CN104230840A - 米拉贝隆的合成方法 - Google Patents

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葛德培
吴其华
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Abstract

本发明提供一种米拉贝隆的合成方法，包括下列步骤：(1)在四氢呋喃溶剂和氮气气氛中，采用还原剂将化合物Ⅰ还原为化合物Ⅱ；(2)在醇溶剂和氢气环境中，采用钯碳催化加氢将化合物Ⅱ还原为化合物Ⅲ；(3)在水溶剂和酸性条件下，在缩合剂的作用下，将化合物Ⅲ与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行缩合反应，即得到米拉贝隆。本发明方法不仅具有反应条件温和、收率高和成本低的优点，而且其提供的米拉贝隆的杂质含量也低，因此，适合应用于大规模工业化生产。

Description

米拉贝隆的合成方法
技术领域
本发明涉及芳乙醇胺类化合物的合成方法，具体涉及一种米拉贝隆的的合成方法。
背景技术
米拉贝隆（Mirabegron）的中文化学名称: (R) -2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4'-［2-［( 2-羟基-2-苯乙基)氨基］乙基］苯乙酰胺；英文化学名称: (R)-2-( 2-aminothiazol-4-yl) -4'-［2-［( 2-hydroxy-2-phenylethyl)amino］ethyl］acetanilide；分子式: C21H24N4O2 S; 分子量: 396；CAS登记号: 223673-61-8，米拉贝隆的化学结构式如下所示。
米拉贝隆属于芳乙醇胺类β3受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等，因此，研究米拉贝隆的合成方法也显得具有重要意义。
US6346532B1（公开日为2002年02月12日）公开了一种米拉贝隆的合成方法，路线如下所示：
该合成方法以对硝基苯乙胺盐酸盐为原料，经过缩合，保护，还原，然后再缩合去保护，得到米拉贝隆。该工艺第一步收率低于50%，而且得到的产品含量和手性纯度都偏低，需要柱层析纯化，这严重制约了大规模放大生产。
文献（Chem.Pharm.Bull.58(4)533-545(2000)）报道了一种合成米拉贝隆的改进方法，路线如下：
该方法用N-苄基2-(4-硝基苯基)乙胺为原料和R-氧化苯乙烯缩合,然后还原，缩合，脱苄基得到米拉贝隆。该方法第一步缩合的产品可以通过结晶纯化,但是硝基的还原用金属还原法，污染严重，无法大规模放大，并且最后一步脱苄基副产物太多，收率低，并且这步杂质多，难纯化，严重影响米拉贝隆的纯度。
另外，US 7982049 B2（公开日为 2011年7月19日）公开了米拉贝隆的另一种合成方法，合成路线如下： 
该方法以R-扁桃酸和对硝基苯乙胺盐酸盐或半硫酸盐为原料，通过EDC缩合，硼烷还原，钯碳催化加氢还原，再缩合得到米拉贝隆，然而，该方法存在以下问题:（1）第二步还原反应中硼烷-四氢呋喃溶液溶剂量太大，助溶的高沸点的1,3-二甲基咪唑啉酮难以回收，也不易除去，溶剂成本和后处理成本巨大，不利于工业化生产；（2）钯碳催化加氢还原硝基这步反应难得到高纯度产品，并且通过本发明人的进一步研究发现这步会有多种杂质产生，如果反应温度过高或者压力过大，在硝基还原过程中会有脱羟基、C-N键断裂分解杂质产生，其中有两个杂质在这一步难以除去，并会带入到下一步反应，进而在米拉贝隆成品里产生新的杂质。
因此，对于米拉贝隆的合成方法存在进一步的改进需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有制备米拉贝隆的方法中的操作复杂、成本较高、杂质含量高、不适合大规模工业化生产的缺陷，提供了一种改进的米拉贝隆的合成方法。
本发明通过以下技术方案实现，一种米拉贝隆的合成方法，包括如下步骤：在水中，在酸性条件下，在脱水缩合剂的作用下，将化合物Ⅲ与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行缩合反应，然后加入碱性物质进行游离，即得米拉贝隆。
优选的，所述酸性条件采用盐酸，所述脱水缩合剂采用EDC，所述碱性物质采用氢氧化钠。
优选的，所述化合物Ⅲ通过以下步骤合成获得：以醇为溶剂，以钯碳为催化剂，在氢气环境中，将化合物Ⅱ进行还原反应，获得化合物Ⅲ。
优选的，所述醇为甲醇，所述还原反应的温度为20～30℃，所述钯碳催化剂的重量用量为底物的5～10%，所述氢气环境的氢气压力范围为0.1～1 MPa。
优选的，所述化合物Ⅱ通过以下步骤合成获得：在四氢呋喃溶剂中，在氮气环境中，将还原剂加入化合物Ⅰ中进行还原反应，再成盐，即得化合物Ⅱ。
其中，所述的四氢呋喃的用量可为不影响反应的正常进行即可，优选所述四氢呋喃的体积用量与所述化合物Ⅰ的重量用量之比为1～50mL/g，优选为5～10mL/g。所述还原剂可以用各类合适的还原酰胺键的试剂，比如，硼烷-THF,硼烷-二甲硫醚，硼氢化钠-三氟化硼乙醚，硼氢化钠-氯化铝，四氢铝锂等，更优选硼烷-二甲硫醚作为还原剂。所述还原剂的重量为所述化合物Ⅰ重量的1～5倍，更优选为化合物Ⅰ重量的2倍。加入所述还原剂时，反应体系的温度为-20℃～10℃，优选为-10℃～5℃。所述还原剂加入化合物Ⅰ中进行还原反应的温度为这类反应的常规反应温度，优选为0℃～80℃，更优选为25±5℃。所述还原剂加入化合物Ⅰ中进行还原反应的进程可以通过TLC或HPLC来进行监控，一般以化合物Ⅰ消失作为反应的终点。为了进一步得到纯化的化合物Ⅱ，所述还原剂加入化合物Ⅰ中进行还原反应后的后处理过程包括这类反应常规的后处理过程，优选包括下列步骤：甲醇破坏、盐酸破坏、浓缩回收溶剂、碱中和、萃取产品、或成盐并重结晶。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明的合成方法，极大减少了溶剂用量，避免高沸点溶剂的使用，简化了后处理，降低了生产成本；并且对相关物质的产生进行了分析研究，探明了相关杂质产生的原因，通过控制反应工艺的关键参数，降低了杂质含量，并提高了收率，从而得到了高纯度和高收率的米拉贝隆；整个工艺路线的反应条件温和、稳定，适合于工业化大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明所有试剂和原料均市售可得。本发明中各实施例中的化合物I均为同一物质，各实施例中的化合物II均为同一物质，各实施例中的化合物III均为同一物质。
实施例1、一种米拉贝隆的合成方法
包括如下步骤：
步骤（1）
向50L玻璃反应釜中，加入R-扁桃酸1.01kg，4-硝基苯乙胺盐酸盐1.4kg，HOBt 0.1kg, DMF 6L；控制内温≤25℃缓慢滴加三乙胺0.7kg；滴加完毕，分批加入EDC, 加毕，继续搅拌1-2小时；TLC监控反应完毕，加入14L乙酸乙酯和28L水，搅拌30分钟，静置分层，有机相用1mol/L盐酸溶液15L洗一遍，20%（w/w）碳酸钾水溶液洗两遍(每次15L )；有机相干燥、抽滤、浓缩得到粗品；粗品用甲苯重结晶得到白色固体（中间体化合物I）1.90kg，收率90%，含量99.6%，ee值99%；
步骤（2）
向50L低温玻璃反应釜中，加入3kg中间体化合物I、四氢呋喃15L，体系氮气保护，控制内温0℃，滴加硼烷-二甲硫醚溶液2L，其中硼烷当量为化合物Ⅰ当量的1倍，滴加完毕，升温到20℃反应10小时；TLC跟踪反应，反应毕；控制内温< 5℃，滴入甲醇1L，浓盐酸2L，滴毕，搅拌半小时，浓缩；向残留物中加入20L的30%（w/w）碳酸钾水溶液，20L乙酸乙酯，搅拌半小时，静置分层；浓缩有机层，残余物中加入30L 异丙醇，升温到40℃搅拌溶清，滴入1L浓盐酸，搅拌并降到室温 20-25℃，抽滤，60℃烘干得到3.02kg白色固体（中间体化合物II），收率94%，产品纯度大于99%，ee值大于99%；
步骤（3）
向20L氢化反应釜中，加入1.6kg中间体化合物II、5%的钯碳 100g、甲醇15L；维持氢气压力0.1MPa，控制内温30℃，反应20小时；TLC跟踪反应至原料消失；抽滤，浓缩；剩余物用甲醇/乙酸乙酯混合液(甲醇/乙酸乙酯的体积比1:10)结晶，60℃烘干得到1.2 kg中间体化合物III，收率83%；产品纯度大于99%，ee值大于99%；1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=2.76-2.90(2H, m), 2.95-3.16 (4H, m), 4.95-5.11 (3H, m), 6.20 (1H, d ), 6.53 (2H,d), 6.89 (2H, d), 7.28-7.43 (5H, m), 8.97 (1 H, br), 9.29 (1H, br.)；
步骤（4）
在反应釜中，加入1.1kg中间体化合物III、2-氨基噻唑-4-乙酸0.65kg、水16kg;控制内温≤25℃，加入浓盐酸0.4kg，搅拌均匀后，分批加入EDC 0.784kg，室温20-25℃搅拌反应，TLC 监控反应完毕（约需要1-2小时）；室温下加入5L氢氧化钠水溶液(重量百分比浓度10% )，并搅拌30分钟；抽滤，滤饼用10L水打浆30分钟后再抽滤，抽干得到湿品约1.6kg，粗品用乙醇水混合溶剂25L（10L乙醇，15L水）重结晶，60℃烘干得到1.02 kg米拉贝隆白色粉末，收率70%；纯度大于99.5%，ee值大于99%，单杂小于0.1%；1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=1.60(1H, s), 2.59-2.66 (4H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.59 (1H, brs), 5.21(1H,br), 6.30 (1H,s), 6.89 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.19-7.23 (1H, m), 7.27-7.33( 4H, m), 7.49 (2H, d), 9.99 (1H, s)。
实施例2、一种米拉贝隆的合成方法
包括如下步骤：
步骤（1）
向50L玻璃反应釜中，加入R-扁桃酸1.01kg，4-硝基苯乙胺盐酸盐1.4kg，HOBt 0.1kg, DMF 6L；控制内温≤25℃缓慢滴加三乙胺0.7kg；滴加完毕，分批加入EDC，加毕，继续搅拌1-2小时；TLC监控反应完毕；加入14L乙酸乙酯和28L水，搅拌30分钟，静置分层，有机相用1mol/L盐酸溶液15L洗一遍，20%（w/w）碳酸钾水溶液洗两遍(每次15L )；有机相干燥、抽滤、浓缩得到粗品；粗品用甲苯重结晶得到白色固体（中间体化合物I）1.95kg，收率93%，含量99.7%，ee值99%；
步骤（2）
向50L低温玻璃反应釜中，加入3kg中间体化合物I、四氢呋喃30L，体系氮气保护，控制内温5℃，滴加硼烷-THF溶液，其中硼烷当量为化合物Ⅰ当量的3倍，滴加完毕，升温到70℃反应10小时；TLC跟踪反应，反应毕；控制内温< 5℃，滴入甲醇1L，浓盐酸2L，滴毕，搅拌；半小时，回收有机溶剂；向残留物中加入20L的30%（w/w）碳酸钾水溶液，20L乙酸乙酯，搅拌半小时，静置分层；浓缩有机相，回收有机溶剂；残余物中加入30L 异丙醇，升温到40℃搅拌溶清，滴入1L浓盐酸，搅拌并降到室温 20-25℃，抽滤，60℃烘干得到2.90kg白色固体（中间体化合物II），收率90%，产品纯度大于99%，ee值大于99%；
步骤（3）
向20L氢化反应釜中，加入1.6kg中间体化合物II、钯重量含量为10%的钯碳 100g、甲醇15L；维持氢气压力0.5MPa，控制内温20℃，反应20小时；TLC跟踪反应至原料消失；抽滤，浓缩；剩余物用甲醇/乙酸乙酯混合液(甲醇/乙酸乙酯的体积比1:10)结晶，60℃烘干得到1.18kg中间体化合物III，收率82%；产品纯度大于99%，ee值大于99%；1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=2.77-2.90(2H, m), 2.95-3.15 (4H, m), 4.94-5.11 (3H, m), 6.20 (1H, d ), 6.54 (2H,d), 6.88 (2H, d), 7.29-7.45 (5H, m), 8.98 (1 H, br), 9.28 (1H, br.)；
步骤（4）
在反应釜中，加入1.1kg中间体化合物III、2-氨基噻唑-4-乙酸0.65kg、水16kg;控制内温≤25℃，加入浓盐酸0.4kg，搅拌均匀后，分批加入EDC 0.78kg，室温20-25℃搅拌反应，TLC 监控反应完毕（约需要1-2小时）；室温下加入5L碳酸钾水溶液(重量百分比浓度20% )，并搅拌30分钟；抽滤，滤饼用10L水打浆30分钟后再抽滤，抽干得到湿品约1.6kg，粗品用乙醇水混合溶剂25L（10L乙醇，15L水）重结晶，60℃烘干得到1.05kg米拉贝隆白色粉末，收率72.1%；纯度大于99.5%，ee值大于99%，单杂小于0.1%；1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=1.61(1H, s), 2.60-2.66 (4H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.58 (1H, brs), 5.20(1H,br), 6.30 (1H,s), 6.88 (2H, s), 7.12 (2H, d), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28-7.33( 4H, m), 7.48 (2H, d), 9.98 (1H, s)。
实施例3、一种米拉贝隆的合成方法
包括如下步骤：
步骤（1）
向50L玻璃反应釜中，加入R-扁桃酸1.01kg，4-硝基苯乙胺盐酸盐1.4kg，HOBt 0.2kg，DMF 6L；控制内温≤25℃缓慢滴加三乙胺0.7kg；滴加完毕，分批加入EDC，加毕，继续搅拌1-2小时；TLC监控反应完毕；加入14L乙酸乙酯和28L水，搅拌30分钟，静置分层，有机相用1mol/L盐酸溶液15L洗一遍，20%（w/w）碳酸钾水溶液洗两遍(每次15L )；有机相干燥、抽滤、浓缩得到粗品；粗品用甲苯重结晶得到白色固体（中间体化合物I）1.92kg，收率91%，含量99.6%，ee值99%；
步骤（2）
向50L低温玻璃反应釜中，加入3kg中间体化合物I、四氢呋喃30L，体系氮气保护，控制内温5℃，分批加入硼氢化钠，再滴入三氟化硼乙醚溶液，其中硼氢化钠和三氟化硼当量为化合物Ⅰ当量的3倍，滴加完毕，升温到80℃反应10小时；TLC跟踪反应，反应毕；控制内温< 5℃，滴入甲醇1L，浓盐酸2L，滴毕，搅拌；半小时，浓缩回收有机溶剂；向残留物中加入20L的30%（w/w）碳酸钾水溶液，20L乙酸乙酯，搅拌半小时，静置分层；浓缩；残余物中加入30L 异丙醇，升温到40℃搅拌溶清，滴入1L浓盐酸，搅拌并降到室温 20-25℃，抽滤，60℃烘干得到2.93kg白色固体（中间体化合物II），收率91%，产品纯度大于99%，ee值大于99%；
步骤（3）
向20L氢化反应釜中，加入1.6kg中间体化合物II、10%的钯碳 100g、甲醇15L；维持氢气压力0.5MPa，控制内温25℃，反应20小时；TLC跟踪反应至原料消失；抽滤浓缩；剩余物用甲醇/乙酸乙酯混合液(甲醇/乙酸乙酯的体积比1:10)结晶，60℃烘干得到1.17 kg中间体化合物III，收率81%；产品纯度大于99%，ee值大于99%；1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=2.75-2.90(2H, m), 2.96-3.15 (4H, m), 4.96-5.11 (3H, m), 6.21 (1H, d ), 6.53 (2H,d), 6.89 (2H, d), 7.29-7.43 (5H, m), 8.96 (1 H, br), 9.29 (1H, br.)；
步骤（4）
在反应釜中，加入1.1kg中间体化合物III、2-氨基噻唑-4-乙酸0.65kg、水16kg; 控制内温≤25℃，加入浓盐酸0.4kg，搅拌均匀后，分批加入EDC 0.784kg，室温20-25℃搅拌反应，TLC 监控反应完毕（约需要1-2小时）；室温下加入5L氢氧化钠水溶液(重量百分比浓度6%)，并搅拌30分钟；抽滤，滤饼用10L水打浆30分钟后再抽滤，抽干得到湿品约1.6kg，粗品用乙醇水混合溶剂25L（10L乙醇，15L水）重结晶，60℃烘干得到1.10kg米拉贝隆白色粉末，收率75.5%；纯度大于99.5%，ee值大于99%，单杂小于0.1%；1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)=1.61(1H, s), 2.58-2.65 (4H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.58 (1H, brs), 5.21(1H,br), 6.31 (1H,s), 6.88 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.19-7.22 (1H, m), 7.28-7.33( 4H, m), 7.50 (2H, d), 9.99 (1H, s)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在水中，在酸性条件下，在脱水缩合剂的作用下，将化合物Ⅲ与2-氨基-4-噻唑乙酸混合，进行缩合反应，然后加入碱性物质进行游离，即得米拉贝隆。
2.如权利要求1所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述酸性条件采用盐酸，所述脱水缩合剂采用EDC，所述碱性物质采用氢氧化钠。
3.如权利要求1所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ通过以下步骤合成获得：以醇为溶剂，以钯碳为催化剂，在氢气环境中，将化合物Ⅱ进行还原反应，获得化合物Ⅲ。
4.如权利要求3所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述醇为甲醇，所述还原反应的温度为20～30℃，所述钯碳催化剂的重量用量为底物的5～10%，所述氢气环境的氢气压力范围为0.1～1 MPa。
5.如权利要求3所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ通过以下步骤合成获得：在四氢呋喃溶剂中，在氮气环境中，将还原剂加入化合物Ⅰ中进行还原反应，再成盐，即得化合物Ⅱ。
6.如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述四氢呋喃的体积用量与所述化合物Ⅰ的重量用量之比为1～50mL/g。
7.如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述还原剂选自硼烷-THF、硼烷-二甲硫醚、硼氢化钠-三氟化硼乙醚、硼氢化钠-氯化铝、四氢铝锂中的一种。
8. 如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述还原剂的重量为所述化合物Ⅰ重量的1～5倍。
9.如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，加入所述还原剂时，反应体系的温度为-20℃～10℃。
10.如权利要求5所述的一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，所述还原剂加入化合物Ⅰ中进行还原反应的反应温度为0℃～80℃。
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