NO792941L - Heterocykliske triklormetylderivater med metanreduserende virkning hos droevtyggere - Google Patents

Heterocykliske triklormetylderivater med metanreduserende virkning hos droevtyggere

Info

Publication number
NO792941L
NO792941L NO792941A NO792941A NO792941L NO 792941 L NO792941 L NO 792941L NO 792941 A NO792941 A NO 792941A NO 792941 A NO792941 A NO 792941A NO 792941 L NO792941 L NO 792941L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
trichloromethyl
dihydro
benzo
heterocyclic
Prior art date
Application number
NO792941A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Thomas Boyle
Michael Arthur Taylor
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO792941L publication Critical patent/NO792941L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/16—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with only hydrogen or carbon atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)

Abstract

"Heterocykliske triklormetylderivater med metan-reduserende virkning hos drøvtyggere"

Description

Denne oppfinnelse angår heterocykliske triklormetylderivater som modifiserer stoffskiftet i vommen hos drøvtygger-husdyr for å redusere dannelsen av metan og å øke andelen av propionsyre i vom-væsken på bekostning av eddiksyre.
Det er kjent at forskjellige forbindelser inneholdende en triklormetylgruppe er effektive til å redusere metall-produksjonen under fermenteringen av foret i vommen. F.eks.
er kloral, kloraladdukter med stivelse, cellulose og molasser, trikloracetamid og forskjellige triklormetylestere av lavere fettsyrer, så som adipinsyre, kjent for å ha en gunstig virkning på vom-stoffskiftet når de gis til drøvtyggere. I den senere tid er det funnet at forskjellige triklormetyl-substituerte benzo[1,3]dioksinderivater er vesentlig mer effektive enn de tidligere kjente enkle triklormetylforbindelser. De nye forbindelser medfører en ytterligere fordel sammenlignet med benzo[1,3]dioksinderivatene.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en heterocyklisk triklormetylforbindelse med formelen:
hvor enten
(a) X er et oksygenatom, Y er et radikal med formelen -NR~<*->
hvor R 5er et hydrogenatom, et 1-4C alkyl- eller alkanoyl-radikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, nitroradikaler eller 1- 4C alkyl-, alkoksy- eller halogenalkylradikaler, og
Z er et karbonylradikal; eller
(b) X er et radikal med formelen -NR - hvor R er et hydrogenatom, et 1-4C ålkyl- eller alkanoylradikal eller et fenylradikal som eventuelt.er substituert som angitt ovenfor
for R 5 , Y er et radikal med formelen -NR 5- som definert ovenfor,, og Z er et karbonylradikal; eller
(c) X er et radikal med formelen -NR - som definert ovenfor,
Y er et oksygenatom og Z er et metylenradikal, eventuelt substituert med et karboksy- eller karbamoylradikal, et 2- 5C alkoksykarbonylradikal eller et N-fenylkarbamoy1-radikal som eventuelt er substituert med halogenatomer, nitroradikaler eller 1-4C alkyl-, alkoksy- eller halogenalkylradikaler;
og R<1>, R<2>, R<3>og R<4>, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogen- eller halogenatom, et cyano-, formyl-, hydroksy-, hydroksyiminometyl-, nitro- eller sulforadikal,
et karboksyradikal eller et alkalimetall-, jordalkalimetall-
7
eller ammoniumsalt derav, eller et radikal med formelen R
OR<7>, OCH R10, CO.OR<7>, O.COR<7>, O.COR<10>, CONR<8>R<9>, NR<8>R<9>, NR<8>.COR<9>, NH.S09R , NH.CH R10, S09.NR8R9 eller SO .OR7, hvor R7 er et
1-4C alkylradikal, R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller et 1-4C alkylradikal, og R10 er et fenylradikal som eventuelt er substituert som definert ovenfor for R<5>; med unntagelse av de forbindelser hvor Z er et karbonylradikal og : (i) X er et oksygenatom eller et iminoradikal, Y er et iminoradikal og R<1>, R<2>, R<3>og R<4>er alle hydrogenatomer; eller (ii) X er et oksygenatom, Y er et iminoradikal, og enten er
R<2>og R4 kloratomer og R1 og R3 er hydrogenatomer, eller
12 4
R er et acetamidoradikal, og R , R og R er hydrogenatomer;
eller
(iii) X er et oksygenatom, Y er et acetyliminoradikal, R<3>er et 12 4
acetamidoradikal, og R , R og R er alle hydrogenatomer.
12 3 4
En egnet betydning for enhver av R , R , R og R
når den er et halogenatom, eller for en halogensubstituent i et fenylradikal R^ , R6 eller R10 er f.eks. et klor-, brom-eller jodatom.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R , R og R ,
når den er et radikal med formelen R<7>; for R^ eller R^ når en av dem er et 1-4C alkylradikal; for en 1-4C alkylsubstituent i
R^, R^ eller R"^ når en av dem er et 1-4C alkylsubstituert fenylradikal; eller for en 1-4C alkylsubstituent i fenylringen
.på Z når den er et N-fenylkarbamoyl-substituert metylenradikal,
er et metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl- eller t-butyl-radikal.
En særlig betydning for enhver av R"<*>", R<2>, R og R når
7
den er et radikal med formelen OR ; for en 1-4C alkoksysubstituent i enhver av R^, R^ og R"^ når den er et 1-4C alkoksysubstituert fenylradikal; eller for en 1-4C alkoksysubstituent i fenylringen i Z når den er et N-fenylkarbamoylsubstituert metylenradikal, er et metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, s-butoksy- eller t-butoksy-radikal.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R , R og R
når den er et radikal med formelen CO.OR 7, eller for en 2-5C alkoksykarbonylsubstituent i Z når den er et alkoksykarbonylsubstituert metylenradikal, er et metoksykarbonyl-, etoksykarbony1-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbony1-, butoksykarbony1-, isobutoksykarbonyl-, s-butoksykarbonyl- eller t-butoksykarbony1-radikal.
En særlig betydning for enhver av R 1, R 2 , R 3 og R<4>
når den er et radikal med formelen O.COR 7, er f.eks. et acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy- eller isobutyryloksy-radikal.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R ,.R og R
når den er et radikal med formelen O.CP^R^, er f.eks. et benzyloksy-, klorbenzyloksy- eller me tylbenzyloksy-radikal.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R , R og R ,
når den er et radikal med formelen O.COR^, er f.eks. et benzoyloksy-, klorbenzoyloksy- eller metylbenzoyloksy-radikal.
En særlig betydning for en 1-4C halogenalkylsubstituent
i enhver av R^, R^ og R"^ når den er et halogenalkyl-substituert fenylradikal, eller i fenylringen i Z når den er et N-fenylkarbamoyl-substituert metylenradikal, ér f.eks. et triklormety1-,
trifluormety1-, 2,2,2-trikloretyl-, 3,3,3-triklorpropy1- eller 2,2,3,3,3-pentaklorpropyl-radikal.
En særlig betydning for R 5 eller R 6når en av dem er et 1-4C alkanoylradikal, er et formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- eller isobutyryl-radikal.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R , R og R ,
når det er et radikal med formelen CO.NR 8 R 9, er f.eks. et karbamoyl-, metylkarbamoy1-, dimetylkarbamoy1-, etylkarbamoy1-, dietylkarbamoy1-, propylkarbamoyl-, dipropylkarbamoyl-, isopropylkarbamoy1-, butylkarbamoy1-, isobutylkarbamoy1-,. s-butylkarbamoyl-, t-butylkarbamoy1- eller etylmetylkarbamoy1-radikal.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R , R og R
når den er et radikal med formelen NR 8 R 9, er f.eks. et amino-, metylamino-, dimetylamino-, etylamino-, die tylamino-, propylamino-, dipropylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, s-butylamino-, t-butylamino- eller etylmetylamino-radikal.
12 3 4
En særlig betydning for enhver av R , R , R og R
når den er et radikal med formelen NR 8 .COR 9, er f.eks. et acetamido-, -N-metylacetamido-, N-e ty lacetaifiido- , N-propylacetamido-, N-isopropylacetamido-, N-butylacetamido-, propionamido-, N-metylpropionamido-, N-etylpropionamido-, butyramido-, N-metylbutyramido-, N-etylbutyramido-, 2-metylpropionamido-eller N,2-dimetylpropionamido-radikal.
En særlig betydning for enhver av R"*", R2, R<3>og R når den er et radikal med formelen S02-NR 8 R 9, er f.eks. et sulfamoy1-, metylsulfamoy1-, dimetylsulfamoy1-, etylsulfamoyl-, dietylsulfamoyl-, propylsulfamoy1-, dipropylsulfamoyl-, isopropyl-sulfamoyl-, butylsulfamoy1-, isobutylsulfamoyl-, s-butyl-sulfamoyl-, t-butylsulfamoy1- eller etyIme tylsulfamoy1-radikal.
En særlig betydning for enhver av R 1 , R 2 , R 3 og R 4 nåor den er et radikal med formelen SO,,.OR 7, er et metoksysulfonyl-, etoksysulfony1-, propoksysulfony1-, isopropoksysulfony1-, butoksysulfony1-, isobutoksysulfony1-, s-butoksysulfonyl- eller t-butoksysulfony1-radikal.
Særlig verdifulle forbindelser ifølge oppfinnelsen er 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e]- [1,3]-oksazin-4-on, 3,4-dihydro-4-okso-2-triklorme tyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karboksylsyre, 6-acetoksy-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, 6-acetoksy-1,2-dihydro-2-tri klormetyl-4H-benzo-[d]-[1,3]-oksazin, 1,2-dihydro-2-triklor-me tyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylsyre og etyl-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylat.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en heterocyklisk triklormetylforbindelse med formel I. Fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formelen:
12 3 4
hvor R , R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med kloral, eventuélt i nærvær av et oppløsningsmiddel og, enten samtidig eller derefter, med en syre, hvorefter
12 3 4
spesielle substituenter R, R , R og R og, hvis til stede i X eller Y, R 5 og R 6, kan overføres til andre slike substituenter som definert ovenfor, ved vanlige metoder som i bruk eller som er kjent fra litteraturen.
En egnet syre for anvendelse ved ovenstående fremgangsmåte er f.eks. svovelsyre eller saltsyre.
Når et oppløsningsmiddel anvendes, foretrekkes bis-(2-metoksyety1)eter (dimetyldietylenglykol, dimetyldigpl, diglym). Andre oppløsningsmidler har en tendens til å føre til et delvis tap av klor fra triklormetylgruppen i produktet.
Eksempler på eventuelle omdannelser av, de primært dannede produkter ved ovenstående fremgangsmåte er: (a) alkylering av et hydroksysubstituert produkt for å danne et alkoksysubstituert produkt, av et karbamoyl-substituert produkt for å danne et mono- eller di-N-alkyl-karbamoyl-substituert produkt, av et alkanoylamino-substituert produkt for å danne et N-alkyl-alkanoylamino-substituert produkt, av et sulfamoyl-substituert produkt for å danne et mono- eller . di-N-alkylsulfamoy1-substituert produkt, eller av et ring-NH-produkt for å danne et ring-N-alkyl-produkt;
(b) alkanoylering av et hydroksysubstituert produkt
for å danne et alkanoyloksysubstituert produkt, av et amino-substituert produkt for å danne et alkanoylaminosubstituert produkt, eller av et ring-NH-produkt for å danne et ring-N-alkanoylprodukt;
(c) forestring av et karboksysubstituert produkt for
å danne et alkoksykarbonylsubstituert produkt, eller av et sulfosubstituert produkt for å uanne et alkoksysulfonylsubstituert produkt; (d) aminering .av et karboksysubstituert eller alkoksykarbonylsubstituert produkt for å danne et karbamoyl- eller et mono- eller di-N-alkylkarbamoy1-substituert produkt, eller av et sulfosubstituert eller alkoksysulfonylsubstituert produkt for å danne et sulfamoyl- eller et mono- eller di-N-alkyl-sulfamoyl-substituert produkt;
(e) hydrolyse av et alkanoyloksysubstituert produkt
for å danne et hydroksysubstituert produkt, av et cyano-, alkpksykarbony1-, karbamoyl- eller mono- eller di-N-alkyl-karbamoyl-substituert produkt for å danne et karboksysubstituert produkt, eller av et alkoksysulfony1-, sulfamoyl- eller mono-eller di-N-alkylsulfamoylsubstituert produkt for å danne et sulfosubstituert produkt;
(f) dealkylering av et alkoksysubstituert produkt for
å danne et hydroksysubstituert produkt; (g) reduksjon av et nitrosubstituert produkt for å danne et amino-substituert produkt, eller av et benzylidenamino-substituert produkt for å danne et benzylaminosubstituert produkt;
(h) oksiminering av et formylsubstituert produkt for
å danne et hydroksyiminometylsubstituert produkt;
(i) sulfonering av et produkt som er usubstituert i den
aromatiske ring, for å danne et sulfosubstituert produkt.
Som angitt ovenfor reduserer de heterocykliske triklormetylderivater med formel I dannelsen av metan og øker andelen av propionsyre i vom-væsken hos drøvtyggere og er derfor verdifulle for et mer effektivt hold av drøvtyggere som husdyr.
Reduksjon av metandanneIsen i vommen og/eller økning
av dannelsen av propionsyre i. vom-væsken hos husdyr kan således
oppnås ved at det til dyrene administreres oralt en heterocyklisk 12 3 4 triklormetylforbindelse med formel I hvor R , R , R , R , X,
Y og Z har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelsen med formel I administreres fortrinnsvis oralt til dyrene som et tillegg til deres normale diett, dvs. blandet med et vanlig fast forstoff, i forblokker eller'salt — slikkeblokker, oppløst i drikkevannet eller for unge dyr så som nyavvente lam eller kalver, oppløst i helmelk eller skummet melk. Forbindelsen med formel I innarbeides i forstoff, forblokker, salt-slikkeblokker, drikkevann, helmelk eller skummet melk.i en slik mengde at hvert behandlet dyr får fra 0,1 til 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 mg/kg/dag av forbindelsen med formel I.
Forbindelsen med formel I kan alternativt administreres oralt til dyr i form av en langsomt frigjørende pellet eller pille for vommen, slik at dyrene vil absorbere en tilsvarende mengde pr. dag av forbindelsen med formel I.
Dyrene kan motta en forbindelse med formel I i tilnærmet hele sin vekstperiode eller bare i en del av sin vekstperiode, f.eks. i den første tiden og/eller perioden før slakting.
Ved optimale metan-hemmende mengder er det ikke iakttatt noen toksiske virkninger på grunn av forbindelsen med formel I.
En heterocyklisk triklormetylforbindelse med formel I hvor R<1>, R2, R3, R<4>, X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, kan innarbeides i et preparat sammen med et fast eller flytende, spiselig, ugiftig fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Et egnet flytende fortynningsmiddel eller bæremiddel er f.eks. drikkevann, helmelk eller skummet melk.
Et egnet fast, spiselig, ugiftig fortynningsmidde1
eller bæremiddel kan f.eks. være et vanlig næringsmessig avbalansert for for drøvtyggere, f.eks. et typisk storfe- eller sauefor bestående av kornprodukter, så som byggmel, maismel eller hvete, nøtt- og frø-produkter, så som en kake av skrellede jordnøtter eller bomullsfrøkake, eller en bomullsfrøekstraktkake, sammen med mindre mengder av f.eks. fjærmel, sjørgressmel, benmel, kalk, salt, urea, molasser, vitaminer og spormineraler;
eller det kan være et inert, fast fortynningsmidde1 eller bæremiddel uten noen næringsverdi, f.eks. kaolin, talk, kalsium-karbonat, valkejord, attapulgittleire, malte østersskåll eller malt kalksten; eller det kan .være stivelse eller laktose.
Preparatet kan være i form av et supplementert for for direkte foring til dyr, og det vil da inneholde fra 3 til 3000 ppm
■av en forbindelse.med formel I blandet med et vanlig drøvtygger-for; eller det kan være i form av en konsentrert forblanding for fortynning med et vanlig drøvtygger-for for å danne et supplementert for som er egnet for direkte foring, og en slik forblanding vil inneholde fra 0,3 til 50 vekt% av en forbindelse med formel I med enten et vanlig, næringsmessig avbalansert drøvtygger-for, et inert, fast fortynningsmiddel uten noen næringsverdi, f.eks. malt kalksten, eller stivelse eller laktose.
Et fast preparat kan fremstilles ved at en heterocyklisk triklormetylforbindelse med formel I blandes jevnt med et fast, spiselig, ugiftig fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Forbindelsen med formel I fortynnes fortrinnsvis gradvis med fortynningsmidlet eller bæremidlet i to eller flere på-følgende trinn for å sikre jevn blanding.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempél 1
Antranilamid-hydroklorid (6 3,5 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med vannfritt kloral (650 ml) i 3 timer.
Den resulterende oppløsning ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med toluen (700 ml) for å gi et gult produkt inneholdende 1 mol kloral. Dette ble fjernet ved å koke produktet med metanol (2 1) i 15 minutter, avkjøle oppløsningen og filtrere. Filtratet ble konsentrert til halvt volum og fikk avkjøles for å gi 1,2-dihydro-2-triklormetylkinazolin-4-on,
sm.p.. 201-202°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av det passende substituerte antranilamid som utgangsmateriale, for å danne de følgende produkter:
Eksempel 2
5-ni'troantranilamid (6,5 g) og vanfritt kloral (65 ml) ble omrørt sammen ved omgivelsestemperatur inntil tynnskikt-kromatografi viste at alt 5-nitroantranilamidet var forsvunnet (6 dager). Overskudd av kloral ble avdestillert, og den resulterende sirup.ble oppvarmet med konsentrert svovelsyre (125 ml) på et dampbad i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i is/vann (1 kg), og det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann (3 x 200 ml) og krystallisert fra etanol (450 ml) for å gi 1,2-dihydro-6-nitro-2-triklormetyl-kindazolin-4-on, sm.p. 278-280°C.
Eksempel 3
Salicylamid (40,0 g) og vannfri kloral (400 ml) ble . oppvarmet sammen på et dampbad i 3 timer, reaksjonsblandingen ble avkjølt, og overskudd av kloral ble fjernet under redusert trykk. Det sirupaktige produkt ble blandet med konséntrert svovelsyre,(500 ml) og oppvarmet på dampbad i 1 time. Blandingen ble avkjølt og hellet på knust is (3 kg), og det utfelte, faste stoff ble frafiltrert, utgnidd med dietyleter (300 ml) og filtrert igjen. Det faste produkt ble omrørt med vann (1 1), filtrert, vasket godt med vann, tørret og krystallisert fra etanol (400 ml) for å gi 3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo [e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 175-177°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende substituerte salicylamid som utgangsmateriale, for å gi de følgende forbindelser:
Eksempel 4
En suspensjon av 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 3 - 2,5 g) i etanol (125 ml) ble omrørt, etanolisk natriumhydroksyd (32 ml av en 0,36M oppløsning) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Jodmetan (1,5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet på dampbad i 1 time. Opp-løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av dietyleter (100 ml) og IN natrium-hydroksydoppløsning (50 ml). Eterlaget ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert påny med eter (100 ml), og eter-, ekstraktene ble samlet og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det klebrige residuum ble omrørt i 15 minutter med petroleter (k.p. 60-80°C, 100 ml), derefter filtrert og vasket med mer petroleter for å gi 3,4-dihydro-6-metoksy-2-triklormety1-2H-benzo [e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 162-165°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av benzylbromid eller n-butyljodid istedenfor jodmetan, for å gi henholdsvis: (a) 6-benzyloksy-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-.
[1,3]-oksazin-4-on , sm.p. 228-230°C, og
(b) 6-butyloksy-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 140-141°C.
Petroleterfiltratet og vaskevæskene fra den ovenfor beskrevne fremgangsmåte bie samlet, oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble utgnidd med cykloheksan for å gi 3,4-dihydro-6-metoksy-3-mety1-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 107-110°C.
Eksempel 5
3,4-dihydro-6-hydroksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 3-5,0 g) og eddiksyreanhydrid (250 ml) ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur, blandingen ble filtrert, og det faste produkt ble vasket med eddiksyreanhydrid, derefter med dietyleter, for å gi 6-acetoksy-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]—[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 201-203°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av prioionsyreanhydrid eller p-klorbenzoylklorid istedenfor eddiksyreanhydrid, for å gi henholdsvis: (a) 3,4-dihydro-6-propionyloksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e]- [ 1,3]-oksazin-4-on, sm.p. I83-185°C, og (b) . 6-p-klorbenzoyloksy-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 220-222°C.
Eksempel 6
3,4-dihydro-6-hydroksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 3 - 10,0 g) ble omrørt med eddiksyreanhydrid (200 ml) på dampbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og hellet i vann (1 1), omrørt
i 3 timer og filtrert. Det faste produkt ble vasket omhyggelig med vann og tørret for å gi 6-acetoksy-3-acetyl-3,4-dihydro-2-triklorme tyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 138-140°C. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av propionsyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid, for å gi 3,4-dihydro-3-propionyl-6-propionyloksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 92-94°C.
Eksempel 7
3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 3 - 4,0 g) ble omrørt med eddiksyreanhydrid (40 ml) på dampbad i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann (400 ml) og omrørt i 3 timer, og den utskilte olje ble ekstrahert inn i dietyleter. Ekstrakten ble tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet for' å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på "Kieselgel 60" silikagel, og kolonnen ble eluert med 10% volum/volum etylacetat i toluen. Fraksjoner på 25 ml ble oppsamlet, fraksjonene 1-7 ble samlet, og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 3-acetyl-3,4-dihydro-2-triklormety1-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-oh som en olje. NMR-spekteret i heksadeuterio-dimetylsulfoksyd viste de følgende karakteristiske topper (6-verdier):
2.6, 3H, singlett, -C0CH3
7,1, 1H, singlett, C-2 proton
7,15, 1H, dobbel dublett (J = 8 og 2Hz), C-8 proton 7,21, 1H, triplett av dubletter (J = 8 og 2 Hz), C-7 proton 7.7, - 1H, triplett av dubletter (J - 8 og 2 Hz), C-6 proton 7,9, 1H, dobbel dublett (J = 8 og 2 Hz) C-5 proton.
Eksempel 8
Dimetylformamid (20 ml) og ■ tionylklorid (5 ml) ble omrørt sammen, 3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (2,0 g) ble tilsatt i små porsjoner over 15 minutter, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til vann (100 ml), ble omrørt i 1 time og filtrert. Det faste produkt ble oppløst i toluen og renset ved kolonnekromatografi på "Kieselgel 60", ved eluering med en blanding av 5 volum% etylacetat i toluen. Oppløsnings-midlet ble avdampet, og produktet ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi 3-formy1-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 114°C.
Eksempel 9
En suspensjon av pulverisert 3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karbonylklorid (5,0 g) i n-butanol (100 ml) ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og opp-løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Det klebrige, faste residuum ble utgnidd med petroleter (k.p. 60-80°C), filtrert, vasket med petroleter og krystallisert fra n-butanol for å gi butyl-3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karboksylat, sm.p. 134-136°C.
3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karbonylklorid som ble anvendt som utgangsmateriale for den ovenfor beskrevne prosess, kan erholdes som følger: En suspensjon av 3,4-dihydro-4-okso-2-triklormety1-2H-benzo [e] - [1, 3]-"oksazin-6-karboksylsyre (21 g) i tionylklorid
(400 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i
4 timer. Oppløsningen ble avkjølt, og overskudd av tionylklorid ble avdampet under redusert trykk ved en temperatur under 80°C. Det faste produkt ble tørret i luft i 30 minutter, og ble derefter lagret i en vakuumeksikator.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av metanol istedenfor n-butanol, hvorved man fikk mety1-3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karboksylat, sm.p. 218-220°C.
Eksempel 10
Pulverisert 3,4-dihydro-4-okso-2-triklormety1-2H-benzo [e]-[1,3]-oksazin-6-karbonylklorid (5,0 g) ble omrørt mens en oppløsning av n-propylamin (5 ml) i metanol (100 ml)
ble tilsatt, den resulterende oppløsning ble omrørt i 30 minutter, og oppløsningsmidlet. ble avdampet under redusert trykk for å gi et klebrig, fast residuum. Residuet ble utgnidd med vann, og den resulterende suspensjon ble omrørt i 30 minutter og filtrert. Det faste produkt ble vasket med vann, tørret og.krystallisert
fra etanol for å gi 3,4-dihydro-4-okso-N-propyl-2-triklormety1-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karboksamid, sm.p. 228-230°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av ammoniakk eller dietylamin istedenfor n-propylamin, for å gi henholdsvis: 3-, 4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo [e] - [1, 3] -oksazin-6-karboksamid, sm.p. 263-265°C (med spaltning), og 3,4-dihydro-N,N-dietyl-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karboksamid, sm.p. 162-164°C.
Eksempel 11
En oppløsning av o-aminobenzylalkohol (2,4 g) i
toluen (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur mens vannfritt kloral (2,0 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt .i 30 minutter og inndampet til tørrhet for å gi en olje som ble krystallisert fra vandig etanol for å gi 1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin, sm.p. 90-92°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av den passende substituerte o-aminobenzylalkohol som utgangsmateriale, for å gi de følgende.analoge produkter: (a) 1,2-dihydro-6-metyl-2-triklormetyl-4H-benzo[d]- [1,3] -
oksazin, sm.p. 102°C,
. (b) 1,2-dihydro-6-nitro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin, sm.p. 144°C... 2-amino-5-nitrobenzylalkoholen som ble anvendt som utgangsmateriale ved fremstillingen av denne forbindelse, kan erholdes som følger: En suspensjon av 2-amino-5-nitrobenzaldehyd (6,0 g) i etanol (250 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur mens fast natriumborhydrid (1,6 g) ble tilsatt i små porsjoner, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med 2N saltsyre for å ødelegge overskudd av natriumborhydrid, og ble derefter gjort basisk til pH 8 til 9 med fast natriumkarbonat og ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). Ekstraktene ble samlet og tørret, oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert fra vann (ca. 200 ml) for å gi den ønskede 2-amino-5-nitrobenzylalkohol, sm.p. 141-142°C, (c) 1,2-dihydro-6-jod-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin,
sm.p. 113°C; (d) 1,2-dihydro-6-metoksy-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin, sm.p. 112°C.
2-amino~5-metoksybenzylalkoholen som anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av denne forbindelse, kan erholdes som følger:
En oppløsning av 5-metoksy-2-nitrobenzaldehyd (2,3 g)
i etanol (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur, natriumborhydrid (0,6 g) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble surgjort med
2N saltsyre og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Ekstraktene ble samlet og tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 5-metoksy-2-nitrobenzylalkohol.
Denne alkohol (2,1 g) ble oppløst i etanol (100 ml), Adams platinaoksydkatalysator ble tilsatt, og blandingen ble ristet med hydrogen ved omgivelsestemperatur og -trykk inntil 9 50 ml hydrogen var absorbert (teoretisk mengde = 900 ml). Den hydrogenerte blanding ble filtrert gjennom "Supercel" kiselgur, og oppløsningsmidlet ble-avdampet for å gi 2-amino-5-metoksy-benzylalkohol som et brunt, fast stoff; (e) 1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-6-karbonitril, sm.p. 109°C.
4-amino-3-hydroksymetylbenzonitril som ble anvendt som utgangsmateriale ved fremstilling av denne forbindelse,• kan erholdes som følger:
2-amino-5-jodbenzylalkohol (12 g) og kobber (I)cyanid
(5,4 g) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet på dampbad
i 30.timer, derefter avkjølt til omgivelsestemperatur og hellet i en oppløsning av jern (III)klorid (10 g) i vann (100 ml). Denne blanding ble fullstendig ekstrahert med eter (14 x 60 ml), ekstraktene ble samlet og tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble kromatografert på en kolonne av "Merck 7734" silikagel, og eluering med eter ga det ønskede 4-amino-3-hydroksymetylbenzonitri1 som et lysebrunt, fast stoff.
E ksempel 12
De nye heterocykliske triklormetylforbindelsers evne
til å hemme dannelsen av metan i vom-væske kan hensiktsmessig påvises ved en in vitro undersøkelse, som følger: Vom-væske oppsamles regelmessig fra to ungs tuter som fores med samme, høy-pluss-konsentrat-diett. Prøvetagningstid standardiseres i størst mulig utstrekning, og væsken fra de to dyr samles i forholdet 50/50.. Store partikler fjernes ved filtrering av den oppsamlede væske gjennom fire lag musselin. Filtratet fortynnes derefter i forholdet 1 volumdel filtrat til
3 volumdeler kunstig vom-væske (fremstilt som beskrevet av
G. L. Bales et al., Journal of Dairy Science, 1976, bind 59, side 1850, men under utelatelse av eddiksyre), og blandingens pH reguleres til 6,9-7,0 med mettet, vandig natriumkarbonat-oppløsning. Porsjoner (50 ml) av denne blanding fordeles til 100 ml koniske kolber inneholdende tørret, malt høy (0,5 g), og hver kolbe anvendes for å undersøke en prøveforbindelse' i en spesiell konsentrasjon.
Prøveforbindelsen settes til den koniske kolbe som en oppløsning i etanol, kolben spyles med karbondioksydgass, lukkes med et "suba-seal" og inkuberes ved 39°C i 15-16 timer. Efter 1 time innføres en tynn, hul nål gjennom dekselet for å lette gasstrykket, og nålen trekkes tilbake 30 minutter før avslutning av inkuberingen. Fermenteringen stanses derefter ved å anbringe kolben i is, og efter 15 minutters avkjøling analyseres gassen over væsken for metan ved gasskromatografi, og den konsentrasjon av prøveforbindelsen som er nødvendig for å oppnå en 50% reduksjon av metandanneIsen (ED5q iPg/ml) beregnes.
De følgende resultater ble oppnådd:
Eksempel 13
2-amino-3-metylbenzylalkohol (1,7 g) og vannfritt kloral (2,4 ml) ble blandet i .10 minutter med utvendig isavkjøling, og blandingen fikk stå il/2 time. Blandingen ble derefter kromatografert på silikagel, og eluering med dietyleter/petroleter (k.p. 60-80°C), 7:3 efter volum, ga 1,2-dihydro-3-metyl-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin, som ble krystallisert fra vandig etanol, sm.p. 69-70°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av. den passende o-aminobenzylalkohol som utgangsmateriale, for å gi de følgende analoge produkter: (a) 6-klor-l, 2-dihydro-2-triklo-rmety l-4H-benzo [d] - [ 1, 3] -
oksazin, sm.p. 68-70°C.
I dette tilfelle ble omsetningen fullført ved oppvarmning
på dampbad i 2 minutter, og kromatografi-oppløsningsmidlet var eter/bensin, 8:2 efter volum.
2-amino-5-klorbenzylalkoholen som ble anvendt som utgangsmateriale ved fremstilling av denne forbindelse,
ble erholdt fra 5-klor-2-nitrobenzylalkohol ved den generelle fremgangsmåte beskrevet i siste avsnitt av eksempel 11 (d), men ved anvendelse av 10% palladium-på-trekull istedenfor Adams platinaoksydkatalysator; (b) metyl-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylat,
krystallisert fra cykloheksan, sm.p. 114-115°C. I dette tilfelle ble omsetningen fullført ved oppvarmning av reaksjonskomponentene i kort tid på dampbad, og kromatografi-oppløsningsmidlet var eter/bensin, 6:4 efter volum'.
Det som utgangsmateriale anvendte metyl-o-amino-mandelat (metyl-a-2-aminofenyiglykolat) kan fremstilles som følger: o-nitromandelsyre (5 g) og tionylklorid (50 ml) ble blandet, oppvarmet under tiIbakeløpskjøling på dampbad i 1 time og avkjølt, og derefter ble overskudd av tionylklorid fjernet på en rotasionsinndamper ved romtemperatur.. Det således erholdte rå o—nitromandeloylklorid ble omhyggelig blandet med metanol (70 ml), og efter at den i begynnelsen kraftige reaksjon hadde avtatt, ble blandingen oppvarmet under tilbake løpskjøling på dampbad i 1 time, avkjølt, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Den således erholdte olje ble kromatografert på silikagel, og eluering med dietyleter/petroleter (k.p. 60-80°C), 6:4 efter volum, ga metyl-o-nitromandelat. Det således erholdte metyl-o-nitromandelat ble redusert ved den generelle fremgangsmåte beskrevet under (a) ovenfor, for å gi det ønskede utgangsmateriale; (c) ety1-1,2-dihydro-2-triklormety1-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylat, krystallisert fra cykloheksan, sm.p. 127-128°C. I dette, tilfelle ble omsetningen fullført ved oppvarmning av reaksjonskomponenten i 'kort-tid på dampbad, fortynning av produktet med vann og ekstraksjon med eter, tørring av eterekstrakten og avdampning av oppløsningsmidlet før kromatografering. Produktet ble eluert ved silikagelkromatografi med eter/bensin, 8:2 efter volum.
Det som utgangsmateriale anvendte ety1-o-aminomandelat ble erholdt ved den rekke av omsetninger som er beskrevet i siste del av 'r(b) ovenfor, bortsett fra at o-nitro-mandeloylklorid ble omsatt med etanol istedenfor metanol; (d) butyl-1, 2-dihydro-2-triklormetyl-4'II-benzo [d] - [1, 3] -oksazin-4-karboksylat, krystallisert fra cykloheksan, sm.p. 110-111°C. I dette tilfelle ble omsetningen fullført ved oppvarmning av reaksjonskomponentene i kort tid på dampbad, og kromatografi- oppløsningsmidlet var eter/bensin, 6:4 efter volum.
Buty1-o-nitromandelat som ble anvendt som utgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble fremstilt ved det reaksjons forløp som er beskrevet i siste del av (b) ovenfor, men ved anvendelse av n-butanol istedenfor metanol; (e) N-fenyl-1,2-dihydro-2-tfiklormetyl-4H-benzo[d]-t1,3]-oksazin-4-karboksamid, sm.p. 139-140°C. N-feny1-o-nitromandelamid som ble anvendt som utgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble erholdt ved det reaksjonsforløp som er beskrevet i siste del av (b) ovenfor, men ved anvendelse av anilin istedenfor metanol.
Eksempel 14
Metyl-4-amino-3-hydroksymetylbenzoåt (1 g) og vannfritt kloral (1 ml) ble blandet sammen, i begynnelsen med utvendig isavkjøling og derefter på dampbad i 5 minutter. Produktet ble oppløst i etylacetat (100 ml), og oppløsningen ble vasket med vann (50 ml) og derefter tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og
petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi me ty1-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-6-karboksylat, sm.p. 178-179°C.
Metyl-4-amino-3-hydroksymetylbenzoåt som ble anvendt som utgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble erholdt ved reduksjon av dimetyl-4-amino-isoftalat (5 g)
i eter (100 ml, tørret over natrium) med litiumaluminiumhydrid (2 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer,
og derefter ble vann (50 ml) forsiktig tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og tørret, oppløsningsmidlet ble avdampet,
og residuet ble renset ved silikagelkromatografi ved eluering med dietyleter/petroleter (k.p. 60-80°C), 4:1 efter volum. Det således erholdte produkt ble krystallisert fra etylacetat/ petroleter (k.p. 60-80°C), for å gi det ønskede utgangsmateriale, sm.p. 116-117°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt,
under anvendelse av den passende o-aminobenzylalkohol som utgangsmateriale, for å gi de følgende analoge produkter: (a) 1,2-dihydro-2-triklormety1-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylsyre, krystallisert fra vandig eddiksyre,
sm.p. 141-143°C.
I dette tilfelle ble reaksjonsproduktet oppløst i dietyleter istedenfor etylacetat. (b) propy1-1,2-dihydro-2-triklorme tyl-4H-benzo[dJ-[1,3]-oksazin-4-karboksylat, .krystallisert fra cykloheksan, sm.p. 115-116°C. I dette tilfelle ble reaksjonsproduktet ekstrahert med cykloheksan, og oppløsningen ble behandlet med avfarvende kull før den fikk krystallisere.
Det som utgangsmateriale anvendte propy1-o-aminomandelat
kan erholdes som følger:
o-nitromandelsyre (12 g) og tionylklorid (75 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 1 time. Blandingen ble derefter avkjølt, overskudd av tionylklorid ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble blandet med propanol og oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 1 time. Overskudd av propanol ble avdampet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med dietyleter/petroleter (k.p. 60-80°C), 7:3 efter volum, for å gi propyl-o-nitromandelat. Dette propyl-o-nitromandelat ble derefter hydrogenert ved den generelle fremgangsmåte beskrevet i siste del av eksempel 13 (a) , for å gi det ønskede utgangsmateriale. (c) isopropyl-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo [d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylat, krystallisert fra cykloheksan som beskrevet i (b). ovenfor, sm.p. 141-142°C.
Det som utgangsmateriale anvendte isopropyl-o-amino-mandelat ble erholdt ved det reaksjonsforløp som er beskrevet i siste del av (b) ovenfor, men under anvendelse av isopropanol istedenfor propanol.
E ksempel 15
5-acetoksy-2-aminobenzylalkohol (8,8 g) ble oppløst i tørr dietyleter (150 ml), vannfritt kloral (9,6 ml) ble tilsatt under omrøring i 5 minutter, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert ved omrøring, med en blanding av metanol (50 ml) og vann (25 ml) for å gi 6-acetoksy-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin, sm.p. 155-157°c.
5-acetoksy-2-aminobenzylalkohol som ble anvendt som utgangsmateriale ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble erholdt som følger: En blanding av 5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd (4 g) og eddiksyreanhydrid (10 ml) ble oppvarmet på dampbad i 1 time,
ble derefter hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble samlet og tørret, og opp-løsningsmidlet ble avdampet. Residuet av 5-acetoksy-2-nitro-benzaldehyd ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) og omrørt og isavkjølt mens natriumborhydrid (1,5 g) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, derefter ble vann (100 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 70 ml). Ekstraktene ble samlet og tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 5-acetoksy-2-nitro-benzylalkohol, som ble hydrogenert ved den generelle fremgangsmåte beskrevet i siste del av eksempel 13 (a) for å gi det ønskede utgangsmateriale.
Eksempel 16
3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 3 - 5 g) ble suspendert i etanol (100 ml)., 63 ml av en oppløsning av natriumhydroksyd (1,0 g) i etanol (83 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter for å gi en klar oppløsning. Jodmetan (5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlene ble avdampet, og residuet ble oppløst i en blanding av toluen og etylacetat (7:3 efter volum) og kromatografert på silikagel under eluering med den samme oppløsningsmiddelblanding. De første 100 ml eluat ble oppsamlet, oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet ble krystallisert ved utgnidning med petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi 3,4-dihydro-3-mety1-2-triklormetylbenzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 82-84°C.
E ksempel 17
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt, under anvendelse av det passende salicylamid som utgangsmateriale, for å gi de følgende analoge produkter:
(a) 3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e] - [ 1, 3] - oksazin-6,8-dikarboksylsyre, krystallisert fra etanol, sm.p. 305-307°C (med spaltning); (b) 3,4-dihydro-6-hydroksyiminometyl-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, krystallisert fra etanol, sm.p. 220-230°C (med spaltning).
Det som utgangsmateriale anvendte 5-(hydroksyiminometyl)-salidylamid kan erholdes som følger:
Mety1-5-(hydroksyiminomety1)salicylat (16,0 g) ble
satt i én porsjon til en mettet oppløsning av ammoniakk i metanol (1,6 1). Den således erholdte oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble.utgnidd med etanol (200 ml)
for å gi det ønskede utgangsmateriale, sm.p. 225-227°C
(med spaltning); (c) 3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karbaldehyd, sm.p. 203-206°C. I dette tilfelle ble den suspensjonen som ble erholdt ved å helle reaksjonsblandingen på is, frafiltrert, vasket, tørret og krystallisert fra vandig etanol 1:1 (200 ml).
Det første materiale som krystalliserte, ble kastet, moderlutene ble inndampet til tørrhet, og residuet ble opp-løst i etylacetat (250 ml). Etylacetatoppløsningen ble vasket med IN natriumhydroksydoppløsning (100 ml), derefter med vann og ble tørret, og avdampning av oppløsningsmidlet ga det ønskede produkt.
5-formylsalicylamidet anvendt som utgangsmateriale ved denne fremgangsmåte, ble erholdt ved hydrolyse av 5-(hydroksyiminometyl)salicylamid (fremstilt som beskrevet i (b) ovenfor) med 5N saltsyre og ekstraksjon av reaksjonsblandingen med etylacetat; sm.p. 188-190°C (med spaltning)
efter krystallisasjon fra etanol;
(d) 6-acetamido-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[é]-[l,3]-oksazin-4-on, krystallisert fra etanol, sm.p. 228-230°C
(med spaltning);
(e) 3,4-dihydro-6-tosylamino-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, krystallisert fra etanol, sm.p. 278-280°C
(med spaltning)
Eksempel 18
3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e ] - [ 1, 3 ] - oksazin-6-karboksamid ■ (frems tilt som beskrevet i eksempel 10 - 1,0 g) og tionylklorid (20 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 1 time, avkjølt til romtemperatur og innført i isvann (200 ml). Efter omrøring i 1 time ble den således dannede, hvite suspensjon frafiltrert, vasket med vann, tørret ved 6.0°C og ekstrahert med toluen (3 x 200 ml). Toluen-ekstraktene ble samlet, og oppløsningsmidlet ble avdampet for
■å gi 3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-6-karbonitril, sm.p. 212-214°C.
Eksempel 19
5-amino-N-(l-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)salicylamid (23,0 g) og konsentrert svovelsyre (115 ml) ble oppvarmet på. dampbad i 1 time, og derefter hellet på is (1 liter). Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter og filtrert. 'Filtratet ble regulert til pH 5 med 5N natriumhydroksydoppløsning og omrørt i 30 minutter, og det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 60°C for å gi 6-amino-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, sm.p. 172-174°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 5-amino-N-(1-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)salicylamid kan erholdes som følger: . 5-nitrosalicylamid (10,0 g)- og vannfritt kloral (100 ml) ble oppvarmet sammen på dampbad natten over, oppløsningen ble avkjølt, og overskudd av kloral ble avdampet under redusert trykk ved 50°C. Det oljeaktige residuum ble utgnidd med toluen (100 ml) i 30 minutter, og det faste produkt ble frafiltrert og krystallisert fra benzen for å gi N-(l-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)-5-nitrosalicylamid, sm.p. 223-225°C.
N-(l-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)-5-ni trosalicylamid
(69 g) ble omrørt i iseddik (1380 ml), og sinkstøv (109 g) ble tilsatt.porsjonsvis over 3 timer, ved en temperatur på 30-37°C. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og residuet ble vasket med iseddik, og samlet filtrat og vaskevæske ble inndampet under redusert trykk ved 50°C til en mørk olje. Oljen ble blandet med 2N saltsyre, omrørt i 30 minutter og filtrert. Residuet ble vasket med 2N saltsyre, og filtrat og vaskevæsker ble samlet og nøytralisert med 2N natriumhydroksyd. Den nøytraliserte blanding
ble omrørt i 30 minutter og filtrert. Det faste produkt ble vasket med vann, tørret og ekstrahert med etylacetat (3x11). Ekstraktene ble derefter samlet og inndampet til tørrhet for å gi det ønskede utgangsmateriale.
Eksempel 20
En suspensjon av 6-p-klorbenzylidenamino-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (5,1 g) i etanol (3 1) ble oppvarmet til 50°C for å danne en oppløsning, og natriumborhydrid (4,6 g) ble tilsatt i løpet av 30 minutter.-Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt, og oppløsningsmidlet ble avdampet ved 40°C under redusert trykk. Residuet ble blandet med vann (50 ml), og pH ble regulert til 8 med 2N saltsyre,
og efter 15 minutter ble det faste produkt frafiltrert, vasket med vann og tørret. Dette produkt ble oppløst i dietyleter (1 1) og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann, 2N saltsyre, vann., 2N natriumhydroksydoppløsning og vann, og ble derefter tørret. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 6-p-klorbenzylamino-3,4-dihydro-2-triklormety1-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on,
sm.p. 156-158°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 6-p-k.lorbenzyliden-amino-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on kan erholdes ved å blande etanoliske oppløsninger av 6-amino-3,4-dihydro-2-triklormety1-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (erholdt som beskrevet i eksempel 19 - 1 g i 60 ml) og p-klor-benzaldehyd (0,5 g i 15 ml), oppvarme blandingen i 10 minutter på dampbad og la det ønskede produkt krystallisere fra opp-løsningen ved avkjøling; sm.p. 246-249°C.
Eksempel 21
En blanding av 3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on (lOg - erholdt som.beskrevet i eksempel 3)
og konsentrert svovelsyre (100 ml) ble oppvarmet på dampbad i 18 timer og innført i is (400 g). Den resulterende oppløsning ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat
(4 x 100 ml). Ekstraktene ble samlet og tørret, oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert fra iseddik for å
gi 3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazln-6-sulfonsyre, sm.p. >260°C.
Eksempel 2 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 5-metoksykarbonylantranilamid istedenfor antranilamid og ved å anvende bis(2-metoksyetyl)eter (76 ml)
som fortynningsmiddel, for å gi me ty1-1,2-dihydro-4-okso-2-triklormetylkinazolin-6-karboksylat, sm.p. 249°C (med spaltning).
Eksempel 2 3
N-(l-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)-5-metoksykarbonylantranilamid (5 g) og konsentrert svovelsyre (100 ml) ble oppvarmet sammen på dampbad i 15 minutter, avkjølt og hellet ■
på en minimal mengde is. Det således dannede bunnfall ble frafiltrert, tørret og oppløst i varm etanol (300 ml). Etanol-oppløsningen. ble konsentrert til 20 ml, og det dannede faste stoff ble frafiltrert og kastet. Filtratet ble konsentrert videre til 10 ml, og det således erholdte produkt ble frafiltrert, tørret og krystallisert fra iseddik/vann, 1:1, for å gi 1,2-dihydro-4-okso-2-triklormetylkinazolin-6-karboksylsyre,
sm.p. >280°C.
Det som utgangsmateriale anvendte N- (l-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)-5-metoksykarbonylantranilamid kan erholdes som følger: 5-metoksykarbony1-2-nitrobenzosyre (70 g) og tionylklorid (350 ml) ble oppvarmet sammen på dampbad 15 1/4 timer, reaksjonsblandingen ble avkjølt, og det gjenværende tionylklorid ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i toluen (700 ml), og oppløsningen ble avkjølt i is mens ammoniakk ble boblet gjennom den i 1 3/4 timer. Det således dannede faste produkt ble frafiltrert, vasket med toluen og derefter petroleter (k.p. 60-^80°C) , og ble derefter omrørt med vann i 1 time, frafiltrert og tørret for å gi 5-metoksykarbonyl-2-nitrobenzamid.
5-metoksykarbonyl-2-nitrobenzamid (28 g) ble oppløst i metanol (600 ml), 10% palladium-på-trekull katalysator (3 g)
ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i 6 timer ved ca. 35°C. Katalysatoren ble frafiltrert, ekstrahert med metanol (350 ml)
ved tilbakeløpstemperatur under en atmosfære av nitrogen i 20 minutter og ble filtrert igjen. Begge filtrater ble inndampet til tørrhet, og de samlede residuer ble krystallisert' fra vann
(3 liter) for å gi 5-metoksykarbonylantranilamid, sm.p. 188-193°C.
5-metoksykarbonylantranilamid (1,0 g), vannfritt
kloral (5 ml) og bis(2-metoksyetyl)eter (20 ml) ble oppvarmet sammen på dampbad i 20 minutter og ble derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet stivnet ved omrøring
med dietyleter, og det ble frafiltrert og renset ved kromatografi på silikagel (250 g). Kolonnen ble eluert med en blanding av etylformiat og toluen (7:3 efter volum), og fraksjoner på 50 ml ble oppsamlet. Fraksjonene 10 til 13 ble samlet og inndampet til tørrhet, og residuet stivnet ved omrøring med petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi det ønskede utgangsmateriale, N-(l-hydroksy-2,2,2-trikloretyl)-5-me toksykarbonylantranilamid, sm.p. 93°C (med spaltning).
E ksempel 2 4
1,2-dihydro-4-okso-2-triklorme tylkinazolin-6-karboksy1-syre (0,5 g), etanol (6 ml) og konsentrert svovelsyre (3 ml) ble oppvarmet sammen, under tilbakeløpskjøling på dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble hellet på
en minimumsmengde is. Det således dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørret for å gi etyl-1,2-dihydro-4-okso-2-triklormetylkinazolin-6-karboksylat, sm.p. 243-244°C.
Eksempel 25
1,2-dihydro-2-triklormetylkinazolin-4-on (3,0 g), eddiksyreanhydrid (25 ml) og noen få dråper konsentrert svovelsyre ble oppvarmet sammen på dampbad i 1,5 timer, og den resulterende oppløsning ble avkjølt og hellet i vann (250 ml).. Blandingen ble omrørt i 2 timer og derefter filtrert, og residuet ble frafiltrert, vasket med vann, tørret og krystallisert fra etanol for å gi 1,3-diacetyl-l,2-dihydro-2-triklormetylkinazolin-4-on, sm.p. 152-154°C.
Eksempel 26
Undersøkelsen av metanhemning beskrevet i eksempel 12
ble gjentatt for forskjellige andre forbindelser, med de nedenfor angitte resultater. Resultatene er uttrykt som prosentvis hemning av metandannelse forårsaket av 1 yg/ml.av en prøve-forbindelse, bortsett fra for de forbindelser som er betegnet med it, for hvilke 3 yg/ml ble anvendt.
Eksempel 2 7
For-blandinger egnet for innføring i forstoff for drøvtyggere kan fremstilles ved å innføre 20, 30, 40 eller 50 g av en heterocyklisk triklormetylforbindelse med formel I i et standard forstoff for drøvtyggere, slik at sluttvekten blir 500 g.
Et egnet standard drøvtygger-f orst-off for storfe,
kan f.eks. inneholde:
og et egnet standard drøvtygger-forstoff for sauer kan f.eks. inneholde:.
men de enkelte komponenter kan varieres i stor utstrekning i henhoid til de aktuelle krav til foret og de tilgjengelige forkomponenter.
Eksempel 2 8
Et for som er egnet for direkte foring til storfe
oppnås ved at 500.g av en for-blanding, erholdt som beskrevet i eksempel 27, blandes med 4,5 kg av standard storfeforet beskrevet i eksempel 27, og derefter blandes jevnt den således erholdte blanding med 995 kg av standardforet, for å gi et supplementert for inneholdende 20, 30, 40 eller 50 g av den heterocykliske triklormetylforbindelse pr. tonn for, avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen i for-blandingen.
Eksempel 29
Et for egnet for direkte foring til sauer kan erholdes
ved at 500 g av en for-blanding, erholdt som beskrevet i eksempel 27, blandes med 4,5 kg av standard saueforet beskrevet i eksempel 27, og derefter fordeles den således erholdte blanding i 995 kg av
foret, slik at man oppnår et supplementert for inneholdende 20, 30 eller 40 g av en heterocyklisk triklormetylforbindelse med formel I pr. tonn for, avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen i for-rblandingen.

Claims (11)

1. Heterocyklisk triklormetylforbindelse med métan-reduserende virkning hos drøvtyggere, karakterisert ved at den har formelen:
hvor enten: (a) X er et oksygenatom, Y er et radikal med formelen -NR <5-> hvor R <5> er et hydrogenatom, et 1-4C alkyl- eller alkanoyl-radikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer, nitroradikaler eller 1- 4C alkyl-, alkoksy- eller halogenalky1-radikaler, og Z er et karbonylradikal; eller (b) X er et radikal med formelen -NR^- hvor R6 er et hydrogenatom, et 1-4C alkyl- eller alkanoyl-radikal eller et fenylradikal som eventuelt er substituert som definert ovenfor for R <5> , Y er et radikal med formelen -NR 5- som definert ovenfor, og Z er et karbonylradikal; eller (c) X er et radikal med formelen -NR - som definert ovenfor, Y er et oksygenatom og Z er et metylenradikal, eventuelt substituert med et karboksy- eller karbamoylradikal, 2- 5C alkoksykarbonylradikal eller et N-fenylkarbamoylradikal som eventuelt er substituert med halogenatomer, nitroradikaler eller 1-4C alkyl-, alkoksy- eller halogenalky1-radikaler; 12 3 4 og R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogen- eller halogenatom,. et cyano-, formyl-, hydroksy-, hydroksyiminometyl-, nitro- eller sulforadikal, eller et karboksyradikal eller et alkalimetall-, jordalkalimetall-eller ammoniumsalt derav, eller et radikal med formelen R 7 , OR 7, 1O 77 ID Q on O.CH R10, CO.OR7, O.COR7, O.COR10, CO.NR8R9, NH.SO R10/ NR8R9, 8 9 ID RQ 7 7 NR.COR , NH.CH R , S0„.NR R eller SO..OR , hvor R er et 1-4C alkylradikal, R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hver et hydrogenatom eller et 1-4C alkylradikal, og R10 er et fenylradikal som eventuelt er substituert som definert ovenfor for R 5; men med unntagelse av de forbindelser hvor Z er et karbonylradikal og: (i) ' X er et oksygenatom eller et iminoradikal, 12 3 4 Y er et iminoradikal og R , R , R og R er alle hydrogenatomer; (ii) X er et oksygenatom, Y er et iminoradikal og enten er R 2 og R <4> kloratomer og R 1 og R <3> er hydrogenatomer, eller 3 12 4 R er et aceamidoradikal og R , R og R er hydrogen atomer; eller (iii) X er et oksygenatom, Y er et acetyliminoradikal, R <3> 'er et 12 4 acetamidoradikal og R , R og R er alle hydrogenatomer.
2. Heterocyklisk triklormetylforbindelse som angitt i 1 2 3 krav 1, karakterisert ved at R, R, R og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver et et hydrogen-, klor-, brom- eller jodatom, eller et cyano-, formyl-, hydroksy-, hydroksyiminometyl-, nitro-, sulfo-, karboksy-, metyl-, etyl-, propy1-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, s-butoksy-, t-butoksy-, benzyloksy-, klorbenzyloksy-, metylbenzoyloksy-, metoksykarbony1-, etoksykarbony1-, propoksykarbony1-, butoksykarbony1-, isobutoksykarbonyl-, s-butoksykarbony1-, t-butoksykarbonyl-, acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy-, isobutyryloksy-, benzoyloksy-, klorbenzoyloksy-, metylbenzoyloksy-,. karbamoyl-, metylkarbamoyl-, dimetylkarbamoy1-, etylkarbamoyl-, dietylkarbamoyl-,propylkarbamoyl-, dipropylkarbamoyl-, isopropylkarbamoy1-, butylkarbamoy1-, isobutylkarbamoy1-, s-butylkarbamoy1-, t-butylkarbamoy1-, etylmetylkarbamoyl-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, etylamino-, dietylamino-, propylamino-, dipropylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, s-butylamino-, t-butylamino-, etylmetylamino-, acetamido-, N-metylacetamido-, N-etylacetamido-, N-propylacetamido-, N-^ isopropylacetamido-, N-butylacetamido-, propionamido-, N-metylpropionamido-, N-etylpropionamido-, butyramido-, N-metylbutyramido-, N-e tylbutyramido-, 2-metylpropionamido-, N,2-dimetylpropionamido-, benzylamino-, klorbenzylamino-, brombenzylamino-, (metylbenzyl)amino-, (etylbenzyl)amino-, metoksybenzylamino-, etoksybenzylamino-, (triklormetylbenzyl)-amino-, sulfamoyl-, iiietylsulfamoy 1-, dimetylsulfamoy 1-, etyl-^ sulfamoyl-, dietylsulfamoyl-, propylsulfamoyl-, dipropylsulfamoyl-, isopropylsulfamoy1-, butylsulfamoy1-, isobutylsulfamoy1-, s-butylsulfamoy1-, t-butylsulfamoy1-, etylmetylsulfamoy1-, metoksysulfony 1-', etoksysulfonyl-, propoksysulfony 1-, iso-propoksysulfonyl-, butoksysulfony1-, isobutoksysulfony1-, s-butoksysulfony1- eller t-butoksysulfonyl-radikal; radikalene -NR - og -NR -, som kan være like eller forskjellige, er hver et imino-, metylimino-, etylimino-, acetylimino- eller propionylimino-radikal; og Z er et karbonyl-, metylen-, karboksymetylen-, metoksykarbonyImetylen-, etoksykarbonyIme tylen, propoksy-karbonyImetylen-, isopropoksykarbonyIme tylen-, butoksykarbonyl-metylen- eller benzamidometylen-radikal.
3. Heterocyklisk triklormetylforbindelse som angitt i 12 3 krav 1, karakterisert ved at R , R , R og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver et er hydrogen-, klor-, brom- eller jodatom, eller et cyano-, formyl-, hydroksy-, hydroksyiminomety1-, nitro-, sulfo-, karboksy-, metyl-, metoksy-, butoksy-, benzyloksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbony1-, butoksykarbonyl-, acetoksy-, propionyloksy-, p-klorbenzoyloksy-, karbamoyl-, dietylkarbamoyl-, dipropylkarbamoyl-, amino-, acetamido-, p-klorbenzylamino- eller tosylamino-rad.ikal, radikalet -NR <5-> er et imino-, metylimino-, formylimino-, acetylimino- eller propionylimino-radikal, radikalet -NR^-er et imino-, metylimino eller acetylimino-radikal, og Z er et karbonyl-, metylen-, karboksymetylen-, metoksykarbonylmetylen-, etoksykarbonyImetylen-, propoksykarbonylmetylen-, isopropoksy-karbony Ime ty len- , butoksykarbonyImetylen- eller benzamidometylen-radikal.
4. ' Heterocyklisk triklormetylforbindelse som'angitt i krav 1, karakterisert ved at den er, 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-triklormetyl-2H-benzo[e ] - [ 1, 3]-oksazin-4-ori, 3,4-dihydro-4-okso-2-triklormetyl-2H-benzo[e] - [1, 3] - oksazin-6-karboksylsyre, 6-acetoksy-3,4-dihydro-2-triklormetyl-2H-benzo[e]-[1,3]-oksazin-4-on, 6-acetoksy-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin, 1,2-dihydro-2-triklormety1-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylsyre eller ety1-1,2-dihydro-2-triklormetyl-4H-benzo[d]-[1,3]-oksazin-4-karboksylat.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en heterocyklisk triklormetylforbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
12 3 4 hvor R , R , R , R , X, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med kloral, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, og, enten samtidig eller derefter, med en syre, hvorefter eventuelt spesielle substituenter R 1, R 2 , R 3 og R 4og, hvis til stede i X eller Y, R <5> og R <6> , kan overføres til andre slike substituenter som definert ovenfor ved i og for seg kjente metoder.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel .anvendes bis(2-metoksyety1)-eter.
7. Fremgangsmåte for å redusere vom-metandanneIsen og/eller for å øke andelen av propionsyre i vom-væsken hos drøvtygger-husdyr, karakterisert ved at det administreres oralt til dyrene en heterocyklisk triklormetylforbindelse med formel I hvor R1, R2 , R3, R4 , X, Y og Z har de i krav 1 angitte betydninger.
8. Forblanding, karakterisert ved at den inneholder en heterocyklisk triklormetylforbindelse med 12 3 4 formel I hvor R , R , R , R , X, Y og Z har de i krav 1 angitte betydninger, sammen med et fast eller flytende, spiselig, ugiftig fortynningsmiddel eller bæremiddel.
9. Forblanding som angitt i krav 8, karakterisert ved at den er i form av et supplementert for for direkte foring til dyr og inneholder fra 3 til 3000 ppm av en heterocyklisk triklormetylforbindelse som angitt i krav 8 sammen med et vanlig for for drøvtyggere.
10. Forblanding som angitt i krav 8, karakterisert , ved at den er i form av en konsentrert for-blanding for fortynning med et vanlig drøvtygger-for slik at man får et supplementert for som er egnet for direkte foring, inneholdende fra 0,3 til 50 vekt% av en heterocyklisk triklormetylforbindelse som angitt i krav 9, sammen med enten et vanlig, næringsmessig avbalansert drøv-tyggerfor, et inert, fast fortynningsmiddel uten næringsverdi,, stivelse eller laktose.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en fast forblanding som angitt i krav 8, karakterisert ved at en heterocyklisk triklormetylforbindelse som angitt i krav 8, blandes jevnt med et fast, spiselig, ugiftig fortynningsmiddel eller bæremiddel.
NO792941A 1978-09-12 1979-09-11 Heterocykliske triklormetylderivater med metanreduserende virkning hos droevtyggere NO792941L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7836532 1978-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792941L true NO792941L (no) 1980-03-13

Family

ID=10499619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792941A NO792941L (no) 1978-09-12 1979-09-11 Heterocykliske triklormetylderivater med metanreduserende virkning hos droevtyggere

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4268510A (no)
EP (1) EP0010348A1 (no)
JP (1) JPS5547665A (no)
AU (1) AU524838B2 (no)
DK (1) DK361979A (no)
IL (1) IL58186A0 (no)
NO (1) NO792941L (no)
NZ (1) NZ191399A (no)
ZA (1) ZA794449B (no)
ZW (1) ZW16779A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4543357A (en) * 1983-12-27 1985-09-24 The Dow Chemical Company 3-Trichloromethyl-5-substituted-1,2,4-thiadiazoles as ruminant animal growth promoters
US4731480A (en) * 1985-07-29 1988-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
US5631363A (en) * 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US6011150A (en) * 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) * 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
US5985907A (en) * 1998-08-12 1999-11-16 Health Research, Inc. Method for inhibiting growth of methanogens
US7799913B2 (en) * 2001-11-26 2010-09-21 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
WO2010071222A1 (ja) * 2008-12-20 2010-06-24 味の素株式会社 反芻動物用メタン生成抑制剤および飼料組成物
FR2957754B1 (fr) 2010-03-26 2012-04-27 Inst Nat De La Rech Agronomique Inra Utilisation d'un produit de fermentation fongique comme complement alimentaire

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE604996A (fr) * 1960-06-15 1961-12-14 American Cyanamid Co Dérivés de la 1,2,3,4-tétrahydroquinazolinone et leur préparation
FR1509M (fr) * 1961-09-06 1962-10-01 Corbiere & Pansements Brevetes Nouveau diurétique.
US3282935A (en) * 1962-10-17 1966-11-01 Istituto Chemioterapico 4-oxo-2-(halo-lower alkyl)-2, 3-dihydrobenzo-1, 3-oxazines
HU173974B (hu) * 1971-08-30 1979-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh 3,1-benzoksazin-4-ona

Also Published As

Publication number Publication date
US4268510A (en) 1981-05-19
AU524838B2 (en) 1982-10-07
IL58186A0 (en) 1979-12-30
AU5032879A (en) 1980-03-20
ZA794449B (en) 1980-11-26
DK361979A (da) 1980-03-13
NZ191399A (en) 1982-05-31
JPS5547665A (en) 1980-04-04
ZW16779A1 (en) 1981-04-01
EP0010348A1 (en) 1980-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kaczka et al. Hadacidin, a new growth-inhibitory substance in human tumor systems
Cao et al. Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-substituted β-carboline derivatives
US3338963A (en) Tetracycline compounds
Boyland et al. Metabolism of polycyclic compounds: Production of dihydroxydihydroanthracene from anthracene
US3950320A (en) Phenylazo derivatives of antibiotic x-537a
NO792941L (no) Heterocykliske triklormetylderivater med metanreduserende virkning hos droevtyggere
IL22948A (en) 2-Aryl-4 (5) -Nitro imidazoles and methods for their preparation
EP0609328A1 (de) Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen
KR840001133B1 (ko) 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로 피오니트릴의 제조방법
US4430355A (en) Condensed isothiazolo-3 (2H)-one-1-1-dioxides
US3669965A (en) 1-lower alkyl or alkylene substituted-6,7-methylenedioxy-4(1h)-oxocinnoline-3-carboxylic acids and methods for making and using same
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
CA1218659A (en) 1,3-dioxolo¬4,5-g|quinoline compounds
Taniguchi et al. Isolation of viridicatin from Penicillium crustosum, and physiological activity of viridicatin and its 3-carboxymethylene derivative on microorganisms and plants
CN106631872A (zh) 一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法
US4311710A (en) Anticoccidial formulation and method
Brown et al. Some chlorinated hydroxyphenoxyacetic acids
EP0172141B1 (de) Substituierte Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung
AU635063B2 (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE44860B1 (en) 3-(3-(3-hydroxypiperid-2-yl)acetonyl)-3h-quinazolin-4-ones
Adams et al. The Formation of a Chromone by the von Pechmann Condensation of Ethyl Acetoacetate with 4-Chloro-3, 5-dimethylphenol
Gadekar et al. Synthesis and biological activity of pyridoxine analogs
NO762424L (no)
JPH0474167A (ja) 新規キノリンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
CH498857A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten