CN108947853A - 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法 - Google Patents

一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法 Download PDF

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任吉秋
杨昆
李海涛
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Abstract

一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，属于有机合成中的药物合成领域，针对目前合成米拉贝隆中间体存在的安全隐患大、收率低、纯度差、催化剂回收套用次数低等问题，本发明将原料、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂，混合后与氢气在微通道反应器中进行反应，得到米拉贝隆中间体(ALPHAR)‑ALPHA‑[[[2‑(4‑氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇；所述原料在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。本发明适用于米拉贝隆中间体长时间安全、稳定的在线生产。

Description

一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法
技术领域
本发明属于有机合成中的药物合成领域，具体涉及一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
背景技术
米拉贝隆，化学名称为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，结构式如下：
由日本安斯泰来公司研发生产，2012年前后分别在日本和美国批准上市用于治疗成人膀胱过度活动症，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等症状，市场反馈良好，因此，研究米拉贝隆及其相关中间体的合成方法也显得具有重要意义。
(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇是合成米拉贝隆的关键中间体，关于该中间体的制备目前最常用的是由其前体硝基物还原制得，化学反应式如下：
CN104230840A报道了合成该中间体的方法，所用的还原剂有硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷等。但上述方法使用有机还原剂所面临的问题是成本高、后处理繁琐、副产物污染严重、收率低。欧洲专利EP1440969和EP1559427报道了以廉价的氢气为还原剂，在金属催化剂存在的情况下将硝基还原为氨基的方法，该方法副产物少，收率更高，催化剂可以循环反复利用，在工业规模的生产中也经常使用这种方法，但是由于氢气易燃易爆，若发生泄漏安全隐患极大，对设备及安全操作要求极高，限制了该方法的广泛应用。
发明内容
为了解决传统高压催化加氢反应釜合成米拉贝隆中间体存在的安全隐患大、收率低、纯度差、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，化学反应式如下：
本发明所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法如下：
1)将原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂，混合后作为物料I；将物料I经微通道反应器的预热模块预热后进入反应模块组；所述原料在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；
2)经过预热后的物料I与氢气在微通道反应器的反应模块组中进行反应，收集从降温模块流出的反应液，经后处理得到米拉贝隆中间体(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇；所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。
优选地，步骤1)中所述原料在有机溶剂中的浓度为0.20mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。
优选地，步骤2)所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:3.2。
进一步地限定，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
进一步地限定，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。
进一步地限定，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为60℃～120℃。
更进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为90℃。
进一步地限定，步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。
进一步地限定，步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～35s。
本发明所述微通道反应器，也叫做微反应器。核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组的第一组单元反应模块2，并且氢气不经预热直接进入反应模块组的第一组单元反应模块2，在第一组单元反应模块2中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有米拉贝隆中间体的溶液，经过后处理可以得到目标产物(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇。
本发明中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。
本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构，如图1中(c)所示，或两进一出的心型结构模块，如图1中(b)所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块，如图1中(a)所示)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。
本发明中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵A用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计B进入反应模块的第一组单元反应模块。
本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。
本发明步骤2)所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇。
有益效果
本发明提供了一种本质安全和绿色环保的米拉贝隆中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇。
本发明中所述的催化加氢反应一般需要在Pd、Ni、Pt等重金属作催化剂的情况下才能进行，这类催化剂常常无法溶解在溶剂中，气-液-固三相混合交换反应的特点决定了反应在常规搅拌反应釜条件下速度很慢，为保证大量的氢气溶解在反应体系中，必须在高压下进行，而低温下催化剂的效率不高，因此反应温度也比较高，否则很难保证原料完全转化，而氢气的易燃易爆属性使得在反应过程中若发生泄漏则安全隐患极大，故常规高压反应釜对设备及操作的要求极高，经济投入巨大。同时高温下过长的反应时间也会导致部分产物降解成杂质，影响最终产品的纯度与收率，而反应过程中附着在活性炭上的贵金属催化剂也会因为过度摩擦等原因导致催化活性不断降低，回收套用难度变大。
本发明所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备有本质的不同，能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：
1).强化气-液-固三相混合交换效率，提高反应速度，缩短反应时间，降低能耗。
2).抑制高温降解副产物的生产，提高产品的收率及纯度。
3).减少催化剂的摩擦损耗，保留了催化剂的活性，能提高催化剂的循环套用效率，经济成本大幅降低。
4).大幅的减少了反应器的持液体积，从根本上消除了氢气泄漏所产生的安全隐患。
5).设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定的在线生产及后处理，操作用工可减少50％到70％，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。
附图说明
图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中：(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
图2为催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中：A为浆料泵，B为气体流量计，1为直型预热模块，2-5为反应模块组，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-5分别为心型单进单出反应模块，6为心型结构的单进单出模块，用于高温反应料液的降温。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
下述实施例中，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，如图1和图2所示，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成。
本发明中物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。当反应在微通道反应器中进行时，预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块，降温模块为单进单出的单个模块；物料1经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；氢气通过气体流量计A进入反应模块2。
下面具体描述微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
实施例1：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇180g加入至3L的甲醇中，搅拌均匀后加入10g的Pd质量含量为10％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为40.0g/min，调节H2气体流量计的流速为700mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为20s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入1L的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇152.30g，收率94.51％，纯度99.50％。
实施例2：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇180g加入至3L的乙醇中，搅拌均匀后加入12g的Pd质量含量为5％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为30.0g/min，调节H2气体流量计的流速为600mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为60℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.0MPa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入1L的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇142.24g，收率88.27％，纯度92.33％。
实施例3：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇240g加入至4.5L的乙醇中，搅拌均匀后加入16g的Pt质量含量为5％的Pt/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为25.0g/min，调节H2气体流量计的流速为480mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.5，反应温度为80℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为15s，反应压力为0.5MPa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入1.5L的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇198.78g，收率92.51％，纯度99.13％。
实施例4：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇240g加入至4.5L的甲醇中，搅拌均匀后加入24g的Pd质量含量为2％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为38.0g/min，调节H2气体流量计的流速为720mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.5，反应温度为70℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为28s，反应压力为1.2MPa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入1.5L的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇195.93g，收率91.19％，纯度98.28％。
实施例5：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇120g加入至2L的甲醇中，搅拌均匀后加入8g的Pt质量含量为6％的Pt/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为50.0g/min，调节H2气体流量计的流速为750mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为120℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为10s，反应压力为0.5Mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入660mL的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇89.44g，收率83.25％，纯度87.77％。
实施例6：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇120g加入至2L的甲醇中，搅拌均匀后加入3g的Pd质量含量为10％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.0g/min，调节H2气体流量计的流速为560mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为100℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为32s，反应压力为0.8MPa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入660mL的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇93.49g，收率87.02％，纯度91.89％。
实施例7：微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。
本实施例提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇180g加入至3L的乙醇中，搅拌均匀后加入6g的Pd质量含量为8％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为20.0g/min，调节H2气体流量计的流速为360mL/min，原料与氢气的摩尔比为1:3.3，反应温度为110℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为35s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入1L的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇141.02g，收率87.51％，纯度92.89％。
通过如下实验说明本发明方法所能够获得的有益效果：
1、为考察反应温度对收率和纯度的影响，分别考察了反应温度为60℃、70℃、80℃、100℃、110℃和120℃时对反应效果的影响，具体方法如下：
实施例8.本实施例与实施例1的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为60℃。
实施例9.本实施例与实施例1的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为70℃。
实施例10.本实施例与实施例1的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为80℃。
实施例11.本实施例与实施例1的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为100℃。
实施例12.本实施例与实施例1的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为110℃。
实施例13.本实施例与实施例1的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为120℃。
表1不同反应温度下本方法获得米拉贝隆中间体的收率及纯度统计
实验组 反应温度 收率(％) 纯度(％)
实施例1 90℃ 94.51 99.50
实施例8 60℃ 88.68 97.53
实施例9 70℃ 91.31 98.52
实施例10 80℃ 92.95 99.18
实施例11 100℃ 91.36 97.94
实施例12 110℃ 87.21 92.07
实施例13 120℃ 83.59 87.74
由表1可知，反应温度对目标产物的收率与纯度影响很大，在反应温度比较低的情况下原料有剩余，而温度过高则会有大量的降解产物出现，导致收率与纯度的下降，因此反应温度是该步反应的关键工艺参数，反应温度为90℃最为合适。
2、为考察催化剂的循环套用效率，本试验在实施例1的基础上，重点考查了循环套用多次的活性炭负载贵金属的催化剂与反应收率、产物纯度间的关系，具体方法如下：
以Pd/C为催化剂，共进行8次循环套用实验，即：将催化剂Pd/C用于实施例1为第一次套用试验，然后将经过第一次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例1即为第二次套用试验，将经过第二次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例1即为第三次套用试验，以此类推，共进行八次循环套用实验；每次套用试验均按照实施例1进行，保证每次催化剂循环套用的过程在反应温度为90℃，氢气的用量为3.2eq，反应压力为1.5MPa，反应液降温温度为20℃，停留时间为20s，所用的Pd/C催化剂的Pd质量含量为10％，循环套用实验结果如表2所示：
表2 Pd/C催化剂循环套用实验
结果显示，经过多次循环套用的催化剂Pd/C在使用过程中反应的转化率都没有出现明显的下降，说明催化剂经过8次循环套用依然有很高的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。
对比例1.常规高温高压反应釜生产米拉贝隆中间体的方法。
向5L的高压搅拌反应釜内原料150g，加入3L的无水甲醇，搅拌均匀后加入30g的Pd质量含量为10％的Pd/C催化剂，向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为3.0Mpa，升温至120℃并保温反应12小时，反应完毕降至室温进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，残余物加入1L的丙酮后升温至50℃并保温搅拌1小时，随后降温至20℃后保温搅拌1小时，过滤，少量丙酮洗涤滤饼后得到(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇92.55g，收率68.92％，纯度92.78％。
通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：使用微通道反应器可以大幅度的缩短反应时间，且在反应的过程中使用高压反应釜持液量较大(5L)，在加氢反应过程中操作十分危险，在高温的情况下若发生泄漏极易发生燃烧爆炸，而微通道反应器由于持液量小(不到50mL)，大大降低了危险系数，即便有少量氢气泄露也不会有太大危险；由于反应时间过长导致体系内出现了大量的降解产物，反应收率与纯度明显偏低，而微通道反应器由于反应温度与时间的控制十分精确，主反应完成后马上进行在线降温及猝灭，产品的收率与纯度都有了提高。因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中高温降解副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，所述米拉贝隆中间体的合成方法如下：
1)将原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂，混合后作为物料I；将物料I经微通道反应器的预热模块预热后进入反应模块组；所述原料在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；
2)经过预热后的物料I与氢气在微通道反应器的反应模块组中进行反应，收集从降温模块流出的反应液，经后处理得到米拉贝隆中间体(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇；所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。
2.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。
4.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤1)中原料在有机溶剂中的浓度为0.20mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。
5.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
6.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤2)所述反应的温度为60℃～120℃。
7.根据权利要求6所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤2)所述反应的温度为90℃。
8.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。
9.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～35s。
10.根据权利要求1所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，其特征在于，步骤2)所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:3.2。
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