S]-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 5.5 g (모셔 시악을 사용하여 유도화시켜서 판정)
비점 : 78-81 ℃/14 밀리바아
실시예 D
[R, R]-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난
표제 화합물을 [R,R]-8-벤질-2,8-디아자비시클로 [4.3.0] 노난 43.2 g (0.2 몰)을 출발 물질로 하여 실시예 C에서 설명한 방법 지시에 의하여 제조하였다.
수득량 : [R,R]-2-메틸-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]-노난 4.9 g
비점 : 30-33 ℃/0.12 밀리바아
실시예 E
시스-7,9-디옥소-8-([1S]-1-페닐-에틸)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
1) N-([1S]-1-페닐-에틸)피리딘-2,3-디카르복스이미드
피리딘-2,3-디카르복실산 무수물 74.5 g (0.5 몰)을 우선 20 ℃에서 디옥산 500 ml 중의 용액 중에 도입시키고, S-(-)-1-페닐-에틸아민 60.5 g (0.5 몰)을 온도가 33 ℃로 상승함에 따라 적가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반시키고, 이어서 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류 용매를 40 ℃/0.1 밀리바아에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산 무수물 245 g (2.4 몰) 중에 용해시키고, 용액을 무수 아세트산 나트륨 4.9 g (0.06 몰)으로 처리하고, 100 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 양호하게 교반시키면서 빙수 1 l 상에 쏟아 넣고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 냉각수 및 헥산으로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. 조 생성물 (114 g, 융점 : 112-114 ℃)을 메탄올 285 ml로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 96.3 g (76%)
융점 : 115-117 ℃
[α]D 22= -46.9˚ (c = 2, 에탄올).
2) 시스-7,9-디옥소-8-([1S]-1-페닐-에틸)-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
N-([1S]-1-페닐에틸)-피리딘-2,3-디카르복스이미드 79.7 g (0.316 몰)을 90 ℃/100 바아에서 테트라히드로푸란 600 ml 중의 5% 활성탄 기재 팔라듐 10 g 상에서 수소화시켰다. 수소 흡수를 완료시킨 후에 촉매를 여과 제거시키고, 여액을 완전히 농축시켰다. 점성 잔류물 83.7 g을 얻었다.
순도 : 95%
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : 1.4-1.7 (m, 3H); 1.82 및 1.83 (2d, 3H); 1.9-2.05 (m, 1H); 2.28 (광범위한 s, 1H); 2.54-2.86(m, 3H); 3.77(d, 1H); 5.39 (1, 1H); 7.24-7.48 ppm (m, 5H).
실시예 F
시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
1) 트랜스-1-벤조일-3-브로모-4-(2-히드록시에톡시)-피롤리딘
1-벤조일-3-피롤린 95 g (0.55 몰)을 에틸렌 글리콜 380 g 중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 101 g(0.57 몰)을 2시간에 걸쳐서 5 g 씩 나누어서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 일야 교반시키고, 물에 쏟아넣고, 염화메틸렌으로 추출시키고, 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물 188 g을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
수득량 : 136.5 g (이론치의 78%)
GC에 의한 순도 : 99%
2) 트랜스-1-벤조일-3-브로모-4-(2-토실옥시에톡시)-피롤리딘
트랜스-1-벤조일-3-브로모-4-(2-히드록시에톡시)-피롤리딘 92 g (0.239 몰), 트리에틸아민 32 g (0.316 몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 1g을 톨루엔 750 ml중에 용해시키고, 톨루엔 450 ml중의 염화토실 60 g(0.31 몰)을 적가시켰다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고, 물을 첨가시키고, 수층을 분리 제거시키고, 톨루엔으로 추출시켰다. 톨루엔 용액을 10% 염산으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 용액을 실리카 겔을 통하여 여과시켰다. 여액을 농축시켰다.
수득량 : 125 g (이론치의 91%)
박층 크로마토그램은 균질한 화합물을 나타낸다.
3) 시스-8-벤조일-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
트랜스-1-벤조일-3-브로모-4-(2-토실옥시에톡시)-피롤리딘 124 g (0.265 몰)을 환류 하에서 크실렌 1.5 l 중의 벤질아민 86 g(0.8몰)을 사용하여 일야 가열시키고, 벤질아민의 염을 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 농축시켰다.
조 수득량 : 91.2 g
4) 시스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난
시스-8-벤조일-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 91 g(0.265 몰)을 진한 염산 200 ml 및 물 140 ml를 사용하여 일야 환류 하에 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 벤조산을 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 1/2 부피로 농축시키고, 용액을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출시키고, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시켜서 잔류물을 증류시켰다.
수득량 : 30.7 g (이론치의 48.8 %)
비점 : 134-142 ℃/ 0.6 밀리바아
GC에 의한 순도 : 92%
5) 시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 디히드로클로리드
에탄올 180 ml 및 진한 염산 19 ml 중의 시스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 26 g (0.11 몰, 92%)을 100 ℃ 및 100 바아에서 10% 활성탄 기재 팔라듐 3g 중에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 농축시키고, 분리 결정을 오산화인 상에서 건조기 중에서 건조시켰다.
수득량 : 17.1 g (이론치의 77%)
융점 : 244-250 ℃
실시예 G
시스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 에난티오머의 분리
D-(-)-타르타르산 150.1 g(1몰)을 우선 60 내지 65 ℃에서 메탄올 700 ml 중에 도입시키고, 시스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로-[4.3.0] 노난 218.3 g (1몰)을 메탄올 300 ml 중의 용액으로서 적가시켰다. 이어서, 혼합물을 용액이 혼탁해질 때까지 약 49 ℃로 천천히 냉각시키고, 이전의 실험에서 생성된 1R, 6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 D-타르트레이트의 결정으로 시드시키고, 이 온도에서 시드 결정 형성을 위하여 30분 동안 교반시킨 후에, 0 내지 3 ℃로 천천히 냉각시켰다. 흡인 여과하여 제거시킨 후에, 고체를 0 ℃로 냉각된 에탄올 200 ml 및 메탄올 100 ml의 혼합물로 세척한 후, 각각의 경우에 에탄올 300 ml로 3회 세척하고, 이어서 생성물을 공기 중에서 건조시켰다.
수득량 : 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난 타르트레이트 160.3 g (이론치의 87%)
융점 : 174.5 내지 176.5 ℃
ee : > 97% (1-페닐-에틸 이소시아네이트를 사용하여 유도시킨 후에 HPLC 분석에 의하여 측정)
[α]D 23= +24.0˚ (c = 1, 메탄올).
첫번째 결정 156.9 g을 메탄올 1500 ml로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 140.0 g (89% 회수)
융점 : 176-177 ℃
[α]D 23= +25.2˚ (c = 1, 메탄올).
첫번째 결정화로부터의 메탄올성 모액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 시럽 잔류물 236 g을 물 500 ml 중에 용해시키고, 6N 수산화나트륨 250 ml를 사용하여 pH 12 내지 13으로 조절하고, 매회 톨루엔 350 ml로 3회 추출시키고, 추출물을 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 가스 크로마토그래피 조사에 따라서 시스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 97 %를 함유하는 갈색 오일 잔류물 113.1 g을 1S,6R-에난티오머의 제조를 위하여 정제시키지 않고 사용하였다.
조 농축물 1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 113.1 g (0.518 몰)을 메탄올 155 ml 중에 용해시키고, 메탄올 363 ml 중의 L-(+)-타르타르산 77.8 g(0.518 몰)의 비등 용액에 적가시켰다. 적가되는 동안에 결정 마그마가 점차적으로 형성되었다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 2 시간에 걸쳐서 0 ℃로 천천히 냉각시켰다. 결정을 흡인으로 여과 제거시키고, 0 ℃로 냉각된 에탄올 및 메탄올의 혼합물(2:1)로 세척한 후에 에탄올로 3회 세척하였다. 이어서, 그 생성물을 공기 중에서 건조시켰다.
수득량 : 1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 L-타르트레이트 145.5 g(이론치의 79 %)
융점 : 174.5 내지 176.5 ℃
ee : > 97% (1-페닐-에틸 이소시아네이트를 사용하여 유도시킨 후에 HPLC 분석에 의하여 측정)
[α]D 23= -24.0˚(c = 1, 메탄올)
에난티오머적으로 순수한 염기의 유리
1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 타르트레이트 144 g(0.39 몰)을 물 250 ml 중에 용해시키고, 6N 수산화나트륨 용액 175 ml(1.05 몰)를 첨가하였다. 침지된 오일을 톨루엔 500 ml 중에 용해시키고, 유기층을 분리 제거시키고, 수층을 각각의 경우에 톨루엔 250 ml로 3회 추가로 추출시켰다. 합친 유기층을 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 20 cm 비그렉스(Vigreux) 컬럼을 통하여 증류시켰다.
수득량 : 1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 81.6 g(이론치의 96 %)
비점 : 120 내지 139 ℃/0.04 내지 0.07 밀리바아
순도 : 가스 크로마토그래피에 의하여 100 %로 측정
밀도 : δ = 1.113 g/ml
[α]D 23= -60.9˚(희석되지 않음)
증류 잔류물 : 0.12 g
동일한 방식으로, 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 76.0 g(이론치의 93 %)을 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 타르트레이트 139.2 g(0.376 몰)으로부터 얻었다.
[α]D 23= +61.2˚(희석되지 않음)
시스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난에 대하여 설명한 에난티오머의 분리를 또한 트랜스-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 유사하게 수행하여 R,R- 및 S,S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 얻을 수 있다.
실시예 H
1) tert-부틸 3S,4S-4-알릴옥시-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
80% NaH 16.5 g(0.55 몰)을 우선 무수 디옥산 500 ml 중에 도입하고, 무수 디옥산 중에 뜨겁게 용해시킨 tert-부틸 S,S-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(독일연방공화국 특허 공개 제3,403,194호) 107.5 g(0.53 몰) 용액을 60 ℃에서 적가시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 브롬화알릴 64 g(0.53 몰)을 적가시켰다. 이어서 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그것을 농축시키고, 잔류물을 물 200 ml 및 메탄올 600 ml 중에서 용해시켰다. 용액을 매회 펜탄 200 ml를 사용하여 3회 추출시키고, 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거시키고, 잔류물을 물 200 ml를 사용하여 희석시키고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출시켰다. 염화메틸렌 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 200 ml 중에서 용해시켰다. 출발 물질 9 g(44 밀리몰)을 일야 결정화시켰다. 에테르 용액을 농축 및 증류시켰다.
수득량 : 83 g(회수된 출발 물질 및 디알릴 에테르에 대하여 이론치의 80 %)
비점 : 149 ℃/0.7 밀리바아 내지 159 ℃/0.9 밀리바아
증류물은 출발 물질의 5 % 및 디알릴 에테르 4 %를 함유한다.
펜탄 추출물은 목적 화합물 15 % 및 디알릴 에테르 84 %의 혼합물을 생성시켰다.
[α]D23= -10.5˚(c = 1, 메탄올)
2) tert-부틸 3S,4S-3-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)-피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3S,4S-4-알릴옥시-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 64 g (0.24 몰, 91 %)을 메탄올 250 ml 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 요오드화 칼륨 용액을 함유하고 일련으로 연결된 세척병이 오존의 발생을 나타낼 때까지, 오존을 용액을 통하여 통과시켜서 반응을 완료하였다. 오존의 잔류물이 질소 기류에 의하여 반응된 후에, 생성된 오존화물을 붕산 수소나트륨 18 g을 사용하여 환원시키고, 1 g씩 나누어서 첨가시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 일야 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 혼합물을 탄산칼륨 20 g으로 처리하고, 매회 염화메틸렌 100 ml로 5회 추출시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다.
수득량 : 65.8 g(이론치의 100 %)
생성물은 가스 크로마토그래피에 의하여 측정한 결과 91 %이었다.
[α]D 20= -15.2˚(c = 0.97, 메탄올)
3) 3S,4S-1-tert-부톡시카르보닐-3-토실옥시-4-(2-토실옥시메톡시)-피롤리딘
tert-부틸 3S,4S-3-히드록시-4-(2-히드록시메톡시)-피롤리딘-1-카르복실레이트 2.7 g(10 밀리몰, 91 %)을 우선 염화메틸렌 30 ml에 넣고, 45 % 수산화나트륨 용액 6 ml 및 염화 벤질트리에틸암모늄 0.1 g을 첨가시키고, 이어서 염화메틸렌 10 ml 중의 염화토실 2.86 g(20 밀리몰) 용액을 냉각시키면서 적가시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시키고, 물 20 ml에 넣고, 유기층을 분리 제거시키고, 수층을 염화메틸렌으로 추출시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다.
수득량 : 5 g(이론치의 90%)
생성물은 박층 크로마토그래피에 의하여 분석한 결과 균일하였다.
4) tert-부틸 1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난-8-카르복실레이트
3S,4S-1-tert-부톡시카르보닐-3-토실옥시-4-(2-토실옥시에톡시)-피롤리딘 87 g(156 밀리몰)을 크실렌 1 l 중의 벤질아민 58 g(0.54 몰)을 사용하여 일야 환류 하에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 벤질아민의 침전염을 흡인 여과하여 제거시키고, 잔류물을 농축시켰다.
수득량 : 43 g(이론치의 58 %)
생성물은 가스 크로마토그래피에 의한 분석 결과 67 %이었다.
5) 1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
tert-부틸 1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-카르복실레이트 43 g(90 밀리몰)을 진한 염산 35 ml 및 물 35 ml 중에서 이산화탄소의 발생이 완료될 때까지 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출시키고, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 20 cm 비그렉스 컬럼을 통하여 2회 증류시켰다.
수득량 : 11.1 g(이론치의 55%)
비점 : 108-115 ℃/0.07 밀리바아
[α]D 26=-58.3˚(희석되지 않음)
실시예 I
1) tert-부틸 3R,4R-4-알릴옥시-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
반응을 tert-부틸 R,R-3,4-디히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 H1)과 유사하게 수행하였다.
비점 : 145 ℃/0.1 밀리바아
[α]D 23= +9.5˚(c = 1.0, 메탄올)
생성물은 가스 크로마토그래피로 분석한 결과 95 %이었다.
2) tert-부틸 3R,4R-3-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)-피롤리딘-1-카르복실레이트
반응을 tert-부틸 3R,4R-4-알릴옥시-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 H2)와 유사하게 수행하였다.
수득량 : 이론치의 99 %(0.175 몰 배치)
[α]D 20= +16.5˚(c = 0.94, 메탄올)
3) 3R,4R-1-tert-부톡시카르보닐-3-토실옥시-4-(2-토실옥시에톡시)-피롤리딘
반응을 tert-부틸 3R,4R-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)-피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 H3)와 유사하게 수행하였다.
수득량 : 정량적(0.11 몰 배치)
4) tert-부틸 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-카르복실레이트
반응을 3R,4R-1-tert-부톡시-카르보닐-3-토실옥시-4-(2-토실옥시에톡시)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 H4)와 유사하게 수행하였다.
수득량 : 이론치의 40 %(0.1 몰 배치)
5) 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
반응을 tert-부틸 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-카르복실레이트를 사용하여 실시예 H5)와 유사하게 수행하였다.
수득량 : 이론치의 63 %(40 밀리몰 배치)
비점 : 120 ℃/0.06 밀리바아
생성물은 가스 크로마토그래피에 의하여 분석한 결과 95 %이었다.
[α]D 23= +58.5(희석되지 않음)
실시예 J
1) 1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로리드
1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 7.5 g(34.4 밀리몰)을 진한 염산 7 ml를 첨가시키면서 에탄올 200 ml 중의 10 % 활성탄 기재 팔라듐 1 g 상에서 100 ℃ 및 100 바아에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과하여 제거시키고 물로 수회 세척하였다. 수성 여액을 잔류물이 결정화됨에 따라 농축시켰다. 결정을 에탄올을 사용하여 철저하게 포화시키고 흡인 여과하여 제거시키고 공기 중에서 건조시켰다.
수득량 : 4.6 g(이론치의 66.5 %)
융점 : 233-235 ℃
2) 1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
1S,6R-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 59 g(0.27 몰)을 에탄올 500 ml 중의 10 % 활성탄 기재 팔라듐 5 g 상에서 120 ℃ 및 120 바아에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수득량 : 32.9 g(이론치의 95 %)
비점 : 65 ℃/0.03 밀리바아
회전 : [α]D 28= +8.2˚(희석되지 않음)
ee : ≥99.5 %(모셔 시약을 사용하여 유도시킴으로써 측정)
실시예 K
1) 1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로리드
반응을 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 J1)과 유사하게 수행하였다.
수득량 : 이론치의 77 %(23.8 밀리몰 배치)
융점 : 230-232 ℃
2) 1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
반응을 1R,6S-5-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 J2)와 유사하게 수행하였다.
수득량 : 이론치의 93.3 %(1.58 몰 배치)
비점 : 63-65 ℃/0.03 밀리바아
회전 : [α]D 23= -8.4˚(희석되지 않음)
ee : ≥99.5 %(모셔 시약을 사용하여 유도시킴으로써 측정)
1R,6R- 또는 1S,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 유사하게 얻을 수 있다.
실시예 L
1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드
1) 1R,6S-5-(1R-페닐에틸)-8-토실-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
크실렌 900 ml 중의 트랜스-3-브롬-1-토실-4-(2-토실옥시에톡시)-피롤리딘 101.8 g(0.196 몰) 및 R-(+)-1-페닐에틸아민 72 g(0.584 몰)을 환류 하에서 일야 가열하였다. 냉각 용액을 2N 수산화나트륨으로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 건조제를 제거하고, 용매를 농축시켰다. 냉각시키면서, 결정을 흡인 여과하여 제거시킨 잔류물로부터 침지시키고, 석유 에테르 750 ml 및 n-부탄올 200 ml의 혼합물로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 15 g(광학적으로 순수한 물질 이론치의 39.6 %)
융점 : 188 ℃
회전 : [α]D 28= +103.7˚(c = 1, CHCl3)
2) 1R,6S-8-토실-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
1R,6S-5-(1R-페닐에틸)-8-토실-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 13 g (33.6 밀리몰)을 에탄올 200 ml 중의 10 % 활성탄 기재 팔라듐 2.5 g 상에서 100 ℃ 및 100 바아에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과하여 제거시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 30 ml로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 7.5 g(이론치의 79 %)
융점 : 160-161 ℃
회전 : [α]D 23= +17.5 ˚(c = 1.21, CHCl3)
3) 1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로브로마이드
1R,6S-8-토실-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 7 g(24.8 밀리몰)을 빙초산 중의 33 % 브롬화수소 용액 25 ml 중에 용해시키고, 페놀 5 g을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 일야 교반시켰다. 디이소프로필로 희석시키고, 결정된 염을 흡인 여과하여 제거시키고, 공기 중에서 건조시켰다.
수득량 : 5.5 g
모셔 시약으로 유도시키고 가스 크로마토그래피로 분석한 결과 단지 1개의 검출 가능한 에난티오머를 나타내었다(ee ≥ 99.5 %)
실시예 M
5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1) 2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일 클로리드
2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산 [Tetrahedron23, 4719(1967)] 365 g(1.33 몰)을 염화티오닐 2 l에 넣고, 혼합물을 가스 발생이 정지할 때까지 11시간 동안 환류 하에서 가열시켰다. 과량의 염화티오닐을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 증류시켰다.
수득량 : 330 g(이론치의 85%)
비점 : 81-85 ℃/3-5 밀리바아
2) 디에틸(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-말로네이트
염화마그네슘 15.9 g(0.167 몰)을 무수 아세토니트릴(제올라이트 상에서 건조됨) 150 ml에 넣고, 디에틸 말로네이트 26.9 g(0.167 몰)을 냉각시키면서 적가시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 46 ml(33.7 g = 0.33 몰)를 적가시키고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로벤조일 클로리드 48.9 g(0.168 몰)을 적가시키고, 혼합물을 0 ℃에서 추가로 1시간 동안 교반시키고, 일야 실온에서 방치시켰다. 5N 염산 100 ml로 처리하고 염화메틸렌으로 3회 추출시키고, 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다.
조 생성물 : 62.7 g
3) 에틸(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-아세테이트
조 디에틸(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-말로네이트 60 g을 물 150 ml에 넣고, 4-톨루엔술폰산 0.6 g으로 처리하고, 혼합물을 6시간 동안 환류 하에서 가열시켰다. 염화메틸렌으로 추출시키고, 추출물을 물로 세척시키고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다.
조 생성물 : 46 g
비점 (벌브 튜브 중에서 시료 증류) : 150-160 ℃(오븐)/3 밀리바아
질량 스펙트럼 : m/e 342(M+), 297(M+-OC2H5), 263(M+-Br), 257, 255(M+-CH2CO2C2H5), 235(263-28).
4) 에틸 2-(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트
조 에틸(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-아세테이트 45 g을 아세트산 무수물 32.2 g(0.31 몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트 28.4 g(0.19 몰)에 넣고, 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열시켰다. 과량의 시약을 우선 진공 중에서, 이어서 고진공(욕조는 최대 120-130 ℃)하에 제거하고, 조 생성물을 다음 단계로 반응시켰다.
조 생성물 : 50.7 g
5) 에틸 2-(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트
단계 4)로부터의 조생성물 50.7 g을 얼음 냉각시켜 에탄올 90 ml 중의 시클로프로필아민 8.6 g(0.15 몰)으로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반시키고, 일야 방치시키고, 다시 적절하게 냉각시키고, 결정물을 흡인 여과하여 제거시키고, 냉각 에탄올로 세척하고 건조시켰다.
수득량 : 29 g(4 단계에 걸쳐서 42%)
융점 : 103-105 ℃(에탄올로부터 재결정화됨)
6) 에틸 5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
에틸 2-(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로-벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 28 g(68 밀리몰)을 DMF 88 ml 중의 불화나트륨 6.9 g(164 밀리몰)으로 6시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 물에 쏟아 넣고, 침지된 침전물(적색)을 흡인 여과하여 제거시키고, 다량의 물로 세척하고, 재순환 공기 오븐 중의 80 ℃에서 건조시켰다.
조 생성물 : 27.3 g
융점 : 150-175 ℃
글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
융점 : 187-191 ℃
7) 5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
조 에틸 5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실레이트 26.7 g(68 밀리몰)을 아세트산 165 ml, 물 110 ml 및 진한 황산 18 ml의 혼합물에 넣고 2시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 빙수 중에 쏟아 넣고, 침지된 침전을 흡인 여과하여 제거시키고, 다량의 물로 세척하고 80 ℃에서 재순환 공기 오븐 중에서 건조시켰다.
수득량 : 19.7 g(이론치의 80 %)
융점 : 208-210 ℃(분해됨)
글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
융점 : 212-214 ℃(분해됨)
NMR1H (DMSO): 8.73 s (1H, C-2), 4,16 m (1H, 시클로프로필), 1,2 m (4H, 시클로프로필) [ppm].
질량 스펙트럼: m/e 361 (M+-H2O), 317 (M-CO2), 41 (100 %, C3H5).
최종 화합물의 제조
실시예 1
A. 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 141.5 g(0.5 몰)을 1,4-디아자비시클로-[2.2.2]옥탄 55 g(0.5 몰)의 존재 하에 아세토니트릴 1500 ml 및 디메틸포름아미드 750 ml의 혼합물 중의 (+)-[S,S]-2.8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 (ee 99.5 %, GC 99.8 %) 69.25 g(0.55 몰)과 함께 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물로 세척한 후에 물(pH 7) 1 l와 함께 추가로 교반시켰다. 생성물을 흡인 여과하여 제거시키고, 재순환 공기 오븐 중의 60 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 163.4 g (이론치의 84 %)
융 점 : 249-251 ℃(분해됨)
B. (-)-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염
1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6.0 g(15.4 밀리올)을 60 ℃에서 반 농축 염산 40 ml 중에 용해시키고, 염산염 용액을 여과시켰다. 여액을 ½로 농축시키고 얼음 중에서 냉각시키고, 에탄올 40 ml로 처리하였다. 황색 결정물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올로 세척하고, 고진공 중의 60 ℃에서 건조시켜서 색이 연하게 되었다. 매우 순수하게 된 염산염 5.51 g(이론치의 84 %)을 얻었다.
추가로 정제시키기 위하여, 가열 하에 물 50 ml 중에 용해시켰다. 황색 용액을 반농축된 염산 5 ml로 처리하고, 얼음 중에 냉각시키고, 침지된 결정물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올로 세척시키고, 우선 실온에서 건조시킨 후에 100 ℃의 고진공 하에 두었다.
수득량 : 4.64 g(이론치의 70.8 %)
융 점 : 324-325 ℃(분해됨)
TLC (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/17 % 수성 암모니아 = 30:8:1): 균일
Rf 값 : 0.3
[α]D 25 :-256˚ (c = 0.5, H2O)
순도 (HPLC) : 99.4 %
C20H21F2N3O3 .HCl(425.5)에 대한 원소 분석치
C H N Cl
이론치 : 56.4 5.2 9.9 8.3
측정치 : 56.3 5.4 9.8 8.3
실시예 2
A. 8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
다음 크기의 2개의 배치를 나란히 수행하고 함께 처리하였다.
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 180 g(0.6 몰)을 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]-옥탄(DABCO) 99 g(0.88 몰)의 존재 하에 아세토니트릴 1.8 l/디메틸포름아미드 900 ml의 혼합물 중의 (+)-[S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 84 g(0.67 몰)과 함께 1시간 동안 환류 하에 가열시켰다(내부 온도 : 90.5 ℃). 황색 용액을 냉각시키고, 시드 결정(농축된 시료 5 ml로 부터 생성, 잔류물을 아세토니트릴로 교반시킴)으로 처리하였다. 혼합물을 약 3 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 양쪽 배치로부터의 침지 침전물을 신속하게 흡인 여과하여 제거시키고 아세토니트릴로 세척하고, 빙수 1.5 l에 넣었다. 약 10분 후에 원래의 얇고 잘 교반된 현탁액은 교반이 잘 안되는 덩어리가 되고, 이것을 물 150 ml를 사용하여 추가로 희석시켰다. 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물로 세척하고, 재순환 공기 건조 오븐 중의 80 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 402 g (이론치의 82.7 %), 엷은 황색 생성물
융 점 : 193-196 ℃(분해됨)
Rf 값 (실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/17% 수성 NH3= 30:8:1): 0.4
B. 8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2.8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 13.1 g(32 밀리몰)을 물 50 ml중에 현탁시키고, 반농축 염산 50 ml를 첨가함으로써 용액으로 만들었다. 혼합물을 유리 프리트(frit)를 통하여 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 무수 에탄올 약 300 ml를 사용하여 교반시켰다. 현탁액을 얼음 중에 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올로 세척하고 우선 실온에 이어서 진공 중의 100 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 13.4 g(이론치의 93.8%)
융 점 : 328-330 ℃(분해됨)
Rf 값(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올/17% 수성암모니아 = 30:8:1):0.4
순도(HPLC) : 99.9 %
[α]D 24 :-164.4˚ (c = 0.45, H2O)
C20H21ClFN3O3 .HCl (442.3)에 대한 원소 분석치
C H N Cl
이론치 : 54.3 5.0 9.5 16.0
측정치 : 54.3 5.0 9.5 16.0
C. 예를 들면, 다음의 염을 또한 유사하게 제조할 수 있다.
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 메탄술포네이트,
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6- 플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 톨루엔술포네이트,
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 술페이트,
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 아세테이트
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 락테이트,
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 시트레이트,
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 엠보네이트.
실시예 3
다음의 화합물을 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
A. 시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
융 점 : 256-258 ℃(분해됨)
B. 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염
융 점 : > 320 ℃(분해됨)
[α]D 26 :-90.6˚ (c = 0.48, H2O)
실시예 4
A. 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6 g(20 밀리몰)을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 2.2 g(20 밀리몰)의 존재 하에 아세토니트릴 40 ml/N-메틸피롤리돈 20 ml 중의 (+)-[S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 2.7 g(21.4 밀리몰)을 사용하여 1시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고 아세토니트릴을 사용하여 세척하고, 100 ℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6.7 g(이론치의 82.3 %)
융 점 : 257-259 ℃(분해됨)
글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
융 점 : 260-265 ℃(분해됨)
B. 단계 A로부터의 생성물 1.5 g(3.7 밀리몰)을 1N 염산 6 ml에 넣었다. 잠시 후에, 염산염 침지물을 흡인 여과하여 제거시키고, 매회 에탄올 5 ml로 2회 세척하고, 100 ℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 1.4 g (이론치의 85.7%)
융 점 : > 310 ℃(분해됨)
[α]D 26 :-272˚ (c = 0.5, H2O)
실시예 5
실시예 4A로부터의 화합물 5.2 g(13 밀리몰)을 오토클레이브 중에서 피리딘 80 ml 중의 액체 암모니아 15 ml로 처리하고, 130 ℃에서 12시간 동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 오토클레이브를 정지시키고, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 초음파 욕조 중의 아세토니트릴로 처리하였다. 용해되지 않은 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 잔류물을 가열 하에 약 물 150 ml 중에 용해시키고, 용액을 여과시키고, 염산염을 반농축 염산 10 ml를 사용하여 침전시키고, 흡인 여과하여 제거시키고, 재순환 공기 건조 오븐 중의 100 ℃에서 건조시켰다. 생성된 화합물을 110-115 ℃에서 글리콜 모노메틸 에테르 100 ml 중에 현탁시키고, 반농축 염산 38 ml를 첨가함으로써 용액으로 만들었다. 용액을 유리 프리트를 통하여 고온에서 여과시키고, 냉각시키고, 냉각된 황색 결정물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올로 세척하고, 120 ℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 5-아미노-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 2.5 g(이론치의 44 %)
융 점 : > 335 ℃(분해됨, 이미 335 ℃ 미만에서 어두운 색이 됨)
[α]D 28 :-280.8˚ (c = 0.53, H2O)
실시예 6
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 1.4 g(5 밀리몰)을 아세토니트릴 15 ml 중의 물을 배제 하고 (+)-[S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 1.3 g(10.3 밀리몰)을 사용하여 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 일야 방치시킨 후에, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 염화메틸렌/메탄올/17 % 수용성 암모니아 = 30:8:1, Rf 값 : 0.4) 시켜서 정제하였다. 생성된 1-시클로프로필-7-([S,S]-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 반농축 염산 15 ml중에 용해시키고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 교반시켰다. 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올로 세척하고 120 ℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 염산염 960 mg (이론치의 47%)
융 점 : 345-346 ℃(분해됨)
[α]D 30 :+5.4˚ (c = 0.5, H2O)
실시예 7
다음의 화합물을 (-)-[R,R]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예1과 유사하게 제조하였다.
A. 1-시클로프로필-7-([R,R]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
융 점 : 247-249 ℃(분해됨)
B. 1-시클로프로필-7-([R,R]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염
융 점 : 322-326 ℃(분해됨)
순 도(HPLC) : 99.4 %
ee : 98.6 %
[α]D 24 :+250˚ (c = 0.5, H2O)
실시예 8
다음의 화합물을 (-)-[R,R]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예2와 유사하게 제조하였다.
A. 8-클로로-1-시클로프로필-7-([R,R]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산
융 점 : 192-195 ℃(분해됨)
B. 8-클로로-1-시클로프로필-7-([R,R]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 염산염
융 점 : 323-324 ℃(분해됨)
순 도(HPLC) : 99.9 %
[α]D 24 :+164.5˚ (c = 0.53, H2O)
C20H21ClFNO3 .HCl(442.3)에 대한 원소 분석치
C H N Cl
이론치 54.3 5.0 9.5 16.0
측정치 54.2 5.0 9.5 16.1
실시예 9
다음의 화합물을 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 (-)-[R,R]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난으로부터 실시예1 과 유사하게 제조하였다.
A. 1-시클로프로필-7-([R,R]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
융 점 : 254-258 ℃(분해됨)
B. 1-시클로프로필-7-([R,R]-2,8-디아자비시클로[4.3.0.]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
융 점 : 320 ℃ 이상에서 분해됨
[α]D 24 :+92.5˚ (c = 0.53, H2O)
실시예 10
A. 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.43 g(5 밀리몰)을 아세토니트릴 15 ml/디메틸포름아미드 75 ml 혼합물 중의 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄 0.67 g의 존재 하에 93 % 시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 0.74 g과 함께 1시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 80 ℃에서 진공 중에서 건조시켰다.
수득량 : 1.67 g(이론치의 85.4 %)
융 점 : 210-212 ℃(분해됨)
B. 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염
단계 A로부터의 화합물 1.6 g(4 밀리몰)을 60 ℃에서 반농축 염산 120 ml중에 용해시키고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 진공 중의 90 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1.57 g
융 점 : 300-303 ℃(분해됨)
순 도(HPLC) : 97 %
C. 융점 204-206 ℃(분해됨)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산을 1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 10A와 유사하게 제조하였다.
D. 융점 324-325 ℃(분해됨)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산을 베타인을 사용하여 실시예 10B와 유사하게 제조하였다.
[α]D 24 :-241˚ (c = 0.59, H2O)
E. 융점 204-206 ℃(분해됨)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1S, 6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산을 1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 10A와 유사하게 제조하였다.
[α]D 25 :+248˚ (c = 0.57, DMF)
F. 융점 323 ℃(분해됨)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염을 실시예 10E로 부터의 베타인을 사용하여 실시예 10B와 유사하게 제조하였다.
[α]D 26 :+238˚ (c = 0.5, H2O)
실시예 11
다음의 화합물을 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예10과 유사하게 제조하였다.
A. 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융 점 : 180-185 ℃(분해됨)
B. 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
융 점 : 227-232 ℃(분해됨)
C. 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융 점 : 186-188 ℃(분해됨)
[α]D 26 :-269˚ (c = 0.5, DHF)
D. 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
융점 : 278-280 ℃ (분해됨)
[α]D 24: -208˚(c = 0.5, H2O)
E. 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 188-190 ℃ (분해됨)
[α]D 25: +270˚(c = 0.5, DMF)
F. 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8- 디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
융점 : 292-294 ℃ (분해됨)
[α]D 27: +193˚(c = 0.5, H2O)
실시예 12
다음의 화합물을 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 10A와 유사하게 제조하였다.
A. 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
융점 : 246-249 ℃ (분해됨) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
B. 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산
융점 : 243-245 ℃ (분해됨)
C. 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염
융점 : 300 ℃ (분해됨)
[α]D 23: -99˚(c = 0.5, H2O)
실시예 13
다음의 화합물을 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 10A와 유사하게 제조하였다.
A. 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 210-216 ℃ (분해됨)
B. 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 234-237 ℃ (분해됨)
[α]D 24: -287˚(c = 0.5, DMF)
C. 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 236-237 ℃ (분해됨)
[α]D 24: +282˚(c = 0.5, DMF)
실시예 14
A. 실시예 13A로부터의 화합물 4.1 g(10 밀리몰)을 피리딘 40 ml 중의 액체 암모니아 5 ml로 처리하고, 오토클레이브 중에서 130 ℃에서 10시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후에, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물로 세척하고, 재순환 공기 건조 오븐 중의 100 ℃에 건조시켰다. 조 생성물 2 g을 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켜서 정제하였다.
수득량 : 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 1.3 g (이론치의 31 %)
융점 : 233-240 ℃ (분해됨)
B. 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 13C로부터의 화합물을 사용하여 유사하게 제조하였다.
융점 : 212-124 ℃ (분해됨)
[α]D 25: -260˚(c = 0.5, DMF)
C. 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 13C로부터의 화합물을 사용하여 유사하게 제조하였다.
[α]D 26: +261˚(c = 0.5, DMF)
질량 스펙트럼 : m/e 406 (M+, 95 %), 346, 249, 98, 41, 28 (100 %)
실시예 15
A. 7-(2-tert-부톡시카르보닐-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 7.8 g(20 밀리몰)을 디옥산/물(2:1) 60 ml 및 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 얼음 냉각시키고, 디-tert-부틸 피로-카르보네이트 5.24 g(24 밀리몰)을 사용하여 교반시킴으로써 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 일야 방치시켰다. 침지된 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물 250 ml로 세척하고, 재순환 공기 건조 오븐 중의 50 ℃에서 일야 건조시켰다.
수득량 : 9.34 g (이론치의 95.5 %)
융점 : 216-219 ℃ (분해됨)
B. 2S-메틸-1-부틸 7-(2-tert-부톡시카르보닐-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실레이트
단계 A로부터의 화합물 2.15 g(4.4 밀리몰)을 실온에서 테트라히드로푸란/물(1:1) 60 ml 중에 현탁시키고, 탄산세슘 1.65 g(5 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 욕조 중의 약 40 ℃에서 20분 동안 반응시키고, 용매 약 40 ml를 40 ℃/12 밀리바아에서 증류 제거하고, 잔존한 용액을 동결 건조시켜서, 약간 용해성이 있는 조 세슘염을 얻었다. 이 조염 3.3 g을 디메틸포름아미드 40 ml 중에 용해시키고, S(+)-1-브로모-2-메틸-부탄 1.4 g으로 처리하고, 40-50 ℃에서 초음파 욕조 중에서 일야 반응시켰다. 생성된 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고 염화메틸렌으로 추출시켰다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 : 염화메틸렌/메탄올 95:5)로 정제하였다.
수득량 : 950 mg (이론치의 38 %)
융점 : 72-83 ℃ (분해됨)
C. 2S-메틸-1-부틸 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일) -6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
단계 B로부터의 화합물 570 mg(1 밀리몰)을 실온에서 트리플루오로아세트산 3 ml 중에 용해시키고, 용액을 60 ℃/12 밀리바아에서 농축시켰다. 생성된 점성 오일을 에테르 5 ml로 교반시켜서, 고체 생성물을 얻었다. 이것을 흡인 여과하 여 제거시켜서 에테르로 세척하고 고진공 중에서 80 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 450 mg (이론치의 78 %)
융점 : 214-216 ℃ (분해됨)
[α]D 25: +2.8˚(c = 0.5, DMF)
실시예 16
1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 390 mg(1 밀리몰)을 초음파 욕조 중의 실온에서 물 3 ml 중의 수산화나트륨 40 mg 용액 중에 용해시키고, 용액을 R-(+)-α-메틸-벤질 이소시아네이트 160 mg(1.1 밀리몰) 용액을 사용하여 빙냉시켜 처리하였다. 침지된 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 디옥산으로 세척하고, 고진공 중의 100 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(2-[1R-페닐-에틸-아미노-카르보닐]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-3-퀴놀린-카르복실레이트 530 mg(이론치의 99 %)
융점 : 208-210 ℃ (분해됨)
[α]D 25: -23.2˚(c = 0.5, DMF)
반응 생성물을 크로마토그래피에 의하여 부분 입체 이성질체로 분리하고, 카르바모일기를 산성 가수 분해에 의하여 다시 제거하여, 실시예 1 및 7의 화합물을 얻었다.
실시예 17
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 1.52 g(5 밀리몰)을 아세토니트릴 30 ml 중의 1,4-디아자비시클로[2. 2.2]옥탄 550 mg(5 밀리몰) 및 (+)-[S.S]-2.8-디아자비시클로-[4.3.0]노난 760 mg(6 밀리몰)과 50 ℃에서 2시간 동안 및 60 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 냉각시킨 후에, 생성된 현탁액을 흡인 여과하여 제거시키고, 침전물을 물로 세척하고, 진공 중에서 90 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 에틸 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8- 일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 0.99 g (이론치의 47.5 %)
융점 : 194-195 ℃ (아세토니트릴로부터 재결정화됨)
[α]D 23: -188.9˚(c = 0.51, CHCl3)
실시예 18
9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤족사신-6-카르복실산 1.4 g(5 밀리몰)을 실시예 1과 유사하게 아세토니트릴 15 ml/디메틸포름아미드 7.5 ml 중의 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄 0.85 g(7.7 밀리몰) 및 (+)-[S.S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 0.7 g(5.6 밀리몰)과 반응시켰다.
수득량 : 10-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족삭신-6-카르복실 1.24 g (이론치의 64 %)
융점 : 265-268 ℃ (분해됨)
[α]D: -232.2˚(c = 0.58, CHCl3)
3S-10-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족삭신-6-카르복실산을 또한 유사하게 얻었다.
실시예 19
1-클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 1과 유사하게 반응시키고, 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌/메탄올/17 % 수성 암모니아 = 30:8:1)시켜서정제하였다.
융점 203-208 ℃ (분해됨)인 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을
얻었다.
[α]D 23: -193˚(c = 0.4, CHCl3)
실시예 20
반응을 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 1A와 유사하게 수행하여 융점 236-239 ℃ (분해됨)인 1-에틸 -7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4 -옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다(글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
[α]D 23: -186.3˚(c = 0.3, CHCl3)
실시예 21
A. 에틸 7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논 8-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
에틸 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실레이트 1.9 g(5 밀리몰)을 아세토니트릴 20 ml 중의 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄 560 mg(5 밀리몰)의 존재 하에 [S.S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 680 mg(5.4 밀리몰)을 사용하여 10 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 흡인 여과하여 제거시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성물 0.35 g을 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 용해되지 않은 생성물을 단리시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 디클로로메탄/메탄올/17 % 수성 암모니아)시켜서, 추가로 생성물 0.7 g을 단리시켰다.
전체 수득량 : 1.05 g (이론치의 44 %)
융점 : 184-185 ℃ (분해됨)
[α]D 23: +6.8˚(c = 0.46, CHCl3)
B. 7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6- 플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,S-나프티리딘-3-카르복실산 염산염
단계 A로부터의 화합물 0.8 g(1.7 밀리몰)을 아세트산 10 ml 및 반희석 염산 8 ml의 혼합물 중에서 4시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 미량의 물로 교반시키고, 침전을 흡인 여과하여 제거시키고 빙냉 에탄올로 세척하고 건조시켰다.
수득량 : 0.67 g (이론치의 83 %)
융점 : 324-326 ℃ (분해됨)
[α]D 25: +10.8˚(c = 0.37, DMF)
실시예 22
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 0.56 g(2 밀리몰)을 디메틸 술폭시드 3.5 ml 중의 [S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0] 노난 0.38 g(3 밀리몰) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.45 g(4 밀리몰)과 함께 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 고진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴을 사용하여 용해시켰다. 고체를 분리 제거시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 60-80 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 0.5 g(이론치의 65 %)
융점 : 217-219 ℃ (분해됨)
[α]D: -119˚(c = 0.5, DMF)
실시예 23
A. 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 837 mg(3 밀리몰)을 아세토니트릴 10 ml 및 디메틸포름아미드 5 ml의 혼합물 중의 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄 1.1 g(10 밀리몰) 및 1R, 6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-디히드로클로리드 665 mg(3.3 밀리몰)을 사용하여 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 30 ml를 사용하여 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 진공 중의 80 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 400 mg (이론치의 34 %)
융점 : 213-214 ℃ (분해됨)
B. 단계 A로부터의 베타인 0.4 g을 실온에서 반농축 염산 5 ml 중에 용해시키고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 에탄올 약 3 ml로 교반시켰다. 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 80 ℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 염산염 290 mg (이론치의 66 %)
융점 : 305-308 ℃ (분해됨)
[α]D 23: -79 ℃ (c = 0.52, H2O)
실시예 24
5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 362 mg(1 밀리몰)을 아세토니트릴 3 ml 및 디메틸포름아미드 1.5 ml의 혼합물 중의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 220 mg(2 밀리몰) 및 1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0] 노난 디히드로클로리드 220 mg(1.1 밀리몰)과 함께 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물 30 ml로 교반시키고, 고진공 중의 90 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 5-브로모-1-시클로프로필-6.8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 320 mg(이론치의 68 %)
융점 : 263-264 ℃ (분해됨)
[α]D 30: +251˚ (c = 0.3, CH3Cl2)
실시예 25
다음의 화합물을 [S,S]-2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예1과 유사하게 제조하였다.
A. 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-([S,S]-2-메틸-2,8-디아조비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 230-233 ℃ (분해됨) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
B. 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-([S,S]-2-메틸-2,8-디아조비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
융점 : 258-260 ℃ (분해됨)
[α]D 25: -216.3˚ (c = 1, H2O)
실시예 26
다음의 화합물을 [R,R]-2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
A : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-([R,R]-2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 228-230 ℃ (분해되지 않음) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
B. 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-([R,R]-2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
융점 : 258-260 ℃ (분해됨)
[α]D 25: +213.8˚ (c = 1, H2O)
실시예 27
실시예 1A로부터의 화합물 1.95 g(5 밀리몰)을 에탄올 50 ml 중의 메틸 비닐 케톤 2.1 g(30 밀리몰)과 함께 4시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올로 세척하고 100 ℃/12 밀리바아에 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-옥소-7-([S,S]-2-[3-옥소-1-부틸]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-3-퀴놀린카르복실산 2.1 g (이론치의 91.5 %)
융점 : 181-183 ℃ (분해됨) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
[α]D 24: -120.7˚ (c = 0.57, CH3Cl2)
실시예 28
실시예 1A로부터의 화합물 1.95 g(5 밀리밀)을 디메틸포름아미드 30 ml 중의 클로로아세톤 1.0 g(10.8 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.3 g(13 밀리몰)과 함께 50-80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 물(pH 6)로 교반시키고, 용해되지 않는 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물로 세척하고 재순환 공기 건조 오븐 중의 100 ℃에서 건조시키고(조 수득량 : 1.3 g), 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-([S,S]-2-[2-옥소프로필]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-3-퀴놀린카르복실산 1.12 g (이론치의 50 %)
융점 : 181-184 ℃ (분해됨)
[α]D 23: -72˚ (c = 0.55, CHCl2)
실시예 29
A. 실시예 2A로부터의 화합물을 실시예 27의 방법과 유사하게 반응시켜서, 융점이 107-109 ℃인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-([S,S]-2-[3-옥소-1-부틸]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[α]D 23: -53˚ (c = 0.67, CHCl3)
순도 : 99.2 % (HPLC)
B. 융점 124-125 ℃인 라세미체 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-시스-2-[3-옥소-1-부틸]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-논-8-일)-3-퀴놀린카르복실산을 8-클로로-1-시클로프로필-7-(시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산을 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 30
실시예 10A로부터의 화합물 1.56 g(4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 30 ml 중의 클로로아세톤 0.82 g(8.8 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.05 g(10.4 밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 50-80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 80 ℃/15 밀리바아에서 농축시키고, 오일성 잔류물을 그것이 고체화될 때 까지 물로 교반시켰다. 고체 생성물을 흡인 여과하여 제거시키고, 물로 세척하고, 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(시스-5-[2-옥소프로필]-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-3-퀴놀린카르복실산 830 mg(이론치의 47 %)
융점 : 192-193 ℃ (분해됨)
실시예 31
실시예 10A로부터의 화합물 1.56 g(4 밀리몰)을 에탄올 50 ml 중의 메틸 비닐 케톤 1.8 g(25.6 밀리몰)과 함께 3시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 현탁액을 70 ℃/12 밀리바아에서 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(시스-5-[3-옥소-1-부틸]-2-옥사-5.8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-3-퀴놀린카르복실산 1.33 g(이론치의 72 %)
융점 : 188-189 ℃ (분해됨)
실시예 32
실시예 2A로부터의 화합물 1.95 g(4.8 밀리몰)을 글리콜 모노메틸 에테르 30 ml 중의 에틸 아크릴레이트 3 g(30 밀리몰)과 함께 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물을 사용하여 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 건조시키고(조 생성물 : 1.9 g), 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2-[2-에톡시-카르보닐-에틸]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.45 g (이론치의 60 %)
융점 : 117-118 ℃ (분해됨)
[α]D 28: -103˚ (c = 0.49, DMF)
순도 : 99.6 % (HPLC)
실시예 33
실시예 2A로부터의 화합물 1.95 g(4.8 밀리몰)을 에탄올 30 ml 중의 아크릴로니트릴 0.8 g(15 밀리몰)과 함께 5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 건조시키고(조 생성물 : 1.9 g), 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 8-클로로-7-([S,S]-2-[2-시아노에틸]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 1.6 g(이론치의 73 %)
융점 : 153-155 ℃ (분해됨)
[α]D 27: -98.6˚ (c = 0.53, DMF)
순도 : 96 % (HPLC)
질량 스펙트럼 : m/e 458(M+), 250, 149 (100 %, C9H13N2), 110, 49
실시예 34
실시예 1A로부터의 화합물 1.95 g(5 밀리몰)을 에탄올 60 ml 중의 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 1.2 g(8 밀리몰)과 함께 2시간 동안 환류 하에 교반시켰다. 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고 건조시켰다. 조 생성물 2.3 g을 글리콜 모노메틸 에테르/디메틸포름아미드로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-[2-(1,2-메톡시카르보닐-비닐)-1S,6S-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 2 g (이론치의 74 %)
융점 : 262-264 ℃ (분해됨)
[α]D 24: +28.8˚ (c = 0.24, CH2Cl2)
실시예 35
실시예 2A로부터의 화합물을 실시예 34와 유사하게 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트와 함께 반응시켰다. 융점이 210-212 ℃인 8-클로로-1-시클로프로필-7-[2-(1,2-비스-메톡시카르보닐-비닐)-1S,6S-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 87 % 수율로 얻었다.
[α]D 24: +16.6˚ (c = 0.5, DMF)
실시예 36
1-시클로프로필-7-(시스-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-옥소-3-퀴놀린카르복실산 780 mg(2 밀리몰)을 에탄올 15 ml 중의 에틸 프로피올레이트 500 mg(5 밀리몰)과 함께 환류 하에 1 시간 동안 가열시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 에탄올 25 ml를 사용하여 세척하고, 고진공 중의 80 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-[2-(트랜스-2-에톡시카르보닐비닐)-시스-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 880 mg (이론치의 90 %)
융점 : 244 - 246 ℃
다음의 화합물을 대응하는 출발 물질로부터 실시예 36과 유사하게 제조하였다.
다음의 화합물을 대응하는 중간체 생성물로부터 실시예10과 유사하게 제조하였다.
실시예 48
8-클로로-1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 36과 유사하게 에탄올 또는 메탄올 중의 메틸 프로피올레이트와 함께 반응시켜서, 융점이 220-222 ℃ (분해됨)인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(트랜스-2-메톡시카르보닐-비닐)-[S,S]-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[α]D 24: +8.2˚ (c = 0.5, CHCl3)
실시예 49
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (실시예 11E로부터의 화합물) 407.5 g(1 밀리몰)을 메탄올 10 ml 중의 메틸 프로피올레이트 210 mg(2.5 밀리몰)과 함께 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 단리된 조 생성물 450 mg을 아세토니트릴 4 ml로부터 재결정화시켰다.
수득량 : 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[5-(트랜스-2-메톡시카르보닐-비닐)-1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점 : 153-156 ℃ (분해됨)
[α]D 28: +36˚ (c = 0.5, CHCl3)
실시예 50
실시예 13A의 화합물과의 반응을 실시예 49와 유사하게 수행하여, 융점이 169-170 ℃ (분해됨)인 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-[5-(트랜스-2-메톡시카르보닐-비닐)-시스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다 (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨).
실시예 51
실시예 10E의 화합물과의 반응을 실시예 49와 유사하게 수행하여, 융점이 230-234 ℃ (분해됨) 인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[5-(트랜스-2-메톡시카르보닐-비닐)-1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다 (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨).
[α]D 28: -27˚ (c = 0.5, CHCl3)
실시예 52
실시예 24의 화합물과의 반응을 실시예 49와 유사하게 수행하여, 융점이 158-160 ℃(분해됨)인 5-브로모-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[5-(트랜스-2-메톡시카르보닐-비닐)-1S,6R-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다 (이소프로판올로부터 재결정화됨).
[α]D 28: +8˚ (c = 0.27, CHCl3)
실시예 53
실시예 17의 화합물과의 반응을 실시예 36과 유사하게 수행하여, 융점 168-169 ℃인 메틸 1-시클로프로필-7-[2-(트랜스-2-에톡시카르보닐-비닐) -1S,6S-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 얻었다.
실시예 54
실시예 13B로부터의 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 818 mg(2 밀리몰)을 에탄올 15 ml 중의 디에틸 아세틸렌 디카르복실레이트 680 mg(4 밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 30 ℃의 초음파 욕조 중에서 1시간 동안 처리하였다. 현탁액을 흡인 여과하여 제거시키고, 침전물을 에탄올로 세척하고, 고진공 중의 70 ℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-[5-(1,2-비스-에톡시카르보닐-비닐)-1R,6S-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 890 mg (이론치의 77 %)
융점 : 220-222 ℃ (분해됨) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
[α]D 25: -57˚ (c = 0.5, CHCl3)
실시예 55
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(트랜스-2-옥사-5,8-디아자[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과의 반응을 실시예 36과 유사하게 수 행하여 1-시클로프로필-7-[5-(트랜스-2-에톡시-카르보닐-비닐]-트랜스-2-옥사-5,8 -디아자[4.3.0]논-8-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 266-268 ℃(분해됨) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화됨)
실시예 56
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(트랜스-2-옥사-5,8-디아자[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 메틸 프로피올레이트와의 반응을 실시예 36과 유사하게 수행하여, 1-시클로프로필-7-[5-(트랜스-2-메톡시-카르보닐-비닐)-트랜스-2-옥사-5,8-디아자[4.3.0]논-8-일]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 275-277 ℃(분해됨)
본 발명에 의한 화합물은 유력한 항생 작용을 갖고 있으며, 낮은 독성으로 그램 양성 및 그램 음성 미생물, 특히 장내균(enterobacteria) 및 특히, 예를 들면 페니실린, 세파로스포린, 아미노글리코사이드, 술폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 다양한 항생제에 대하여 내성이 있는 미생물에 대하여 광범위한 항생 작용을 나타낸다.
이러한 유용한 성질은 의약에서 화학 요법상의 활성 물질, 및 또한 무기 및 유기 물질, 특히 모든 종류의 유기 물질, 예를 들면 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식품 및 물의 보존을 위한 물질로서 그들의 사용을 가능하게 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체, 및 그의 제약상 이용 가능한 수화물 및 산부가염, 및 기초 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
    ＜화학식 1>
    상기 식에서,
    A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3또는 N을 나타내고,
    X1은 H, 할로겐, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1은 C1-C3-알킬, FCH2CH2-, 시클로프로필 또는 할로겐에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1은 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2는 H, 히드록실, 할로겐 또는 아미노에 의하여 치환될 수 있는 C1-C3-알킬을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    B는 하기 화학식
    또는
    의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 O를 나타내고, R4는 H, C1-C3-알킬, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
  2. 하기 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체, 및 그의 제약상 이용 가능한 수화물 및 산부가염, 및 기초 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
    ＜화학식 1>
    상기 식에서,
    A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3또는 N을 나타내고,
    X1은 H, 할로겐, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1은 C1-C3-알킬, FCH2CH2-, 시클로프로필 또는 할로겐에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1은 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2는 H, 히드록실, 할로겐 또는 아미노에 의하여 치환될 수 있는 C1-C3-알킬을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    B는 하기 화학식
    의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 CH2를 나타내고, R3는 C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 이 때 R'는 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
  3. 제 1항에 있어서,
    A가 CH, CF, CCl, C-OCH3또는 N을 나타내고,
    X1이 H, F, Cl, Br, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1이 C2H5, 시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2가 H, CH3, C2H5또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    R4는 H, C1-C3-알킬, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 C1-C2-알킬을 나타내는 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체, 및 제약상 이용 가능한 그의 수화물 및 산부가염, 및 기초 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
  4. 제 2항에 있어서,
    A가 CH, CF, CCl, C-OCH3또는 N을 나타내고,
    X1이 H, F, Cl, Br, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1이 C2H5, 시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)- 구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2가 H, CH3, C2H5또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    R3은 CH2-CO-CH3, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 C1-C2-알킬을 나타내는 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체, 및 제약상 이용 가능한 그의 수화물 및 산부가염, 및 기초 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
  5. 하기 화학식(2)의 화합물을, 바람직하게는 산 결합제의 존재 하에 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 2항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 제조 방법.
    ＜화학식 1>
    ＜화학식 2>
    ＜화학식 3>
    R3-X3
    상기 식들에서,
    A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3또는 N을 나타내고,
    X1은 H, 할로겐, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1은 C1-C3-알킬, FCH2CH2-, 시클로프로필 또는 할로겐에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)-구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2는 H, 히드록실, 할로겐 또는 아미노에 의하여 치환될 수 있는 C1-C3-알킬을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    B는 다음 화학식
    의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 CH2를 나타내고, R3은 C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서 R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    X3은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
  6. 하기 화학식(2)의 화합물을 디알킬 아세틸렌디카르복실레이트, 알킬 프로피올레이트 또는 하기 화학식(4)의 화합물과 같은 미하엘(Michael) 수용체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 2항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 제조 방법.
    ＜화학식 1>
    ＜화학식 2>
    ＜화학식 4>
    CH2=CH-R5
    상기 식들에서,
    A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3또는 N을 나타내고,
    X1은 H, 할로겐, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1은 C1-C3-알킬, FCH2CH2-, 시클로프로필 또는 할로겐에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)-구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2는 H, 히드록실, 할로겐 또는 아미노에 의하여 치환될 수 있는 C1-C3-알킬을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    B는 다음 화학식
    의 기를 나타내고, 여기에서, Y는 CH2를 나타내고, R3은 CH2CH2-CO-CH3, CH2CH2-CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R5는 COCH3, CO2R' 또는 CN을 나타낸다.
  7. 하기 화학식(5)의 화합물을, 적합하다면 산 포집제의 존재 하에 하기 화학식(6)의 에난티오머적으로 순수한 화합물과 반응시키고, 반응 생성물을 임의로 하기 화학식(3a)의 화합물, 또는 디알킬 아세틸렌디카르복실레이트, 알킬 프로피올레이트 또는 하기 화학식(4)의 화합물과 같은 미하엘 수용체와 추가로 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 하기 화학식(1)의 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체의 제조 방법.
    ＜화학식 1>
    ＜화학식 5>
    ＜화학식 6>
    또는
    ＜화학식 3a>
    R4'-X3
    ＜화학식 4>
    CH2=CH-R5
    상기 식들에서,
    A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3또는 N을 나타내고,
    X1은 H, 할로겐, NH2또는 CH3를 나타내고,
    R1은 C1-C3-알킬, FCH2CH2-, 시클로프로필 또는 할로겐에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내거나, 또는 A 및 R1이 함께 C-O-CH2-CH(CH3)-구조의 다리를 나타낼 수 있고,
    R2는 H, 히드록실, 할로겐 또는 아미노에 의하여 치환될 수 있는 C1-C3-알킬을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고,
    B는 하기 화학식
    또는
    의 기를 나타내고, 여기에서 Y는 O를 나타내고, R4는 H, C1-C3-알킬, C2-C5-옥소알킬, CH2CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', -CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내거나 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    X2는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타내고,
    Y는 O를 나타내고
    R4'는 H 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    X3은 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고,
    R4'는 C2-C5-옥소알킬, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R' 또는 CH2CH2-CN을 나타내고, 여기에서, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬이며,
    R5는 COCH3, CO2R' 또는 CN을 나타낸다.
  8. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체를 함유하는 항균제.
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