CN112707901B - 一种化合物a的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物A的制备方法，所述化合物A为(S,R)‑8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷，该制备方法通过对加氢品与拆分剂成盐析晶制得拆分盐，然后再通过碱处理萃取出拆分品(S,R)‑8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。该工艺操作简单，单次拆分收率大于40％；手性纯度ee值大于98％，具有较高的工业化生产价值。

Description

一种化合物A的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，涉及喹诺酮类抗菌性药物盐酸莫西沙星的手性中间体侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备技术领域。
技术背景
盐酸莫西沙星是由德国拜耳医药开发的一种氟喹诺酮类抗生素药，属于第四代喹诺酮类药物广谱抗菌药物，作用机制及体外抗菌谱与其他氟喹诺酮类药物相似，但对革兰阳性菌和厌氧菌的抗菌活性与曲伐沙星相似，优于某些老品种。与其他氟喹诺酮类药物相比，对本品耐药的革兰阳性菌很少或耐药性产生很慢，在革兰阴性菌和肠球菌中发现了与其他氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药菌。其中(S,R)-8- 苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷经过酰胺还原可得到 (S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷其再经过钯碳加氢脱苄基即可定量得到莫西沙星侧链即(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，而莫西沙星侧链是盐酸莫西沙星的关键手性中间体。
Figure RE-GDA0002971307680000011
其中(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷已有多篇文献专利报道，最典型的反应如下式所示，例如 WO2009/125425、US6235908、CN101657448等，这些工艺路线基本上皆以2,3吡啶二甲酸或其衍生物为起始物料经与苄胺反应制备亚胺化品，再经钯碳加氢制备加氢品，再经D(-)酒石酸拆分得到 (S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
Figure RE-GDA0002971307680000021
上述工艺路线得到的手性中间体:(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8- 二氮杂双环[4.3.0]壬烷存在单次拆分收率低(一般低于30％)且ee 值偏低的现象，要想达到高手性纯度，需要多次加入拆分剂对(S,R) -8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行拆分处理操作繁琐，拆分收率低、生产成本较高。
美国专利US6566523涉及一种拆分剂：(-)-2，3∶4，6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸，此拆分剂存在价格较贵，用量大(分子量大)，拆分剂在酸性条件下不稳定的问题；CN102408427A中针对上述问题提出拆分剂N-乙酰-L-亮氨酸，但此拆分剂的价格还是相对偏高，造成物料成本偏高，此外该专利中收率百分之七八十是在理论最高收率 50％的基础上折算的，其投料真实投料产出收率应除以2； WO2009/125425提出拆分剂D(-)酒石酸、L(+)酒石酸也存在价格相对偏高问题，另外其要经过两次拆分，工序复杂。
因此开发一种低成本制备(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷方法具有很高的工业生产价值。
发明内容：
鉴于降低盐酸莫西沙星原料药的生产成本，本发明提供了一种化合物A，也就是(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，该方法操作简单、成本低、手性纯度高、收率高，可高达43％；所得产品的ee值大于98％，具有很高的工业化生产价值。
本发明的具体技术方案是这样实现的：
一种化合物A的制备方法，所述化合物A为(S,R)-8-苄基-7,9- 二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，其步骤包括：
(1)拆分盐的制备；
(2)剥离生物碱；
所述步骤(1)拆分盐的制备中所采用的拆分剂为古龙酸。
进一步，具体步骤包括：
(1)拆分盐的制备：将加氢品溶解在混合溶剂中加入拆分剂古龙酸，升温保温进行反应，然后降温析晶、过滤、洗涤、烘干得到拆分盐；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的拆分盐经碱解、有机溶剂萃取，蒸除溶剂后，得到ee值大于98％的(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代 -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
其方程式如下：
Figure RE-GDA0002971307680000031
本发明所采用的拆分剂古龙酸，相比现有技术中采用的拆分剂更有成本优势，且是市售常规产品，便宜易得，能够大大降低盐酸莫西沙星原料药的生产成本。
步骤(1)中步骤(1)中所述拆分剂与加氢品的摩尔比为0.5-1.0，优选为0.5。这是因为拆分剂摩尔比过大会造成产品手性纯度降低，摩尔收率过小会造成产品收率降低。
步骤(1)中所述混合溶剂为含水混合溶剂，优选地，为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮与水的混合溶剂，进一步优选地，步骤(1) 中所述混合溶剂为乙醇、丁酮与水的混合溶剂。这是因为水会增大混旋盐的溶解度，提高产品手性纯度，另外，小分子醇极性偏大，对混旋盐溶解度大，所以醇类为C1-4小分子醇，优选乙醇。
步骤(1)中所述含水混合溶剂中水的体积分数为5％-15％，优选为10％。这是因为在特定的溶剂倍数下，水会增大混旋盐的溶解度，有利于提高产品的手性纯度，过高会使收率降低，过低会使手性纯度降低。
步骤(1)中所述混合溶剂的质量为加氢品的3-8倍，溶剂比例过高会使收率降低，溶剂比例过小，会使产品手性纯度降低。
步骤(1)中所述升温保温反应的工艺条件是：温度为50-80℃，时间1-2小时，温度过低，反应不充分，温度过高，产品纯度降低；所述降温析晶的温度20-30℃，析晶时间1-2小时，温度过高，产品收率降低，温度过低，产品纯度降低。
优选地，步骤(2)所述剥离生物碱的具体步骤：将步骤(1)得到的拆分盐溶于水后加入碱液，调pH8-9后加入甲苯或二氯甲烷或其他与水不溶的有机溶剂萃取，合并有机相蒸除溶剂后，得到ee值大于98％的(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所述技术方案所采用的拆分剂，相比现有技术采用的拆分剂如D(-)酒石酸、L(+)酒石酸，成本低，且是市售常规产品，便宜易得，能够大大降低盐酸莫西沙星原料药的生产成本；
(2)本发明所述方法操作简单、成本低、手性纯度高、收率高，可高达43％；所得产品的ee值大于98％，具有很高的工业化生产价值。
具体实施方式
一种化合物A的制备方法，所述化合物A为(S,R)-8-苄基-7,9- 二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，其步骤包括：
(1)拆分盐的制备：将加氢品溶解在混合溶剂中加入拆分剂古龙酸，升温保温进行反应，然后降温析晶、过滤、洗涤、烘干得到拆分盐；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的拆分盐经碱解、有机溶剂萃取，蒸除溶剂后，得到ee值大于98％的(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代 -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
本发明所得到的产品(S,R)8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烷的手性纯度的检测参考文献：柱前衍生化法测定莫西沙星小环的对映异构体Food and Drug2013年第15卷第3期。
实施例1
(1)将液相纯度98％的加氢品50g溶解在300mL乙醇、丁酮与水的混合溶剂中，其中水得体积分数为10％，溶解后加入古龙酸 20.19g，升温至50℃保温2小时，然后降温至20摄氏度保温2小时析晶，过滤，滤饼用100mL上述乙醇、丁酮与水的混合溶剂冲洗，滤饼烘干得到拆分盐36.6g；
(2)将步骤(1)得到的拆分盐加入80mL纯化水、8.0g片碱，调pH8-9后再加入甲苯80mL*2萃取，经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，得到淡黄色油状液体即(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环 [4.3.0]壬烷21.5g，产率43％；ee值99％。
实施例2
(1)将液相纯度98％的加氢品50g溶解在150mL甲醇与水的混合溶剂，其中水得体积分数为5％，溶解完全后加入古龙酸40.38g，逐步升温至80℃保温1小时，然后缓慢降温至30摄氏度保温1小时析晶。过滤，滤饼用100mL上述甲醇与水的混合溶剂冲洗，滤饼烘干得到拆分盐38.1g。
(2)将步骤(1)得到的拆分盐加入80mL纯化水、8.0g片碱，调pH8-9后再加入二氯甲烷80mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到淡黄色油状液体即(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷20.8g,产率41.6％；ee值98.2％。
实施例3
将液相纯度98％的加氢品50g溶解在400mL异丙醇与水的混合溶剂，其中水得体积分数为15％，溶解完全后加入古龙酸28.27g，逐步升温至60℃保温2小时，然后缓慢降温至25摄氏度保温2小时析晶。过滤，滤饼用100mL上述异丙醇与水的混合溶剂冲洗，滤饼烘干得到拆分盐38.4g。
将步骤(1)得到的拆分盐加入80mL纯化水、8.0g片碱，调pH8-9 后再加入甲苯80mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到淡黄色油状液体即(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 21.0g，产率42％；ee值98.1％。
实施例4
将液相纯度98％的加氢品50g溶解在350mL乙醇、丙酮与水的混合溶剂，其中水得体积分数为8％，溶解完全后加入古龙酸32.31g，逐步升温至70℃保温1小时，然后缓慢降温至28摄氏度保温1小时析晶。过滤，滤饼用100mL上述乙醇、丙酮与水的混合溶剂冲洗，滤饼烘干得到拆分盐39.4g。
将步骤(1)得到的拆分盐加入80mL纯化水、8.0g片碱，调pH8-9 后再加入二氯甲烷80mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到淡黄色油状液体即(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0] 壬烷20.0g，产率40％，ee值99.0％。
实施例5
将液相纯度98％的加氢品50g溶解在250mL乙醇与水的混合溶剂，其中水得体积分数为12％，溶解完全后加入古龙酸20.19g，逐步升温至50℃保温2小时，然后缓慢降温至22摄氏度保温2小时析晶。过滤，滤饼用100mL上述乙醇与水的混合溶剂冲洗，滤饼烘干得到拆分盐37.2g。
将步骤(1)得到的拆分盐加入80mL纯化水、8.0g片碱，调pH8-9 后再加入甲苯80mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到淡黄色油状液体即(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 21.5g，产率43％；ee值99.5％。
实施例6
将液相纯度99.5％的加氢品50g溶解在200mL甲醇、丁酮与水的混合溶剂，其中水得体积分数为10％，溶解完全后加入古龙酸 40.38g，逐步升温至55℃保温2小时，然后缓慢降温至24摄氏度保温2小时析晶。过滤，滤饼用100mL上述甲醇、丁酮与水的混合溶剂冲洗，滤饼烘干得到拆分盐39.4g。
将步骤(1)得到的拆分盐加入80mL纯化水、8.0g片碱，调pH8-9 后再加入甲苯80mL*2萃取后经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到淡黄色油状液体即(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷 20.3g,产率40.6％；ee值99.2％。

Claims (4)

1.一种化合物A的制备方法，所述化合物A为(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，其特征在于：具体步骤为：
(1)拆分盐的制备：将加氢品溶解在混合溶剂中加入拆分剂，升温保温进行反应，然后降温析晶、过滤、洗涤、烘干得到拆分盐；
(2)剥离生物碱：将步骤(1)得到的拆分盐经碱解、有机溶剂萃取，蒸除溶剂后，得到ee值大于98％的(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；
所述拆分剂为古龙酸；
步骤(1)中步骤(1)中所述拆分剂与加氢品的摩尔比为0.5-1.0；
步骤(1)中所述混合溶剂为乙醇、丁酮与水的混合溶剂，所述含水混合溶剂中水的体积分数为5％-15％；
步骤(1)中所述混合溶剂的质量为加氢品的3-8倍。
2.根据权利要求1所述的化合物A的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述拆分剂与加氢品的摩尔比为0.5。
3.根据权利要求1所述的化合物A的制备方法，其特征在于：所述含水混合溶剂中水的体积分数为10％。
4.根据权利要求1所述的化合物A的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述升温保温反应的工艺条件是：温度为50-80℃，时间1-2小时；所述降温析晶的温度20-30℃，析晶时间1-2小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114085219B (zh) * 2020-08-25 2023-08-01 武汉理工大学 合成(1s,6r)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮双环[4.3.0]壬烷
CN112724129A (zh) * 2020-12-07 2021-04-30 泰安汉威集团有限公司 一种化合物b的手性纯化方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682925A (en) * 1969-01-30 1972-08-08 Hoffmann La Roche ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
US6566523B1 (en) * 1999-06-16 2003-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Method for the enantiomer separation of cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
CN101591336A (zh) * 2009-06-25 2009-12-02 浙江燎原药业有限公司 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法
CN102408427A (zh) * 2011-10-22 2012-04-11 浙江普洛康裕制药有限公司 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法
CN102964346A (zh) * 2011-09-01 2013-03-13 中国中化股份有限公司 一种制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN104163821A (zh) * 2014-03-27 2014-11-26 江苏永达药业有限公司 一种二氮杂双环类化合物的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682925A (en) * 1969-01-30 1972-08-08 Hoffmann La Roche ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates
US6566523B1 (en) * 1999-06-16 2003-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Method for the enantiomer separation of cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane
CN101591336A (zh) * 2009-06-25 2009-12-02 浙江燎原药业有限公司 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法
CN102964346A (zh) * 2011-09-01 2013-03-13 中国中化股份有限公司 一种制备（S,S）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN102408427A (zh) * 2011-10-22 2012-04-11 浙江普洛康裕制药有限公司 莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法
CN104163821A (zh) * 2014-03-27 2014-11-26 江苏永达药业有限公司 一种二氮杂双环类化合物的制备方法

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