CN103351337A - 一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，由于采用溴代丁二酸和一甲胺的取代反应，可降低反应温度，缩短反应时间，使反应容易控制；合成制备步骤如下：硝化反应→还原→缩合→浓缩、结晶得该产品；此反应在常温常压下即可进行，对设备要求不高，节省了设备投资，因而具有操作条件温和、工艺流程短、能耗低、投资少、成本低等优点；本发明之癸氧喹酯，添加在饲料中便能奏效，使用方便，其抗球虫效果优于其他同类产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，具体地说是一种抗球虫药6-癸氧基-7-乙氧基4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
癸氧喹酯(decoquinate)，其化学名称为6-癸氧基-7-乙氧基4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，是一种非常有效的喹诺酮类畜禽用抗球虫药，它主要通过在初期阶段抑制子孢子发育，中期阶段杀灭早期裂殖体而发挥作用。癸氧喹酯在球虫的无性繁殖阶段发挥作用。癸氧喹酯进入子孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育。癸氧喹酯在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽肠道受到损害。癸氧奎酯吸收快，在1小时内即可达到抗球虫的有效浓度，3天后浓度达到高峰水平。在牛、羊分别给予末标记的癸氧喹酯5天和7天后，用14C标记的癸氧奎酯单剂量给牛、羊静注，1.5小时后血浆中放射物达到峰值。癸氧奎酯在大鼠体内有部分代谢，产生3种代谢产物。在反刍动物体内，仅确定有两种代谢产物，而且所占比例比大鼠的低。反刍动物的主要排泄途径为粪，其次为尿。在绵羊，尿中排泄出总剂量的36％，有35％在24小时内排出，在3天内尿中癸氧喹酯及代谢产物完全排出。其是一种安全性较高的抗球虫药。
癸氧喹酯是全球唯一被日本、欧盟、美国、中国政府批准使用的化学型抗球虫药。与目前中国允许使用的兽药饲料添加剂无任何配伍禁忌。球虫的抗药性持续这么长时间很可能是因为其不可能完全从鸡舍中灭绝。因此，在引进一种药物后，抗药性很快就会产生。英国有最新报导证实，几种艾美球虫抗性突变型的选择会在引进癸氧喹酯最初的3～6个星期里发生，然而，对癸氧奎酯快速产生的抗药性对畜禽生产性能没有不良反应，因为再循环的卵囊会对禽产生诱导免疫。这就是为什么癸氧喹酯在初期产生耐药性后，在许多国家仍然还在大量使用的原因。20世纪70年代以来，癸氧喹酯就已经在许多国家广泛用于禽的球虫病的防治，但一直没有在中国使用。2006年美国雅来公司在中国首先上市销售癸氧奎酯以来，引起了人们高度重视和广泛关注，原因如下：1、首次在中国使用，无抗药性，是最理想的轮换用药，杀灭球虫，促进生长，改善着色，具有优异的抗球虫效果和促生长表现；2、在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长；3、抗球虫谱广，对危害最大的6种禽球虫都有良好的效果；4、稳定性好，在适宜的温度和湿度条件下，癸氧喹酯可在4年内保持品质稳定。与其它抗球虫药物相比，癸氧喹酯具有多种优点，但目前国内产业化程度不高，主要依赖美国雅来公司进口，用户使用成本较高，实现癸氧喹酯国产化是我国饲料、药物添加剂的发展的需求。
发明内容
本发明公开了一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，采用国内已工业化生产的邻羟基苯乙醚为原料，通过硝化、还原及高温缩合等反应顺利制得该产品。
一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，合成制备步骤如下：
(1)硝化反应
在二氯甲烷中加入邻羟基苯乙醚，开动搅拌，然后加入混酸，重量比为硝酸∶硫酸＝35∶65，室温下反应，直至检测不到原料后，静置取有机层，用无水硫酸钠干燥→过滤→浓缩除去溶剂→得到粗品；
(2)还原
将步骤(1)所得粗品中加入氢氧化钠，加入二甲基甲酰胺加热至70℃反应20min，然后加入溴癸烷加热回流反应90min，用冷蒸馏水，析出沉淀；
(3)缩合
向步骤(2)沉淀物中加入乙酸乙酯，加入Pd/C催化剂，密封，用氮气置换掉空气后，充氢气常压常温反应3h，过滤除去催化剂，得乙酸乙酯反应液，然后加入乙氧基次甲基丙二酸二乙酯，快速搅拌下加热回流，减压蒸馏除去溶剂，溶于氯化氧磷，加热回流4-5h，然后减压蒸馏除去多余的氯化氧磷，加入适量冰醋酸及无水醋酸钠加热回流5h，所得反应液备用；
(4)浓缩、结晶
将步骤(3)反应液倒入冰水中，析出浅黄色沉淀，分别用乙醇和水洗涤两次，置70-80℃下真空干燥即得纯度97％以上的癸氧喹酯。
作为优选，步骤1中邻羟基苯乙醚控制在0.1mol，控制体系的温度不超过40℃，加料完毕后，于40℃下保温反应3～5小时。
作为优选，步骤2中反应过程pH控制在8-9。
本发明一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，由于采用溴代丁二酸和一甲胺的取代反应，可降低反应温度，缩短反应时间，使反应容易控制；该反应在常温常压下即可进行，对设备要求不高，节省了设备投资，因而具有操作条件温和、工艺流程短、能耗低、投资少、成本低等优点。本发明之癸氧喹酯，添加在饲料中便能奏效，使用方便，其抗球虫效果优于其他同类产品。
具体实施例：
一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，具体实施方式如下：
(1)硝化反应
在100mL二氯甲烷中加入23克的邻羟基苯乙醚(控制在0.1mol)，开动搅拌，然后适量加入混酸(重量比为硝酸∶硫酸＝35∶65)，室温下反应，直至检测不到原料后，静置取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，得到粗品；控制体系的温度不超过40℃，加料完毕后，于40℃下保温3～5小时。
(2)还原
将步骤(1)粗品中加入36克氢氧化钠，加入约280mL二甲基甲酰胺加热反应，加热至70℃反应20min，然后加入溴癸烷加热回流加热回流反应90min，用冷蒸馏水，析出沉淀，反应过程pH控制在8-9。
(3)缩合
向步骤(2)沉淀物中加入250mL的乙酸乙酯，加入Pd/C催化剂，密封，用氮气置换掉空气后，充氢气常压常温反应3h，过滤除去催化剂，得乙酸乙酯反应液，然后加入乙氧基次甲基丙二酸二乙酯，快速搅拌下加热回流，减压蒸馏除去溶剂，溶于氯化氧磷，加热回流4-5h，然后减压蒸馏除去多余的氯化氧磷，加入750ml冰醋酸及75g无水醋酸钠冰醋酸及无水醋酸钠加热回流5h。
(4)浓缩、结晶
步骤(3)反应液将反应液倒入45的冰水中，析出浅黄色沉淀，分别用乙醇和水洗涤两次，置70-80℃下真空干燥即得纯度97％以上的癸氧喹酯。
本合成法制癸氧喹酯的反应条件较美国专利US3485845描述了通过对硝基愈创木醚钾或对硝基儿茶酚钠等为原料，通过氢化还原及高温缩合等反应，最终制得癸氧喹酯的方法易于控制，反应步骤简单。是由邻羟基苯乙醚通过硝化、还原及高温缩合等反应顺利制得该产品。
Claims (3)
1.一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，合成制备步骤如下：
(1)硝化反应
在二氯甲烷中加入邻羟基苯乙醚，开动搅拌，然后加入混酸，重量比为硝酸∶硫酸＝35∶65，室温下反应，直至检测不到原料后，静置取有机层，用无水硫酸钠干燥→过滤→浓缩除去溶剂→得到粗品；
(2)还原
将步骤(1)所得粗品中加入氢氧化钠，加入二甲基甲酰胺加热至70℃反应20min，然后加入溴癸烷加热回流反应90min，用冷蒸馏水，析出沉淀；
(3)缩合
向步骤(2)沉淀物中加入乙酸乙酯，加入Pd/C催化剂，密封，用氮气置换掉空气后，充氢气常压常温反应3h，过滤除去催化剂，得乙酸乙酯反应液，然后加入乙氧基次甲基丙二酸二乙酯，快速搅拌下加热回流，减压蒸馏除去溶剂，溶于氯化氧磷，加热回流4-5h，然后减压蒸馏除去多余的氯化氧磷，加入适量冰醋酸及无水醋酸钠加热回流5h，所得反应液备用；
(4)浓缩、结晶
将步骤(3)反应液倒入冰水中，析出浅黄色沉淀，分别用乙醇和水洗涤两次，置70-80℃下真空干燥即得纯度97％以上的癸氧喹酯。
2.根据权利要求1所述的一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，步骤1中邻羟基苯乙醚控制在0.1mol，控制体系的温度不超过40℃，加料完毕后，于40℃下保温反应3～5小时。
3.根据权利要求1所述的一种抗球虫药癸氧喹酯的制备方法，其特征在于，步骤2中反应过程pH控制在8-9。
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