CN101591336A - 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法 - Google Patents

8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种8－苄基－2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，所述的方法是以8－苄基－7，9－二氧代2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者(1S，6R)－8－苄基－7，9－二氧代2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物/BF3还原体系进行还原，得到相应的产物：8－苄基－2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者(S，S)－8－苄基－2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷。本发明采用金属硼氢化物/BF3还原体系进行还原，避开了价格较贵且危险的试剂氢化铝锂的使用，降低了生产成本，提高了操作的安全性，为莫西沙星中间体(S，S)－8－苄基－2，8－二氮杂双环[4，3，0]壬烷的工业规模化生产提供了一条安全经济的生产方法。

Description

8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法
一、技术领域
本发明涉及一种8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法。
二、背景技术
(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷结构如式(III)所示，是第4代氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星的关键中间体，莫西沙星抗菌谱广、耐药率低，对常见的呼吸道病原菌具有很强的抗菌活性，且半衰期长，组织穿透力强，肝、肾双向排泄，其有良好的药代动力学特性及良好的安全性和耐受性，每日1次服用方便，是治疗COPD及AECB较为理想的新一代喹诺酮类抗菌药。莫西沙星化学名称为1-环丙基-7-(S，S)-2，8-重氮-二环[4，3，0]non-8-yl-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉羧酸，临床用其盐酸盐，于1999年12月获得美国FDA批准上市。1997年在我国申请临床研究。2001年上市使用。德国拜耳公司早在1993年初就申请了莫西沙星的化合物专利CN93100215，文中提到了关于(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法，文中采用先对8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷经D-酒石酸或者L-酒石酸化学拆分后得到光学纯度为96.6％的(1S，6R)8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的D-酒石酸盐，经游离后再用氢化铝锂还原得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。
反应式如下：
Figure A20091010022700051
同样是德国拜耳公司申请了分案专利CN97108773，文中采用先用氢化铝锂还原8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷得到消旋体8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷，然后采用D-酒石酸或者L-酒石酸化学拆分的手性的(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。
反应式如下：
Figure A20091010022700052
以上两种方法都涉及一个还原步骤，且都是采用氢化铝锂作为还原剂，由于氢化铝锂价格较贵，且使用存在危险性，不利于产业化生成，从而缺乏市场竞争力。因此有必要开发一种新的还原方法。
三、发明内容：
本发明要解决的技术问题在于提供一种8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，以避开氢化铝锂的使用，降低生产成本，提高了生产安全性，为产业化提供了一条有竞争力的合成路线。
为解决上述技术方案，本发明采用如下技术方案：
一种8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，所述的方法是以结构如式(I)所示的8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者结构如式(II)所示的(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物/BF3还原体系进行还原，得到相应的产物：结构如式(IV)所示的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者结构如式(III)所示的(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷；
本发明所述原料中，式(I)化合物为外消旋体，式(II)为手性化合物，式(I)和式(II)化合物通过相同原理的还原反应得到对应的还原产物。
本发明采用金属硼氢化物/BF3还原体系对原料游离得到的8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷进行还原，金属硼氢化物/BF3还原体系中，金属硼氢化物推荐为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠。BF3以BF3气体或是BF3的络合物的形式加入，优选以BF3的络合物形式加入，所述的BF3的络合物可以是BF3·CH3CN、BF3·Et2O或BF3·THF等。在反应过程中，金属硼氢化物与BF3反应得到乙硼烷，将8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷还原成对应的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。金属硼氢化物与BF3的反应如下所示(以硼氢化钠、BF3·THF为例)：
3NaBH4+4BF3·THF→2B2H6+3NaBF4
本发明在投料时，推荐原料8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷与金属硼氢化物、BF3的摩尔投料比为1∶1～10∶1～10，优选1∶2～5∶2～5。
本发明所述还原反应是在惰性有机溶剂中进行，所述惰性有机溶剂可以是任何不对反应产生影响的有机溶剂，比如可以使用醚类和/或烃类溶剂。当采用醚类和烃类的混合溶剂时，醚类溶剂和烃类溶剂的体积比不做特别要求。
所述的醚类溶剂可以选自下列之一：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚。优选醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
所述的烃类溶剂可以选自下列之一：正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯。优选烃类溶剂为甲苯。
本发明所述还原反应可以在-20～100℃温度范围内进行，优选在-5～60℃的温度范围内进行。所述的还原反应过程可以按照常规方法进行操作，一般可按照如下步骤进行：往反应容器中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷和惰性有机溶剂，控制温度在-5～5℃，先后加入金属硼氢化物和BF3或BF3的络合物，滴加完毕，保温反应一定时间，然后升温到40～60℃保温反应1～24小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到盐酸溶液中搅拌反应，过滤，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯和氢氧化钠水溶液搅拌反应，静置，分去水层，甲苯层经洗涤、干燥、过滤、滤液浓缩、蒸馏得到相应产物8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明采用金属硼氢化物/BF3还原体系来对8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷进行还原，避开了价格较贵且危险的试剂氢化铝锂的使用，降低了生产成本，提高了操作的安全性，为莫西沙星中间体(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的工业规模化生产提供了一条安全经济的生产方法。
四、具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
向1000ml三口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、混和溶剂约400mL(混和溶剂组成为乙腈250ml和异丙醇150ml)，加热，升温到60℃，加入D-酒石酸16.5g(0.11mol)，待固体全部溶清后，慢慢降温到30℃，析出大量结晶，保持30℃搅拌2小时，过滤，用少量混和溶剂淋洗一次，烘干，得到(1S，6R)8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的D-酒石酸盐16.3g(0.04137mol)，收率为41.4％，[a]D 23＝-59.3°(C＝0.5，1N HCl)，光学纯度为99.2％ee。
实施例2
将按实施例1方法得到的(1S，6R)8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的D-酒石酸盐17.5g(0.0444mol)投入500ml反应瓶中，加入去离子水50ml和甲苯100ml，冷却到10℃以下，慢慢滴加10％碳酸钠水溶液，调节pH＝9，然后保持搅拌0.5小时，静置分层，分去水层，有机层用50ml去离子水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到油状物9.5g(0.04398mol)，收率为99.1％，[a]D 23＝-23.5°(C＝5，乙醇)
实施例3
向500ml三口反应瓶中加入按实施例2方法制得的(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、四氢呋喃200ml，冷却到0℃，加入硼氢化钠12.1g(0.32mol)，保持0℃下搅拌2小时，然后慢慢滴加三氟化硼四氢呋喃溶液41.97g(0.3mol)，滴加过程保持温度在0～5℃，滴加完毕，继续保温反应2小时，然后升温到40℃保温反应6小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到100ml 2N HCl溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，过滤，去除白色固体盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯200ml和2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌0.5小时后，静置，分去水层，甲苯层用去离子水50ml洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后减压精馏(107～109℃/0.1毫巴)得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷19.7g(0.0912mol)，收率为91.2％，[a]D 23＝+17.9°(未稀释)
实施例4
将实施例3中硼氢化钠替换为硼氢化钾17.2g(0.3196mol)，其他操作均相同，亦得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷17.3g(0.801mol)，收率为80.1％，[a]D 23＝+17.5°(未稀释)
实施例5
将实施例3中溶剂四氢呋喃替换为乙二醇二甲醚，其他操作均相同，亦得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷18.4g(0.0851mol)，收率为85.1％，[a]D 23＝+18.3°(未稀释)
实施例6
将实施例3中溶剂四氢呋喃替换为2-甲基四氢呋喃和甲苯的混合溶剂(1∶0.5(v∶v))，其他操作均相同，亦得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷15.6g(0.0722mol)，收率为72.2％，[a]D 23＝+17.3°(未稀释)
实施例7
将实施例4中三氟化硼四氢呋喃溶液替换为三氟化硼乙醚溶液，其他操作均相同，亦得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷19.1g(0.08842mol)，收率为88.4％，[a]D 23＝+17.7°(未稀释)。
实施例8
将实施例4中原料(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷替换为順式-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷，其他操作均相同，亦得到消旋的順式-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷18.4g(0.0852mol)，收率为85.2％。
实施例9
向500ml三口反应瓶中加入順式-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、甲苯200ml，冷却到0℃，加入硼氢化钠18.9g(0.5mol)，保持0℃下搅拌2小时，然后慢慢滴加三氟化硼四氢呋喃溶液70g(0.5mol)，滴加过程保持温度在0～5℃，滴加完毕，继续保温反应5小时，然后升温慢慢升温到80℃保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到100ml 2N HCl溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，过滤，去除白色固体盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯200ml和2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌0.5小时后，静置，分去水层，甲苯层用去离子水50ml洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷16.05g(0.0743mol)，收率为74.3％。
实施例10
向500ml三口反应瓶中加入順式-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、乙二醇二甲醚200ml，冷却到0℃，加入硼氢化钠15.12g(0.4mol)，保持0℃下搅拌2小时，然后慢慢滴加三氟化硼四氢呋喃溶液49g(0.35mol)，滴加过程保持温度在0～5℃，滴加完毕，继续保温反应2小时，然后升温慢慢升温到80℃保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到100ml 2N HCl溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，过滤，去除白色固体盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯200ml和2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌0.5小时后，静置，分去水层，甲苯层用去离子水50ml洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷19.46g(0.0901mol)，收率为90.1％。
实施例11
向500ml三口反应瓶中加入順式-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、乙二醇二甲醚200ml，冷却到0℃，加入硼氢化钾21.5g(0.4mol)，保持0℃下搅拌2小时，然后慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液49g(0.35mol)，滴加过程保持温度在0～5℃，滴加完毕，继续保温反应2小时，然后升温慢慢升温到80℃保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到100ml 2N HCl溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，过滤，去除白色固体盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯200ml和2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌0.5小时后，静置，分去水层，甲苯层用去离子水50ml洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷18.96g(0.0878mol)，收率为87.8％。
实施例12
向500ml三口反应瓶中加入順式-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、乙醚200ml，冷却到0℃，加入硼氢化钠15.12g(0.4mol)，保持0℃下搅拌2小时，然后慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液49g(0.35mol)，滴加过程保持温度在0～5℃，滴加完毕，继续保温反应2小时，然后升温慢慢升温到38℃保温回流反应24小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到100ml 2N HCl溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，过滤，去除白色固体盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯200ml和2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌0.5小时后，静置，分去水层，甲苯层用去离子水50ml洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷16.97g(0.0786mol)，收率为78.6％。
实施例13
向500ml三口反应瓶中加入順式-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷24.4g(0.1mol)、四氢呋喃100ml和环己烷100ml，冷却到0℃，加入硼氢化钠18.9g(0.5mol)，保持0℃下搅拌2小时，然后慢慢滴加三氟化硼四氢呋喃溶液70g(0.5mol)，滴加过程保持温度在0～5℃，滴加完毕，继续保温反应5小时，然后升温慢慢升温到60℃保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，将反应液滴加到100ml2N HCl溶液中，滴加完毕，继续搅拌0.5小时，过滤，去除白色固体盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯200ml和2N氢氧化钠水溶液100ml，搅拌0.5小时后，静置，分去水层，甲苯层用去离子水50ml洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷17.77g(0.0823mol)，收率为82.3％。
实施例14
将40g(0.267mol)D-(-)-酒石酸于80℃溶于250ml N，N-二甲基甲酰胺，用实施例10得到的順式-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷54g(0.25mol)的N，N-二甲基甲酰胺75ml溶液处理，然后降温到0℃，析出结晶，搅拌1小时，过滤至干，滤饼用乙二醇单甲醚350ml精制一次，得到非对映体纯的(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷D-酒石酸盐32g(0.08743mol)，收率为35％。
将(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷D-酒石酸盐32g(0.08743mol)投入250ml反应瓶中，加入去离子水30ml和二氯甲烷100ml，冷却到10℃以下，慢慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH＝9，然后保持搅拌0.5小时，静置分层，分去水层，有机层用20ml去离子水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷18.5g(0.08565mol)，收率为98.0％，[a]D 23＝+17.9°(未稀释)。

Claims (10)

1、一种8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，所述的方法是以结构如式(I)所示的8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者结构如式(II)所示的(1S，6R)-8-苄基-7，9-二氧代2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物/BF3还原体系进行还原，得到相应的产物：结构如式(IV)所示的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷或者结构如式(III)所示的(S，S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷；
Figure A2009101002270002C1
2、如权利要求1所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述原料、金属硼氢化物与BF3的摩尔投料比为1∶1～10∶1～10。
3、如权利要求1所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述原料、金属硼氢化物与BF3的摩尔投料比为1∶2～5∶2～5。
4、如权利要求1～3之一所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述金属硼氢化物/BF3还原体系使用的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
5、如权利要求1～3之一所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述金属硼氢化物/BF3还原体系中的BF3以BF3气体或是BF3的络合物的形式加入。
6、如权利要求1～3之一所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述还原反应是在惰性有机溶剂中进行，所述惰性有机溶剂为醚类和/或烃类溶剂。
7、如权利要求6所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的还原及其手性异构体方法，其特征在于所述的醚类溶剂选自下列之一：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚。
8、如权利要求6所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的还原及其手性异构体方法，其特征在于所述的烃类溶剂选自下列之一：正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯。
9、如权利要求1～3之一所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述还原反应是在-20～100℃温度范围内进行。
10、如权利要求9所述的8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的还原及其手性异构体的还原方法，其特征在于所述还原反应是在-5～60℃温度范围内进行。
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