JPH0820587A - キノロンカルボン酸 - Google Patents

キノロンカルボン酸

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JPH0820587A
JPH0820587A JP5277526A JP27752693A JPH0820587A JP H0820587 A JPH0820587 A JP H0820587A JP 5277526 A JP5277526 A JP 5277526A JP 27752693 A JP27752693 A JP 27752693A JP H0820587 A JPH0820587 A JP H0820587A
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oxo
methyl
nonane
acid
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ウベ・ペーターゼン
Wilfried Schroeck
ビルフリート・シユレツク
Dieter Haebich
デイーター・ヘビヒ
Andreas Krebs
アンドレアス・クレプス
Thomas Schenke
トーマス・シエンケ
Thomas Philipps
トーマス・フイリツプス
Klaus Grohe
クラウス・グローエ
Rainer Endermann
ライナー・エンデルマン
Klaus-Dieter Dr Bremm
クラウス−デイーター・ブレム
Karl-Georg Metzger
カール−ゲオルク・メツツガー
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（８４）で表わされる化合物で代表される
キノロンカルボン酸及びナフチリドンカルボン酸誘導
体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、β−ラクタム抗生物質に結合し
たキノロンカルボン酸およびナフチリドンカルボン酸の
新規な誘導体、それらの塩類、それらの製造方法、およ
びこれらの誘導体を含有する抗バクテリア剤に関する。
【０００２】キノロンがセファロスポリンに結合した化
合物は、既に欧州特許出願公開第０，３３５，２９７号
および欧州特許出願公開第０，４９２，２７７号から知
られてようになった。しかしながら、これらの化合物は
陽性バクテリアに対する低過ぎる活性を示す。
【０００３】式（Ｉ）
【０００４】
【化６】
【０００５】式中、Ｘ1はハロゲンであり、Ｘ2は水素、
アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、
アルキル基あたり１〜３個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲンまたはメチルで
あり、Ｒ1は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２
〜４個の炭素原子を有するアルケニル、３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］
ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３
−オキセタニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロ
エチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、またはフェニルであり、前記フェ
ニルは１または２個のフッ素原子で置換されていてもよ
く、Ｒ2は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
（これはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよ
い）、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソル−４−イル）−メチルであり、ＡはＮまたはＣ−
Ｒ5であり、ここでＲ5水素、ハロゲン、メチル、２〜３
個の炭素原子を有するアルケニル、２〜３個の炭素原子
を有するアルキニル、ヒドロキシルまたはメトキシであ
るか、あるいはＲ1と一緒になって、構造
【０００６】
【化７】 の架橋を形成することができ、ここでＲ6は水素、メチ
ルまたはホルミルであり、そしてＺは構造
【０００７】
【化８】
【０００８】の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯ
であり、Ｒ3はメチルまたはエチルであり、そしてＬは
構造
【０００９】
【化９】
【００１０】の残基であり、ここでｎは０または１であ
り、ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3またはＳであり、Ｒ4は
Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリ
ル、アリル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソル−４−イル）−メチルまたは基
【００１１】
【化１０】 であり、ここでＲ′はＨまたはメチルであり、そして
Ｒ″はエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ7は
Ｈまたはメトキシであり、そしてＲ8はＨ、トリ−（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）−シリル、アシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニルまたはイソプロペニルオキシカルボニルで
ある、の化合物が、製剤学的に利用可能な水和物および
酸付加塩、ならびに基礎をなすカルボン酸のアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグアニジウム塩
を有するとして発見された。
【００１２】好ましい化合物および製剤学的に利用可能
な水和物および酸付加塩、ならびに基礎をなすカルボン
酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩および
グアニジウム塩は、各記号が次の意味を有するものであ
る：Ｘ1はフッ素であり、Ｘ2は水素、アミノ、メチルア
ミノ、ヒドロキシル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素ま
たはメチルであり、Ｒ1は１〜３個の炭素原子を有する
アルキル、ビニル、３〜４個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、またはフェニルであり、前記フェニルは１ま
たは２個のフッ素原子で置換されていてもよく、Ｒ2は
水素、１〜２個の炭素原子を有するアルキル（これはア
ミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノにより置換さ
れていてもよい）、または（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソル−４−イル）−メチルであり、Ａは
ＮまたはＣ−Ｒ5であり、ここでＲ5水素、、フッ素、塩
素、メチル、ビニル、エチニルまたはメトキシである
か、あるいはＲ1と一緒になって、構造
【００１３】
【化１１】 の架橋を形成することができ、そしてＺは構造
【００１４】
【化１２】
【００１５】の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯ
であり、Ｒ3はメチルであり、そしてＬは構造
【００１６】
【化１３】
【００１７】の残基であり、ここでｎは０または１であ
り、ＹはＣＨ2またはＳであり、Ｒ4はＨ、ベンズヒドリ
ル、アリルまたは基
【００１８】
【化１４】 であり、ここでＲ1はＨまたはメチルであり、そしてＲ
11はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ7はＨであり、そして
Ｒ8はＨ、
【００１９】
【化１５】 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシ
カルボニル、
【００２０】
【化１６】
【００２１】
【化１７】
【００２２】
【化１８】
【００２３】
【化１９】
【００２４】である。
【００２５】とくに好ましい化合物および製剤学的に利
用可能な水和物および酸付加塩、ならびに基礎をなすカ
ルボン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩
およびグアニジウム塩は、各記号が次の意味を有するも
のである：Ｘ1はフッ素であり、Ｘ2は水素、アミノまた
はフッ素であり、Ｒ1は１〜２個の炭素原子を有するア
ルキル、シクロプロピル、、またはフェニルであり、前
記フェニルは１または２個のフッ素原子で置換されてい
てもよく、Ｒ2は水素または１〜２個の炭素原子を有す
るアルキルであり、ＡはＮまたはＣ−Ｒ5であり、ここ
でＲ5水素、、フッ素、塩素またはメトキシであるか、
あるいはＲ1と一緒になって、構造
【００２６】
【化２０】 の架橋を形成することができ、Ｚは構造
【００２７】
【化２１】
【００２８】の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯ
であり、Ｌは構造
【００２９】
【化２２】
【００３０】の残基であり、ここでｎは０または１であ
り、ＹはＳであり、Ｒ4はＨ、ベンズヒドリルまたはア
リルであり、Ｒ7はＨであり、そしてＲ8はＨ、
【００３１】
【化２３】 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、
【００３２】
【化２４】
【００３３】である。
【００３４】さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【００３５】
【化２５】
【００３６】式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2およびＤは
上に記載の意味を有し、そしてＲ9はＨ、ＣＨ3またはＣ
2Ｈ5である、の化合物を、式（ＩＩＩ）
【００３７】
【化２６】 Ｌ−Ｘ3 （ＩＩＩ） 式中、Ｌは上に記載の意味を有し、そしてＸ3はハロゲ
ン、とくに塩素、臭素もしくはヨウ素、またはアセトキ
シである、の化合物と、必要に応じて酸捕捉剤の存在下
に反応させ、そして存在することができる保護基を除去
する場合に、得られることが発見された。
【００３８】例えば、８−クロロ−１−シクロプロピル
−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（２）お
よびベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）３−クロロメチル−
８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−カ
ルボキシレート（１）を出発物質として使用すると、本
発明による方法の過程は次の反応式により例示すること
ができる：反応の概要１：
【００３９】
【化２７】
【００４０】
【化２８】
【００４１】
【化２９】
【００４２】式（４）のタイプの活性化合物は、例え
ば、アシラーゼで脱アシル化して化合物（５）を生成す
ることができる。この７−アミノセファロスポラン酸
（５）を種々のアシル残基へ結合して、キノロン部分を
また本発明の他のキノロン残基で置換することができ
る、新規な活性化合物を生成するために適当な出発化合
物である。
【００４３】例えば、アリル６−（ｔ−ブチル−ジメチ
ル−シリルオキシエチル）−３−ヒドロキシメチル−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（７）および
キノロンカルボン酸（２）を出発物質として使用する
と、本発明による方法の過程は次の反応式により表すこ
とができる：反応の概要２：
【００４４】
【化３０】
【００４５】例えば、３−アセトキシメチル−７−［２
−（２−トリチルアミノトリアゾル−４−イル）−２−
メトキシイミノ−アセチルアミノ］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸（１０）およびキノロンカルボン酸
（２）を出発物質として使用すると、本発明による方法
の過程は次の反応式により表すことができる：反応の概要３：
【００４６】
【化３１】
【００４７】ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメ
チル−８−オキソ−５−チア−アザビシクロ［４．２．
０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（１２）
は、例えば、また出発化合物として使用することができ
そして、活性化されたカルボン酸誘導体でアシル化して
（１３）を生成した後、例えば、キノロンカルボン酸
（２）と反応させて（１４）を生成することができる。
エステル保護基の除去後、（１５）が得られる。
【００４８】反応の概要４：
【００４９】
【化３２】
【００５０】
【化３３】
【００５１】化合物（１２）をＳ−（ベンゾチアゾル−
２−イル）２−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−
２−オキソ−チオアセテート（１６）と反応の概要４に
示す反応順序に従い反応させる場合、反応生成物（４）
が得られ、これをヒドロキシルアミン誘導体（１８）と
縮合させて、活性化合物（１９）を生成することができ
る：
【００５２】
【化３４】
【００５３】キノロンへのカルボペネムの結合は、例え
ば、また次の反応式に従い実施することができる：
【００５４】
【化３５】
【００５５】
【化３６】
【００５６】式（Ｉ）の出発化合物は、一部分、欧州特
許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０，３５０，７３３号から、
ラセミ体化合物として、知られている。式（ＩＩ）の対
掌体的に純粋な出発化合物は新規なである。
【００５７】式（ＩＩ）の対掌体的に純粋な出発化合物
を製造するために、式（ＩＶ）
【００５８】
【化３７】
【００５９】式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1およびＸ2はは前
述の意味を有し、そしてＸ3はハロゲン、とくにフッ素
または塩素である、の化合物を、式（Ｖ）
【００６０】
【化３８】
【００６１】式中、ＤはＯまたはＣＨ2であり、そして
Ｒ9はＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5である、の対掌体的に純粋
な化合物と、必要に応じて酸捕捉剤の存在下に反応させ
る。
【００６２】例えば、８−クロロ−１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノロンカルボン酸および［Ｓ，Ｓ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを出発物質として
使用すると、本発明による方法の過程は次の反応式によ
り表すことができる：
【００６３】
【化３９】
【００６４】対掌体的に純粋な化合物として、２環式ア
ミン（Ｖ）は新規である。それらは次の方法に従い製造
することができる： １、ラセミ体の２環式アミン（ａ）
【００６５】
【化４０】
【００６６】式中、ＤはＯまたはＣＨ2であり、そして Ｒ9はＨ、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5である、 は、対掌体的に純粋な酸、例えば、カルボン酸またはス
ルホン酸、例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニン、３−ブロモ−キャンフ
ァー−９−スルホン酸、キャンファー−３−カルボン
酸、シス−ショウノウ酸、キャンファー−１０−スルホ
ン酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−酒石酸、Ｄ−またはＬ
−酒石酸、マンデル酸、α−メトキシ−フェニル酢酸、
１−フェニル−エタンスルホン酸またはα−フェニル−
コハク酸と反応させて、ジアステレオマーの塩類の混合
物を生成することができ、この混合物をジアステレオマ
ー的に純粋な塩に分別結晶化により分割することができ
る（参照、Ｐ．ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ）、化合物の
光学的分割手順（Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｖｏｌ．１）。アミンと対掌
体的に純粋な酸との間のモル比は実質的な範囲内で変化
することができる。対掌体的に純粋なアミンは、これら
の塩類とアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金
属の水酸化物で処理することによって遊離することがで
きる。
【００６７】２、１に記載した方法に類似する方法にお
いて、ラセミ体の２環式アミンの製造の間に基本的中間
体のラセミ体分割は前述の対掌体的に純粋な酸を使用し
て実施することができる。このような基本的中間体は次
の通りである：
【００６８】
【化４１】
【００６９】ラセミ体分割の例として、８−ベンジル−
シス−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの
酒石酸塩を経る対掌体への分割およびそれらの対掌体的
に純粋なシス−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン類への転化は次の反応の概要に描写することがで
きる：
【００７０】
【化４２】
【００７１】３、ラセミ体のアミン（ａ）および基本的
中間体（ｂ）〜（ｅ）の両者は、必要に応じてアシル化
後、キラル担体材料を使用するクロマトグラフィーによ
り分割することができる（参照、例えば、Ｇ．ブラシュ
ケ（Ｂｌａｓｃｈｋｅ）、アンゲバンテ・ヘミー（Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．）、９２、１４［１９８０］）。 ４、ラセミ体のアミン（ａ）および基本的中間体（ｂ）
（ｃ）および（ｅ）の両者は、キラルアシル基への化学
的結合により、ジアステレオマー混合物に転化すること
ができ、これらの混合物は、蒸留、結晶化またはクロマ
トグラフィーにより、ジアステレオマー的に純粋なアシ
ル誘導体に分割することができ、これらの誘導体から対
掌体的に純粋なアミンを加水分解により単離することが
できる。キラルアシル基への結合のための試薬の例は次
の通りである：α−メトキシ−α−トリフルオロメチル
−フェニルアセチルクロライド、メンチルイソシアネー
ト、Ｄ−またはＬ−α−フェニル−エチルイソシアネー
ト、メンチルクロロホルメートおよびキャンファー−１
０−スルホニルクロライド。
【００７２】５、アキラルの代わりにキラルの保護基を
２環式アミン（ａ）の合成の過程の間に導入することが
できる。このようにして、分割することができるジアス
テレオマーが得られる。例えば、シス−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンの合成の間に、ベンジル
残基をＲまたはＳの立体配置をもつα−フェニルエチル
で置換することができる：
【００７３】
【化４３】
【００７４】６、対掌体的に純粋なアミン（ＶＩ）は、
また、対掌体的に純粋な前駆体、例えば、［Ｒ，Ｒ］−
または［Ｓ，Ｓ］−３，４−ジヒドロキシピロリジン
（これは窒素上の保護基すべきである）から構成するこ
とができる。
【００７５】対掌体的に純粋な１−ベンジル−３，４−
ジヒドロキシ−ピロリジンから出発する、対掌体的に純
粋なアミンの合成の例として、次の反応式を記載するこ
とができる：
【００７６】
【化４４】
【００７７】Ｒ＝例えば、（ＣＨ3）3Ｃ−Ｏ ａ：Ｈ2、Ｐｄ／活性化活性炭 ｂ：アシル化、 ｃ：ＮａＨ、ＢｒＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5またはｃ：ＣＨ2＝
ＣＨ−ＣＨ2Ｂｒ、ＮａＨ ｄ：ＬｉＢＨ4またはｄ：Ｏ3、ＮａＢＨ4 ｅ：塩化トシル、ＮＥｔ3 ｆ：ベンジルアミン、キシレン、還流 ｇ：加水分解 ｈ：Ｈ2、Ｐｄ／活性炭 述べることのできる式（Ｖ）の化合物の例はは次の通り
である：シス−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン、シス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、トランス−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、Ｓ，Ｓ−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、１Ｒ，６Ｓ
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン、１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン、１Ｒ，６Ｒ−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、１Ｓ，
６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン。
【００７８】化合物（Ｖ）をまたそれらの塩、例えば、
塩酸塩の形態で使用することができる、（ＩＶ）と
（Ｖ）との反応は、好ましくは希釈剤、例えば、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ス
ルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えば、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノールまたはグリコールモノメチルエーテル、または
ピリジンの中で実施する。これらの希釈剤の混合物を同
様に使用することができる。
【００７９】すべての普通の無機または有機の酸結合剤
を酸結合剤として使用することができる。これらは好ま
しくは次のものを包含する：アルカリ金属の水酸化物、
アルカリ金属の炭酸塩、有機アミンおよびアミジン。と
くに適当であるとして特別に述べることのできる例は、
次のとおりである：トリエチルアミン、１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）または過剰量のアミン（Ｖ）。
【００８０】反応温度は比較的広い範囲にわたって変化
することができる。一般に、約２０〜２００℃、好まし
くは８０〜１８０℃の温度を使用する。
【００８１】この反応は大気圧下に実施できるが、また
高圧下に実施できる。一般に、約１〜１００バール、好
ましくは１〜１０バールの圧力を使用する。
【００８２】この方法を実施するとき、化合物（ＩＶ）
の１モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの
化合物（Ｖ）を使用する。
【００８３】ラセミ体としておよび対掌体的に純粋な化
合物またはジアステレオマー的に純粋な化合物として使
用できる式（ＩＩ）の中間体の化合物の例として、次の
ものを述べることができる：
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【００８６】
【表３】
【００８７】
【表４】
【００８８】
【表５】
【００８９】構造（ＩＩＩ）の出発化合物は既知である
か、あるいは既知の方法により調製することができる。
例として、次のものを述べることのできる：ベンズヒド
リル６Ｒ，７Ｒ−３−クロロメチル−８−オキソ−７−
フェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］オクト−２−エン−カルボキシレート。
【００９０】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、好まし
くは、希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、スルホラン、アセトニトリ
ル、アセトン、水、アルコール、例えば、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまた
はグリコールモノメチルエーテル、またはピリジンの中
で、かつ酸結合剤の存在下に実施する。これらの希釈剤
の混合物を同様に使用することができる。
【００９１】すべての普通の無機または有機の酸結合剤
を酸結合剤として使用することができる。
【００９２】これらは好ましくは次のものを包含する：
アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、有機
アミンおよびアミジン。とくに適当であるとして特別に
述べることのできるものは次の通りである：トリエチル
アミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰量のアミ
ン（ＶＩ）。
【００９３】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、また、
補助塩基をそれ以上添加しないで、式（ＩＩ）の化合物
をシリル化剤、例えば、トリメチルクロロシラン、ビス
−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−（トリメチ
ルシリル）−トリフルオロアセトアミドまたはヘキサメ
チルジシラザンでシリル化した後、実施することができ
る。
【００９４】β−ラクタム化学において普通の基を、反
応性基、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール
基またはカルボキシル基のブロッキングのための保護基
を使用する。述べることのできる例は、次のとおりであ
る（詳細については、Ｊ．Ｗ．Ｆ．マクオミー（ＭｃＯ
ｍｉｅ）、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）（１９７３）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）、合成化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）（１８１）参照）： ａ）アミノ基の保護のために：ｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、トリクロロアセチル、トリ
チルおよびトリメチルシリル ｂ）ヒドロキシルの保護のために、アセチル、トリメチ
ルシリルおよびテトラヒドロピラニル ｃ）カルボキシル基の保護のために、エステル基、ベン
ズヒドリル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジ
ル、アセトキシメチルおよびｔ−ブチルエステル。
【００９５】反応温度は比較的広い範囲にわたって変化
することができる。一般に、約０℃〜８０℃、好ましく
は２０℃〜５０℃の温度を使用する。
【００９６】この反応は大気圧下に実施することができ
るが、また高圧下に実施することができる。一般に、約
１〜１００バール、好ましくは１〜１０バールの圧力を
使用する。
【００９７】この方法を実施するとき、化合物（ＩＩ）
の１モル当たり１〜５モル、好ましくは１〜２モルの化
合物（ＩＩＩ）を使用する。
【００９８】本発明による化合物の酸付加塩の調製は、
慣用方法において、例えば、ベタインを水性酸中に溶解
し、そしてこの塩を水と混和性の有機溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリル
で沈澱させることによって実施する。当量のベタインお
よび酸を、また、水またはアルコール、例えば、グリコ
ールモノメチルエーテルの中で加熱することができ、そ
してこの溶液を引き続いて蒸発乾固するか、あるいは沈
澱した塩を吸引濾過する。製剤学的に利用可能な塩類
は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、
コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンス
ルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボ酸、グ
ルタミン酸またはアスパラギン酸の塩類を意味すると解
釈すべきである。
【００９９】本発明によるカルボン酸のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩は、例えば、ベタインを当量
より少ない量のアルカリ金属の水酸化物溶液またはアル
カリ土類金属の水酸化物の溶液の中に溶解し、未溶解の
ベタインを濾過し、そして濾液を蒸発乾固させることに
よって得られる。対応する銀塩はアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩を適当な銀塩、例えば、硝酸銀と反
応させることによって得られる。
【０１００】実施例の中に述べた活性化合物の外に、例
えば、下表に記載する化合物は記載する方法によりまた
調製することができる。本発明による化合物は、ラセミ
体および対掌体的に純粋な化合物またはジアステレオマ
ー的に純粋な化合物の両者として存在することができ
る：
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
【表８】
【０１０４】
【表９】
【０１０５】
【表１０】
【０１０６】
【表１１】
【０１０７】
【表１２】
【０１０８】
【表１３】
【０１０９】
【表１４】
【０１１０】
【表１５】
【０１１１】
【表１６】
【０１１２】
【表１７】
【０１１３】
【表１８】
【０１１４】本発明による化合物は強い抗生物質作用を
有しそして、低い毒性を示すと同時に、グラム陽性およ
びグラム陰性のバクテリア、とくに腸内細菌（ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対して；とくにいくつかの抗
生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミ
ノグリコシド、スルホンアミド、テトラサイクリンおよ
びキノロンに対して、広い抗バクテリアのスペクトルを
示す。
【０１１５】これらの価値ある性質は、医学において化
学治療学的に活性な化合物として、およびすべての種類
の無機および有機の材料、例えば、ポリマー、潤滑剤、
塗料、繊維、皮革、紙および木材、および食品および水
の保存のための物質としての本発明による化合物の使用
を可能とする。
【０１１６】本発明による化合物は、微生物の極めて広
いスペクトルに対して有効である。グラム陰性およびグ
ラム陽性のバクテリアおよびバクテリア様微生物は、本
発明の化合物の助けによつて、グラム陰性およびグラム
陽性のバクテリアを抑制することができ、そしてこれら
の病原体に引き起こされる病気を予防、回復および／ま
たは治癒することができる。
【０１１７】本発明における化合物は潜伏している生物
および耐性の生物に対して増大した作用により区別され
る。潜伏しているバクテリア、すなわち、検出可能な成
長を示さないバクテリアの場合において、これらの化合
物は従来知られている物質の濃度よりかなり低い濃度に
おいて作用を有する。これは使用量ばかりでなく、かつ
また殺す速度を意味する。この種類の結果はグラム陽性
およびグラム陰性のバクテリアの場合において、とくに
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕ
ｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒ
ｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅ
ｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）および大
腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）の場合にお
いて観察することができる。
【０１１８】本発明による化合物は、また、バクテリ
ア、とくに匹敵する物質に対して感受性が低いとして分
類されている耐性の黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロコッカス
・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａ
ｌｉｓ）に対する作用の驚くべき増加を示す。
【０１１９】本発明による化合物はバクテリアおよびバ
クテリア様微生物に対してとくに有効である。したがっ
て、それらは、ヒトおよび獣の医学においてこれらの病
原体により引き起こされる、局所的および全身の感染の
予防および化学療法のためにとくによく適合する。
【０１２０】本発明による化合物は種々の製剤学的調製
物において使用することができる。述べることのできる
製剤学的調製物は、錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、
丸剤、顆粒剤、坐剤、溶液、懸濁液および乳濁液、パス
タ、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤およびス
プレーである。
【０１２１】「最小阻止濃度」（ＭＩＣ）の決定を、脳
−心臓注入ブロスを使用してマイクロタイタープレート
の中で実施し、約１０5の微生物／ｍｌを接種物として
使用した。
【０１２２】参照化合物Ｂ（欧州特許（ＥＰ）第４９
２，２７７号の実施例１５からの化合物）と比較して、
本発明による化合物Ａ（実施例２からの化合物）の驚く
べき利点は下表から評価される：
【０１２３】
【化４５】
【０１２４】
【表１９】
【０１２５】前駆体の調製
【０１２６】
【実施例】 実施例Ａ ［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン
【０１２７】
【化４６】
【０１２８】１） ［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 方法Ｉ： ａ） ジアステレオマーの塩類の調製：３．０ｇ（２０
ミリモル）のＤ（−）−酒石酸を１０ｍｌのジメチルホ
ルムアミドの中に８０℃に加熱することによって溶解
し、そして３ｍｌの２．１６ｇ（１０ミリモル）のシス
−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの溶液を添加する。この混合物を引き続いて
０℃において１時間撹拌し、次いでそれを吸引濾過し、
ジメチルホルムアミドおよびメトキシエタノールで洗浄
する。
【０１２９】収量：１．９３ｇ、 融点：１４６−１５１℃、 ［α］D 23＝−１９．３°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０１３０】ジアステレオマー的に純粋な［Ｓ，Ｓ］−
８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンＤ−酒石酸塩をメトキシエタノールからの単一の
再結晶化により得られる。
【０１３１】［α］D 23＝−２２．７°（ｃ＝１、Ｈ
2Ｏ）、 融点：１４８−１５４℃。
【０１３２】ｂ） 塩基の遊離：４０ｇの［Ｓ，Ｓ］−
８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンＤ−酒石酸塩を２５０ｍｌの水中に溶解し、そし
て３２ｇの４５％強度の水酸化ナトリウム溶液を添加す
る。沈澱した油を１５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテ
ルの中に取り、水性相を１５０ｍｌのｔ−ブチルメチル
エーテルでさらに１回抽出し、そして一緒にした有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮する。次いで真空蒸留
する。
【０１３３】収量：１８．５ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 沸点：１０７−１０９℃／０．１ミリバール、 ［α］D 24＝１７．３°（未希釈）。
【０１３４】方法ＩＩ：７５．０ｇ（０．５モル）のＬ
（＋）−酒石酸を８０℃において２５０ｍｌのジメチル
ホルムアミド中に溶解し、そして７５ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の溶液として５４．１ｇ（０．２５モル）
のシス−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを滴々添加する。この混合物を２０℃に
ゆっくり冷却し、そしてこの結晶懸濁液を引き続いて１
時間撹拌する。結晶（［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石酸
塩）を吸引濾過し、そして濾液を回転蒸発器で濃縮す
る。残留物を５００ｍｌの水中に溶解し、そして方法Ｉ
に記載するように６３ｇの４５％強度の水酸化ナトリウ
ム溶液で仕上げる。
【０１３５】収量：２５．２ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン；
この生成物は３．６％のＲ，Ｒ−対掌体を含有する（メ
ンチルクロロホルメートで誘導化後にガスクロマトグラ
フィーにより決定する）。
【０１３６】この化合物は方法ＩによりＤ（−）−酒石
酸と反応させて、ジアステレオマー的に純粋な［Ｓ，
Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンＤ酒石酸塩を生成することができる。こ
の場合において、再結晶化は不必要である。
【０１３７】方法ＩＩＩ：７３．６ｇ（０．３４モル）
のシス−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを、１１１ｍｌのジメチルホルムアミド
中の溶液として、８０〜９０℃において、３４３ｍｌの
ジメチルホルムアミド中の１０２．９ｇ（０．６８５モ
ル）のＬ（＋）−酒石酸の溶液に滴々添加する。［Ｒ，
Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンＬ−酒石酸塩の種子添加し、そしてこの
混合物を１８℃の内部温度にゆっくり冷却する。結晶を
吸引濾過し、そして濾液を［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石
酸塩の種子を添加し、そして結晶化が完結するまで撹拌
する。（方法Ｉに記載するように濃縮しそして塩基を遊
離した後、［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンＤ−酒石酸塩を母液から
Ｄ（−）−酒石酸で精製することによって得ることがで
きる。）引き続いて、吸引濾過し、そして沈降物をジメ
チルホルムアミドおよびイソプロパノールで洗浄し、そ
して空気乾燥する。結晶を８８％強度のエタノールから
再結晶化する。５２ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石
酸塩３Ｈ2Ｏが得られる。
【０１３８】融点：２０１−２０４℃、 ［α］D 23＝＋５．２°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０１３９】この塩を方法Ｉに記載するように処理する
（塩基の遊離）と、対掌体的に純粋な［Ｓ，Ｓ］−８−
ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンが得られる。
【０１４０】方法ＩＶ： ａ） シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の［１
Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンへの分割 この手順は実施例Ｂ（方法ＩＩ／ａ）に類似し、Ｄ
（−）−酒石酸をキラル補助剤として使用するか、ある
いはまたこの手順は次の通りである：［１Ｒ，６Ｓ］−
８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石酸塩（実施例Ｂか
ら、方法ＩＩ／ａ）からの母液および洗液を一緒に濃縮
し、水の中に取り、そしてトルエンで３回洗浄する。ト
ルエン相を廃棄する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐ
Ｈ７〜８となるまで水性相に添加し、そしてこの混合物
を引き続いて塩化メチレンで４回抽出する。一緒にした
塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃
縮する。
【０１４１】収量：１４．４ｇ（最初に使用したラセミ
体のシス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの理論値の６０
％）。
【０１４２】［α］D 23＝−４．５°（ｃ＝５、エタノ
ール）。
【０１４３】これらの１４．４ｇ（５９ミリモル）を、
実施例Ｂ（方法ＩＩ／ａ）におけるようにして８．６ｇ
（５７ミリモル）のＤ（−）−酒石酸で１２０ｍｌのエ
タノールから結晶化する。
【０１４４】収量：８．９ｇ（理論値の７７％）の［１
Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＤ−酒石酸塩。
【０１４５】［α］D 23＝−４６．２°（ｃ＝０．５、
１Ｎ塩酸）。
【０１４６】エタノール／グリコールモノメチルエーテ
ル混合物からの再結晶に従いさらに精製を実施する： ［α］D 23＝−５９．３°（ｃ＝０．５、１Ｎ塩酸）。
【０１４７】５．０ｇ（１２．７ミリモル）のこのよう
にして得られたジアステレオマー的に純粋な酒石酸塩
を、実施例Ｂ、方法ＩＩ／ａに記載するように、遊離ア
ミンに転化する： 収量：３．０ｇ（理論値の％）の［１Ｓ，６Ｒ］−８−
ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、融点：６０−６１℃。
【０１４８】［α］D 23＝−２２．２°（ｃ＝５、エタ
ノール）。
【０１４９】メンチルクロロホルメートで誘導化した
後、９６．６％の対掌体過剰量がガスクロマトグラフィ
ーにより決定された。
【０１５０】ｂ） ［１Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−
７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンへの還元 この手順は実施例Ｂ（方法ＩＩ、ｂ）に類似するが、出
発物質として［１Ｓ，６Ｒ］−８−ベンジル−７，９−
ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ンを使用する。
【０１５１】仕上げ後に得られた粗生成物を、メンチル
クロロホルメートで誘導化すると、［Ｓ，Ｓ］−８−ベ
ンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
であることが発見された。
【０１５２】２） ［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン ２８．４ｇ（０．１３１モル）の［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を、１９０ｍｌのメタノール中で、５．８ｇのパラジウ
ム担持活性炭（５％）の存在下に９０℃および９０バー
ルにおいて５時間かけて水素化する。次いで触媒を吸引
濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして濾液を回転
蒸発器で濃縮する。残留物を分別せずに蒸留する。
【０１５３】収量：１５．０ｇ（理論値の９０．５％）
の［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン、沸点：４４−５９℃／０．１８ミリバール、 ［α］D 22＝−２．２９°（未希釈）、 ｅｅ＞９９％（モーシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）試薬で誘導
化後にガスクロマトグラフィーにより決定した）。
【０１５４】方法Ｖ：３．７５ｇ（２５ミリモル）のＬ
（＋）−酒石酸を８０℃において５０ｍｌのジメチルホ
ルムアミドの中に最初に導入溶解し、そして１０．８２
ｇ（５０ミリモル）のシス−８−ベンジル−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンを、１５ｍｌのジメ
チルホルムアミド中の溶液として、滴々添加する。
［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンの種子を添加し、そしてこの混合
物を約７２℃において１時間撹拌して結晶核の形成を完
結する。次いでこの混合物を１５℃に冷却し、そして吸
引濾過し、各回１３ｍｌのジメチルホルムアミドで２回
洗浄する。一緒にした濾液を８０℃に加熱し、そしてさ
らに３．７５ｇ（２５ミリモル）のＬ（＋）−酒石酸と
混合する。この混合物をさらに１１９℃に、透明な溶液
が得られるまで、加熱し、次いで再び室温にゆっくり冷
却し、その間［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンの種子の添加する。結
晶を吸引濾過し、連続的にジメチルホルムアミド、２−
メトキシ−エタノールおよびエタノールで洗浄し、そし
て空気乾燥する。
【０１５５】収量：９．５９ｇ、 融点：１８８−１９２℃。
【０１５６】結晶を９５ｍｌの８０％強度のエタノール
から再結晶化する。８．００ｇの［Ｓ，Ｓ］−８−ベン
ジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ
−酒石酸塩３Ｈ2Ｏ（理論値の７６％）が得られ、これ
は１１２〜１１８℃において泡立てながら溶融し、次い
で再び固化し、そして１９９〜２０１℃においてもう一
度溶融する。
【０１５７】［α］D 23＝４．５°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）、 ｅｅ：９８．０％（メンチルクロロホルメートで誘導化
後にガスクロマトグラフィーにより決定した）。
【０１５８】実施例Ｂ ［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン
【０１５９】
【化４７】
【０１６０】１） ［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン 方法Ｉ：実施例Ａ、方法ＩＩに従い得られた［Ｒ，Ｒ］
−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの結晶をジメチルホルムアミドおよびメトキ
シエタノール（４９．２ｇ）で洗浄し、そして３００メ
トキシエタノールから再結晶化する。４５．６ｇの対掌
体的に純粋な［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石酸塩が得られ
る（対掌体的純度はメンチルクロロホルメートで誘導化
後にガスクロマトグラフィーにより決定した）。
【０１６１】融点：１２１−１２４℃、 ［α］D 23＝＋２２．３°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０１６２】この塩（４４．５ｇ）を実施例Ａ、方法Ｉ
ｂに記載するように遊離塩基に転化する。２０．２ｇの
［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンが得られる。
【０１６３】沸点１０７−１１１℃／０．０４ミリバー
ル、 ［α］D 24＝−１７．５°（未希釈）。
【０１６４】方法ＩＩ ａ） シス−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の［１
Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンへの分割 ２４．１ｇ（９８．８ミリモル）のシス−８−ベンジル
−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを、３首フラスコの中で４１０ｍｌのエ
タノールおよび２５ｍｌのアセトニトリルから成る混合
物中で撹拌しながら加熱還流する。引き続いて、１４．
８ｇ（９８．８ミリモル）のＬ（＋）−酒石酸を一度に
添加する。全体の量の酒石酸が完全に溶解した後、まず
加熱を停止するが、フラスコを油浴の中に放置する。こ
の系を溶液がもはや沸騰しない程度に冷却し、撹拌を停
止する。５０℃の温度において、結晶化は種子の結晶を
添加すると起こる。一夜放置しそして室温に冷却後、沈
澱した結晶を吸引濾過し、少量のエタノール／石油エー
テル（１：１）で洗浄し、そして８０℃で２時間乾燥す
る。
【０１６５】収量：９．８ｇ（理論値の５０％）の［１
Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン酒石酸塩、 ［α］D 23＝＋４７．７°（ｃ＝０．５、１Ｎ塩酸）。
【０１６６】この化合物はエタノールおよびグリコール
モノメチルエーテルの混合物から２回再結晶化すること
によってなおさらに精製することができる： ［α］D 23＝＋５８．６°（ｃ＝０．５、１Ｎ塩酸）。
【０１６７】1Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．２２‐
７．３５（２ｍ，２Ｈ，アリール‐Ｈ）；４．５５
（ｓ，２Ｈ，ベンジル‐ＣＨ2）；４．２８（ｓ，２
Ｈ，酒石酸‐ＣＨ）；３．９１（ｄ，１Ｈ，１‐Ｃ
Ｈ）；２．９７（ｄｄ，１Ｈ，６‐ＣＨ）；２．５３‐
２．６６（ｍ，２Ｈ，３‐ＣＨ2）；１．７８および
１．６８（２ｍ，２Ｈ，５‐ＣＨ2）；１．４２および
１．２８ｐｐｍ（２ｍ，２ｈ，４‐ＣＨ2）。
【０１６８】Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ8（３９４） 計算値 Ｃ ５４．４ Ｈ ５．６ Ｎ ７．１ Ｏ
３２．５ 実測値 Ｃ ５４．７ Ｈ ５．８ Ｎ ７．１ Ｏ
３２．４ 絶対的立体配置の決定をＸ線構造分析により実施した：
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】このようにして得られた３．６ｇ（９．１
ミリモル）のジアステレオマー的に純粋な酒石酸塩を水
中に溶解して遊離塩基を遊離し、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液をｐＨ７に到達するまで添加する。この水
溶液を各場合２０ｍｌの塩化メチレンで４回抽出する。
一緒にした塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮する。
【０１７１】収量：２．２ｇ（理論値の９９％）の［１
Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−２，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 融点：６０−６１℃、 ［α］D 23＝＋２１．８°（ｃ＝５、エタノール）。
【０１７２】９３．８％の対掌体過剰量がメンチルクロ
ロホルメートで誘導化後にガスクロマトグラフィーによ
り決定された。
【０１７３】ｂ） ［１Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−
７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンの［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンへの還元 １８ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．３４ｇ（９
ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを最初に加熱
したフラスコに窒素雰囲気下に導入し、そして０．７３
ｇ（３ミリモル）の［１Ｒ，６Ｓ］−８−ベンジル−
７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンを３ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液
として滴々添加する。次いでこの混合物を還流冷却器ｄ
ｅ１６時間沸騰させる。１０ｍｌのテトラヒドロフラン
中の０．３４ｍｌの水、０．３４ｍｌの１０％強度の水
酸化ナトリウム溶液および１．０２ｍｌの水の添加によ
り仕上げを実施する。沈澱を吸引濾過し、そしてテトラ
ヒドロフランで洗浄し、そして濾液を濃縮する。０．７
ｇの［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−７，９−ジオキソ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが残る
（ガスクロマトグラフィーによる含量：９９％）。
【０１７４】メンチルクロロホルメートを使用するガス
クロマトグラフィーによる対掌体的純度の決定のとき、
ラセミ体化を検出することができなかった。
【０１７５】２） ［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン １９．４ｇ（０．０９モル）の［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジ
ル−７，９−ジオキソ−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンを実施例Ａ、２の指示に従い水素化す
る。
【０１７６】収量：９．６１ｇ（理論値の８５％）の
［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナン、 融点：４５−５８℃／０．０８ミリバール、 ［α］D 23＝＋２．３０°（未希釈）。
【０１７７】実施例Ｃ ［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン
【０１７８】
【化４９】
【０１７９】１） ［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２−メ
チル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン ２０ｍｌの３７％のホルムアルデヒドの溶液、４０ｍｌ
の水および２４ｇの酢酸を４３．２ｇ（０．２モル）の
［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンに添加し、そしてこの混合物を２
ｇのパラジウム担持活性炭（５％）の存在下に２０℃お
よび２０バールにおいて１０時間水素化する。次いでこ
の混合物を吸引濾過し、濾液を炭酸カリウムでアルカリ
性とし、そして生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで抽
出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、この混合物を濃縮
し、そして残留物を真空蒸留する。
【０１８０】収量：１４．８ｇ、 沸点：１１４−１２４℃／０．１４ミリバール。
【０１８１】２） ［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン １２．９ｇ（５６ミリモル）の［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジ
ル−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンを１．１ｇのパラジウム担持活性炭（５％）
の存在下に９０℃および９０バールにおいて水素化す
る。次いでこの混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃
縮し、そして残留物を真空蒸留する。
【０１８２】収量：５．５ｇの対掌体的に純粋な［Ｓ，
Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン（モシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）試薬で誘導化す
ることによって同定した）、 沸点：７８−８１℃／１４ミリバール。
【０１８３】実施例Ｄ シス−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン
【０１８４】
【化５０】
【０１８５】１） トランス−１−ベンゾイル−３−ブ
ロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン ９５ｇ（０．５５モル）の１−ベンゾイル−ピロリンを
３８０ｇのエチレングリコール中に溶解し、そして１０
１ｇ（０．５７モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを５
ｇの部分で室温において２時間かけて添加する。この溶
液を引き続いて室温において一夜撹拌し、水中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮する。残留物（１８８ｇ）をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離する。
【０１８６】収量：１３６．５ｇ（理論値の７８％）、 ガスクロマトグラフィーに従う含量：９９％。
【０１８７】２） トランス−１−ベンゾイル−３−ブ
ロモ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジン ９２ｇ（０．２３９モル）のトランス−１−ベンゾイル
−３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロ
リジン、３２ｇ（０．３１６モル）のトリエチルアミン
および１ｇの４−ジメチルアミノピリジンを７５０ｍｌ
のトルエン中に溶解し、ナフトリドンカルボン酸４５０
ｍｌのトルエン中の６０ｇ（０．３１モル）の塩化トシ
ルを滴々添加する。この混合物を室温において２日間撹
拌し、水を添加し、そして水性相を分離し、そしてトル
エンで抽出する。トルエン溶液を１０％強度の塩酸で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル
中に溶解し、そしてシリカゲルを通して濾過する。濾液
を濃縮する。
【０１８８】収量：１２５ｇ（理論値の９１％）。
【０１８９】薄層クロマトグラフィーは均質な化合物を
示す。
【０１９０】３） シス−８−ベンゾイル−５−ベンジ
ル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン １２４ｇ（０．２６５モル）のトランス−１−ベンゾイ
ル−３−ブロモ−４−（２−トシルオキシエトキシ）−
ピロリジンを、１．５リットルのキシレンの中で８６ｇ
（０．８モル）のベンジルアミンと一緒に一夜還流加熱
する。ベンジルアミンの塩を吸引濾過し、そして濾液を
濃縮する。
【０１９１】粗生成物の収量：９１．２ｇ。
【０１９２】４） シス−５−ベンジル−５，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナン９１ｇ（０．２６５モ
ル）のシス−８−ベンゾイル−５−ベンジル−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、
２００ｍｌの濃塩酸および１４０ｍｌの水と一緒に一夜
還流加熱する。冷却後、安息香酸を吸引濾過し、濾液を
半分の体積に濃縮し、そしてこの溶液を炭酸カリウムで
アルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、水酸化ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮しそして蒸留する。
【０１９３】収量：３０．７ｇ（理論値の４８．８
％）、 沸点：１３４−１４２℃／０．６ミリバール、 ガスクロマトグラフィーに従う含量：９２％。
【０１９４】５） シス−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン二塩酸塩 ２６ｇ（０．１１モル、９２％強度）のシス−５−ベン
ジル−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
を、３ｇのパラジウム／活性炭（１０％のＰｄ）の存在
下に１００℃および１００バールのＨ2において、１８
０ｍｌのエタノールおよび１９ｍｌの濃塩酸の中で水素
化する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮し、そして分離
する結晶をデシケーターの中で五酸化リンの存在下に乾
燥する。
【０１９５】収量：１７．１ｇ（理論値の７７％）、 融点：２４４−２５０℃。
【０１９６】実施例Ｅ シス−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン対掌体の分割 １５０．１ｇ（１モル）のＤ（−）−酒石酸を最初に６
０〜６５℃において７００ｍｌのメタノールの中に導入
し、そして２１８．３（１モル）のシス−５−ベンジル
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンを３００ｍｌのメタノール中の溶液として滴々添
加する。次いでこの溶液を約４９℃にそれが濁るまでゆ
っくり冷却し、そして前の実験において得られた１Ｒ，
６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンＤ−酒石酸塩の結晶の種子の
添加する。この溶液を引き続いてこの温度において結晶
核の形成のために３０分間撹拌し、次いで０〜３℃にゆ
っくり冷却する。吸引濾過した後、生成物をこの混合物
で洗浄し、０℃に冷却し、２００ｍｌのエタノールおよ
び１００ｍｌのメタノールで洗浄し、次いで各場合３０
０ｍｌのエタノールで３回洗浄し、引き続いて空気乾燥
する。
【０１９７】収量：１６０．３ｇの１Ｒ，６Ｓ−５−ベ
ンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン酒石酸塩（理論値の８７％）、 融点：１７４．５−１７６．５℃、 ｅｅ＞９７％（１−フェニル−エチルイソシアネートで
誘導化およびＨＰＬＣによる評価後）、 ［α］D 23＝＋２４．０°（ｃ＝１、メタノール）。
【０１９８】１５６．９ｇの結晶の第１バッチを１，５
００ｍｌのメタノールから再結晶化する。
【０１９９】収量：１４０．０ｇ（理論値の８９％、回
収された）、 ［α］D 23＝＋２５．２°（ｃ＝１、メタノール）。
【０２００】第１結晶化からのメタノールの母液を回転
蒸発器で濃縮する。シロップ状残留物（２３６ｇ）を５
００ｍｌの水中に溶解し、２５０ｍｌの６Ｎ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１２〜１３に調節し、各場合３５０ｍ
ｌのトルエンで３回抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残留物の１１３．
１ｇのクロマトグラフィーの研究に従い９７％のシス−
５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを１Ｓ，６Ｒ−対掌体の調製のた
めに精製しないで使用する。
【０２０１】１１３．１ｇ（０．５１８モル）の粗製
の、濃縮された１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを１５
５ｍｌのメタノール中に溶解し、そして３６３ｍｌのメ
タノール中の７７．８ｇ（０．５１８モル）のＬ（＋）
−酒石酸の沸騰する溶液に滴々添加する。結晶のスラリ
ーが滴々添加の間に徐々に形成する。この混合物を引き
続いて６０℃において１時間撹拌し、次いで２時間かけ
て０℃に冷却する。結晶を吸引濾過し、そしてエタノー
ルおよびメタノールの０℃に冷却した２：１混合物で洗
浄し、引き続いてエタノールで３回洗浄する。次いでそ
れらを空気乾燥する。収量：１４５．５ｇの１Ｓ，６Ｒ
−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンＬ−酒石酸塩（理論値の７９
％）、 融点：１７４．５−１７６．５℃、 ｅｅ＞９７％（１−フェニル−エチルイソシアネートで
誘導化およびＨＰＬＣによる評価後）、 ［α］D 23＝−２４．０°（ｃ＝１、メタノール）。
【０２０２】対掌体的に純粋な塩基の遊離：１４４ｇ
（０．３９モル）の１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン酒
石酸塩を２５０ｍｌの水中に溶解し、そして１７５ｍｌ
（１．０５モル）の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加す
る。分離する油を５００ｍｌのトルエンの中に取り、有
機相を分離し、そして水性相をさらに各場合２５０ｍｌ
のトルエンで３回抽出する。一緒にした有機相を炭酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発器で濃縮す
る。残留物を高真空下に２０ｃｍのビグロー（Ｖｉｇｒ
ｅｕｘ）カラムを通して蒸留する。
【０２０３】収量：８１．６ｇ（理論値の９６％）の１
Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン、 沸点：１２０−１３９℃／０．０４−０．０７ミリバー
ル、 含量：１００％、ガスクロマトグラフィーにより決定、 密度：δ＝１．１１３ｇ／ｍｌ、 ［α］D 23＝−６０．９°（未希釈）。
【０２０４】蒸留残留物：０．２１ｇ。
【０２０５】同一の方法で、７６．０ｇ（理論値の９３
％）の１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンが１３９．２ｇ
（０．３７６モル）の１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
酒石酸塩から得られる。
【０２０６】［α］D 23＝＋６１．２°（未希釈）。
【０２０７】シス−５−ベンジル−２−オキサ−５，８
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンについて記載し
た対掌体の分割は、また、同様な方法で、トランス−５
−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを使用して実施して、Ｒ，Ｒ−お
よびＳ，Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンを得ることができる。
【０２０８】実施例Ｆ １） ｔ−ブチル３Ｓ，４Ｓ−４−アリルオキシ−３−
ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート ５００ｍｌの無水ジオキサン中の１６．５ｇ（０．５５
モル）の８８％のＮａＨを最初に導入し、そして熱無水
ジオキサン中に溶解した１０７．５ｇ（０．５３モル）
のｔ−ブチルＳ，Ｓ−３，４−ジヒドロキシ−１−カル
ボキシレート（ドイツ国特許出願（ＤＥ−Ａ）第３，４
０３，１９４号）の溶液を６０℃において滴々添加す
る。この混合物を６０℃において１時間撹拌し、次いで
６４ｇ（０．５３モル）の臭化アリルを滴々添加する。
引き続いて、この混合物を６０℃において３時間撹拌す
る。次いでそれを濃縮し、そして残留物を２００ｍｌの
水および６００ｍｌのメタノール中に溶解する。この溶
液を各場合２００ｍｌのペンタンで３回洗浄し、メタノ
ールを回転蒸発器でストリッピングし、そしてこの溶液
を２００ｍｌの水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍ
ｌ）中に溶解する。９ｇの出発物質（４４ミリモル）が
この溶液から一夜結晶化する。エーテル溶液を濃縮し、
そして蒸留する。
【０２０９】収量：８３ｇ（回収された出発物質および
ジアリルエーテルに基づく理論値の８０％）、 沸点：１４９℃／０．７ミリバール−１５９℃／０．９
ミリバール。
【０２１０】蒸留物は５％の出発物質および４％のジア
リルエーテルを含有する。
【０２１１】ペンタン抽出液は１５％の所望生成物およ
び８４％のジアリルエーテルから成る混合物の１５ｇを
生成した。
【０２１２】［α］D 23＝−１０．５°（ｃ＝１、メタ
ノール）。
【０２１３】２） ｔ−ブチル３Ｓ，４Ｓ−３−ヒドロ
キシ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−
カルボキシレート ６４ｇ（０．２４モル、９１％の純度）のｔ−ブチル３
Ｓ，４Ｓ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−カルボキシレートを２５０ｍｌのメタノール中
に溶解し、次いでこの溶液を０℃に冷却し、そしてヨウ
化カリウム溶液を含有する洗浄びんがオゾンの出現およ
びこうして反応の完結を示すまで、オゾンをそれに通過
させる。残留するオゾンを窒素の流れにより除去し、そ
して生ずるオゾニドを０℃において１８ｇのホウ水素化
ナトリウムを１ｇのずつ添加しながら還元する。引き続
いて、この混合物を室温において一夜撹拌し、濃縮し、
水で希釈し、２０ｇの炭酸カリウムと混合し、そして各
場合１００ｍｌの塩化メチレンで５回抽出する。有機溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。 収量：６５．８ｇ（理論値の１００％）、 生成物はガスクロマトグラフィーによると９１％の純度
である。
【０２１４】［α］D 20＝−１５．２°（ｃ＝０．９
７、メタノール）。
【０２１５】３） ３Ｓ，４Ｓ−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエ
トキシ）−ピロリジン ２．７ｇ（１０ミリモル、９１％の純度）のｔ−ブチル
３Ｓ，４Ｓ−３−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−ピロリジン−１−カルボキシレートを最初に３０
ｍｌの塩化メチレンの中に導入し、６ｍｌの４５％強度
の水酸化ナトリウム溶液および０．１ｇのベンジルトリ
エチルアンモニウムクロライドを添加し、次いで１０ｍ
ｌの塩化メチレン中の２．８６ｇ（２０ミリモル）の塩
化トシルの溶液を冷却しながら滴々添加する。この混合
物を引き続いてさらに１時間撹拌し、そして２０ｍｌの
水中に注ぎ、次いで有機相を分離し、そして水性相を塩
化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして濃縮する。
【０２１６】収量：５ｇ（理論値の９０％）、 生成物は薄層クロマトグラフィーに従い均質である。
【０２１７】４） ｔ−ブチル１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジ
ル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン−８−カルボキシレート ８７ｇ（１５６ミリモル）の３Ｓ，４Ｓ−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシル
オキシエトキシ）−ピロリジンを１リットルのキシレン
の中で５８ｇ（０．５４モル）のベンジルアミンと一緒
に一夜還流加熱する。この混合物を冷却し、ベンジルア
ミンの沈澱した塩を吸引濾過し、そして残留物を濃縮す
る。
【０２１８】収量：４３ｇ（理論値の５８％）、 生成物はガスクロマトグラフィーによると６７％の純度
である。
【０２１９】５） １Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン ４３ｇ（９０ミリモル）のｔ−ブチル１Ｓ，６Ｒ−５−
ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン−８−カルボキシレートを、３５ｍｌの
濃塩酸および３５ｍｌの水の中で、二酸化炭素の発生が
止むまで、還流加熱する。この混合物を炭酸カリウムで
アルカリ性とし、そしてクロロホルムで抽出し、そして
有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして
２０ｃｍのビグロー（Ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムを通して
２回蒸留する。
【０２２０】収量：１１．１ｇ（理論値の５５％）、 沸点：１０８−１１５℃／０．０７ミリバール、 ［α］D 26＝−５８．３°（未希釈）。
【０２２１】実施例Ｇ １） ｔ−ブチル３Ｒ，４Ｒ−４−アリルオキシ−３−
ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート この反応は実施例Ｆ１）と同様な方法でｔ−ブチルＲ，
Ｒ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシ
レートを使用して実施する： 沸点：１４５℃／０．１ミリバール、 ［α］D 23＝＋９．５°（ｃ＝１．０、メタノール）。
【０２２２】生成物はガスクロマトグラフィーによると
９５％の純度である。
【０２２３】２） ｔ−ブチル３Ｒ，４Ｒ−３−ヒドロ
キシ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピロリジン−１−
カルボキシレート この反応は実施例Ｆ２）と同様な方法でｔ−ブチル３
Ｒ，４Ｒ−４−アリルオキシ−３−ヒドロキシピロリジ
ン−１−カルボキシレートを使用して実施する： 収量：理論値の９９％（０．１７５モルのバッチ）。
【０２２４】［α］D 20＝＋１６．５°（ｃ＝０．９
４、メタノール）。
【０２２５】３） ３Ｒ，４Ｒ−１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−トシルオキシ−４−（２−トシルオキシエ
トキシ）−ピロリジン この反応は実施例Ｆ３）と同様な方法でｔ−ブチル３
Ｒ，４Ｒ−３−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して実
施する。
【０２２６】収量：定量的（０．１１モルバッチ）。
【０２２７】４） ｔ−ブチル１Ｒ，６Ｓ−５−ベンジ
ル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン−８−カルボキシレート この反応は実施例Ｆ４）と同様な方法で３Ｒ，４Ｒ−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−３−トシルオキシ−４−
（２−トシルオキシエトキシ）−ピロリジンを使用して
実施する。
【０２２８】収量：理論値の４０％（０．１モルのバッ
チ）。
【０２２９】５） １Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オ
キサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン この反応は実施例Ｆ５）と同様な方法でｔ−ブチル１
Ｒ，６Ｓ−５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボキシレート
を使用して実施する。
【０２３０】収量：理論値の６３％（４０ミリモルのバ
ッチ）、 沸点：１２０℃／０．０６ミリバール 生成物はガスクロマトグラフィーによると９５％の純度
である。
【０２３１】［α］D 23＝＋５８．５°（未希釈）。
【０２３２】実施例Ｈ １） １Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン二塩酸塩 ７．５ｇ（３４．４ミリモル）の１Ｓ，６Ｒ−５−ベン
ジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナンを、１ｇのパラジウム−活性炭（１０％のＰ
ｄ）の存在下に１００℃および１００バールにおいて、
２００ｍｌのエタノールの中で７ｍｌの濃塩酸を添加し
て水素化する。触媒を吸引濾過し、そして水で数回洗浄
する。水性濾液を濃縮し、その結果残留物は結晶化す
る。結晶をエタノールでよく粉砕し、吸引濾過し、そし
て空気乾燥する。
【０２３３】収量：４．６ｇ（理論値の６６．５％）、 融点：２３３−２３５℃ ２） １Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン ５９ｇ（０．２７モル）の１Ｓ，６Ｒ−５−ベンジル−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンを２ｇのパラジウム−活性炭（１０％のＰｄ）の存
在下に１２０℃および１２０バールにおいて５００ｍｌ
のエタノール中で水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液
を濃縮し、そして残留物を蒸留する。
【０２３４】収量：３２．ｇ（理論値の９５％）、 沸点：６５℃／０．０３ミリバール、 旋光値：［α］D 28＝＋８．２°（未希釈）。
【０２３５】ｅｅ値≧９９．５％（モウシャー（Ｍｏｓ
ｈｅｒ）試薬を使用する誘導化による）。
【０２３６】実施例Ｉ １） １Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノナン二塩酸塩 この反応は実施例Ｈ１）と同様な方法で１Ｒ，６Ｓ−５
−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを使用して実施する。
【０２３７】収量：理論値の７７％（２３．８ミリモル
のバッチ）。
【０２３８】融点：２３０−２３２℃。
【０２３９】２） １Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン この反応は実施例Ｈ２）と同様な方法で１Ｒ，６Ｓ−５
−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンを使用して実施する。
【０２４０】収量：理論値の９３．３％（１．５８モル
のバッチ）。
【０２４１】旋光値：［α］D 23＝−８．４°（未希
釈）。
【０２４２】ｅｅ値：≧９９．５％（モウシャー（Ｍｏ
ｓｈｅｒ）試薬を使用する誘導化による）。
【０２４３】１Ｒ，６Ｒ−および１Ｓ，６Ｓ−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンは同
様な方法で得ることができる。
【０２４４】実施例Ｊ １Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン二臭化水素酸塩 １） １Ｒ，６Ｓ−５−（１Ｒ−フェニルエチル）−８
−トシル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン １０１．８ｇ（０．１９６モル）のトランス−３−ブロ
モ−１−トシル−４−（２−トシルオキシ−エトキシ）
−ピロリジンおよび７２ｇ（０．５８４モル）のＲ−
（＋）−１−フェニルエチルアミンを、９００ｍｌのキ
シレン中で還流加熱する。冷却した溶液を２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、そして水酸化ナトリウムで乾燥
し、次いで乾燥剤を除去し、そして溶液を濃縮する。冷
却すると、結晶が残留物から分離し、そして吸引濾過
し、そして７５０ｍｌのクリニング用ベンジンおよび２
００ｍｌのｎ−ブタノールから成る混合物から再結晶化
した。 収量：１５ｇ（光学的に純粋な物質の理論値の３９．６
％）、 融点：１８８℃。
【０２４５】旋光値：［α］D 28＝＋１０３．７°（ｃ
＝１、ＣＨＣｌ3）。
【０２４６】２） １Ｒ，６Ｓ−８−トシル−２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン １３ｇ（３３．６ミリモルの１Ｒ，６Ｓ−５−（１Ｒ−
フェニルエチル）−８−トシル−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、２．５ｇのパ
ラジウム−活性炭（１０％のＰｄ）の存在下に１００℃
および１００バールにおいて２００ｍｌのエタノール中
で水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮し、そし
て残留物を３０ｍｌのトルエンから再結晶化する。
【０２４７】収量：７．５ｇ（理論値の７９％）、 融点：１６０−１６１℃、 旋光値：［α］D 23＝＋１７．５°（ｃ＝１．２１、Ｃ
ＨＣｌ3）。
【０２４８】３） １Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン二臭化水素酸塩 ７ｇ（２４．８ミリモル）の１Ｒ，６Ｓ−８−トシル−
２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンを２５ｍｌの氷酢酸中の臭化水素の３３％強度の溶
液中に溶解し、次いで５ｇのフェノールを添加し、そし
てこの混合物を室温において一夜撹拌する。この混合物
をジイソプロピルエーテルで希釈し、そして結晶化した
塩を吸引濾過し、そして空気乾燥する。
【０２４９】収量：５．５ｇ。
【０２５０】モウシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）試薬を使用す
る誘導化およびガスクロマトグラフィーの分析は、唯一
の検出可能な対掌体を示す（ｅｅ≧９９．５％）。
【０２５１】中間体の調製 実施例Ｚ１
【０２５２】
【化５１】
【０２５３】Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，
Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８
−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １４１．５ｇ（０．５モル）の１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を、１５００ｍｌのアセ
トニトリルおよび７５０ｍｌのジメチルホルムアミドか
ら成る混合物中で５５ｇ（０．５モル）の１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下に６９．２
５ｇ（０．５５モル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（ｅｅ９９．５
％、ガスクロマトグラフィー９９．８％の純度）と一緒
に１時間還流加熱する。この懸濁液を冷却し、そして沈
澱を吸引濾過し、水で洗浄し、引き続いて１リットルの
水（ｐＨ７）とともに撹拌する。沈降物を吸引濾過し、
そして空気循環炉の中で６０℃において乾燥する。
【０２５４】収量：１６３．４ｇ（理論値の８４％）、 融点：２４９−２５１℃（分解）。
【０２５５】Ｂ．（−）−１−シクロプロピル−７−
（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ６．０ｇ（１５．４ミリモル）の１−シクロプロピル−
７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を４０
ｍｌの１／２濃塩酸の中に６０℃において溶解し、そし
て塩酸塩の溶液を濾過する。濾液を半分の体積に濃縮
し、氷冷し、そして４０ｍｌのエタノールを添加する。
黄色結晶質生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、
そして６０℃において水素圧下に乾燥し、その間に色は
薄くなる。５．５１ｇ（理論値の８４％）の塩酸塩が得
られ、これは既に非常に精製である。
【０２５６】それ以上の精製のために、それを５０ｍｌ
の熱水中に溶解する。５ｍｌの１／２濃塩酸を黄色溶液
に添加し、次いでこれを氷冷し、そして沈澱した結晶質
生成物を吸引濾過し、エタノールでよく洗浄し、そして
まず室温において、次いで１００℃において高真空下に
乾燥する。
【０２５７】収量：４．６４ｇ（理論値の７０．８
％）、 融点：３２４−３２５℃（分解）、 ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／１
７％強度の水性アンモニア＝３０：８：１）：均質、Ｒ
f値：０．３、 ［α］D 25＝−２５６°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）、 含量（ＨＰＬＣ）：９９．４％の純度。
【０２５８】実施例Ｚ２
【０２５９】
【化５２】
【０２６０】Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １５ｇ（５０ミリモル）の８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を、１５０ｍｌのアセト
ニトリル／７５ｍｌのジメチルホルムアミドから成る混
合物中で８．２５ｇ（７５ミリモル）の１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在
下に７．０ｇ（５５ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に
１時間還流加熱する。この溶液を冷却し、引っかいて結
晶化を誘発し、そして分離した沈澱を、一夜放置した
後、吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして１０
０℃において空気循環乾燥炉の中で乾燥する。
【０２６１】収量：１３．５ｇ（理論値の６６．６
％）、 融点：１９３−１９６℃（分解）、 Ｒf値（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／１７
％強度の水性ＮＨ3＝３０．８：１）：０．４。
【０２６２】Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７
−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 １３．１ｇ（３２ミリモル）の８−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
５０ｍｌの水の中に懸濁させ、そして５０ｍｌの１／２
濃塩酸の添加により溶解する。この溶液をガラスフリッ
トを通して濾過し、そして真空濃縮し、そして残留物を
約３００ｍｌの無水エタノールとともに撹拌する。この
懸濁液を氷冷し、そして沈澱を吸引濾過し、エタノール
で洗浄し、そしてまず室温において、次いで１００℃に
おいて真空乾燥する。
【０２６３】収量：１３．４ｇ（理論値の９３．８
％）、 融点：３２８−３３０℃（分解）、 Ｒf値（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／１７
％強度の水性ＮＨ3＝３０．８：１）：０．４； 含量（ＨＰＬＣ）：９９．９％の純度、 ［α］D 24＝−１６４．４°（ｃ＝０．４５、Ｈ2Ｏ）． 実施例Ｚ３
【０２６４】
【化５３】
【０２６５】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を使用して、実施例Ｚ１と同様な方法で次の化合物
が得られる： Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸、 融点：２５６−２５８℃（分解）。
【０２６６】Ｂ．１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，
Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８
−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：＞３２０℃（分解）、 ［α］D 26＝−９０．６°（ｃ＝０．４８、Ｈ2Ｏ）。
【０２６７】実施例Ｚ４
【０２６８】
【化５４】
【０２６９】Ａ．６ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、４０
ｍｌのアセトニトリル／２０ｍｌのＮ−メチルピロリド
ン中で２．２ｇ（２０ミリモル）の１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタンの存在下に２．７ｇ（２
１．４ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に１時間還流加
熱する。生ずる懸濁液を冷却し、そして沈澱を吸引濾過
し、アセトニトリルで洗浄し、そして１００℃／１２ミ
リバールにおいて乾燥する。
【０２７０】収量：６．７ｇ（理論値の８２．３％）の
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−５，６，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 融点：２５７−２５９℃（分解）；グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶化後：融点：２６０−２６５℃
（分解）。
【０２７１】Ｂ．１．５ｇ（３．７ミリモル）の工程Ａ
からの生成物を６ｍｌの１Ｎ塩酸の中に導入し、そして
吸引濾過し、各場合５ｍｌのエタノールで２回洗浄し、
そして１００℃／１２ミリバールにおいて乾燥する。
【０２７２】収量：１．４ｇ（理論値の８５．７％）の
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−５，６，
８−トリフルオロ１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：＞３１℃（分解）、 ［α］D 26＝−２７２°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０２７３】実施例Ｚ５
【０２７４】
【化５５】
【０２７５】１５ｍｌの液体アンモニアをオートクレー
ブの中の８０ｍｌのピリジン中の５．２ｇ（１３ミリモ
ル）の実施例Ｚ４Ａからの生成物に添加し、そしてこの
混合物を１３０℃１２時間加熱する。引き続いて、反応
混合物を冷却し、そしてオートクレーブの圧力を解放
し、次いでこの混合物を濃縮し、そして残留物を超音波
浴の中でアセトニトリルで処理する。未溶解の沈澱を吸
引濾過し、残留物を約１５０ｍｌの熱水中に溶解し、こ
の溶液を濾過し、そして塩酸塩を１０ｍｌの１／２濃塩
酸で沈澱させ、吸引濾過し、そして１００℃において空
気循環乾燥炉内で乾燥する。生ずる生成物を１００ｍｌ
のグリコールモノメチルエーテルの中に１１０〜１１５
℃において懸濁させ、そして３８ｍｌの１／２濃塩酸の
添加により溶解する。この溶液をガラスフリットを通し
て熱時濾過し、冷却し、そして沈澱した黄色結晶質生成
物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、そして１２０℃
／１２ミリバールにおいて乾燥する。
【０２７６】収量：２．５ｇ（理論値の４４％）の５−
アミノ−１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：＞３３５℃（分解；３３５℃以下においてさえ暗
い色）、 ［α］D 28＝−２８０．８°（ｃ＝０．５３、Ｈ2Ｏ）。
【０２７７】実施例Ｚ６
【０２７８】
【化５６】
【０２７９】１．４ｇ（５ミリモル）の７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−キノリンカル
ボン酸を、１５ｍｌのアセトニトリル中で１．３ｇ（１
０．３ミリモル）の（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナンと一緒に室温において
水を排除して１時間撹拌する。一夜放置した後、この混
合物を吸引濾過し、そして沈降物をアセトニトリルで洗
浄しそして、精製のために、シリカゲルのクロマトグラ
フィーにかける（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／
１７％強度の水性ＮＨ3＝３０．８：１；Ｒf値：０．
４）。生ずる１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−キノリンカルボン酸を１５
ｍｌの１／２濃塩酸中に溶解し、次いでこの溶液を蒸発
させ、そして残留物エタノールとともに撹拌する。沈澱
を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、そして１２０℃／
１２ミリバールにおいて乾燥する。
【０２８０】収量：９６０ｍｇ（理論値の４７％）の１
−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３４５−３４６℃（分解）、 ［α］D 30＝＋４．５°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０２８１】実施例Ｚ７
【０２８２】
【化５７】
【０２８３】（−）−［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを使用して、実施例Ｚ１と同
様な方法で次の化合物が得られる： Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 融点：２４７−２４９℃（分解）、 Ｂ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３２２−３２６℃（分解）、 含量（ＨＰＬＣ）：９９．４％の純度、ｅｅ：９８．６
％、 ［α］D 24＝＋２５０°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０２８４】実施例Ｚ８
【０２８５】
【化５８】
【０２８６】（−）−［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンを使用して、実施例Ｚ２と同
様な方法で次の化合物が得られる： Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，
Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８
−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１９２−１９５℃（分解）、 Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，
Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８
−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３２３−３２４℃（分解）、 含量（ＨＰＬＣ）：９９．９％の純度、 ［α］D 24＝＋１６４．５°（ｃ＝０．５３、Ｈ2Ｏ）。
【０２８７】 Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3・ＨＣｌ（４４２．３） 計算値 Ｃ ５４．３ Ｈ ５．０ Ｎ ９．５ Ｃｌ
１６．０ 実測値 Ｃ ５４．２ Ｈ ５．０ Ｎ ９．５ Ｃｌ
１６．１ 実施例Ｚ９
【０２８８】
【化５９】
【０２８９】実施例Ｚ１と同様な方法で１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸および（−）−［Ｒ，
Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンか
ら、次の化合物が得られる： Ａ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 融点：２５４−２５８℃（分解）、 Ｂ．１−シクロプロピル−７−（［Ｒ，Ｒ］−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸塩酸塩、 融点：３２０℃以上で分解、 ［α］D 24＝＋９２．５°（ｃ＝０．５３、Ｈ2Ｏ） 実施例Ｚ１０
【０２９０】
【化６０】
【０２９１】Ａ．１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸：１．４３
ｇ（５ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を、０．７４ｇ（５．４ミリモル）の
９３％の純度のシス−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナンとともに１５ｍｌのアセトニ
トリル／７５ｍｌのジメチルホルムアミドから成る混合
物中で０．６７ｇ（６ミリモル）の１，４−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタンの存在下に１時間還流加熱
する。この懸濁液を濃縮し、残留物を水とともに撹拌
し、そして沈澱を吸引濾過し、そして８０℃において真
空乾燥する。
【０２９２】収量：１．６７ｇ（理論値の８５．４
％）、 融点：２１０−２１２℃（分解）。
【０２９３】Ｂ．１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩：
１．６ｇ（４ミリモル）の工程Ａからの生成物を６０℃
において１２０ｍｌの１／２濃塩酸中に溶解し、この溶
液を濃縮し、残留物を吸引濾過し、そして沈澱を吸引濾
過し、そして９０℃において真空乾燥する。
【０２９４】収量：１．５７ｇ、 融点：３００−３０３℃（分解）、 含量（ＨＰＬＣ）：９７％の純度。
【０２９５】Ｃ．１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンを使用して、１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸が実施例Ｚ１０Ａと同様な方法で得られる、
融点：２０４−２０６℃（分解）。
【０２９６】Ｄ．実施例Ｚ１０Ｃからのベタインを使用
して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸塩酸塩が実施例Ｚ１０Ｂと同様な
方法で得られる、融点：３２４−３２５℃（分解）。
【０２９７】 ［α］D 24＝−２４１°（ｃ＝０．５９、Ｈ2Ｏ）。
【０２９８】Ｅ．１Ｓ，６Ｒ−２−オキサ−５，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナンを使用して、１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（１Ｓ，６Ｒ−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸が実施例Ｚ１０Ａと同様な方法で得られる、
融点：２０４−２０６℃（分解）。
【０２９９】 ［α］D 25＝＋２４８°（ｃ＝０．５７、ＤＭＦ）。
【０３００】Ｆ．実施例Ｚ１０Ｃからのベタインを使用
して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸塩酸塩が実施例Ｚ１０Ｂと同様な
方法で得られる、融点：３２３℃（分解）。
【０３０１】 ［α］D 26＝＋２３８°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０３０２】実施例Ｚ１１
【０３０３】
【化６１】
【０３０４】８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を使用して、実施例Ｚ１０と同様な方
法で次の化合物が得られる： Ａ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８０−１８５℃（分解）。
【０３０５】Ｂ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキ
サ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２２７−２３２℃（分解）。
【０３０６】Ｃ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８６−１８８℃（分解）、 ［α］D 26＝−２６９＝０．５、ＤＭＦ）。
【０３０７】Ｄ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２７８−２８０℃（分解）、 ［α］D 24＝−２０８°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０３０８】Ｅ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：１８８−１９０℃（分解）、 ［α］D 25＝＋２７０°（ｃ＝０．５７、ＤＭＦ）。
【０３０９】Ｆ．８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２９２−２９４℃（分解）、 ［α］D 27＝＋１９３°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０３１０】実施例Ｚ１２
【０３１１】
【化６２】
【０３１２】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を使用して、実施例Ｚ１０Ａと同様な方法で次の化
合物が得られる： Ａ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（シス−２−オキサ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 融点：２４６−２４９℃（分解）（グリコールモノメチ
ルエーテルから）。
【０３１３】Ｂ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、 融点：２４３−２４５℃（分解）、 Ｃ．１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３００℃（分解）、 ［α］D 23＝−９９°（ｃ＝０．５、Ｈ2Ｏ）。
【０３１４】実施例Ｚ１３
【０３１５】
【化６３】
【０３１６】１−シクロプロピル−５，６，７，８−テ
トラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を使用して、実施例Ｚ１０Ａと同様な
方法で次の化合物が得られる： Ａ．１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−
７−（シス−２−オキサ−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、 融点：２１０−２１６℃（分解）。
【０３１７】Ｂ．１−シクロプロピル−５，６，８−ト
リフルオロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 融点：２３４−２３７℃（分解）、 ［α］D 24＝−２８７°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）。
【０３１８】Ｃ．１−シクロプロピル−５，６，８−ト
リフルオロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 融点：２３６−２３７℃（分解）、 ［α］D 24＝＋２８２°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）。
【０３１９】実施例Ｚ１４
【０３２０】
【化６４】
【０３２１】Ａ．５ｍｌの液体アンモニアを４０ｍｌの
ピリジン中の４．１ｇ（１０ミリモル）の実施例Ｚ１３
Ａからの生成物に添加し、そしてこの混合物をオートク
レーブ中で１３０℃に１０時間加熱する。冷却後、沈澱
を吸引濾過し、水で洗浄し、そして１００℃において空
気循環乾燥炉内で乾燥する。粗生成物（２ｇ）をグリコ
ールモノメチルエーテルからの再結晶化により精製す
る：黄色結晶質生成物。収量：１．３ｇ（理論値の３１
％）の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−２−オキサ−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 融点：２３３−２４０℃（分解）。
【０３２２】Ｂ．実施例Ｚ１３Ｃからの生成物を使用し
て、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸が同様な方法で得られ
る。
【０３２３】融点：２１２−２１４℃（分解）、 ［α］D 25＝−２６０°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）。
【０３２４】Ｃ．実施例Ｚ１３Ｃからの生成物を使用し
て、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸が同様な方法で得られ
る。
【０３２５】融点：２１３−２１５℃（分解）、 質量スペクトル：ｍ／ｅ４０６（Ｍ+、９５％）、３４
６、２４９、９８、４１、２８（１００％）。
【０３２６】実施例Ｚ１５
【０３２７】
【化６５】
【０３２８】Ａ．７−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ７．８ｇ（２０ミリモル）の１−シクロプロピル−７−
（２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を６０ｍｌのジオキサン
／水（２：１）および２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液から成る混合物中に溶解し、その間氷冷しかつ撹拌
し、５．２４ｇ（２４ミリモル）のジ−ｔ−ブチルピロ
カーボネートを添加する。この混合物を引き続いて室温
において１時間撹拌し、そして一夜放置する。分離した
沈澱を吸引濾過し、２５０ｍｌの水で洗浄し、そして５
０℃において空気循環乾燥炉内で乾燥する。
【０３２９】収量：９．３４ｇ（理論値の９５．５
％）、 融点：２１６−２１９℃（分解）。
【０３３０】Ｂ．２Ｓ−メチル−１−ブチル７−（２−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート ２．１５ｇ（４．４ミリモル）の工程Ａからの生成物を
６０ｍｌのテトラヒドロフラン／水（１：１）の中に室
温において懸濁させ、そして１．６５ｇ（５ミリモル）
の炭酸セシウムを添加する。この混合物を超音波浴の中
で約４０℃において２０分間反応させ、次いで約４０ｍ
ｌの溶媒を４０℃／１２ミリバールにおいて蒸留除去
し、そして残留する溶液を凍結乾燥し、易溶性の粗製セ
シウム塩が得られる。３．３ｇのこの粗製塩を４０ｍｌ
のジメチルホルムアミド中に溶解し、１．４ｇのＳ
（＋）−１−ブロモ−２−メチルブタンを添加し、そし
て反応を超音波浴の中で４０〜５０℃において一夜実施
する。生ずる懸濁液を濃縮し、そして残留物を水と混合
し、そして塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウムで
乾燥後、この溶液を濃縮し、そして残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノ
ール９５：５）により精製する。
【０３３１】収量：９５０ｍｇ（理論値の３８％）、 融点：７２−８３℃（分解）。
【０３３２】Ｃ．２Ｓ−メチル−１−ブチル１−シクロ
プロピル−７−（２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−キ
ノリンカルボン酸４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
トリフルオロアセテート、 ５７０ｍｇ（１ミリモル）の工程Ｂからの生成物を室温
において３ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、そして
この溶液を６０℃／１２ミリバールにおいて濃縮する。
得られる粘性油を５ｍｌのエーテルとともに撹拌し、固
体生成物が得られる。これを吸引濾過し、エーテルで洗
浄し、そして８０℃において高真空下に乾燥する。
【０３３３】収量：４５０ｍｇ（理論値の７８％）、 融点：２１４−２１６℃（分解）、 ［α］D 25＝＋２．８°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）、 実施例Ｚ１６
【０３３４】
【化６６】
【０３３５】［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナンを使用して、実施例Ｚ１
と同様な方法で次の化合物が得られる： Ａ．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 融点：２３０−２３３℃（分解）（グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶化する）、 Ｂ．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（［Ｓ，Ｓ］−２−メチル−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：２５８−２６０℃（分解）、 ［α］D 25＝−２１６．３°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【０３３６】実施例Ｚ１７
【０３３７】
【化６７】
【０３３８】１．５２ｇ（５ミリモル）のエチル１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
を、３０ｍｌのアセトニトリル中で、５５０ｍｇ（５ミ
リモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タンおよび７６０ｍｇ（６ミリモル）の（＋）−［Ｓ，
Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと
５０℃において２時間および６０℃において２時間反応
させる。冷却後、得られた懸濁液を吸引濾過し、そして
沈澱を水で洗浄し、そして９０℃において真空乾燥す
る。
【０３３９】収量：０．９９ｇ（理論値の４７．５％）
のエチル１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート、 融点：１９４−１９５℃（アセトニトリルから）、 ［α］D 23＝−１８８．９°（ｃ＝０．５１、ＣＨＣ
ｌ3）。
【０３４０】実施例Ｚ１８
【０３４１】
【化６８】
【０３４２】１．４ｇ（５ミリモル）の９，１０−ジフ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］−ベンゾ
キサジン−６−カルボン酸を、１５ｍｌのアセトニトリ
ル／７．５ｍｌのジメチルホルムアミド中で、０．８５
ｇ（７．７ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタンおよび０．７ｇ（５．６ミリモル）の
（＋）−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンと実施例Ｚ１Ａと同様な方法で反応させ
る。
【０３４３】収量：１．２４ｇ（理論値の６４％）の１
０−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−８−イル）−９−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸、 融点：２６５−２６８℃（分解）、 ［α］D＝−２３２．２°（ｃ＝０．５８、ＣＨＣ
ｌ3）。
【０３４４】３Ｓ−１０−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−９−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸が、また、同様な方法で得られ
る。
【０３４５】実施例Ｚ１９
【０３４６】
【化６９】
【０３４７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を実施例Ｚ１Ａと同様な方法で反応
させ、そして反応生成物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、溶離剤：塩化メチレン／メタノール／１７％強度
の水性ＮＨ3＝３０．８：１）により精製する。
【０３４８】１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られる。
【０３４９】融点：２０３−２０８℃（分解）、 ［α］D 23＝−１９３°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ3）。
【０３５０】実施例Ｚ２０
【０３５１】
【化７０】
【０３５２】実施例Ｚ１Ａと同様な方法で、１−エチル
−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を使用して反応を実施
し、そして１−エチル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が得られる。
【０３５３】融点：２３６−２３９℃（分解）（グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶化する）、 ［α］D 23＝−１８６．３°（ｃ＝０．３、ＣＨＣ
ｌ3）。
【０３５４】実施例Ｚ２１
【０３５５】
【化７１】
【０３５６】Ａ．エチル７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−キノリンカルボキシレート １．９ｇ（５ミリモル）のエチル７−クロロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−キノリンカルボキシレートを、６８０ｍｇ（５．４ミ
リモル）の［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンとともに、１０℃において２０ｍｌのア
セトニトリル中でかつ５６０ｍｇ（５ミリモル）の１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下に
３時間撹拌する。この懸濁液を吸引濾過し、水で洗浄
し、そして乾燥する。０．３５ｇの生成物が得られる。
母液を濃縮し、残留物を水と撹拌し、未溶解の生成物を
単離しそしてクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離
剤：ジクロロメタン／メタノール／１７％強度の水性ア
ンモニア）により精製することによって、さらに０．７
ｇの生成物が単離される。
【０３５７】 合計の収量：１．０５ｇ（理論値の４４％）、 融点：１８４−１８５℃（分解）、 ［α］D 23＝＋６．８°（ｃ＝０．４６、ＣＨＣｌ3）． Ｂ．７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−８−イル）−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩０．８ｇ（１．７ミリモル）の工程Ａからの生成
物を、１０ｍｌの酢酸および８ｍｌの１／２濃塩酸から
成る混合物中で４時間還流加熱する。この混合物を濃縮
し、残留物を少量の水とともに撹拌し、そして沈澱を吸
引濾過し、氷冷エタノールで洗浄し、そして乾燥する。
【０３５８】収量：０．６７ｇ（理論値の８３％）、 融点：３２４−３２６℃（分解）、 ［α］D 25＝＋１０．８°（ｃ＝０．３７、ＤＭＦ）。
【０３５９】実施例Ｚ２２
【０３６０】
【化７２】
【０３６１】０．５６ｇ（２ミリモル）の１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、３．
５ｍｌのジメチルスルホキシド中で０．３８ｇ（３ミリ
モル）の［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナンおよび０．４５ｇ（４ミリモル）の１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ートとともに１２０℃に２時間加熱する。冷却後、溶媒
を水素圧下に除去する。残留物をアセトニトリルで取
る。固体を分離し、アセトニトリルで洗浄し、そして６
０〜８０℃において乾燥する。
【０３６２】収量：０．５ｇ（理論値の６５％）の１−
シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、 融点：２１７−２１９℃（分解）、 ［α］D＝−１１９°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）。
【０３６３】実施例Ｚ２３
【０３６４】
【化７３】
【０３６５】Ａ．８３７ｍｇ（３ミリモル）の１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を、
１．１ｇ（１０ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタンおよび６６５ｍｇ（３．３ミリ
モル）の１Ｒ，６Ｓ−２−オキサ−５，８−ジアザビシ
クロ［４．３．０］ノナン二塩酸塩とともに、１０ｍｌ
のアセトニトリルおよび５ｍｌのジメチルホルムアミド
から成る混合物中で２時間還流加熱する。この混合物を
蒸発させ、残留物を３０ｍｌの水とともに撹拌し、そし
て沈澱を吸引濾過し、そして８０℃において真空乾燥す
る。
【０３６６】収量：４００ｍｇ（理論値の３４％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 融点：２１３−２１４℃（分解）。
【０３６７】Ｂ．０．４ｇの工程Ａからのベタインを室
温において５ｍｌの１／２濃塩酸中に溶解し、そしてこ
の溶液を濃縮し、そして残留物を約３ｍｌのエタノール
とともに撹拌する。沈澱を吸引濾過し、そして８０℃／
１２ミリバールにおいて乾燥する。
【０３６８】収量：２９０ｍｇ（理論値の６６％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（１Ｒ，６Ｓ−２，８−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩、 融点：３０５−３０８℃（分解）、 ［α］D 23＝−７９°（ｃ＝０．５２、Ｈ2Ｏ）。
【０３６９】実施例Ｚ２４
【０３７０】
【化７４】
【０３７１】３６２ｍｇ（１ミリモル）の５−ブロモ−
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を、３ｍｌのアセトニトリルおよび１．５ｍｌのジメチ
ルホルムアミドから成る混合物中で、２２０ｍｇ（２ミ
リモル）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タンおよび２２０ｍｇ（１．１ミリモル）の１Ｓ，６Ｒ
−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナン二塩酸塩とともに１．５時間還流加熱する。この
懸濁液を冷却し、そして沈澱を吸引濾過し、３０ｍｌの
水とともに撹拌し、そして９０℃において高真空下に乾
燥する。
【０３７２】収量：３２０ｍｇ（理論値の６８％）の５
−ブロモ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１Ｓ，６Ｒ−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、 融点：２６３−２６４℃（分解）、 ［α］D 30＝＋２５１°（ｃ＝０．３、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０３７３】活性化合物の調製： 実施例１
【０３７４】
【化７５】
【０３７５】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−８−オキソ−７−フェニル
アセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−３−イルメチル）−［１
Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−８−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 窒素雰囲気下に、１６０ｍｇ（０．４ミリモル）の８−
クロロ−１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−
２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル］−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を２．２５ｍｌのジクロロメタ
ンの中に懸濁させる。２８３μｌ（１．６ミリモル）の
トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドを添加し、
そしてこの混合物を室温において３０分間撹拌する；次
いで０．５ｇの３オングストロームのモレキュラーシー
ブを添加し、そしてこの混合物を室温において１時間撹
拌し、そしてこの溶液を蒸発乾固する。引き続いて、
２．２５ｍｌのアセトン中の１５１ｍｇ（０．２８３ミ
リモル）のベンズヒドリル［６Ｒ，７Ｒ］−３−クロロ
メチル−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５
−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−
エン−２−カルボキシレートの溶液を添加する。４６．
６ｍｇ（０．３６７ミリモル）のＮａＩの添加後、この
混合物を一夜（２０時間）撹拌し、水中に注ぎ、１Ｎ塩
酸でｐＨ４に調節し、そして酢酸エチルで３回抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発乾固する。９６ｍｇ（０．１０６ミリモル）
（理論値の３８％）の標題化合物がクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（３０：１））
により精製する。
【０３７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４．６５
（１Ｈ）、８．８５（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、７．４
５‐７．１５（１５Ｈ）、６．９（１Ｈ）、６．２（１
Ｈ）、５．７２（１Ｈ）、４．９（１Ｈ）、４．２５
（１Ｈ）、４．０‐２．１（１０Ｈ）、３．７（１
Ｈ）、３．４（１Ｈ）、３．７（２Ｈ）、１．９‐１．
５（４Ｈ）、１．２（２Ｈ）および０．９ｐｐｍ（２
Ｈ）。
【０３７７】同一の方法において、１．６２ｇ（３．６
０ミリモル）の８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を反応させて
標題生成物が４０％の収率で得られる。
【０３７８】非晶質粉末、１４９℃からの分解点、 Ｒf＝０．１２（ジクロロメタン：メタノール９７：
３）、 δ＝０．９４（Ｍ，２Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、１．
１９（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、１．３‐１．
７（ｍ，４Ｈ，―ＣＨ2―）、２．０（ｍ，１Ｈ）、
２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１５
‐３．８５（ｍ，１２Ｈ，ＳＣＨ2、ＰｈＣＨ2ＣＯ，Ｃ
Ｈ2Ｎ，ＣＨＮ）、４．３６（Ｍ，１Ｈ，シクロプロピ
ル‐Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐
６′）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝８，５ＨＺ，１Ｈ，Ｈ‐
７′）、６．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ2）、７．２‐
７．５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＦ）、８．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ
＝Ｃ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮ
Ｈ）。１４．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。
【０３７９】実施例２
【０３８０】
【化７６】
【０３８１】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−３−イルメチル）−［１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ９６ｍｇの実施例１からの生成物を１ｍｌのジクロロメ
タン中に溶解し、そして１ｍｌのトリフルオロ酢酸およ
び１０μｌのアニソールを添加し、そしてこの混合物を
室温において１時間撹拌する。それを真空蒸発乾固し、
残留物を約１ｍｌの酢酸エチル／水１：１中で撹拌し、
し、そしてこの混合物をｐＨ４に調節し、そして吸引濾
過する。このようにして、１０ｍｇ（理論値の１３％）
の標題化合物が得られる。
【０３８２】ＮＭＲ（ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ＝９．５３
（１Ｈ）、８．２２（１Ｈ）、７．５‐７．２（５
Ｈ）、５．７２（１Ｈ）、５．２２（１Ｈ）、５．０３
‐４．５（５Ｈ）、４．１７（１Ｈ）、３．９（３
Ｈ）、３．７（２Ｈ）、３．４５‐３．１（３Ｈ）、
２．３‐２．１（４Ｈ）および１．８‐１．１ｐｐｍ
（４Ｈ）。
【０３８３】さらに１０ｍｇの生成物がシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより濾過した溶液から得ることがで
きる。
【０３８４】実施例３
【０３８５】
【化７７】
【０３８６】７−［２−（７−アミノ−２−カルボキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］オクト−２−エン−３−イルメチル）−［１Ｓ，６
Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８
−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １０ｍｇ（０．０１３６ミリモル）の生成物を、１ｍｌ
の水中で２５ｍｇのペニシリンアシラーゼ樹脂とともに
ｐＨ８．０（自動滴定装置）において室温において４時
間撹拌する。この混合物を凍結乾燥する。次にＨＰ−２
０樹脂を使用するクロマトグラフィーを実施し、水およ
び水／アセトン４：１を使用する。収量：５．６ｍｇ
（理論値の６７％）。
【０３８７】実施例４
【０３８８】
【化７８】
【０３８９】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−７−［２−
（７−アミノ−チアゾル−４−イル）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチル−エトキシイミノ）−アセ
チルアミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−
３−イルメチル）−［１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６２ｍｇ（０．１ミリモル）の実施例３からの生成物、
１．５ｍｌのテトラヒドロフラン、３ｍｇの重炭酸ナト
リウムおよび１．５ｍｌの水の混合物を５℃において２
０分間撹拌する。１ｍｌのＴＨＦ中で７８ｍｇ（０．１
６４ミリモル）の１，１−ジメチル−エチル（Ｚ）−２
−［［［１−（２−アミノ−５−チアゾリル）−２−ベ
ンゾチアゾル−２−イルチオ）−２−オキシエチル］イ
ミノ］オキシ］−２−メチルプロピオネートの溶液を添
加し、そしてこの混合物を５℃においてさらに１５分間
撹拌する。冷却浴なしに一夜撹拌する。真空中でテトラ
ヒドロフランをストリッピングした後、残留する水溶液
を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ塩酸でｐＨ５に調節し、そ
して分離した沈澱を吸引濾過し、水および少量の酢酸エ
チルで洗浄し、そして真空乾燥すると、５１ｍｇ（５５
％）が得られる。
【０３９０】実施例５
【０３９１】
【化７９】
【０３９２】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−７−［２−
（７−アミノ−チアゾル−４−イル）−２−（ｔ−カル
ボキシ−１−メチル−エトキシイミノ）−アセチルアミ
ノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル
メチル）−［１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル］−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ５０ｍｇ（０．０５４ミリモル）の実施例４からの生成
物を５℃において２ｍｌのトリフルオロ酢酸、２ｍｌの
塩化メチレンおよび０．２ｍｌのアニソールとともに一
夜撹拌する。この混合物を濃縮乾固し、そして残留物を
エーテルで処理すると、引き続いて、ｐＨを水性重炭酸
ナトリウムで７に調節し、そして逆相カラムのクロマト
グラフィーを実施し、水および水／アセトニトリル４：
１を使用する。凍結乾燥後の収量：２８ｍｇ（０．００
３１ミリモル）＝理論値の５７％。
【０３９３】実施例６
【０３９４】
【化８０】
【０３９５】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−８−オキソ−７−フェニル
アセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−３−イルメチル）−［１
Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−８−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 実施例１に記載する方法において、１５０ｍｇ（０．４
ミリモル）の１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６
Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８
−イル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を反応させると、標
題化合物が４２％の収率で得られる。
【０３９６】実施例７
【０３９７】
【化８１】
【０３９８】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−３−イルメチル）−［１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施例２に記載する方法において、８０ｍｇの実施例６
からの生成物を反応させると、標題化合物が４０収率で
得られた。
【０３９９】実施例８
【０４００】
【化８２】
【０４０１】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−３−イルメチル）−［１Ｓ，６Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二ナトリウ
ム塩 ５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を６０ｍｌの無水ジクロロ
メタン中の９．２８ｇ（１０．２８ミリモル）の実施例
１からのベンズヒドリルエステルおよび１０ｍｌのアニ
ソールの溶液にゆっくり添加し、これを撹拌しそして０
℃に冷却した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を引
き続いて室温においてさらに３０分間撹拌した。次い
で、７０ｍｌのトルエンを添加し、そして混合物を真空
濃縮した。この方法を３０ｍｌのトルエンを使用して反
復した。この残留物をデカンテーションし、そして残留
するシロップを７０ｍｌのエーテルで粉砕し、吸引濾過
し、そして再び１００ｍｌのエーテルで粉砕した。この
方法を２回反復した。こうして得られた固体はいくつか
の部分でＨＰＬＣ系（カラム：ダイナマックス（Ｄｙｎ
ａｍａｘ）Ｒ−６０Ａ、２１．４×２５０ｍｍ、ライニ
ン・インスツルメント・カンパニー（Ｒａｏｎｉｎ Ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）Ｎｏ．８３−２
２１−Ｃ；型：Ｃ１８、粒子サイズ：８μｍ；孔サイズ
６０オングストローム、流速：３０ｍｌ／分；溶離剤：
水／アセトニトリル４：６＋０．０２５％のトリフルオ
ロ酢酸）により精製した。生成物を含有する分画を集
め、そして凍結乾燥した。凍結乾燥物を３２ｍｌの氷冷
水の中に懸濁させ、そして０．１ＮＮａＯＨ溶液をゆっ
くり添加することによってｐＨ８．０に調節した。この
溶液をミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）膜（０．２２μ
ｍ）を通して濾過し、そして凍結乾燥した。
【０４０２】５．４８ｇ（６８％）の標題化合物が無色
の凍結乾燥物として得られた。
【０４０３】Ｒf＝０．２７（ジクロロメタン：メタノ
ール４：１）、 ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４３４、１７５０（ＣＯ β‐ラ
クタム）、１６６８、１６１８、１４５１、１２０８、
１１３４、８０２、７２５ｃｍ-1 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）+、７５８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6） δ＝０．７１（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、１．
１５（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、１．３５‐
１．６０（ｍ，４Ｈ，―ＣＨ2―）、２．２０（ｍ，１
Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、
３．１‐３．７（ｍ，１２Ｈ，ＳＣＨ2，ＰｈＣＨ2Ｃ
Ｏ，ＣＨ2Ｎ，ＣＨＮ）、３．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
2Ｎ）、４．２１（ｍ，１Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、
４．９２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐６′）、５．４
２（ｄｄ，Ｊ＝８，５ＨＺ，１Ｈ，Ｈ‐７′）、７．３
２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨ＝ＣＦ）、８．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ＝
Ｃ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。
【０４０４】実施例９
【０４０５】
【化８３】
【０４０６】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル−８−オキソ−７−フェニル
アセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］オクト−２−エン−３−イルメチル）−［１
Ｒ，６Ｓ］−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル］−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 実施例１に記載するように、５６２ｍｇ（３９％）の標
題化合物は８７６ｍｇ（１．６４ミリモル）のベンズヒ
ドリル［６Ｒ，７Ｒ］−３−クロロメチル−８−オキソ
−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキ
シレートおよび９００ｍｇ（２．３０ミリモル）の対応
するキノロンカルボン酸から、非晶質粉末として得られ
た。
【０４０７】分解点：１３８℃から、 Ｒf＝０．２２（ジクロロメタン：メタノール９６：
４）、 ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４２０、２９３７、１７３８（Ｃ
Ｏ β‐ラクタム）、１７２６（ＣＯ エステル）、１
６２６、１５１９、１４６１、１４１１、１３３９、１
２１７、６９９ｃｍ-1 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝８８８（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6） δ＝１．１５（ｍ，４Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、３．
４０‐３．６５（ｍ，ＳＣＨ2、ＰｈＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2
Ｎ，ＣＨＮ，ＣＨＯ）、３．９‐４．１（ｍ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ2Ｏ，ＣＨ2Ｎ，シクロプロピル‐Ｈ）、５．１８
（ｄ，Ｊ＝５ＨＺ，１Ｈ，Ｈ‐６′）、５．７３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐７′）、６．９５
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ2）、７．２‐７．５（ｍ，１５
Ｈ，Ｐｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈ，１Ｈ，ＣＨ＝
ＣＦ）、８．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ＝Ｃ）、９．１５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、１５．００
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）。
【０４０８】実施例１０
【０４０９】
【化８４】
【０４１０】７−［２−（［６Ｒ，７Ｒ］−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−３−イルメチル）−［１Ｒ，６Ｓ］−２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イ
ル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二ナトリ
ウム塩 実施例８に記載するように、３１７ｍｇ（６６％）の標
題化合物は、５６０ｍｇ（０．６３ミリモル）の実施例
９からの化合物から無色の凍結乾燥物として得られる。
【０４１１】Ｒf＝０．２７（アセトニトリル：水９：
１）、 ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３４２４、１７６２（ＣＯ β‐ラ
クタム）、１６６２、１４７２、１４０２、１３４０、
１２０６、１１３４、７２４ｃｍ-1 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6） δ＝１．０１（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、１．
１２（ｍ，２Ｈ，シクロプロピル‐Ｈ）、３．２‐４．
２（ｍ，ＳＣＨ2，ＰｈＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2Ｎ，ＣＨＮ，
ＣＨ−Ｏ，シクロプロピル‐Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ‐６′）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ‐７′）、７．２５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、
７．６０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＦ）、
８．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ＝Ｃ）、９．０２（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。
【０４１２】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【０４１３】１、一般式（Ｉ）
【０４１４】
【化８５】
【０４１５】式中、Ｘ1はハロゲンであり、Ｘ2は水素、
アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、
アルキル基あたり１〜３個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲンまたはメチルで
あり、Ｒ1は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２
〜４個の炭素原子を有するアルケニル、３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］
ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３
−オキセタニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロ
エチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、またはフェニルであり、前記フェ
ニルは１または２個のフッ素原子で置換されていてもよ
く、Ｒ2は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
（これはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミ
ノまたはジメチルアミノにより置換されていてもよ
い）、または（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソル−４−イル）−メチルであり、ＡはＮまたはＣ−
Ｒ5であり、ここでＲ5水素、ハロゲン、メチル、２〜３
個の炭素原子を有するアルケニル、２〜３個の炭素原子
を有するアルキニル、ヒドロキシルまたはメトキシであ
るか、あるいはＲ1と一緒になって、構造
【０４１６】
【化８６】 の架橋を形成することができ、ここでＲ6は水素、メチ
ルまたはホルミルであり、そしてＺは構造
【０４１７】
【化８７】
【０４１８】の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯ
であり、Ｒ3はメチルまたはエチルであり、そしてＬは
構造
【０４１９】
【化８８】
【０４２０】の残基であり、ここでｎは０または１であ
り、ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3またはＳであり、Ｒ4は
Ｈ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリ
ル、アリル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソル−４−イル）−メチルまたは基
【０４２１】
【化８９】 であり、ここでＲ′はＨまたはメチルであり、そして
Ｒ″はエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ7は
Ｈまたはメトキシであり、そしてＲ8はＨ、トリ−（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）−シリル、アシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニルまたはイソプロペニルオキシカルボニルで
ある、の化合物およびその製剤学的に利用可能な水和物
および酸付加塩、ならびに基礎をなすカルボン酸のアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグアニジ
ウム塩。
【０４２２】２、式中、Ｘ1はフッ素であり、Ｘ2は水
素、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシル、メトキシ、
フッ素、塩素、臭素またはメチルであり、Ｒ1は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル、ビニル、３〜４個の炭
素原子を有するシクロアルキル、またはフェニルであ
り、前記フェニルは１または２個のフッ素原子で置換さ
れていてもよく、Ｒ2は水素、１〜２個の炭素原子を有
するアルキル（これはアミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノにより置換されていてもよい）、または（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イ
ル）−メチルであり、ＡはＮまたはＣ−Ｒ5であり、こ
こでＲ5水素、、フッ素、塩素、メチル、ビニル、エチ
ニルまたはメトキシであるか、あるいはＲ1と一緒にな
って、構造
【０４２３】
【化９０】 の架橋を形成することができ、そしてＺは構造
【０４２４】
【化９１】
【０４２５】の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯ
であり、Ｒ3はメチルであり、そしてＬは構造
【０４２６】
【化９２】
【０４２７】の残基であり、ここでｎは０または１であ
り、ＹはＣＨ2またはＳであり、Ｒ4はＨ、ベンズヒドリ
ル、アリルまたは基
【０４２８】
【化９３】 であり、ここでＲ1はＨまたはメチルであり、そしてＲ
11はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ7はＨであり、そして
Ｒ8はＨ、
【０４２９】
【化９４】 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシ
カルボニル、
【０４３０】
【化９５】
【０４３１】
【化９６】
【０４３２】
【化９７】
【０４３３】
【化９８】
【０４３４】である、ことを特徴とする、上記第１項記
載の一般式（Ｉ）の化合物および製剤学的に利用可能な
水和物および酸付加塩、ならびに基礎をなすカルボン酸
のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグ
アニジウム塩。
【０４３５】３、式中、Ｘ1はフッ素であり、Ｘ2は水
素、アミノまたはフッ素であり、Ｒ1は１〜２個の炭素
原子を有するアルキル、シクロプロピル、、またはフェ
ニルであり、前記フェニルは１または２個のフッ素原子
で置換されていてもよく、Ｒ2は水素または１〜２個の
炭素原子を有するアルキルであり、ＡはＮまたはＣ−Ｒ
5であり、ここでＲ5水素、フッ素、塩素またはメトキシ
であるか、あるいはＲ1と一緒になって、構造
【０４３６】
【化９９】 の架橋を形成することができ、Ｚは構造
【０４３７】
【化１００】
【０４３８】の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯ
であり、Ｌは構造
【０４３９】
【化１０１】
【０４４０】の残基であり、ここでｎは０または１であ
り、ＹはＳであり、Ｒ4はＨ、ベンズヒドリルまたはア
リルであり、Ｒ7はＨであり、そしてＲ8はＨ、
【０４４１】
【化１０２】 ｔｒｅｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、
【０４４２】
【化１０３】
【０４４３】である、ことを特徴とする、上記第１項記
載の一般式（Ｉ）の化合物および製剤学的に利用可能な
水和物および酸付加塩、ならびに基礎をなすカルボン酸
のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグ
アニジウム塩。
【０４４４】４、上記第１〜３項記載の化合物を含有す
る薬物。
【０４４５】５、上記第１〜３項記載の化合物を含有す
る抗微生物剤。
【０４４６】６、病気を抑制するための上記第１〜３項
記載の化合物。
【０４４７】７、バクテリアの感染を抑制するための上
記第１〜３項記載の化合物。
【０４４８】８、式（ＩＩ）
【０４４９】
【化１０４】
【０４５０】式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2およびＤは
上記第１〜３項記載の意味を有し、そしてＲ9はＨ、Ｃ
Ｈ3またはＣ2Ｈ5である、の化合物を、式（ＩＩＩ）
【０４５１】
【化１０５】 Ｌ−Ｘ3 （ＩＩＩ） 式中、Ｌは上記第１〜３項記載の意味を有し、そしてＸ
3はハロゲン、とくに塩素、臭素もしくはヨウ素、また
はアセトキシである、の化合物と、必要に応じて酸捕捉
剤の存在下に反応させ、そして存在することができる保
護基を除去することを特徴とする、上記第１〜３項記載
の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 31/545 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３１１ //(Ｃ０７Ｄ 519/06 471:04 501:16） (Ｃ０７Ｄ 519/06 471:04 498:04 501:16） (Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ 498:04 501:16） (Ｃ０７Ｄ 519/00 ３８１ 471:04 501:16） (Ｃ０７Ｄ 519/00 ３６１ 471:04 498:04 501:16） (72)発明者 デイーター・ヘビヒ ドイツ連邦共和国デー42115ブツペルター ル・クルマツハーシユトラーセ82 (72)発明者 アンドレアス・クレプス ドイツ連邦共和国デー51519オーデンター ル・アムガルテンフエルト70 (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー51469ベルギツシユ グラートバツハ・ミユーレンシユトラーセ 113 (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ連邦共和国デー51065ケルン・ジレ ジウスシユトラーセ74 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー51519オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・インデンビルケン152アー (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ連邦共和国デー42109ブツペルター ル・ギラルデツトシユトラーセ120 (72)発明者 カール−ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー42115ブツペルター ル・パールケシユトラーセ75

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｘ1はハロゲンであり、 Ｘ2は水素、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアル
    キルアミノ、アルキル基あたり１〜３個の炭素原子を有
    するジアルキルアミノ、ヒドロキシル、１〜４個の炭素
    原子を有するアルコキシ、メルカプト、１〜４個の炭素
    原子を有するアルキルチオ、アリールチオ、ハロゲンま
    たはメチルであり、 Ｒ1は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、２〜４個
    の炭素原子を有するアルケニル、３〜６個の炭素原子を
    有するシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペント
    −１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキ
    セタニル、２−ヒドロキシエチル、２−フルオロエチ
    ル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
    ジメチルアミノ、またはフェニルであり、前記フェニル
    は１または２個のフッ素原子で置換されていてもよく、 Ｒ2は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキル（こ
    れはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノま
    たはジメチルアミノにより置換されていてもよい）、ま
    たは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−
    ４−イル）−メチルであり、 ＡはＮまたはＣ−Ｒ5であり、ここでＲ5水素、ハロゲ
    ン、メチル、２〜３個の炭素原子を有するアルケニル、
    ２〜３個の炭素原子を有するアルキニル、ヒドロキシル
    またはメトキシであるか、あるいはＲ1と一緒になっ
    て、構造 【化２】 の架橋を形成することができ、ここでＲ6は水素、メチ
    ルまたはホルミルであり、そしてＺは構造 【化３】 の残基であり、ここでＤはＣＨ2またはＯであり、 Ｒ3はメチルまたはエチルであり、そしてＬは構造 【化４】 の残基であり、ここでｎは０または１であり、 ＹはＣＨ2、ＣＨ−ＣＨ3またはＳであり、 Ｒ4はＨ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒ
    ドリル、アリル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
    ジオキソル−４−イル）−メチルまたは基 【化５】 であり、ここでＲ′はＨまたはメチルであり、そして
    Ｒ″はエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、 Ｒ7はＨまたはメトキシであり、そしてＲ8はＨ、トリ−
    （Ｃ1−Ｃ4アルキル）−シリル、アシル、Ｃ1−Ｃ4アル
    コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリル
    オキシカルボニルまたはイソプロペニルオキシカルボニ
    ルである、の化合物およびその製剤学的に利用可能な水
    和物および酸付加塩、ならびに基礎をなすカルボン酸の
    アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグア
    ニジウム塩。
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