JP2002514648A - （ｓ，ｓ）−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造方法 - Google Patents
（ｓ，ｓ）−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造方法Info
- Publication number
- JP2002514648A JP2002514648A JP2000548336A JP2000548336A JP2002514648A JP 2002514648 A JP2002514648 A JP 2002514648A JP 2000548336 A JP2000548336 A JP 2000548336A JP 2000548336 A JP2000548336 A JP 2000548336A JP 2002514648 A JP2002514648 A JP 2002514648A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nonane
- benzyl
- diazabicyclo
- mixture
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- JIMFXOQAQLUDKB-UONOGXRCSA-N (4as,7as)-7a-benzyl-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@]12[C@H](CNC1)CCCN2)C1=CC=CC=C1 JIMFXOQAQLUDKB-UONOGXRCSA-N 0.000 title 1
- AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UONOGXRCSA-N 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 22
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 22
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 22
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- AFYZAHZKOFBVLE-KGLIPLIRSA-N (4ar,7ar)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C([C@@H]1NCCC[C@@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims description 9
- QAPHOFIEVHTDAB-QYDSKQJFSA-N (4as,7as)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1NCCC[C@H]1C1)N1CC1=CC=CC=C1 QAPHOFIEVHTDAB-QYDSKQJFSA-N 0.000 claims description 4
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- JIMFXOQAQLUDKB-UHFFFAOYSA-N 7a-benzyl-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1NCC(CCCN2)C12CC1=CC=CC=C1 JIMFXOQAQLUDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 9
- DJWOBYLOYYIQRM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C=1C=2NCCCC=2NC=1CC1=CC=CC=C1 DJWOBYLOYYIQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C2CCCNC2CN1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- -1 (S, S) -tartaric acid-benzylpyrrolopiperidine Chemical compound 0.000 description 1
- OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydropyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1CCNN2CCCC21 OEMVSDLRBSREDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHALRSOZYDCRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dioxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 PTHALRSOZYDCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンお
よび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物
のエナンチオマーの分離による、以下(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンとも
称する式
よび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物
のエナンチオマーの分離による、以下(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンとも
称する式
【０００２】
【化１】
【０００３】 の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン［(Ｓ,Ｓ)
−ベンジルピロロピペリジン］の製造方法に関する。(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−
２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンは(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４
.３.０]ノナン：
−ベンジルピロロピペリジン］の製造方法に関する。(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−
２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンは(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４
.３.０]ノナン：
【０００４】
【化２】
【０００５】 を製造するための有用な中間体であり、その一部は抗生物質モキシフロキサシン
(moxifloxacin)（ＩＮＮ）：
(moxifloxacin)（ＩＮＮ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】 １−シクロプロピル−７−([Ｓ,Ｓ]−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ ン−８−イル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ ソ−３−キノロンカルボン酸（モキシフロキサシン） を製造するために使用される。
【０００８】 ラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４
.３.０]ノナンの製造はＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３に記載されている。
.３.０]ノナンの製造はＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３に記載されている。
【０００９】 ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３は、Ｄ−(−)−またはＬ−(＋)−酒石酸を用いる
ラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナンのエナンチオマーの種々の分離方法を記載している（実施例Ａ）。
これらの方法はラセミ体を溶解する溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）中で行われる。それ故、例えば、方法Ｖによると、０.５当量のＬ−(＋)−酒
石酸のＤＭＦ中溶液の１当量のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４
.３.０]ノナンラセミ体のＤＭＦ中溶液への添加後にＬ−酒石酸(Ｒ,Ｒ)−ベンジ
ルピロロピペリジンが沈澱する。第二段階で、０.５当量のＬ−(＋)−酒石酸の
さらなる添加により所望とするＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペ
リジンを沈澱させそして引き続きエタノール／水から純粋な形態で結晶化させる
。酒石酸塩を最後に塩基を用いて遊離アミンに転化させる。しかしながら、この
方法は所望としないＲ,Ｒエナンチオマーの前もっての除去、すなわち追加操作
を必要とするため、これはこの目的に関する欠点を有する。ＥＰ−Ａ−０ ５５
０ ９０３の実施例Ａの方法Ｉは、ＤＭＦ中のＤ−(−)−酒石酸を使用するラセ
ミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０
]ノナンのエナンチオマーの分離方法を記載している。ここでは、Ｓ,Ｓ−エナン
チオマーを最初に沈澱させるが、工業的規模でのこの方法の応用は天然性でない
Ｄ−(−)−酒石酸の高価格のために除外されうる。
ラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナンのエナンチオマーの種々の分離方法を記載している（実施例Ａ）。
これらの方法はラセミ体を溶解する溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）中で行われる。それ故、例えば、方法Ｖによると、０.５当量のＬ−(＋)−酒
石酸のＤＭＦ中溶液の１当量のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４
.３.０]ノナンラセミ体のＤＭＦ中溶液への添加後にＬ−酒石酸(Ｒ,Ｒ)−ベンジ
ルピロロピペリジンが沈澱する。第二段階で、０.５当量のＬ−(＋)−酒石酸の
さらなる添加により所望とするＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペ
リジンを沈澱させそして引き続きエタノール／水から純粋な形態で結晶化させる
。酒石酸塩を最後に塩基を用いて遊離アミンに転化させる。しかしながら、この
方法は所望としないＲ,Ｒエナンチオマーの前もっての除去、すなわち追加操作
を必要とするため、これはこの目的に関する欠点を有する。ＥＰ−Ａ−０ ５５
０ ９０３の実施例Ａの方法Ｉは、ＤＭＦ中のＤ−(−)−酒石酸を使用するラセ
ミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０
]ノナンのエナンチオマーの分離方法を記載している。ここでは、Ｓ,Ｓ−エナン
チオマーを最初に沈澱させるが、工業的規模でのこの方法の応用は天然性でない
Ｄ−(−)−酒石酸の高価格のために除外されうる。
【００１０】 しかしながら、エナンチオマーの分離のためにＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３の
方法において使用される溶媒ＤＭＦは種々の欠点を有する。Roempp Lexikon Che
mie Version 1.3, Stuttgart/New York: George Thieme Verlag 1997 によると
、「ジメチルホルムアミド」、ＤＭＦの添加は皮膚を通して容易に生吸収され、
皮膚および粘膜に対して非常に刺激性でありそして肝臓および腎臓を損傷させる
かもしれない。従って、ＭＡＫ（最大作用場所濃度）は１０ｐｐｍにすぎず、こ
のことが特別な保護手段を必要とし、製造価格の高騰をもたらす。従って、問題
のある溶媒の使用が回避される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナンの製造方法を開発することが望まれる。さらに、そのような方
法は物質の損失を避けるために非常に高い収率を与えなければならず、しかも少
ない段階を有していなければならない。
方法において使用される溶媒ＤＭＦは種々の欠点を有する。Roempp Lexikon Che
mie Version 1.3, Stuttgart/New York: George Thieme Verlag 1997 によると
、「ジメチルホルムアミド」、ＤＭＦの添加は皮膚を通して容易に生吸収され、
皮膚および粘膜に対して非常に刺激性でありそして肝臓および腎臓を損傷させる
かもしれない。従って、ＭＡＫ（最大作用場所濃度）は１０ｐｐｍにすぎず、こ
のことが特別な保護手段を必要とし、製造価格の高騰をもたらす。従って、問題
のある溶媒の使用が回避される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナンの製造方法を開発することが望まれる。さらに、そのような方
法は物質の損失を避けるために非常に高い収率を与えなければならず、しかも少
ない段階を有していなければならない。
【００１１】 徹底的な研究によって、発明者は驚くべきことに(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物のエナンチオマーの分離を高い収率で異
議のない溶媒中で可能にする(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンの新規な製造
方法を開発することに成功した。
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物のエナンチオマーの分離を高い収率で異
議のない溶媒中で可能にする(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンの新規な製造
方法を開発することに成功した。
【００１２】 本発明は、従って、アルコール／水溶媒混合物中の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−
２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８
−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応：
２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８
−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応：
【００１３】
【化４】
【００１４】 を包含する(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの
製造方法を提供する。
製造方法を提供する。
【００１５】 本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの混合物はＳ,ＳおよびＲ,Ｒエナンチオマーの任意の混合物を包含する。
Ｓ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比は（モル量を基準として）好ましくは９９：１〜４０：
６０、特に好ましくは９９：１〜５０：５０そして非常に特に好ましくは９９：
１〜６０：４０である。
３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの混合物はＳ,ＳおよびＲ,Ｒエナンチオマーの任意の混合物を包含する。
Ｓ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比は（モル量を基準として）好ましくは９９：１〜４０：
６０、特に好ましくは９９：１〜５０：５０そして非常に特に好ましくは９９：
１〜６０：４０である。
【００１６】 Ｌ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの生成が行われそして本発明の方法で使用されるアルコール／水溶媒混合
物は、有利には、使用される溶媒の合計容量を基準として、少なくとも４０容量
％、好ましくは少なくとも５０容量％の少なくとも１種のアルコールおよび水の
混合物を含有する溶媒混合物である。
ノナンの生成が行われそして本発明の方法で使用されるアルコール／水溶媒混合
物は、有利には、使用される溶媒の合計容量を基準として、少なくとも４０容量
％、好ましくは少なくとも５０容量％の少なくとも１種のアルコールおよび水の
混合物を含有する溶媒混合物である。
【００１７】 本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物は、アルコールおよび水の
他に、他の溶媒を６０容量％までの、好ましくは５０容量％までの量で含んでな
っていてもよい。
他に、他の溶媒を６０容量％までの、好ましくは５０容量％までの量で含んでな
っていてもよい。
【００１８】 アルコール対水の容量比は有利には４：１〜２０：１の範囲内、好ましくは約
５（アルコール）対１（水）の容量比である。
５（アルコール）対１（水）の容量比である。
【００１９】 溶媒混合物中で本発明に従い使用されるアルコール類は、好ましくは、１種も
しくはそれ以上の脂肪族の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、第一級、第二級または
第三級（Ｃ2−Ｃ8）−アルコール類である。これらは、例えば、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イ
ソブタノール、イソアミルアルコールおよびオクタノールよりなる群から選択さ
れる。ｎ−、ｓｅｃ−またはイソ−ブタノールおよびエタノールの使用が好まし
い。ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびエタノールが非常に特に好ましい
。
しくはそれ以上の脂肪族の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、第一級、第二級または
第三級（Ｃ2−Ｃ8）−アルコール類である。これらは、例えば、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イ
ソブタノール、イソアミルアルコールおよびオクタノールよりなる群から選択さ
れる。ｎ−、ｓｅｃ−またはイソ−ブタノールおよびエタノールの使用が好まし
い。ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびエタノールが非常に特に好ましい
。
【００２０】 （溶媒の合計量を基準として）６０容量％まで、好ましくは５０容量％までの
量で本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物中のアルコールおよび水
の他に別の溶媒として存在してもよい溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、シ
クロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどよりなる群か
ら選択され、そしてトルエンが好ましい。上記の本発明の目的の１つを達成する
ためには、実質的な量の生態学的に異議ある溶媒、例えば、ＤＭＦは除外すべき
でありそしてそれらは好ましくは存在しない。
量で本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物中のアルコールおよび水
の他に別の溶媒として存在してもよい溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、シ
クロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどよりなる群か
ら選択され、そしてトルエンが好ましい。上記の本発明の目的の１つを達成する
ためには、実質的な量の生態学的に異議ある溶媒、例えば、ＤＭＦは除外すべき
でありそしてそれらは好ましくは存在しない。
【００２１】 本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）９９：１
〜６０：４０である場合には、アルコールとしてエタノールの使用が好ましい。
エタノールおよび水だけを、有利には７５：２５〜９５：５、好ましくは８０：
２０〜８５：１５の容量比で含有するアルコール／水溶媒混合物が特に好ましい
。
３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）９９：１
〜６０：４０である場合には、アルコールとしてエタノールの使用が好ましい。
エタノールおよび水だけを、有利には７５：２５〜９５：５、好ましくは８０：
２０〜８５：１５の容量比で含有するアルコール／水溶媒混合物が特に好ましい
。
【００２２】 本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.
３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）約５０：
５０である、すなわち事実上ラセミ体混合物が使用される場合には、アルコール
としてブタノールの使用が好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブ
タノールまたはイソ−ブタノール）および水を、有利には４：１〜２０：１のブ
タノール：水の容量比で、好ましくは約５：１の容量比で含んでなり、場合によ
り６０容量％までのトルエンを添加してもよいアルコール／水溶媒混合物が特に
好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタ
ノール）および水だけを、有利には４：１〜２０：１のブタノール：水の容量比
で、好ましくは約５対１の容量比で含んでなるアルコール／水溶媒混合物が非常
に特に好ましい。本発明の別の好ましい態様では、（モル量を基準として）約５
０：５０のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比を有する本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−
８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベ
ンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をエタノール、トル
エンおよび水を含んでなる溶媒混合物中で反応させることができ、溶媒混合物は
少なくとも４０容量％そして最大６０容量％のトルエンを含有する。
３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）約５０：
５０である、すなわち事実上ラセミ体混合物が使用される場合には、アルコール
としてブタノールの使用が好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブ
タノールまたはイソ−ブタノール）および水を、有利には４：１〜２０：１のブ
タノール：水の容量比で、好ましくは約５：１の容量比で含んでなり、場合によ
り６０容量％までのトルエンを添加してもよいアルコール／水溶媒混合物が特に
好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタ
ノール）および水だけを、有利には４：１〜２０：１のブタノール：水の容量比
で、好ましくは約５対１の容量比で含んでなるアルコール／水溶媒混合物が非常
に特に好ましい。本発明の別の好ましい態様では、（モル量を基準として）約５
０：５０のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比を有する本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−
８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベ
ンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をエタノール、トル
エンおよび水を含んでなる溶媒混合物中で反応させることができ、溶媒混合物は
少なくとも４０容量％そして最大６０容量％のトルエンを含有する。
【００２３】 酒石酸塩の製造に関しては、溶媒量は、有利には、１ｋｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベ
ンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として、２〜８リッ
トルの範囲内の本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物であり、１ｋ
ｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(
Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物当た
り好ましくは２〜４リットル、特に好ましくは約３リットルである。
ンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として、２〜８リッ
トルの範囲内の本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物であり、１ｋ
ｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(
Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物当た
り好ましくは２〜４リットル、特に好ましくは約３リットルである。
【００２４】 一般的には、ラセミ体のベンジルピロロピペリジンが出発物質として使用され
る場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量のラセミ体ベンジルピロロピペリジンを
基準として有利には０.４当量〜１当量、好ましくは０.７〜０.８５当量の量で
使用される。
る場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量のラセミ体ベンジルピロロピペリジンを
基準として有利には０.４当量〜１当量、好ましくは０.７〜０.８５当量の量で
使用される。
【００２５】 (Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,
Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物が９９：
１〜６０：４０のモル比で使用される場合、そして好ましくは使用されるアルコ
ールがエタノールである場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量の(Ｓ,Ｓ)−８−
ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジ
ル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として有利には０.
８当量〜１当量、好ましくは０.９〜１当量の量で使用される。
Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物が９９：
１〜６０：４０のモル比で使用される場合、そして好ましくは使用されるアルコ
ールがエタノールである場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量の(Ｓ,Ｓ)−８−
ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジ
ル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として有利には０.
８当量〜１当量、好ましくは０.９〜１当量の量で使用される。
【００２６】 本発明の好ましい様態では、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３
.０]ノナンの混合物をアルコール中に溶解しそしてＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液
を加える。場合により、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３
.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナンの混合物をアルコールおよび他の溶媒の混合物中に溶解することもでき、そ
して次にＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加えることもできる。本発明に従う方法
を行うために他の投与形態、例えばエナンチオマー混合物のアルコール／水溶媒
混合物中溶液に対する固体のＬ−(＋)−酒石酸の添加、またはエナンチオマー混
合物のアルコール／水溶媒混合物中溶液とＬ−(＋)−酒石酸のアルコール／水溶
媒混合物中溶液との混合を選択することもできる。
[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３
.０]ノナンの混合物をアルコール中に溶解しそしてＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液
を加える。場合により、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３
.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナンの混合物をアルコールおよび他の溶媒の混合物中に溶解することもでき、そ
して次にＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加えることもできる。本発明に従う方法
を行うために他の投与形態、例えばエナンチオマー混合物のアルコール／水溶媒
混合物中溶液に対する固体のＬ−(＋)−酒石酸の添加、またはエナンチオマー混
合物のアルコール／水溶媒混合物中溶液とＬ−(＋)−酒石酸のアルコール／水溶
媒混合物中溶液との混合を選択することもできる。
【００２７】 酒石酸塩の製造の場合には、アルコール／水溶媒混合物の選択によるが反応温
度は２０℃〜１１０℃、好ましくは４５℃〜１００℃の範囲内である。
度は２０℃〜１１０℃、好ましくは４５℃〜１００℃の範囲内である。
【００２８】 反応時間は有利には１分間〜１時間の間、好ましくは５分間〜２０分間の間で
ある。
ある。
【００２９】 (Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,
Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(
＋)−酒石酸との反応後に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
の種晶添加を、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度範囲内で、特に好ましくは４
０℃〜６０℃において行うことが好ましい。これらの条件下では、Ｌ(＋)−酒石
酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの結晶化は
すでに起きている。結晶化を完了させるために、所定の溶媒混合物および生成す
る酒石酸塩の濃度によるが、混合物の撹拌を有利には０〜３０℃の温度で、好ま
しくは室温（２５℃）で続ける。
Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(
＋)−酒石酸との反応後に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
の種晶添加を、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度範囲内で、特に好ましくは４
０℃〜６０℃において行うことが好ましい。これらの条件下では、Ｌ(＋)−酒石
酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの結晶化は
すでに起きている。結晶化を完了させるために、所定の溶媒混合物および生成す
る酒石酸塩の濃度によるが、混合物の撹拌を有利には０〜３０℃の温度で、好ま
しくは室温（２５℃）で続ける。
【００３０】 別の態様では、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの
混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応で製造されるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−
ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンをアルコール／水混合物か
らの再結晶化によりさらに精製することができる。ここでは、アルコールは好ま
しくは少なくとも脂肪族アルコールであり、それは特に好ましくはｎ−、ｓｅｃ
−、イソ−ブタノールおよびエタノールよりなる群から選択される。
ナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの
混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応で製造されるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−
ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンをアルコール／水混合物か
らの再結晶化によりさらに精製することができる。ここでは、アルコールは好ま
しくは少なくとも脂肪族アルコールであり、それは特に好ましくはｎ−、ｓｅｃ
−、イソ−ブタノールおよびエタノールよりなる群から選択される。
【００３１】 再結晶化のためのアルコール対水の容量比は好ましくは９５：５〜８０：２０
の範囲内である。
の範囲内である。
【００３２】 再結晶化のためのアルコール対水の容量比はエタノールに関して好ましくは９
５：５〜８０：２０の範囲内、特に好ましくは約８５対１５であり、そしてブタ
ノールに関して４：１〜２０：１の範囲内、特に好ましくは５：１〜１０：１の
範囲内である。
５：５〜８０：２０の範囲内、特に好ましくは約８５対１５であり、そしてブタ
ノールに関して４：１〜２０：１の範囲内、特に好ましくは５：１〜１０：１の
範囲内である。
【００３３】 再結晶化のための溶媒容量は、各場合とも１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−
８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり、有利には約２
〜１２リットル、好ましくは２.５〜１１、特に好ましくは４〜９リットルの範
囲内のアルコール／水であり、エタノールに関しては好ましくは２.５〜１１リ
ットルのエタノール／水でありそしてブタノールに関しては７〜１２リットルの
ブタノール／水である。１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８
−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり４〜６リットルのエタノール／水また
は８〜９リットルのブタノール／水が特に好ましい。
８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり、有利には約２
〜１２リットル、好ましくは２.５〜１１、特に好ましくは４〜９リットルの範
囲内のアルコール／水であり、エタノールに関しては好ましくは２.５〜１１リ
ットルのエタノール／水でありそしてブタノールに関しては７〜１２リットルの
ブタノール／水である。１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８
−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり４〜６リットルのエタノール／水また
は８〜９リットルのブタノール／水が特に好ましい。
【００３４】 再結晶化中の溶解工程のための温度は、アルコール／水の混合物の選択による
が、７０℃〜１２０℃、好ましくは７８℃〜１００℃の範囲内である。
が、７０℃〜１２０℃、好ましくは７８℃〜１００℃の範囲内である。
【００３５】 好ましい態様では、再結晶化中に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−
２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの種晶添加は有利には７０℃〜１２０
℃の温度範囲内で、好ましくは８０℃〜９０℃において行われる。
２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの種晶添加は有利には７０℃〜１２０
℃の温度範囲内で、好ましくは８０℃〜９０℃において行われる。
【００３６】 本発明に従い行われる反応で得られるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル
−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを、適宜再結晶化後に、それ自体既
知であるやり方で塩基（類）との反応により遊離の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンに転化させる（例えば、ＥＰ−Ａ−０５５
０９０３、実施例Ａ、方法１参照）。これを次に、例えばそれ自体既知のやり方
での水素化分解により、(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを得
るために使用することができる（例えば、ＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３、実施例
Ｋ参照）。実施例１ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを、適宜再結晶化後に、それ自体既
知であるやり方で塩基（類）との反応により遊離の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンに転化させる（例えば、ＥＰ−Ａ−０５５
０９０３、実施例Ａ、方法１参照）。これを次に、例えばそれ自体既知のやり方
での水素化分解により、(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを得
るために使用することができる（例えば、ＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３、実施例
Ｋ参照）。実施例１ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００３７】
【化５】
【００３８】 １０ｇ（４６.２ミリモル）のベンジルピロロピペリジンを２５ｍｌの１−ブ
タノール中に溶解しそして１００℃に加熱する。５.５ｇ（３７ミリモル）のＬ
−(＋)−酒石酸の５ｍｌの水中溶液を加え、そして混合物を１００℃で５分間に
わたり撹拌する。加熱を停止しそして溶液に、４８℃において、酒石酸(Ｓ,Ｓ)
−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した
結晶を吸引濾別し、少量のブタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃に
おいて乾燥して８.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）
を与える、９５.７％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
タノール中に溶解しそして１００℃に加熱する。５.５ｇ（３７ミリモル）のＬ
−(＋)−酒石酸の５ｍｌの水中溶液を加え、そして混合物を１００℃で５分間に
わたり撹拌する。加熱を停止しそして溶液に、４８℃において、酒石酸(Ｓ,Ｓ)
−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した
結晶を吸引濾別し、少量のブタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃に
おいて乾燥して８.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）
を与える、９５.７％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
【００３９】 五酸化燐上での８０℃における乾燥で７.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロ
ロピペリジンを与える。 収率：４４.９％実施例２ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
ロピペリジンを与える。 収率：４４.９％実施例２ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４０】
【化６】
【００４１】 １００ｇ（４６２ミリモル）のベンジルピロロピペリジンを２５０ｍｌの１−
ブタノール中に溶解する。室温において、５５ｇ（３７０ミリモル）のＬ−(＋)
−酒石酸の５０ｍｌの水中溶液を加え、そして添加中に溶液を約４６℃に暖める
。溶液に酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で
一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、５０ｍｌのブタノール／水５：１で
洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃において乾燥して８２.９ｇの酒石酸(Ｓ,
Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）を与える、９４.３％ｅｅ。
ブタノール中に溶解する。室温において、５５ｇ（３７０ミリモル）のＬ−(＋)
−酒石酸の５０ｍｌの水中溶液を加え、そして添加中に溶液を約４６℃に暖める
。溶液に酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で
一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、５０ｍｌのブタノール／水５：１で
洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃において乾燥して８２.９ｇの酒石酸(Ｓ,
Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）を与える、９４.３％ｅｅ。
【００４２】 五酸化燐上での８０℃における乾燥で７６.２ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピ
ロロピペリジンを与える。 収率：４３.８％実施例３ 実施例１の方法により、水中に溶解したＬ−(＋)−酒石酸をラセミ体ベンジル
ピロロピペリジンの有機溶媒中溶液に加えることにより、実験を以下の溶媒中で
行った：
ロロピペリジンを与える。 収率：４３.８％実施例３ 実施例１の方法により、水中に溶解したＬ−(＋)−酒石酸をラセミ体ベンジル
ピロロピペリジンの有機溶媒中溶液に加えることにより、実験を以下の溶媒中で
行った：
【００４３】
【表１】
【００４４】実施例４ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４５】
【化７】
【００４６】 ８ｇ（３７.０ミリモル）の(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン、２ｇ（９.
２ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび６.２ｇ（４１.３ミ
リモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／
容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で
５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石
酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する
。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室
の中で７５℃において乾燥して１２.９ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペ
リジンを与える、９８.２％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。 収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９４.４％実施例５ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
２ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび６.２ｇ（４１.３ミ
リモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／
容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で
５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石
酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する
。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室
の中で７５℃において乾燥して１２.９ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペ
リジンを与える、９８.２％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。 収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９４.４％実施例５ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４７】
【化８】
【００４８】 ６ｇ（２７.８ミリモル）の(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン、４ｇ（１８
.４ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび５.５ｇ（３６.６ミ
リモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／
容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で
５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石
酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する
。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室
の中で７５℃において乾燥して１０.０ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペ
リジンを与える、９６.９％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。 収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９８.１％実施例６ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（再結晶化）
.４ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび５.５ｇ（３６.６ミ
リモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／
容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で
５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石
酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する
。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室
の中で７５℃において乾燥して１０.０ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペ
リジンを与える、９６.９％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。 収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９８.１％実施例６ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（再結晶化）
【００４９】
【化９】
【００５０】 １０ｇの実施例１からの結晶を８０ｍｌの１−ブタノール／水（１０：１／容
量／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約８８℃に
おいて種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量
のブタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。 収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ実施例７ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
量／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約８８℃に
おいて種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量
のブタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。 収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ実施例７ 酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００５１】
【化１０】
【００５２】 １０ｇの実施例１からの結晶を５２ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量
／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約５５℃にお
いて種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量の
エタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。 収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ実施例８ (Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約５５℃にお
いて種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量の
エタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。 収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ実施例８ (Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００５３】
【化１１】
【００５４】 ４０ｇの実施例５からの結晶を１２５ｍｌの水中に溶解し、１２５ｍｌのトル
エンと共に撹拌しそして２０ｍｌの濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ
性にした。トルエン相を分離しそして減圧下で濃縮して２３.０ｇを与えた。粗
製生成物を減圧下で蒸留した。 収量：２０.８ｇ 沸点：１０４℃／０.１ミリバール
エンと共に撹拌しそして２０ｍｌの濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ
性にした。トルエン相を分離しそして減圧下で濃縮して２３.０ｇを与えた。粗
製生成物を減圧下で蒸留した。 収量：２０.８ｇ 沸点：１０４℃／０.１ミリバール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ
Claims (14)
- 【請求項１】 アルコール／水溶媒混合物中の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,
８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸の反応を包含するこ
とを特徴とする(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ
ンの製造方法。 - 【請求項２】 使用される混合物中の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン対(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナンのモル比が９９：１〜４０：６０であることを特徴とする請求
項１に記載の方法。 - 【請求項３】 使用される混合物中の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナン対(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ
[４.３.０]ノナンのモル比が９９：１〜６０：４０であることを特徴とする請求
項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 アルコール／水溶媒混合物が、使用される溶媒の合計容量を
基準として、少なくとも４０容量％、好ましくは少なくとも５０容量％の少なく
とも１種のアルコールおよび水の混合物を含有することを特徴とする請求項１〜
３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 アルコール／水溶媒混合物中のアルコール対水の容量比が４
：１〜２０：１の範囲内にあることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項６】 本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビ
シクロ[４.３.０]ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準
として）９９：１〜６０：４０であり、そしてアルコール／水溶媒混合物がエタ
ノールおよび水を好ましくは７５：２５〜９５：５の容量比で含んでなる請求項
１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジ
アザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビ
シクロ[４.３.０]ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準
として）約５０：５０であり、そしてアルコール／水溶媒混合物がブタノール（
ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタノール）および水を有利
には４：１〜２０：１の容量比で、好ましくは約５対１の容量比で、場合により
６０容量％までのトルエンを添加して含んでなる請求項１〜５のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項８】 １ｋｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[
４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナンの混合物を基準として、２〜８リットルのアルコール／水溶媒混合物
を使用する請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 (Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]
ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン
の混合物をアルコール中に溶解しそしてＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加える請
求項１〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 反応温度が２０℃〜１１０℃の、好ましくは４５℃〜１０
０℃の範囲内にある請求項１〜９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 (Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応後に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−
ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの種晶添加を、好ましくは
２０℃〜１１０℃の温度範囲で、特に好ましくは４０℃〜５０℃において行う請
求項１〜１０のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１２】 (Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応で製造されるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)
−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンをアルコール／水混
合物からの再結晶化によりさらに精製する請求項１〜１１のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１３】 (Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.
０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応で製造されるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)
−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを、適宜先行する再
結晶化後に、塩基との反応により遊離の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザ
ビシクロ[４.３.０]ノナンに転化する請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれかに従い得られる(Ｓ,Ｓ)−８−
ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンをベンジル基の水素化分解
開裂に付すことを特徴とする(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン
の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19821039A DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1998-05-11 | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| DE19821039.6 | 1998-05-11 | ||
| PCT/EP1999/002860 WO1999058532A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-04-28 | Verfahren zur herstellung von (s,s)-benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002514648A true JP2002514648A (ja) | 2002-05-21 |
| JP2002514648A5 JP2002514648A5 (ja) | 2006-06-29 |
| JP4554076B2 JP4554076B2 (ja) | 2010-09-29 |
Family
ID=7867389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000548336A Expired - Lifetime JP4554076B2 (ja) | 1998-05-11 | 1999-04-28 | （ｓ，ｓ）−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235908B1 (ja) |
| EP (1) | EP1077979B1 (ja) |
| JP (1) | JP4554076B2 (ja) |
| AR (1) | AR019123A1 (ja) |
| AU (1) | AU3824599A (ja) |
| CA (1) | CA2331526C (ja) |
| CO (1) | CO4830459A1 (ja) |
| DE (2) | DE19821039A1 (ja) |
| ES (1) | ES2245101T3 (ja) |
| PE (1) | PE20000477A1 (ja) |
| SV (1) | SV1999000060A (ja) |
| UY (1) | UY25501A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999058532A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014504616A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-02-24 | 上海朴▲イ▼化学科技有限公司 | （ｓ，ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの不斉合成方法、並びに、関係原料およびその調製方法 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4803935B2 (ja) * | 1999-10-08 | 2011-10-26 | アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｆａｂｉ阻害剤 |
| US6476046B1 (en) | 2000-12-04 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof |
| ATE420640T1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| US7790709B2 (en) * | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| CA2519429C (en) | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| DK1828167T3 (da) | 2004-06-04 | 2014-10-20 | Debiopharm Int Sa | Acrylamidderivater som antibiotiske midler |
| US20090156578A1 (en) * | 2005-12-05 | 2009-06-18 | PAULS Henry | 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| AU2007320997B2 (en) * | 2006-11-13 | 2012-11-08 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| US7692015B2 (en) * | 2007-01-05 | 2010-04-06 | Zheqing Wang | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer |
| US8263613B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-09-11 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors |
| WO2009125425A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-10-15 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of (s.s)-2.8-diazabicyclo[4.3.0]nonane |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| NZ702695A (en) | 2012-06-19 | 2015-10-30 | Debiopharm Int Sa | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
| PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
| CN112574197B (zh) * | 2020-12-07 | 2021-12-31 | 泰安汉威集团有限公司 | 一种化合物c的手性纯化方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61249986A (ja) * | 1985-04-19 | 1986-11-07 | リヒタ− ゲデオン ベジエセテイ ジヤ−ルア−ル．テ−． | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
| JPH0285235A (ja) * | 1988-09-22 | 1990-03-26 | Kohjin Co Ltd | 光学活性アミノアルコール類の製法 |
| JPH02218664A (ja) * | 1989-02-17 | 1990-08-31 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| JPH0820587A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-01-23 | Bayer Ag | キノロンカルボン酸 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB354975A (en) | 1929-07-19 | 1931-08-20 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of optically active phenylpropanol-methylamines |
| IT1231158B (it) | 1989-07-20 | 1991-11-19 | Dompe Farmaceutici Spa | Procedimento per la risoluzione ottica della dropropizina. |
| EP0569387B1 (en) | 1991-01-31 | 1995-04-05 | Pfizer Inc. | Resolution of trans-2-(2-pyrimidinyl)-7-(hydroxymethyl)octahydro-2h-pyrido 1,2-a]pyrazine |
| TW209865B (ja) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4234330A1 (de) | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
| US5686614A (en) | 1995-04-11 | 1997-11-11 | Neurogen Corporation | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution |
| DE19601745C1 (de) | 1996-01-19 | 1997-10-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
-
1998
- 1998-05-11 DE DE19821039A patent/DE19821039A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-28 CA CA2331526A patent/CA2331526C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 ES ES99920805T patent/ES2245101T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 JP JP2000548336A patent/JP4554076B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 AU AU38245/99A patent/AU3824599A/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 US US09/700,107 patent/US6235908B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 WO PCT/EP1999/002860 patent/WO1999058532A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-28 EP EP99920805A patent/EP1077979B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 DE DE59912242T patent/DE59912242D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-30 AR ARP990102026A patent/AR019123A1/es unknown
- 1999-05-07 UY UY25501A patent/UY25501A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-10 CO CO99028729A patent/CO4830459A1/es unknown
- 1999-05-10 PE PE1999000379A patent/PE20000477A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-11 SV SV1999000060A patent/SV1999000060A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61249986A (ja) * | 1985-04-19 | 1986-11-07 | リヒタ− ゲデオン ベジエセテイ ジヤ−ルア−ル．テ−． | キノリジン誘導体を含有する医薬組成物 |
| JPH0285235A (ja) * | 1988-09-22 | 1990-03-26 | Kohjin Co Ltd | 光学活性アミノアルコール類の製法 |
| JPH02218664A (ja) * | 1989-02-17 | 1990-08-31 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 |
| JPH0820587A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-01-23 | Bayer Ag | キノロンカルボン酸 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014504616A (ja) * | 2011-10-14 | 2014-02-24 | 上海朴▲イ▼化学科技有限公司 | （ｓ，ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの不斉合成方法、並びに、関係原料およびその調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3824599A (en) | 1999-11-29 |
| ES2245101T3 (es) | 2005-12-16 |
| DE19821039A1 (de) | 1999-11-18 |
| PE20000477A1 (es) | 2000-07-07 |
| CA2331526C (en) | 2011-09-13 |
| CA2331526A1 (en) | 1999-11-18 |
| US6235908B1 (en) | 2001-05-22 |
| SV1999000060A (es) | 1999-10-27 |
| WO1999058532A1 (de) | 1999-11-18 |
| UY25501A1 (es) | 1999-11-17 |
| EP1077979B1 (de) | 2005-07-06 |
| JP4554076B2 (ja) | 2010-09-29 |
| AR019123A1 (es) | 2001-12-26 |
| DE59912242D1 (de) | 2005-08-11 |
| CO4830459A1 (es) | 1999-08-30 |
| EP1077979A1 (de) | 2001-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002514648A (ja) | （ｓ，ｓ）−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造方法 | |
| EP0960109B1 (en) | Process to prepare tolterodine | |
| EP3710437B1 (en) | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer of low optical purity | |
| US6180789B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
| JP2002531429A (ja) | トラマドールの分割のための方法 | |
| JP2002528524A (ja) | ２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法 | |
| JP2003502325A (ja) | シス−８−ベンジル−７、９−ジオキソ−２、８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン対掌体の分離法 | |
| JP2609410B2 (ja) | （７Ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの製造 | |
| JP2003533529A (ja) | クラブラン酸塩の精製方法 | |
| JP2001503763A (ja) | クラバラン酸の塩及びエステルの調製法 | |
| JP2002532510A (ja) | クラリスロマイシンの製造に於けるマクロライド中間体 | |
| US20090018336A1 (en) | Racemization process of R-zopiclone | |
| US6355802B1 (en) | Process to prepare (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one | |
| JP6894490B2 (ja) | ベラプロスト−３１４ｄ結晶形及びその調製方法 | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| JPH06122686A (ja) | ラセミ体の光学分割法 | |
| JP3503832B2 (ja) | 光学活性トリアゾール誘導体の製造法 | |
| JP2003531907A (ja) | （５Ｒ）−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−チオン | |
| EP3474847A1 (en) | Processes for the preparation of eluxadoline | |
| WO2006003671A1 (en) | A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate | |
| JPH0477474A (ja) | ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法 | |
| JP3225107B2 (ja) | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 | |
| JPH10507173A (ja) | レボブピバカインとその類似体のｌ−リシンからの製造法 | |
| EP2816030A1 (en) | Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer | |
| JP2008506729A (ja) | ｐ−ヒドロキシフェニル−２−アルコキシプロピオン酸の分割 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060407 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060407 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080328 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090819 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091110 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100209 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100217 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100310 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100408 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100706 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100714 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130723 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |