CN102766094A - 一种新型抗球虫药物癸氧喹酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药制备技术领域，提供了一种新型抗球虫药物癸氧喹酯的制备方法，其步骤包括：以邻羟基苯乙醚为原料，经过重氮化偶联反应、癸氧化、还原反应、缩合反应、环合反应得到癸氧喹酯。本发明方法选择性好、可操作性高、污染小、收率高，适合规模化生产，目标化合物总收率为45%左右。
Description
技术领域
本发明属于兽药制备技术领域，主要涉及一种抗球虫药物癸氧喹酯的制备方法。
背景技术
癸氧喹酯(Decoquinate)是一种喹啉类抗球虫药物，20世纪60年代由英国May-Baker公司研制首先合成，其广谱抗球虫活性，使之成为预防和治疗鸡球虫病效果较好的一种喹啉类药物，可用于防治鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型、变位和布氏艾美耳球虫等引起的球虫病。另外，癸氧喹酯对隐孢子虫引起的动物腹泻也可起到缓解和治疗作用。自美国礼来公司在中国首先上市销售癸氧喹酯，并引起了国内兽药界的广泛关注，其原因是该药具有如下特点：(1)在中国使用时间较短，无抗药性，是最理想的轮换用药，杀灭球虫很好促进生长，改善着色，具有优异的抗球虫效果和促生长表现；(2)在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长；(3)对危害最大的6种鸡球虫都有良好的治疗效果；(4)在适宜的温度和湿度条件下，癸氧喹酯可在3年内保持品质稳定；(5)与目前中国允许使用的兽药饲料添加剂无任何配伍禁忌；(6)本品毒性低，耐受性好。使用推荐量的80倍仍安全，代谢快，停药3d后，各组织中残留药物浓度低于l×10-6，是全球唯一被日本、欧盟、美国、中国政府批准使用的化学合成型抗球虫药。
癸氧喹酯作为一种新型低毒广谱抗球虫药物，在中国市场的需求与应用越来越大，其原料药生产厂家较少，生产成本高，污染较大，因此，开发低成本、低污染的喹氧喹酯原料药生产工艺将具有重要的经济效益和社会效益。
目前关于癸氧喹酯合成方法的文献和专利较少，癸氧喹酯现有工业化生产有以下几种方法：
1、
美国专利US3485845描述了通过对硝基愈创木醚钾或对硝基儿茶酚钠等为原料,通过氢化还原及高温缩合等反应,最终制得癸氧喹酯。此工艺所用的原料在国内难以买到,进口又存在成本太高的问题。
2、
该方法以邻羟基苯乙醚为原料，经硝化反应制得2-羟基-5-硝基苯乙醚，硝化时使用大量硝酸和硫酸的混酸，混酸不能回收利用，三废多，环境污染严重，且硝化反应条件难以控制，副产物多，收率较低，而且该反应为强放热反应，温度控制较难，易引起爆炸。
3、
该路线以邻苯二酚为原料，经硫酸二乙酯完全乙氧基化、硝化、选择性脱乙氧基、癸氧化等反应得到目标化合物。该合成方法采取完全乙氧基化后再硝化，这样可以避免硝化过程中酚轻基被氧化或者聚合，但完全乙氧化后，硝化可能有两种或者两种以上的产物，并且在后续的选择性脱乙氧基的过程中，无法避免杂质的产生。
发明内容
本发明的目的是针对现有合成技术的不足而提供一种原材料易得、可操作性高、低污染、高收率、适宜工业化生产的癸氧喹酯的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案达到的：
本发明提供一种抗球虫药物癸氧喹酯的制备方法，其合成路线如下：
本发明的制备方法，包括以下步骤：
1）3-乙氧基-4-羟基偶氮苯（化合物1）的制备：
化合物1
2）4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯（化合物2）的制备：
化合物2
3）4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐（化合物3）的制备：
化合物3
4）2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯的制备：
化合物4
5)6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-乙酸乙酯的制备：
本发明的制备方法，操作步骤如下：
1）3-乙氧基-4-羟基偶氮苯的制备：
将盐酸、水、苯胺加入混合冷却至0～10℃，将亚硝酸钠水溶液滴加入上述混合液中，保持体系温度0～5℃，滴加完毕，搅拌反应10～15分钟。然后将碳酸钠、醋酸钠加入，得到重氮盐溶液。
另将邻羟基苯乙醚溶于乙醇中，冷却至0～10℃，搅拌下，将上述重氮盐溶液加入进行反应。反应结束后用氯仿萃取、萃取液、浓缩、干燥得到产物。
2）4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯的制备：
将3-乙氧基-4-羟基偶氮苯、氧化钙、氢氧化钠、碘化钠、溴癸烷、DMF混合，在120～140℃反应，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥，固体用乙醇重结晶，得到产物。
3）4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐的制备：
将4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯、无水乙醇、雷尼镍混合，搅拌，用氢气置换空气，常温反应8～10小时，反应结束后，滤掉雷尼镍、滤液浓缩，加入浓盐酸，固体析出，抽滤、水洗得到产物。
4）2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯的制备：
4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐、碳酸钾、乙氧亚甲基乙二酸二乙酯、无水乙醇混合，常温下搅拌10～12小时，过滤，浓缩得粗品，乙醇重结晶得产物。
5)6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-乙酸乙酯的制备：将2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯和二苯醚混合，氮气保护下250℃反应4～6小时，冷至室温，将溶液倒入石油醚中，析出沉淀，DMF重结晶即得。
本发明更为详细的操作步骤见实施例。
本发明癸氧喹酯的制备方法，成本低，操作简单，反应时间短，总收率高，达45%以上，纯度高，达99%以上，适合工业化生产。
具体实施方式
1）3-乙氧基-4-羟基偶氮苯（化合物1）的制备：
将28ml浓盐酸加入反应瓶中，加入35ml水，冷却，搅拌下加入10.5g苯胺，溶液冷却至0～5℃，体系出现白色结晶，另称取8.4g亚硝酸钠溶于25ml水中，滴加入上述苯胺溶液，保持体系温度0～5℃，滴加完毕，搅拌反应10～15分钟。将碳酸钠10.5g，醋酸钠4.8g加入，得到重氮盐溶液。
另将13.8g邻羟基苯乙醚溶于400ml乙醇中，冷却至0～5℃，搅拌下，将上述重氮盐溶液滴加入，滴加速度要慢。加毕，反应3小时，浓缩掉乙醇，剩余物加入200ml水，氯仿萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥、浓缩得到棕色产物。
2）4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯（化合物2）的制备：
将化合物1加入反应瓶中，加入氧化钙10g、氢氧化钠4g、NaI0.5g、无水DMF100ml,溴癸烷25g,慢慢升温至120～125℃，反应8小时。反应结束后，将体系中加入乙酸乙酯和水，萃取、浓缩、乙醇重结晶得到产物。
3)4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐（化合物3）的制备:
将18g化合物2溶于150ml乙醇中，加入雷尼镍4g，置换氢气。常温反应9小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩掉大部分乙醇，加入20ml浓盐酸，体系析出固体。冷却，过滤得到产物14g。
4)2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯：
将芳胺盐酸盐10g,加入到三口烧瓶中，加入4.19g碳酸钾，然后加入异丙醇300ml,然后加入6gEMME回流反应10小时，TLC跟踪，将溶剂浓缩掉，剩余物用乙醇进行结晶。
5）6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-乙酸乙酯的制备：
将缩合产物7.2g加入到三口烧瓶中，加入二苯醚44ml,体系加热到250℃，反应4小时，TLC监控。反应结束后，快速冷却至室温，过滤，粗产品DMF重结晶。
Claims (3)
1.一种抗球虫药物癸氧喹酯的制备方法，其特征在于,合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）3-乙氧基-4-羟基偶氮苯的制备：
将盐酸、水、苯胺加入混合冷却至0～10℃，将亚硝酸钠水溶液滴加入上述混合液中，保持体系温度0～5℃，滴加完毕，搅拌反应10～15分钟，然后将碳酸钠、醋酸钠加入，得到重氮盐溶液，
另将邻羟基苯乙醚溶于乙醇中，冷却至0～10℃，搅拌下，将上述重氮盐溶液加入进行反应，反应结束后用氯仿萃取、萃取液、浓缩、干燥得到产物，
2）4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯的制备：
将3-乙氧基-4-羟基偶氮苯、氧化钙、氢氧化钠、碘化钠、溴癸烷、DMF混合，在120～140℃反应，反应结束后加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，干燥，固体用乙醇重结晶，得到产物，
3）4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐的制备：
将4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯、无水乙醇、雷尼镍混合，搅拌，用氢气置换空气，常温反应8～10小时，反应结束后，滤掉雷尼镍、滤液浓缩，加入浓盐酸，固体析出，抽滤、水洗得到产物，
4）2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯的制备：
4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐、碳酸钾、乙氧亚甲基乙二酸二乙酯、无水乙醇混合，常温下搅拌10～12小时，过滤，浓缩得粗品，乙醇重结晶得产物，
5)6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-乙酸乙酯的制备：将2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯和二苯醚混合，氮气保护下250℃反应4～6小时，冷至室温，将溶液倒入石油醚中，析出沉淀，DMF重结晶即得。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）3-乙氧基-4-羟基偶氮苯的制备：
将28ml浓盐酸加入反应瓶中，加入35ml水，冷却，搅拌下加入10.5g苯胺，溶液冷却至0～5℃，体系出现白色结晶，另称取8.4g亚硝酸钠溶于25ml水中，滴加入上述苯胺溶液，保持体系温度0～5℃，滴加完毕，搅拌反应10～15分钟，将碳酸钠10.5g，醋酸钠4.8g加入，得到重氮盐溶液，
另将13.8g邻羟基苯乙醚溶于400ml乙醇中，冷却至0～5℃，搅拌下，将上述重氮盐溶液滴加入，滴加速度要慢，加毕，反应3小时，浓缩掉乙醇，剩余物加入200ml水，氯仿萃取，合并有机相，水洗，硫酸镁干燥、浓缩得到棕色产物，
2）4-癸氧基-3-乙氧基-偶氮苯的制备：
将化合物1加入反应瓶中，加入氧化钙10g、氢氧化钠4g、NaI0.5g、无水DMF100ml,溴癸烷25g,慢慢升温至120～125℃，反应8小时，反应结束后，将体系中加入乙酸乙酯和水，萃取、浓缩、乙醇重结晶得到产物，
3)4-癸氧基-3-乙氧基苯胺盐酸盐的制备:
将18g化合物2溶于150ml乙醇中，加入雷尼镍4g，置换氢气，常温反应9小时，反应结束后，过滤，滤液浓缩掉大部分乙醇，加入20ml浓盐酸，体系析出固体，冷却，过滤得到产物14g，
4)2-[(4-n-癸氧基-3-乙氧基氨基联苯)亚甲基]丙二酸二乙酯：
将芳胺盐酸盐10g,加入到三口烧瓶中，加入4.19g碳酸钾，然后加入异丙醇300ml,然后加入6gEMME回流反应10小时，TLC跟踪，将溶剂浓缩掉，剩余物用乙醇进行结晶，
5）6-n-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-乙酸乙酯的制备：
将缩合产物7.2g加入到三口烧瓶中，加入二苯醚44ml,体系加热到250℃，反应4小时，TLC监控，反应结束后，快速冷却至室温，过滤，粗产品DMF重结晶。
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