CN108329314A - 一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法 - Google Patents

一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108329314A
CN108329314A CN201810338597.9A CN201810338597A CN108329314A CN 108329314 A CN108329314 A CN 108329314A CN 201810338597 A CN201810338597 A CN 201810338597A CN 108329314 A CN108329314 A CN 108329314A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
pyridine
oxo
micro passage
module group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810338597.9A
Other languages
English (en)
Inventor
任吉秋
杨昆
李海涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heilongjiang Xinchuang Biological Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Heilongjiang Xinchuang Biological Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heilongjiang Xinchuang Biological Technology Development Co Ltd filed Critical Heilongjiang Xinchuang Biological Technology Development Co Ltd
Priority to CN201810338597.9A priority Critical patent/CN108329314A/zh
Publication of CN108329314A publication Critical patent/CN108329314A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓类药物合成技术领域。该方法是将4,5,6,7‑四氢‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体。本发明的合成方法可以有效缩短反应时间，大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，适用于合成阿哌沙班中间体。

Description

一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓类药物合成技术领域。
背景技术
阿哌沙班是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，可直接作用于凝血因子，用于治疗包括深静脉血栓和肺血栓在内的静脉血栓疾病。现阶段大量的临床数据显示，口服的抗凝血抑制剂将会得到广泛的应用，从而取代传统的静脉注射类抗凝血剂。由于阿哌沙班在临床数据中显示其药物安全性良好，药物互相作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患者肝病或肾脏功能损伤的特殊人群，因而有很大的市场前景。
阿哌沙班的主要合成方法如图3所示，其中中间体3是合成阿哌沙班的关键中间体，该中间体的制备通常是由其前体硝化化合物经过还原反应而得到，目前关于该类硝基化合物的还原常用的方法如下：1).在浓盐酸的作用下用铁、锌、锡等有还原性的金属还原硝基；2).用水合肼作为还原剂在石墨等助剂的作用下还原硝基为胺基；3).用廉价的氢气作还原剂以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂进行还原氢化反应。但是提到的几种关于硝基还原的方法存在高污染、高能耗、高风险、低经济附加值等缺点，多数生产方法及生产设备都面临被淘汰的风险。
发明内容
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，化学反应式如下：
所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由
两个以上单元反应模块串联组合而成；合成阿哌沙班中间体的方法包括以下步骤：
1)将4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.2mol/L；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；所述的物料I中加氢前体硝基物与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。
优选地，步骤1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或多种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。
优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
优选地，步骤2)所述反应的温度为50℃～100℃。
更优选地，步骤2)所述反应的温度为80℃。
优选地，步骤2)所述降温模块的温度为20℃～30℃。
优选地，步骤2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。
更优选地，步骤1)中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.137mol/L；4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：0.03。
更优选地，步骤2)的物料I中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与氢气的摩尔比为1:3.2。
本发明所述微通道反应器，也叫做微反应器。包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图1-2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组2的第一组单元反应模块，并且氢气不经预热直接进入反应模块组2的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有奥希替尼中间体的溶液，经过纯化可以获得阿哌沙班中间体，即6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。本发明中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。
本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本发明中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。
本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。
本发明步骤2)所述后处理是指料液回收催化剂与溶剂后向体系中滴入水缓慢析晶，产品经过洗涤、干燥后得到目标产物阿哌沙班中间体(6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)
本发明有益效果：
本发明提供了一种本质安全和绿色环保的阿哌沙班中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成阿哌沙班中间体6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。
催化氢化反应常用的还原剂有甲酸、甲酸铵、氢气等，这其中氢气由于价格低廉、副反应少、原子经济性高等特点应用十分广泛，硝基氢化还原若采用氢气为还原剂主要副产物是水，在溶剂与催化剂反应循环利用的情况下不产生其他工业废弃物，是目前十分提倡的一种绿色、环保的生产方式。但是这类有氢气参加的氢化反应一般需要在Pd、Pt、Ni等贵金属催化的作用下才能完成，由于这类催化剂无法溶解在反应溶剂中，因此催化加氢反应属于典型的气-液-固三相混合反应，在传统搅拌设备逐渐放大的情况下，三相混合效率十分低下，故催化加氢反应大多必须在长时间高温高压下进行，否则很难保证原料完全反应。而氢气固有的易燃易爆属性使得若反应过程中出现氢气泄漏或者温度失控则很容易发生生产事故，因此在大规模工业化生产过程中该类氢化反应被定义为“高危”化学反应，而同时高温下过长的反应时间也会导致体系中产生大量的降解及过度氢化的副产物，影响最终产品的纯度与收率，反应过程中附着在活性炭上的贵金属催化剂也会因为过度摩擦等原因活性不断降低，回收套用难度变大。
本发明所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：
1).微通道反应器的特有设计能够保证气-液-固三相在很短的时间内完成混合反应，在流动反应过程中其传质效率比传统搅拌反应釜提高100倍以上，大大提高了本征反应速度，反应时间可以从10小时缩短为不足20秒，能耗可以大幅降低；
2).能够有效抑制长时间下高温下产生的过度氢化副产物，产品的收率及纯度有了很大的提高；
3).较短的停留时间使催化剂的表面结构没有发生很大的改变，最大限度的保留了催化剂的活性，实验结果显示催化剂在循环套用8次后依然有很高的活性，催化剂的经济成本大幅降低；
4).持液体积只有几十至几百毫升，在有安全保护的情况下可以大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患；
5).设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定的在线生产及后处理，操作用工可减少50％到70％，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。
附图说明
图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，
其中(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。
图2为催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，
其中A为浆料泵，B为气体流量计，1为直型预热模块，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-6分别为心型单进单出反应模块，6为心型结构的单进单出模块，用于高温反应料液的降温。
图3为阿哌沙班的主要合成方法。
具体实施方式
下述实施例中，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，如图1和图2所示，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成。
本发明中物料I与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。当反应在微通道反应器中进行时，预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块，降温模块为单进单出的单个模块；物料1经过浆料泵进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；物料2通过气体流量计B进入反应模块2。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
实施例1：
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)300g，然后加入到5L的无水甲醇中，随后加入10g的Pd质量含量为5％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min，调节H2气体流量计的流速为400ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为80℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为24s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入2.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物252.06g，收率90.22％，纯度99.32％。
实施例2：
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)250g，然后加入到4L的无水乙醇中，随后加入5g的Pd质量含量为10％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为40.0g/min，调节H2气体流量计的流速为450ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为70℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为20s，反应压力为1.0MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入2.0L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物205.60g，收率88.31％，纯度99.10％。
实施例3：
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)200g，然后加入到3L的异丙醇中，随后加入8g的Pt质量含量为6％的Pt/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为35.0g/min，调节H2气体流量计的流速为380ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为60℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.2MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入1.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物161.95g，收率86.95％，纯度98.77％。
实施例4：
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)300g，然后加入到5L的无水甲醇中，随后加入15g的Rh质量含量为3％的Rh/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为45.0g/min，调节H2气体流量计的流速为600ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.5，反应温度为100℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为15s，反应压力为0.8MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入2.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物244.74g，收率87.60％，纯度97.31％。
实施例5：
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)200g，然后加入到3L的无水甲醇中，随后加入20g的Pd质量含量为2％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为20.0g/min，调节H2气体流量计的流速为250ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为90℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为40s，反应压力为0.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入1.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物165.86g，收率89.05％，纯度98.75％。
实施例6
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)300g，然后加入到5L的无水乙醇中，随后加入8g的Pd质量含量为8％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为50.0g/min，调节H2气体流量计的流速为600ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为50℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为12s，反应压力为1.0MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入2.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物236.72g，收率84.73％，纯度97.17％。
1、通过如下实验说明本发明方法所能够获得的有益效果：
实施例7
本实施例提供了一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，具体步骤如下：
1)称取原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)300g，然后加入到5L的无水甲醇中，随后加入10g的Pd质量含量为10％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I的流速为40.0g/min，调节H2气体流量计的流速为450ml/min，原料加氢前体硝基物(4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为80℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为20s，反应压力为1.5MPa，收集从降温模块6出口流出的反应液，进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，向滤液中滴入2.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物252.54g，收率90.39％，纯度99.28％。
实施例8
本实施例与实施例7的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为50℃。
实施例9
本实施例与实施例7的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为60℃。
实施例10
本实施例与实施例7的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为70℃。
实施例11
本实施例与实施例7的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为80℃。
实施例12
本实施例与实施例7的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为90℃。
实施例13
本实施例与实施例7的不同在于，本实施例中步骤2)所述反应温度为100℃。
实施例8至实施例13为考察反应温度对阿哌沙班中间体的收率及纯度的影响，实验结果如表1所示。
表1不同反应温度下本方法获得阿哌沙班中间体的收率及纯度统计
实验组 反应温度 收率(％) 纯度(％)
实施例8 50℃ 85.07 98.12
实施例9 60℃ 86.83 98.69
实施例10 70℃ 88.82 99.04
实施例11 80℃ 90.17 99.27
实施例12 90℃ 89.15 98.63
实施例13 100℃ 87.73 97.91
由表1可知，反应温度对目标产物的收率与纯度影响很大，在反应温度比较低的情况下原料有剩余，而温度过高则会有大量的过度氢化杂质出现，因此反应温度是该步反应的关键工艺参数，反应时间为80℃最为合适。
2、为考察催化剂的循环套用效率，本试验在实施例1的基础上，重点考查了循环套用多次的Pd/C与反应收率、产物纯度间的关系，具体方法如下：
以Pd/C为催化剂，共进行8次循环套用实验，即：将催化剂Pd/C用于实施例1为第一次套用试验，然后将经过第一次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例1即为第二次套用试验，将经过第二次套用试验后回收的催化剂Pd/C再次用于实施例1即为第三次套用试验，以此类推，共进行八次循环套用实验；每次套用试验均按照实施例1进行，保证每次催化剂循环套用的过程在反应温度为80℃，氢气的用量为3.2eq，反应压力为1.5MPa，停留时间为24s，所用的Pd/C催化剂的Pd质量含量为5％，循环套用实验结果如表2所示：
表2Pd/C催化剂循环套用实验
催化剂循环套用试验 纯度％ 收率％
第一次套用试验 99.32 90.09
第二次套用试验 99.15 90.47
第三次套用试验 99.29 90.38
第四次套用试验 99.22 90.62
第五次套用试验 99.11 90.44
第六次套用试验 99.30 90.56
第七次套用试验 99.26 90.16
第八次套用试验 99.18 90.77
结果显示，经过多次循环套用的催化剂Pd/C在使用过程中反应的转化率都没有出现明显的下降，说明催化剂经过8次循环套用依然有很高的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。
对比例1：
本实施例提供了一种常规高压反应釜生产阿哌沙班中间体的方法，具体方法如下：
向5L的高压搅拌反应釜内加入加氢前体硝基物200g，随后加入3L的无水甲醇和30g的Pd质量含量为10％的Pd/C催化剂，充分搅拌混合后向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为5.0MPa，升温至150℃并保温反应10小时，反应完毕降至室温，随后过滤回收催化剂，向滤液中滴入2.5L的H2O，控制滴加时间为1h左右，滴加完毕降温至5～10℃保温搅拌1h，过滤，少量甲醇洗涤产品，50℃下真空干燥12小时后得到阿哌沙班中间体目标产物159.69g，收率90.39％，纯度99.28％。
通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应器反应时间仅需要不足1min，而高压釜的反应时间需要10h；合成目标产物6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的过程中，反应釜持液量大(5L)进行加氢操作非常危险，极容易发生爆炸，而微通道反应器由于持液量小(不到50ml)，大大降低了危险系数，即便有少量氢气泄露也不会有太大危险；由于反应时间过长导致过度氢化杂质含量升高，反应收率明显偏低，而微通道反应器由于反应时间控制十分精确，能从根本上控制过度氢化的情况，产品的收率与纯度都有了提高。因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中过度氢化副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成阿哌沙班中间体的方法包括以下步骤：
1)将4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.2mol/L；所述4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；
2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到阿哌沙班中间体6-(4-氨基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯；所述的物料I中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C、Rh/C中的一种或多种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述反应的温度为50℃～100℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)所述反应的温度为80℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述降温模块的温度为20℃～30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯在有机溶剂中的浓度为0.137mol/L；4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：0.03。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)的物料I中4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯与氢气的摩尔比为1:3.2。
CN201810338597.9A 2018-04-16 2018-04-16 一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法 Pending CN108329314A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810338597.9A CN108329314A (zh) 2018-04-16 2018-04-16 一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810338597.9A CN108329314A (zh) 2018-04-16 2018-04-16 一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108329314A true CN108329314A (zh) 2018-07-27

Family

ID=62933283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810338597.9A Pending CN108329314A (zh) 2018-04-16 2018-04-16 一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108329314A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134269A (zh) * 2018-08-01 2019-01-04 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法
CN111233865A (zh) * 2020-03-27 2020-06-05 上药康丽（常州）药业有限公司 一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法
CN115504937A (zh) * 2022-10-17 2022-12-23 喆鹿(山东)新材料有限公司 一种管式反应器合成阿西替尼中间体6-氨基吲唑的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134269A (zh) * 2018-08-01 2019-01-04 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法
CN111233865A (zh) * 2020-03-27 2020-06-05 上药康丽（常州）药业有限公司 一种利用微通道反应器制备盐酸伐昔洛韦的方法
CN115504937A (zh) * 2022-10-17 2022-12-23 喆鹿(山东)新材料有限公司 一种管式反应器合成阿西替尼中间体6-氨基吲唑的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108017575B (zh) 一种微通道反应器合成克唑替尼中间体的方法
CN108329314A (zh) 一种微通道反应器合成阿哌沙班中间体的方法
CN107739313B (zh) 一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法
CN108358798A (zh) 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法
CN108003154B (zh) 一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法
CN108358778A (zh) 一种微通道反应器合成盐酸西那卡塞中间体的方法
CN109232578B (zh) 用微反应技术连续制备四硝基苯吡啶四氮杂戊搭烯(bptap)的方法
CN105001143A (zh) 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法
CN108484579A (zh) 一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法
CN101353357A (zh) 一种有机锡化合物及其制备方法与应用
CN108947853A (zh) 一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法
CN111205225B (zh) 一种连续合成吖啶酮的方法
CN108285421A (zh) 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法
CN111533688B (zh) 一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法
CN108689964A (zh) 一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法
CN112521339A (zh) 一种氯苯吩嗪的制备方法
CN102766094A (zh) 一种新型抗球虫药物癸氧喹酯的制备方法
CN102887899A (zh) 一种新的腺嘌呤化学合成方法
CN107935872A (zh) 一种微通道反应器合成2‑氨基‑5‑氯二苯甲酮的方法
CN114230504B (zh) 一种吡咯烷酮中间体的合成方法
CN112442032B (zh) 一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法
CN109134269A (zh) 一种微通道反应器合成依诺格雷中间体的方法
CN113735745A (zh) 一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法
CN108191676A (zh) 对氨基苯酚的制备方法
CN108570015A (zh) 一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180727

RJ01 Rejection of invention patent application after publication