CN112574197B - 一种化合物c的手性纯化方法 - Google Patents

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本发明提供了一种化合物C的手性纯化方法，所述化合物C是手性纯度ee为90％‑98％的粗品(S,S)‑8‑苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷，所述手性纯化方法将化合物C形成氢卤酸盐后进一步结晶纯化，得到高纯精制品氢卤酸盐，精制后的高纯氢卤酸盐经碱处理、甲苯萃取得到高手性纯度(S,S)‑8苄基‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。该工艺避免使用较贵的光学拆分剂进行二次拆分，而且由于精制品不溶于水、有机溶剂易提取使得整个工艺操作简单；另外，精制收率大于90％，远远高于拆分剂二次拆分的收率、易于放大、适合工业化生产。

Description

一种化合物C的手性纯化方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，特别是喹诺酮类抗菌性药物盐酸莫西沙星的手性中间体侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备技术领域。
背景技术
盐酸莫西沙星是由德国拜耳医药开发的一种氟喹诺酮类抗生素药，属于第四代喹诺酮类药物广谱抗菌药物，与其他氟喹诺酮类药物相比，对本品耐药的革兰阳性菌很少或耐药性产生很慢，在革兰阴性菌和肠球菌中发现了与其他氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药菌。
(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(下式精制品)经钯碳加氢脱苄基即可定量得到莫西沙星侧链-壬烷，即(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(下式高纯壬烷)，而莫西沙星侧链-壬烷是盐酸莫西沙星的关键手性中间体。
Figure BDA0002819553160000011
其中(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷已有多篇文献专利报道，最典型的反应如下式所示，例如WO2009/125425、US6235908、EP0550903等，这些工艺路线皆以2,3吡啶二甲酸为起始物料经亚胺化、钯碳加氢、再经酒石酸拆分得到(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，为提高此步产品收率多采用二次拆分的方法或结晶纯化。
Figure BDA0002819553160000012
经市场了解及实验室验证上述工艺路线(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷均存在收率低(<30％)、ee值偏低(<98％)的现象，要想达到高手性纯度，需要多次加入拆分剂对(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷拆分精制处理，操作繁琐，拆分收率低、生产成本较高，。
因此需要一种有效的中间体纯化方法，提高(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0] 壬烷ee值并且应操作简单、收率高、有较高的工业生产价值。
发明内容：
为了提高盐酸莫西沙星关键中间体(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的手性纯度，本发明提供了一种化合物C的手性纯化方法，所述化合物C是手性纯度ee为90％-98％的粗品(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，所述手性纯化方法将化合物C形成氢卤酸盐后进一步结晶纯化，得到高纯精制品氢卤酸盐，精制后的高纯氢卤酸盐经碱处理、甲苯萃取得到高手性纯度(S,S)-8苄基-2,8- 二氮杂双环[4.3.0]壬烷。该工艺避免使用较贵的光学拆分剂进行二次拆分，而且由于精制品不溶于水、有机溶剂易提取使得整个工艺操作简单；另外，精制收率大于90％，所得产品的ee值大于99.5％，远远高于拆分剂二次拆分的收率、易于放大、适合工业化生产。
本发明所述技术方案是这样实现的：
一种化合物C的手性纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将粗品1、溶剂A加入酸制备得到粗品酸盐，蒸除溶剂 A后在溶剂B中升温回流精制，降至室温得到精制品酸盐；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐经过碱解、溶剂C萃取，蒸除溶剂C得到精制品，即：ee值大于99.5％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烷；
其反应方程式如下：
Figure BDA0002819553160000021
步骤(1)所述精制的工艺条件：温度55-80℃，温度过低，反应不充分，温度过高产品纯度降低；时间1-2小时，时间太短析晶不充分，时间太长，增加了工时；降温析晶的温度为20-30℃，温度过高产品收率降低，温度过低产品纯度降低。
步骤(1)所述酸是氢卤酸；具体优选为盐酸或氢溴酸，进一步优选为质量分数为31％的盐酸溶液或47％的氢溴酸溶液。这是因为在氢卤酸中盐酸、氢溴酸比较稳定、价格便宜。
所述化合物C，即：步骤(1)所述粗品1，是手性纯度ee值为90％-98％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
步骤(1)所述粗品1由拆分或手性合成得到，所述粗品1是ee值为90％-98％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；具体粗品来源可以参照文献：抗菌新药莫西沙星关键中间体的合成研究；高金华；浙江工业大学硕士学位论文， 2012年。
步骤(1)所述溶剂A是水或乙醇，其目的是将固体或者油状物的粗品1、溶剂A与酸进行反应，得到粗品酸盐。
步骤(1)所述溶剂B选自醇类溶剂或酮类溶剂或醇类和酮类的混合溶剂。所述醇类溶剂为C1-4醇，优选甲醇、乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮，优选丙酮。针对溶剂极性和溶解度，筛选出的溶剂B既能保证手性纯度又能保证产品的收率。
所述醇类和酮类的混合溶剂中醇类所占体积分数为5％-15％，在特定的溶剂倍数下，乙醇会增大混旋盐的溶解度，有利于提高产品的手性纯度，过高会使收率降低，过低会使手性纯度降低，所述醇类和酮类的混合溶剂中醇类所占体积分数优选为10％。
步骤(1)所述溶剂B的质量为所述粗品酸盐的3-8倍，溶剂比例过高会使收率降低，溶剂比例过小，会使产品手性纯度降低。
所述步骤(1)成盐终点控制pH为酸性，pH为1-2，pH过低造成酸的浪费，后期调碱产生过多废盐；pH过高造成成盐不充分，收率下降。
步骤(2)所述溶剂C选自与水分层的甲苯、二氯甲烷、环己烷中的一种，优选甲苯，其优点在于所选择的溶剂C为惰性溶剂且回收率高。
步骤(2)所述碱解所需的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸氢钠，其优点是所选择的碱反应温和，pH控制精准，碱解后pH为8-9。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所述技术方案，相比利用拆分剂如D(-)酒石酸、L(+)酒石酸进行拆分精制相比操作简单、收率高，三废少易于工业化生产。
(2)采用本发明所述技术方案得到的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0] 壬烷再脱苄基制备莫西沙星侧链壬烷(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，与直接对莫西沙星侧链壬烷(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行成盐重结晶精制工艺相比，精制部分放在脱苄基之前，由于脱苄基之前的物料(S,S)-8-苄基-2,8- 二氮杂双环[4.3.0]壬烷不溶于水易于萃取，而脱苄基之后的产品(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷极易溶于水，需要加入大量碱不易萃取，且萃取过程中极易产生杂质，更重要的是经过本发明得到的高纯手性(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烷或其酸盐再脱苄基时氢气的压力大大降低，在操作的安全系数、难易程度、产品的品质控制、工艺的收率等方面具有很大的提升，提高了工业化生产价值。
具体实施方式
本发明通过下列实施例作进一步说明：根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明所得到的产品(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的手性纯度的检测参考文献：柱前衍生化法测定莫西沙星小环的对映异构体FoodandDrug 2013年第15卷第3期。
实施例1
一种手性纯度ee值为90.2％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将ee值90.2％的粗品1，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷20.0g、100mL乙醇，加入31％的盐酸溶液，控制pH1-2，然后减压蒸除乙醇得到(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的盐酸盐23.4g。然后加入120mL无水甲醇，升温至80℃保温1小时，缓慢降至室温20-30℃保温1小时析晶，过滤并用无水乙醇洗涤后，固体烘干得精制品酸盐20.2g，产率86.4％， ee值99.6％；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐加入50mL纯化水、3.2g 片碱再加入二氯甲烷50mL*2萃取后，经无水硫酸钠干燥后蒸除二氯甲烷，得到淡黄色油状液体，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷17g，产率85.0％， ee值99.6％。
实施例2
一种手性纯度ee值为95.2％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将ee值95.2％的粗品1，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷20.0g、100mL乙醇，加入31％的盐酸溶液，控制pH1-2，然后减压蒸除乙醇，得到(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的盐酸盐23.4g。然后加入120mL无水乙醇，升温至60℃保温2小时，降至室温20-30℃保温1小时析晶，过滤并用无水乙醇洗涤后固体烘干得精制品酸盐21.3g，产率91.3％，ee 值99.9％；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐加入50mL纯化水、3.5g 片碱再加入环己烷50mL*2萃取后，经无水硫酸钠干燥后蒸除环己烷得到淡黄色油状液体，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷18.0g，产率90.0％，ee值 99.9％。
实施例3
一种手性纯度ee值为95.2％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将ee值95.2％的粗品1，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷20.0g、100mL乙醇，加入31％的盐酸溶液，控制pH1-2，然后减压蒸除乙醇，得到(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的盐酸盐23.4g。然后加入120mL混合溶剂(丙酮/乙醇＝9)，升温至70℃保温1小时，降至室温20-30℃保温1小时析晶，过滤并用无水乙醇洗涤后固体烘干得精制品酸盐21.8g，产率 93.4％，ee值99.9％；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐加入50mL纯化水、3.5g 片碱再加入甲苯50mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除甲苯得到淡黄色油状液体，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷18.4g，产率92.0％，ee值99.9％。
实施例4
一种手性纯度ee值为98％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将ee值98％的粗品1，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷40.0g、100mL乙醇，入31％的盐酸溶液，控制pH1-2，减压蒸除乙醇得到(S,S) -8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的盐酸盐46.8g。然后加入240mL丙酮，升温至55℃保温1小时，降至室温20-30℃保温1小时析晶，过滤并用丙酮洗涤后固体烘干得精制品酸盐45.6g，产率97.5％，ee值99.8％；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐加入100mL纯化水、9.0g 碳酸氢钠再加入甲苯100mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除甲苯得到淡黄色油状液体即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷38.4g，产率96.0％，ee值 99.9％。
实施例5
一种手性纯度ee值为96％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将ee值96％的粗品1即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷30.0g、100mL乙醇，加入47％的氢溴酸溶液，控制pH1-2，减压蒸除乙醇得到(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的氢溴酸盐41.3g。然后加入180mL 混合溶剂(丁酮/甲醇＝19)，升温至55℃保温1小时，降至室温20-30℃保温1 小时析晶，过滤并用混合溶剂洗涤后固体烘干得精制品酸盐38.4g，产率93％， ee值99.9％；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐加入75mL纯化水、5.5g 片碱再加入甲苯75mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除甲苯得到淡黄色油状液体即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷27.5g，产率91.7％；ee值99.9％。
实施例6
一种手性纯度ee值为96％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的纯化方法，包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将ee值96％的粗品1，即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷30.0g、100mL乙醇，加入47％的氢溴酸溶液，控制pH1-2，减压蒸除乙醇得到(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的盐酸盐35.1g。然后加入180mL混合溶剂(丙酮/乙醇＝5.7)，升温至55℃保温1小时，降至室温20-30℃保温1 小时析晶，过滤并用混合溶剂洗涤后固体烘干得精制酸盐32.3g，产率92％，ee 值>99.9％；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐加入75mL纯化水、5.5g 片碱再加入环己烷75mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除环己烷得到淡黄色油状液体即(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷27.1g，产率90.3％，ee 值>99.9％。

Claims (4)

1.一种化合物C的手性纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)酸盐的制备：将粗品1、溶剂A、酸混合制备得到粗品酸盐，蒸除溶剂A后在溶剂B中升温回流精制，降至室温得到精制品酸盐；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的精制品酸盐经过碱解、溶剂C萃取，蒸除溶剂C得到精制品，即：ee值大于99.5％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；
反应方程式如下：
Figure FDA0003342486360000011
所述化合物C，即：步骤(1)所述粗品1，是手性纯度ee值为90％-98％的(S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；
步骤(1)所述酸是氢卤酸；
步骤(1)所述精制的工艺条件：温度55-80℃，时间1-2小时，降温析晶的温度20-30℃；
步骤(1)所述粗品1由拆分或手性合成得到；
步骤(1)所述溶剂A是水或乙醇；
步骤(1)所述溶剂B选自醇类溶剂或酮类溶剂或醇类和酮类的混合溶剂，所述醇类溶剂为C1-4醇，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮，所述醇类和酮类的混合溶剂中醇类所占体积分数为5％-15％；
步骤(1)所述溶剂B的质量为所述粗品酸盐的3-8倍。
2.根据权利要求1所述的化合物C的手性纯化方法，其特征在于：步骤(1)所述酸是盐酸或氢溴酸。
3.根据权利要求1所述的化合物C的手性纯化方法，其特征在于：步骤(2)所述溶剂C选自与水分层的甲苯、二氯甲烷、环己烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的化合物C的手性纯化方法，其特征在于：步骤(2)所述碱解所需的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
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