JP4554076B2 - （ｓ，ｓ）−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物のエナンチオマーの分離による、以下(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンとも称する式
【０００２】
【化１】
【０００３】
の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン［(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン］の製造方法に関する。(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンは(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン：
【０００４】
【化２】
【０００５】
を製造するための有用な中間体であり、その一部は抗生物質モキシフロキサシン(moxifloxacin)（ＩＮＮ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】
１−シクロプロピル−７−([Ｓ,Ｓ]−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ン−８−イル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノロンカルボン酸（モキシフロキサシン）
を製造するために使用される。
【０００８】
ラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造はＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３に記載されている。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３は、Ｄ−(−)−またはＬ−(＋)−酒石酸を用いるラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンのエナンチオマーの種々の分離方法を記載している（実施例Ａ）。これらの方法はラセミ体を溶解する溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。それ故、例えば、方法Ｖによると、０.５当量のＬ−(＋)−酒石酸のＤＭＦ中溶液の１当量のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンラセミ体のＤＭＦ中溶液への添加後にＬ−酒石酸(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンが沈澱する。第二段階で、０.５当量のＬ−(＋)−酒石酸のさらなる添加により所望とするＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを沈澱させそして引き続きエタノール／水から純粋な形態で結晶化させる。酒石酸塩を最後に塩基を用いて遊離アミンに転化させる。しかしながら、この方法は所望としないＲ,Ｒエナンチオマーの前もっての除去、すなわち追加操作を必要とするため、これはこの目的に関する欠点を有する。ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３の実施例Ａの方法Ｉは、ＤＭＦ中のＤ−(−)−酒石酸を使用するラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンのエナンチオマーの分離方法を記載している。ここでは、Ｓ,Ｓ−エナンチオマーを最初に沈澱させるが、工業的規模でのこの方法の応用は天然性でないＤ−(−)−酒石酸の高価格のために除外されうる。
【００１０】
しかしながら、エナンチオマーの分離のためにＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３の方法において使用される溶媒ＤＭＦは種々の欠点を有する。Roempp Lexikon Chemie Version 1.3, Stuttgart/New York: George Thieme Verlag 1997 によると、「ジメチルホルムアミド」、ＤＭＦの添加は皮膚を通して容易に生吸収され、皮膚および粘膜に対して非常に刺激性でありそして肝臓および腎臓を損傷させるかもしれない。従って、ＭＡＫ（最大作用場所濃度）は１０ｐｐｍにすぎず、このことが特別な保護手段を必要とし、製造価格の高騰をもたらす。従って、問題のある溶媒の使用が回避される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造方法を開発することが望まれる。さらに、そのような方法は物質の損失を避けるために非常に高い収率を与えなければならず、しかも少ない段階を有していなければならない。
【００１１】
徹底的な研究によって、発明者は驚くべきことに(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物のエナンチオマーの分離を高い収率で異議のない溶媒中で可能にする(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンの新規な製造方法を開発することに成功した。
【００１２】
本発明は、従って、アルコール／水溶媒混合物中の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応：
【００１３】
【化４】
【００１４】
を包含する(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造方法を提供する。
【００１５】
本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物はＳ,ＳおよびＲ,Ｒエナンチオマーの任意の混合物を包含する。Ｓ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比は（モル量を基準として）好ましくは９９：１〜４０：６０、特に好ましくは９９：１〜５０：５０そして非常に特に好ましくは９９：１〜６０：４０である。
【００１６】
Ｌ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの生成が行われそして本発明の方法で使用されるアルコール／水溶媒混合物は、有利には、使用される溶媒の合計容量を基準として、少なくとも４０容量％、好ましくは少なくとも５０容量％の少なくとも１種のアルコールおよび水の混合物を含有する溶媒混合物である。
【００１７】
本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物は、アルコールおよび水の他に、他の溶媒を６０容量％までの、好ましくは５０容量％までの量で含んでなっていてもよい。
【００１８】
アルコール対水の容量比は有利には４：１〜２０：１の範囲内、好ましくは約５（アルコール）対１（水）の容量比である。
【００１９】
溶媒混合物中で本発明に従い使用されるアルコール類は、好ましくは、１種もしくはそれ以上の脂肪族の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、第一級、第二級または第三級（Ｃ2−Ｃ8）−アルコール類である。これらは、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコールおよびオクタノールよりなる群から選択される。ｎ−、ｓｅｃ−またはイソ−ブタノールおよびエタノールの使用が好ましい。ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびエタノールが非常に特に好ましい。
【００２０】
（溶媒の合計量を基準として）６０容量％まで、好ましくは５０容量％までの量で本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物中のアルコールおよび水の他に別の溶媒として存在してもよい溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどよりなる群から選択され、そしてトルエンが好ましい。上記の本発明の目的の１つを達成するためには、実質的な量の生態学的に異議ある溶媒、例えば、ＤＭＦは除外すべきでありそしてそれらは好ましくは存在しない。
【００２１】
本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）９９：１〜６０：４０である場合には、アルコールとしてエタノールの使用が好ましい。エタノールおよび水だけを、有利には７５：２５〜９５：５、好ましくは８０：２０〜８５：１５の容量比で含有するアルコール／水溶媒混合物が特に好ましい。
【００２２】
本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）約５０：５０である、すなわち事実上ラセミ体混合物が使用される場合には、アルコールとしてブタノールの使用が好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタノール）および水を、有利には４：１〜２０：１のブタノール：水の容量比で、好ましくは約５：１の容量比で含んでなり、場合により６０容量％までのトルエンを添加してもよいアルコール／水溶媒混合物が特に好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタノール）および水だけを、有利には４：１〜２０：１のブタノール：水の容量比で、好ましくは約５対１の容量比で含んでなるアルコール／水溶媒混合物が非常に特に好ましい。本発明の別の好ましい態様では、（モル量を基準として）約５０：５０のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比を有する本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をエタノール、トルエンおよび水を含んでなる溶媒混合物中で反応させることができ、溶媒混合物は少なくとも４０容量％そして最大６０容量％のトルエンを含有する。
【００２３】
酒石酸塩の製造に関しては、溶媒量は、有利には、１ｋｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として、２〜８リットルの範囲内の本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物であり、１ｋｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物当たり好ましくは２〜４リットル、特に好ましくは約３リットルである。
【００２４】
一般的には、ラセミ体のベンジルピロロピペリジンが出発物質として使用される場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量のラセミ体ベンジルピロロピペリジンを基準として有利には０.４当量〜１当量、好ましくは０.７〜０.８５当量の量で使用される。
【００２５】
(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物が９９：１〜６０：４０のモル比で使用される場合、そして好ましくは使用されるアルコールがエタノールである場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として有利には０.８当量〜１当量、好ましくは０.９〜１当量の量で使用される。
【００２６】
本発明の好ましい様態では、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をアルコール中に溶解しそしてＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加える。場合により、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をアルコールおよび他の溶媒の混合物中に溶解することもでき、そして次にＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加えることもできる。本発明に従う方法を行うために他の投与形態、例えばエナンチオマー混合物のアルコール／水溶媒混合物中溶液に対する固体のＬ−(＋)−酒石酸の添加、またはエナンチオマー混合物のアルコール／水溶媒混合物中溶液とＬ−(＋)−酒石酸のアルコール／水溶媒混合物中溶液との混合を選択することもできる。
【００２７】
酒石酸塩の製造の場合には、アルコール／水溶媒混合物の選択によるが反応温度は２０℃〜１１０℃、好ましくは４５℃〜１００℃の範囲内である。
【００２８】
反応時間は有利には１分間〜１時間の間、好ましくは５分間〜２０分間の間である。
【００２９】
(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応後に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンの種晶添加を、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度範囲内で、特に好ましくは４０℃〜６０℃において行うことが好ましい。これらの条件下では、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの結晶化はすでに起きている。結晶化を完了させるために、所定の溶媒混合物および生成する酒石酸塩の濃度によるが、混合物の撹拌を有利には０〜３０℃の温度で、好ましくは室温（２５℃）で続ける。
【００３０】
別の態様では、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応で製造されるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンをアルコール／水混合物からの再結晶化によりさらに精製することができる。ここでは、アルコールは好ましくは少なくとも脂肪族アルコールであり、それは特に好ましくはｎ−、ｓｅｃ−、イソ−ブタノールおよびエタノールよりなる群から選択される。
【００３１】
再結晶化のためのアルコール対水の容量比は好ましくは９５：５〜８０：２０の範囲内である。
【００３２】
再結晶化のためのアルコール対水の容量比はエタノールに関して好ましくは９５：５〜８０：２０の範囲内、特に好ましくは約８５対１５であり、そしてブタノールに関して４：１〜２０：１の範囲内、特に好ましくは５：１〜１０：１の範囲内である。
【００３３】
再結晶化のための溶媒容量は、各場合とも１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり、有利には約２〜１２リットル、好ましくは２.５〜１１、特に好ましくは４〜９リットルの範囲内のアルコール／水であり、エタノールに関しては好ましくは２.５〜１１リットルのエタノール／水でありそしてブタノールに関しては７〜１２リットルのブタノール／水である。１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり４〜６リットルのエタノール／水または８〜９リットルのブタノール／水が特に好ましい。
【００３４】
再結晶化中の溶解工程のための温度は、アルコール／水の混合物の選択によるが、７０℃〜１２０℃、好ましくは７８℃〜１００℃の範囲内である。
【００３５】
好ましい態様では、再結晶化中に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの種晶添加は有利には７０℃〜１２０℃の温度範囲内で、好ましくは８０℃〜９０℃において行われる。
【００３６】
本発明に従い行われる反応で得られるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを、適宜再結晶化後に、それ自体既知であるやり方で塩基（類）との反応により遊離の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンに転化させる（例えば、ＥＰ−Ａ−０５５０９０３、実施例Ａ、方法１参照）。これを次に、例えばそれ自体既知のやり方での水素化分解により、(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを得るために使用することができる（例えば、ＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３、実施例Ｋ参照）。
実施例１
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００３７】
【化５】
【００３８】
１０ｇ（４６.２ミリモル）のベンジルピロロピペリジンを２５ｍｌの１−ブタノール中に溶解しそして１００℃に加熱する。５.５ｇ（３７ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸の５ｍｌの水中溶液を加え、そして混合物を１００℃で５分間にわたり撹拌する。加熱を停止しそして溶液に、４８℃において、酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のブタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃において乾燥して８.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）を与える、９５.７％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
【００３９】
五酸化燐上での８０℃における乾燥で７.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える。
収率：４４.９％
実施例２
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４０】
【化６】
【００４１】
１００ｇ（４６２ミリモル）のベンジルピロロピペリジンを２５０ｍｌの１−ブタノール中に溶解する。室温において、５５ｇ（３７０ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸の５０ｍｌの水中溶液を加え、そして添加中に溶液を約４６℃に暖める。溶液に酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、５０ｍｌのブタノール／水５：１で洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃において乾燥して８２.９ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）を与える、９４.３％ｅｅ。
【００４２】
五酸化燐上での８０℃における乾燥で７６.２ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える。
収率：４３.８％
実施例３
実施例１の方法により、水中に溶解したＬ−(＋)−酒石酸をラセミ体ベンジルピロロピペリジンの有機溶媒中溶液に加えることにより、実験を以下の溶媒中で行った：
【００４３】
【表１】
【００４４】
実施例４
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４５】
【化７】
【００４６】
８ｇ（３７.０ミリモル）の(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン、２ｇ（９.２ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび６.２ｇ（４１.３ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で７５℃において乾燥して１２.９ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える、９８.２％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９４.４％
実施例５
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４７】
【化８】
【００４８】
６ｇ（２７.８ミリモル）の(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン、４ｇ（１８.４ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび５.５ｇ（３６.６ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で７５℃において乾燥して１０.０ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える、９６.９％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９８.１％
実施例６
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（再結晶化）
【００４９】
【化９】
【００５０】
１０ｇの実施例１からの結晶を８０ｍｌの１−ブタノール／水（１０：１／容量／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約８８℃において種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のブタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。
収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ
実施例７
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００５１】
【化１０】
【００５２】
１０ｇの実施例１からの結晶を５２ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約５５℃において種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のエタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。
収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ
実施例８
(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００５３】
【化１１】
【００５４】
４０ｇの実施例５からの結晶を１２５ｍｌの水中に溶解し、１２５ｍｌのトルエンと共に撹拌しそして２０ｍｌの濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。トルエン相を分離しそして減圧下で濃縮して２３.０ｇを与えた。粗製生成物を減圧下で蒸留した。
収量：２０.８ｇ
沸点：１０４℃／０.１ミリバール
本発明は(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物のエナンチオマーの分離による、以下(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンとも称する式
【０００２】
【化１】
の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン［(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン］の製造方法に関する。(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンは(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン：
【０００４】
【化２】
を製造するための有用な中間体であり、その一部は抗生物質モキシフロキサシン(moxifloxacin)（ＩＮＮ）：
【０００６】
【化３】
１−シクロプロピル−７−([Ｓ,Ｓ]−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノ
ン−８−イル)−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノロンカルボン酸（モキシフロキサシン）
を製造するために使用される。
【０００８】
ラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造はＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３に記載されている。
【０００９】
ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３は、Ｄ−(−)−またはＬ−(＋)−酒石酸を用いるラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンのエナンチオマーの種々の分離方法を記載している（実施例Ａ）。これらの方法はラセミ体を溶解する溶媒としてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で行われる。それ故、例えば、方法Ｖによると、０.５当量のＬ−(＋)−酒石酸のＤＭＦ中溶液の１当量のシス−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンラセミ体のＤＭＦ中溶液への添加後にＬ−酒石酸(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンが沈澱する。第二段階で、０.５当量のＬ−(＋)−酒石酸のさらなる添加により所望とするＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを沈澱させそして引き続きエタノール／水から純粋な形態で結晶化させる。酒石酸塩を最後に塩基を用いて遊離アミンに転化させる。しかしながら、この方法は所望としないＲ,Ｒエナンチオマーの前もっての除去、すなわち追加操作を必要とするため、これはこの目的に関する欠点を有する。ＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３の実施例Ａの方法Ｉは、ＤＭＦ中のＤ−(−)−酒石酸を使用するラセミ体のシス−(Ｓ,Ｓ／Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンのエナンチオマーの分離方法を記載している。ここでは、Ｓ,Ｓ−エナンチオマーを最初に沈澱させるが、工業的規模でのこの方法の応用は天然性でないＤ−(−)−酒石酸の高価格のために除外されうる。
【００１０】
しかしながら、エナンチオマーの分離のためにＥＰ−Ａ−０ ５５０ ９０３の方法において使用される溶媒ＤＭＦは種々の欠点を有する。Roempp Lexikon Chemie Version 1.3, Stuttgart/New York: George Thieme Verlag 1997 によると、「ジメチルホルムアミド」、ＤＭＦの添加は皮膚を通して容易に生吸収され、皮膚および粘膜に対して非常に刺激性でありそして肝臓および腎臓を損傷させるかもしれない。従って、ＭＡＫ（最大作用場所濃度）は１０ｐｐｍにすぎず、このことが特別な保護手段を必要とし、製造価格の高騰をもたらす。従って、問題のある溶媒の使用が回避される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造方法を開発することが望まれる。さらに、そのような方法は物質の損失を避けるために非常に高い収率を与えなければならず、しかも少ない段階を有していなければならない。
【００１１】
徹底的な研究によって、発明者は驚くべきことに(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物のエナンチオマーの分離を高い収率で異議のない溶媒中で可能にする(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンの新規な製造方法を開発することに成功した。
【００１２】
本発明は、従って、アルコール／水溶媒混合物中の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応：
【００１３】
【化４】
を包含する(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造方法を提供する。
【００１５】
本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物はＳ,ＳおよびＲ,Ｒエナンチオマーの任意の混合物を包含する。Ｓ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比は（モル量を基準として）好ましくは９９：１〜４０：６０、特に好ましくは９９：１〜５０：５０そして非常に特に好ましくは９９：１〜６０：４０である。
【００１６】
Ｌ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの生成が行われそして本発明の方法で使用されるアルコール／水溶媒混合物は、有利には、使用される溶媒の合計容量を基準として、少なくとも４０容量％、好ましくは少なくとも５０容量％の少なくとも１種のアルコールおよび水の混合物を含有する溶媒混合物である。
【００１７】
本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物は、アルコールおよび水の他に、他の溶媒を６０容量％までの、好ましくは５０容量％までの量で含んでなっていてもよい。
【００１８】
アルコール対水の容量比は有利には４：１〜２０：１の範囲内、好ましくは約５（アルコール）対１（水）の容量比である。
【００１９】
溶媒混合物中で本発明に従い使用されるアルコール類は、好ましくは、１種もしくはそれ以上の脂肪族の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、第一級、第二級または第三級（Ｃ2−Ｃ8）−アルコール類である。これらは、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコールおよびオクタノールよりなる群から選択される。ｎ−、ｓｅｃ−またはイソ−ブタノールおよびエタノールの使用が好ましい。ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールおよびエタノールが非常に特に好ましい。
【００２０】
（溶媒の合計量を基準として）６０容量％まで、好ましくは５０容量％までの量で本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物中のアルコールおよび水の他に別の溶媒として存在してもよい溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどよりなる群から選択され、そしてトルエンが好ましい。上記の本発明の目的の１つを達成するためには、実質的な量の生態学的に異議ある溶媒、例えば、ＤＭＦは除外すべきでありそしてそれらは好ましくは存在しない。
【００２１】
本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）９９：１〜６０：４０である場合には、アルコールとしてエタノールの使用が好ましい。エタノールおよび水だけを、有利には７５：２５〜９５：５、好ましくは８０：２０〜８５：１５の容量比で含有するアルコール／水溶媒混合物が特に好ましい。
【００２２】
本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物中のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比が（モル量を基準として）約５０：５０である、すなわち事実上ラセミ体混合物が使用される場合には、アルコールとしてブタノールの使用が好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタノール）および水を、有利には４：１〜２０：１のブタノール：水の容量比で、好ましくは約５：１の容量比で含んでなり、場合により６０容量％までのトルエンを添加してもよいアルコール／水溶媒混合物が特に好ましい。ブタノール（ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはイソ−ブタノール）および水だけを、有利には４：１〜２０：１のブタノール：水の容量比で、好ましくは約５対１の容量比で含んでなるアルコール／水溶媒混合物が非常に特に好ましい。本発明の別の好ましい態様では、（モル量を基準として）約５０：５０のＳ,Ｓ対Ｒ,Ｒ異性体の比を有する本発明に従い使用される(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をエタノール、トルエンおよび水を含んでなる溶媒混合物中で反応させることができ、溶媒混合物は少なくとも４０容量％そして最大６０容量％のトルエンを含有する。
【００２３】
酒石酸塩の製造に関しては、溶媒量は、有利には、１ｋｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として、２〜８リットルの範囲内の本発明に従い使用されるアルコール／水溶媒混合物であり、１ｋｇの(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物当たり好ましくは２〜４リットル、特に好ましくは約３リットルである。
【００２４】
一般的には、ラセミ体のベンジルピロロピペリジンが出発物質として使用される場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量のラセミ体ベンジルピロロピペリジンを基準として有利には０.４当量〜１当量、好ましくは０.７〜０.８５当量の量で使用される。
【００２５】
(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物が９９：１〜６０：４０のモル比で使用される場合、そして好ましくは使用されるアルコールがエタノールである場合には、Ｌ−(＋)−酒石酸は１当量の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物を基準として有利には０.８当量〜１当量、好ましくは０.９〜１当量の量で使用される。
【００２６】
本発明の好ましい様態では、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をアルコール中に溶解しそしてＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加える。場合により、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をアルコールおよび他の溶媒の混合物中に溶解することもでき、そして次にＬ−(＋)−酒石酸の水中溶液を加えることもできる。本発明に従う方法を行うために他の投与形態、例えばエナンチオマー混合物のアルコール／水溶媒混合物中溶液に対する固体のＬ−(＋)−酒石酸の添加、またはエナンチオマー混合物のアルコール／水溶媒混合物中溶液とＬ−(＋)−酒石酸のアルコール／水溶媒混合物中溶液との混合を選択することもできる。
【００２７】
酒石酸塩の製造の場合には、アルコール／水溶媒混合物の選択によるが反応温度は２０℃〜１１０℃、好ましくは４５℃〜１００℃の範囲内である。
【００２８】
反応時間は有利には１分間〜１時間の間、好ましくは５分間〜２０分間の間である。
【００２９】
(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応後に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンの種晶添加を、好ましくは２０℃〜１１０℃の温度範囲内で、特に好ましくは４０℃〜６０℃において行うことが好ましい。これらの条件下では、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの結晶化はすでに起きている。結晶化を完了させるために、所定の溶媒混合物および生成する酒石酸塩の濃度によるが、混合物の撹拌を有利には０〜３０℃の温度で、好ましくは室温（２５℃）で続ける。
【００３０】
別の態様では、(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物とＬ−(＋)−酒石酸との反応で製造されるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンをアルコール／水混合物からの再結晶化によりさらに精製することができる。ここでは、アルコールは好ましくは少なくとも脂肪族アルコールであり、それは特に好ましくはｎ−、ｓｅｃ−、イソ−ブタノールおよびエタノールよりなる群から選択される。
【００３１】
再結晶化のためのアルコール対水の容量比は好ましくは９５：５〜８０：２０の範囲内である。
【００３２】
再結晶化のためのアルコール対水の容量比はエタノールに関して好ましくは９５：５〜８０：２０の範囲内、特に好ましくは約８５対１５であり、そしてブタノールに関して４：１〜２０：１の範囲内、特に好ましくは５：１〜１０：１の範囲内である。
【００３３】
再結晶化のための溶媒容量は、各場合とも１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり、有利には約２〜１２リットル、好ましくは２.５〜１１、特に好ましくは４〜９リットルの範囲内のアルコール／水であり、エタノールに関しては好ましくは２.５〜１１リットルのエタノール／水でありそしてブタノールに関しては７〜１２リットルのブタノール／水である。１ｋｇのＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン当たり４〜６リットルのエタノール／水または８〜９リットルのブタノール／水が特に好ましい。
【００３４】
再結晶化中の溶解工程のための温度は、アルコール／水の混合物の選択によるが、７０℃〜１２０℃、好ましくは７８℃〜１００℃の範囲内である。
【００３５】
好ましい態様では、再結晶化中に、Ｌ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの種晶添加は有利には７０℃〜１２０℃の温度範囲内で、好ましくは８０℃〜９０℃において行われる。
【００３６】
本発明に従い行われる反応で得られるＬ(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを、適宜再結晶化後に、それ自体既知であるやり方で塩基（類）との反応により遊離の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンに転化させる（例えば、ＥＰ−Ａ−０５５０９０３、実施例Ａ、方法１参照）。これを次に、例えばそれ自体既知のやり方での水素化分解により、(Ｓ,Ｓ)−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを得るために使用することができる（例えば、ＥＰ−Ａ−０ ３５０ ７３３、実施例Ｋ参照）。
実施例１
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００３７】
【化５】
１０ｇ（４６.２ミリモル）のベンジルピロロピペリジンを２５ｍｌの１−ブタノール中に溶解しそして１００℃に加熱する。５.５ｇ（３７ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸の５ｍｌの水中溶液を加え、そして混合物を１００℃で５分間にわたり撹拌する。加熱を停止しそして溶液に、４８℃において、酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のブタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃において乾燥して８.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）を与える、９５.７％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
【００３９】
五酸化燐上での８０℃における乾燥で７.６ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える。
収率：４４.９％
実施例２
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４０】
【化６】
１００ｇ（４６２ミリモル）のベンジルピロロピペリジンを２５０ｍｌの１−ブタノール中に溶解する。室温において、５５ｇ（３７０ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸の５０ｍｌの水中溶液を加え、そして添加中に溶液を約４６℃に暖める。溶液に酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、５０ｍｌのブタノール／水５：１で洗浄しそして真空乾燥室の中で４５℃において乾燥して８２.９ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（水和物）を与える、９４.３％ｅｅ。
【００４２】
五酸化燐上での８０℃における乾燥で７６.２ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える。
収率：４３.８％
実施例３
実施例１の方法により、水中に溶解したＬ−(＋)−酒石酸をラセミ体ベンジルピロロピペリジンの有機溶媒中溶液に加えることにより、実験を以下の溶媒中で行った：
【００４３】
【表１】
実施例４
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４５】
【化７】
８ｇ（３７.０ミリモル）の(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン、２ｇ（９.２ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび６.２ｇ（４１.３ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で７５℃において乾燥して１２.９ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える、９８.２％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９４.４％
実施例５
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００４７】
【化８】
６ｇ（２７.８ミリモル）の(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン、４ｇ（１８.４ミリモル）の(Ｒ,Ｒ)−ベンジルピロロピペリジンおよび５.５ｇ（３６.６ミリモル）のＬ−(＋)−酒石酸を８８ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／容量）中に溶解しそして還流温度（約７８℃）に加熱する。混合物をこの温度で５分間にわたり撹拌し、加熱を停止し、溶液に約４５℃においてＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを種晶添加しそして室温で一夜撹拌する。沈澱した結晶を吸引濾別し、１５ｍｌのエタノールで洗浄しそして真空乾燥室の中で７５℃において乾燥して１０.０ｇの酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを与える、９６.９％ｅｅ（ｅｅ＝エナンチオマー過剰率）。
収率：使用された(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジンを基準として９８.１％
実施例６
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン（再結晶化）
【００４９】
【化９】
１０ｇの実施例１からの結晶を８０ｍｌの１−ブタノール／水（１０：１／容量／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約８８℃において種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のブタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。
収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ
実施例７
酒石酸(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００５１】
【化１０】
１０ｇの実施例１からの結晶を５２ｍｌのエタノール／水（８５：１５／容量／容量）中に沸点において溶解した。加熱浴を除去しそして溶液に約５５℃において種晶添加しそして室温で一夜撹拌した。沈澱した結晶を吸引濾別し、少量のエタノールで洗浄しそして４５℃において減圧下で乾燥した。
収量：９.９ｇ、９９.６％ｅｅ
実施例８
(Ｓ,Ｓ)−ベンジルピロロピペリジン
【００５３】
【化１１】
４０ｇの実施例５からの結晶を１２５ｍｌの水中に溶解し、１２５ｍｌのトルエンと共に撹拌しそして２０ｍｌの濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。トルエン相を分離しそして減圧下で濃縮して２３.０ｇを与えた。粗製生成物を減圧下で蒸留した。
収量：２０.８ｇ
沸点：１０４℃／０.１ミリバール
Claims (1)
- アルコール／水溶媒混合物中で(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよび(Ｒ,Ｒ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの混合物をＬ−(＋)−酒石酸と反応させ、該反応により生成するＬ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを塩基と反応させることにより、該Ｌ−(＋)−酒石酸(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンを遊離の(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンに転換することを含んでなり、アルコールがエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール，ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、イソアミルアルコールおよびオクタノールよりなる群から選ばれることを特徴とする(Ｓ,Ｓ)−８−ベンジル−２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンの製造方法。
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