FI70574B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI70574B FI70574B FI783833A FI783833A FI70574B FI 70574 B FI70574 B FI 70574B FI 783833 A FI783833 A FI 783833A FI 783833 A FI783833 A FI 783833A FI 70574 B FI70574 B FI 70574B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- quinolinylamino
- acid
- fluoro
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
I® 9 «te» ft I -ui KUULUTUSJULKAISU __ Λ fA® B ^11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 705 7 4 si C (45) Patentti myönnetty
Patent rel.’elit 24 CO ion.-c 07 D 2\5/kk, bQSni (51) Kv.ik.*/int.ci.‘ (j (c 07 D 1,05/12, 2]S:kkt 317-21,) SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus Patentansökning 783833 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 13.12 78 (FI) ' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 13.12 /8 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig yg
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuui.julkaisun pvm.- 06 n, ’
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad .UD.Öb (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet ^5.12.77 15.12.77 Ransak-Frankrike ( FR) 77-3783F 77-37836 (71) Rousse1-Uc1 af, 35, Boulevard des Invalides, 75007 Paris, Ranska-
Frankr i ke(FR) (72) Andr€ Allais, Gagny, Jean Meier, La Varenne Saint-Hilaire ,
Roger Deraedt, Les Pavi11ons-sois-Bois, Ranska-Frankrike(FR) {Ib) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Menetelmä 2-/"(l+-k i nol i nyy 1 i)-ami no]-5"f 1 uor i-ben t soehapon uusien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av nya, farmaceutiskt användbara derivat av 2 -db -k i no-1 i ny 1 ) -ami noJ/-5_f 1 uorbensoesy ra Tämä keksintö koskee menetelmää 2-[(4-kinolinyyli)-ami-no]-5-fluoribentsoehapon uusien johdannaisten valmistamiseksi , joiden kaava on /“\
HN -/ V F
I T
l[ C02R
X
jossa X asemassa 7 tai 8 tarkoittaa klooriatomia tai trifluo-rimetyylitähdettä ja R vetyatomia tai ryhmää 2 70574 _/ CF3 -ch3, -(ch2)2-n^CH3 , .(ch2)2-0-0 ' CHj \_/ '-· -CHq-CH-CH5 2 I I 2
O Q tai -CH2- CH- CH20H
/c\ 0H
h3c ch3 niiden happosuolojen valmistamiseksi, tai sellaisten yhdisteiden, joissa R tarkoittaa vetyatomia, emässuolojen valmistamiseksi .
Happosuoloina voidaan mainita ne, jotka saadaan mineraa-lihappojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosfo-rihappojen kanssa, orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon tai alkaanisulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon tai aryylisulfonihapon, kuten paratolueenisulfonihapon kanssa.
Suoloista emästen kanssa voidaan mainita alkali- tai maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumsuo-lat tai amiinisuolat, kuten ammonium-, mahdollisesti substi-tuoidut aminoalkoholisuolat, lysiini-, arginiini- ja kolii-nisuolat.
Ranskalaisessa patentissa 2 181 807 on sen lisähakemuk-sessa 2 298 330 on käytetty välituotteina yhdisteitä, joiden kaava (A) on /, V"z Γ \ -V1 .V. X, '----CO,H Λ xSj
jossa X voi olla halogeeniatomi, erityisesti kloori tai tri-fluormetyyliryhmä ja Z voi olla halogeeniatomi, erityisesti kloori- tai bromiatomi, mutta näissä patenteissa ei ole selitetty eikä esitetty yhtään sellaista yhdistettä, jossa Z
ii 3 70574 tarkoittaisi fluoriatomia.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää jossa valmistetaan : - kaavan I mukaisia yhdisteitä/ joissa R tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden suoloja happojen ja emästen kanssa tai yhdisteitä, joissa R tarkoittaa metyyliryhmää, ryhmää /CH3 -(ch2)2-n ch3 ryhmää -(ch2)2' ryhmää -CH,-CH-CH2 2 I I 2 o o N:' h / NCH3
tai ryhmää -CH2CHCH2OH
OH
sekä niiden additiosuoloja happojen kanssa.
Keksintö tarkoittaa erityisesti menetelmää edellämääri-teltyjen yhdisteiden, joissa X tarkoittaa klooriatomia asemassa 7, edellämääriteltyjen yhdisteiden, joissa X on asema-sa 8 ja näistä niiden yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa trifluorimetyyliä, samoinkuin niiden suolojen valmistamiseksi happojen kanssa.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina erityisesti niitä, jotka on määritelty esimerkeissä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla 4 70574 on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti huomattava analgeettinen aktiviteetti, minkä ansiosta niitä voidaan käyttää terapiassa lääkeaineina.
Näiden yhdisteiden anti-inflammatorin aktiivisuus on sekundäärinen. Ne poikkeavat siten patenttijulkaisuissa CH 548 973, DK 134 672, DK 137 182, US 3 150 047, US 3 151 026, US 3 232 944, US 3 910 922, DE 2 251 054 ja DE 2 415 982 esitetyistä 4-aminokinoliiniyhdisteistä, joilla on sekä anal-geettisia että anti-inflammatorisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisista lääkeaineista mainitakoon erityisesti : - 2-(7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon metyy-liesteri, 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon (2,2-dimetyyli-4-dioksalyyli)-metyyliesteri, 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon 2-dimetyyliamino-etyyliesteri ja sen hydrokloridi, 2-(8-tr ifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon 2-(4-(3-trifluorimetyyli)-fenyyli-piperatsin-l-yyli)-etyyliesteri ja sen hydrokloridi tai 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon 2,3-dihydroksipropyyliesteri.
Keksinnön mukaisia lääkeaineita voidaan käyttää lihas-, nivel- tai hermokipujen, hammassäryn ja migreenin hoitoon.
Edellä mainittuja kaavan I mukaisia johdannaisia voidaan myös käyttää sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät aktiiviaineena edellämääriteltyä lääkeainetta.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa suun kautta, rektaalisesti, parenteraalisesti, paikallisesti levittämällä ne topikaaliseti iholle tai limakalvoille.
Koostumukset voivat olla kiinteitä tai nestemäisä ja voivat olla sellaisina farmaseuttisina muotoina, joita yleensä käytetään ihmislääkinnässä, kuten esimerkiksi yksinkertaisina tai rakeistettuina tabletteina, liivatekapaseleina, gra-
II
5 70574 nulaatteina, suppositorioina, tai ruiskutettavina valmisteina, pomadoina, voiteina, geeleinä, aerosolivalmisteina; ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan. Aktiiviaine voidaan sisällyttää tavallisiin lisäaineisiin, joita yleensä käytetään farmaseuttisissa valmisteissa, kuten talkkiin, ara-bikumiin, laktoosiin, amidoniin, magnesiumstearaattiin, kaa-kaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin kantaja-aineisiin, eläin- tai kasvisalkuperää oleviin rasvamassoihin, parafiini johdannaisiin, glykolehin, erilaisiin kostutus-, dispergoin-ti- tai emulgointiaineisiin, säilöntäaineisiin.
Annostus vaihtelee erityisesti annostustavan, käsiteltävän sairauden ja hoidettavan yksilön mukaan.
Esimerkiksi täysikasvuisella se voi vaihdella välillä 20 mg ja 2 g aktiiviainetta päivässä suun kautta käytettäessä esimerkkien 1 tai 14 mukaista yhdistettä.
Menetelmä keksinnön kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi tunnetaan siitä, että yhdisteeseen, jonka kaava on
Cl 111 x jossa X asemassa 7 tai 8 tarkoittaa klooriatomia tai trifluo-rimetyyliryhmää, annetaan vaikuttaa yhdisteen, jonka kaava on
h2N F IV
co2ch3 kaavan 70574 6 NH F Ia Γ if I CO~CH·, x mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, josta haluttaessa valmistetaan saippuoimisaineen avulla vastaava happo, jonka kaava on
J V
NH -/ V F
I CO,H
x josta haluttaessa hapon tai emäksen avulla muodostetaan suola, tai transesteröintiaineen avulla valmistetaan vastaava esteri, josta haluttaessa hapon avulla muodostetaan suola, tai kun kysymyksessä on kaavan po-CHn-CH-CH, 2 I I 2 o o η/' Xch3 mukaisen alkoholin esteri, tästä haluttaessa hydrolysoivan aineen avulla muodostetaan vastaava 2,3-dihydroksipropyyli-esteri, josta haluttaessa muodostetaan hapon avulla suola.
Keksinnön erään suoritusmuodon mukaan - kaavan III ja IV mukaiset yhdisteet kondensoidaan työskentelemällä mineraalihapon, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon läsnäollessa; ii 7 70574 - saippuoimisaine on kaliumhydroksidi; - trans-esteröintireaktio suoritetaan alkoholilla alkalisen aineen, kuten alkalihydridin, -amidin tai -alkoholaatin läsnäollessa , - trans-esteröintireaktio tapahtuu mieluimmin orgaanisessa liuottimessa 50-200°C:n lämpötilassa; - käytetty hydrolyysiaine on kloorivetyhappo.
Keksintö koskee aivan erityisesti edellä mainitun tyyppistä menetelmää, jossa trans-esteröintiaineena on kaavan TOH mukainen alkoholi, jossa kaavassa T tarkoittaa ryhmää
-(CH2)2-N
CH3 ryhmää -CH5-CH —— CHp 2 I I 2 o o
Nc/ nch3 tai ryhmää _S CF3 -(ch2)2-0-0
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi siten kuin on selitetty ranskalaisessa patentissa n:o 1 514 280 tai ranskalaisessa patentissa n:o 1 584 746.
2-amino-5-fluori-alkyylibentsoaatit ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä, ja ne voidaan valmistaa kuten on selitetty esim. julkaisussa Raymond. N.Castle et ai., J.Heterocylischen 1965, 2, 459.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
8 70574
Esimerkki 1: 2-(7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon metyyliesteri Liuos, joka sisältää 11,7 g 4,7-dikloorikinoliinia ja 10 g 2-amino-5-fluoribentsoehapon metyyliesteriä ja 60 cm^ 2N kloorive-tyhappoliuosta, kuumennetaan palautuslämpötilaan. Jäähdytetään, suodatetaan ja saatu sakka kuivataan ja se liuotetaan 250 cm^:iin metanolia, lisätään trietyyliamiinia kunnes pH on alkalinen. Jäähdytetään, suodatetaan, pestään kiteet metanolilla ja kuivataan.
Näin saadaan 12,2 g haluttua tuotetta, joka sulaa 180°C:ssa.
Esimerkki 2: 2-(7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehappo 1,8 g esimerkissä 1 valmistettua tuotetta lisätään liuokseen, 3 3 3 joka sisältää 25 cm IN 1. ipeäliuosta, 25 cm vettä ja 100 cm metanolia. Pidetään 70-75°C:ssa 1,5 tuntia. Metanoli haihdutetaan.
3 3
Lisätään 100 cm vettä ja 10 cm dimetyyliformamidia ja keitetään 3 palautusjäähdyttäen. Lisätään 4 cm etikkahappoa. Reaktioseos pidetään jäähauteessa tunnin verran, imusuodatetaan, pestään vedellä ja saadut kiteet kuivataan. Saadaan 1,715 g haluttua tuotetta, joka sulaa 341-342°C:ssa.
Esimerkki 3: 2- (7-kl.oori-4-kinolinyyl iamino) -5-f luoribentsoehapon 2- (dimetyyli-amino)-etyyliesteri ja sen hydrokloridi
Vaihe A; 2-(7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon 2-(di-metyyliamino)-etyyliesteri
Keitetään palautusjäähdyttäen 4 g esimerkin 1 mukaan valmistettua 2-(7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon metyylies-3 3 teriä, 2,45 cm dimetyyliaminoetanolia ja 50 cm vedetöntä tolueenia. Jäähdytetään 50°C:seen, lisätään 95 mg natriumhydridin öljymästä 50 %:sta suspensiota ja reaktioseosta keitetään jälleen palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään 40°C:seen, lisätään 0,2 cm^ etikkahappoa ja liuotin haihdutetaan. Saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleeniklo-ridiin, suodatetaan ja suodos pestään vedellä. Kuivataan, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 4,01 g haluttua tuotetta.
Vaihe B: hydrokloridi 3
Vaiheessa A saatu tuote liuotetaan 12 cm :iin etanolia, lisä-3 tään 1,52 cm kloorivetyhapon 6,8N vedetöntä etanoliliuosta ja sen 3 jälkeen 75 cm vedetöntä eetteriä. Imusuodatetaan, pestään vedettö-
It 70574 mällä eetterillä ja saadut kiteet kuivataan. Näin saadaan 3,73 g haluttua tuotetta, joka sulaa 176°C:ssa.
Esimerkki 4; 2- (7-kloori-4-kinolinyy1iamino)-5-fluoribentsoehapon 2-(4 - (3-trifluo-rimetyyli)-fenyyli-piperatsin-l-yyli)-etyy1iesteri ja sen dihydro-klor id i
Vaihe A: 2- (7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-f 1uoribentsoehapon 2 - (4-(3-trifluorimetyyli)-fenyyli-piperatsin-1-yyli)-etyyliestori
Menetellään kuten esimerkissä 3 lähtemällä 4 g:sta 2-(7-kloo-ri-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon metyyliesteriä, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaan, ja 3,316 g:sta 2-i4-(3-trifluori-metyyli)-fenyyli-piperatsin-l-yyli)—etanolia, jolloin saadaan 6,88 g öljymästä raakatuotetta. 500 mg tätä tuotetta puhdistetaan ki teyttämällä isopropyylieetteristä. Näin kerätään 425 mg puhdasta haluttua tuotetta, joka sulaa 113°C:ssa.
Vaihe B: dihydrokloridi 6,375 g vaiheessa A saatua raakatuotetta liuotetaan 15 emaliin 3 absoluuttista etanolia, lisätään 3,1 cm kloorivetyhapon 6,8N eta- 3 noliliuosta ja sen jälkeen 75 cm vedetöntä eetteriä. Dekantoidaan, muodostunut öljy trituroidaan vedettömässä eetterissä. Lämpötilan annetaan palata huoneen lämpötilaan, imusuodatetaan, pestään vedettömällä eetterillä ja saadut kiteet kuivataan. Näin saadaan 6,92 g raakaa tuotetta, joka puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan. Näin saadaan 6,395 g haluttua tuotetta, joka sulaa 190°C:ssa.
Esimerkki 5: 2- (7-kloori-4~kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon (2,2-dimetyyli- 4-dioksalyyli)-metyyliesteri
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta lähdetään 6 g:sta 2-(7-kloori-4-kinol .inyyl i amino) - 5-f luoribentsoehapon me tyyli es teriä , joka on valmistettu esimerkin 1 mukaan, ja 4,8 g:sta glyseroliasetoni-dia, ja saadaan 7,55 g raakaa tuotetta joka puhdistetaan, jolloin saadaan 6,22 g haluttua tuotetta, joka sulaa 92°C:ssa.
Esimerkki 6: 2- (7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon 2,3-dihydroksi-propyyliesteri
Palautuslämpötilaan kuumennetaan liuos, joka sisältää 5 g yhdistettä, joka on valmistettu esimerkin 5 mukaan, 10 emossa kloorivedyn 2N vesiliuosta. Jäähdytetään, imusuodatetaan ja lietetään veteen ja saadut kiteet imusuodatetaan. Saatu tuote liuotetaan 80°C: ssa 11 cm^riin dimetyyliformamidia, lisätään 11 cm^ vettä ja 2,8 cm^ 10 70574 trietyyliamiinia. Jäähdytetään, imusuodatetaan, seos pestään vesi-dimetyyliformamidilla (1:1) ja saadut kiteet kuivataan, ja eristetään 4,3 g raakaa tuotetta, joka liuotetaan tetrahydrofuraaniin samalla palautusjäähdyttäen. Suodatetaan liukenemattomien aineosien erottamiseksi ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan jäännös joka liuotetaan metanoliin samalla palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, imusuodatetaan, pestään kylmällä metanolilla ja kiteet kuivataan. Näin saadaan 3,7 g haluttua tuotetta, joka sulaa 168°C: ssa.
Esimerkki 7: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluori-bentsoehapon (2,2-dimetyyli-4-dioksalyyli)-metyyliesteri.
Vaihe A: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoe-hapon metyyliesteri
Keitetään palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia 34,725 g 4-kloori-7-trifluorimetyyli-kinoliinia ja 25,35 g 2-amino-5-fluorimetyylibent- 3 soaattia 150 cm :ssa 2N kloorivetyhappoa. Vesifaasi dekantoidaan 3 ja kumimainen jäännös liuotetaan 150 cm :iin metanolia, jossa on 20 % vettä. Lisätään trietyyliamiinia kunnes pH on alkalinen. Emäs kiteytyy. Jäähdytetään, imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 34,85 g tuotetta, joka kiteytetään uudestaan metanolis-ta. Näin kerätään 31,93 g haluttua puhdasta tuotetta, sul.p. 174°C. Vaihe B: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoe-hapon (2,2-dimetyyli-4-dioksalyyli)-metyyliesteri
Keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia 9,1 g edellä saatua 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon metyy-liesteriä ja 6,6 g 2,2-dimetyy1i-1,3-dioksolaani-4-metanolia 90 ml: ssa vedetöntä tolueenia ja liuotin kuivataan. Jäähdyttämisen jälkeen 60°C:seen lisätään 70 mg natriumhydridin 50 lista öljysyspen-siota ja kuumennetaan vielä 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään 60°C:seen, minkä jälkeen lisätään 0,15 cm3 etikkahappoa ja tolueeni tislataan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 250 3 cm :iin eetteriä, jossa on 20 % metyleenikloridia. Pestään vedellä, kuivataan ja liuotin tislataan. Kerätään 11,9 g tuotetta, joka kiteytetään uudestaan isopropyylieetteristä ja saadaan 10,475 g haluttua tuotetta, sul.p. 118°C.
It 11 70574
Esimerkki 8: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon 2,3- . dihydroksi-propyyliesteri
Kuumennetaan 15 minuuttia palautusjäähdyttäen 9,28 g esimerkin 7 mukaan saatua tuotetta 20 cm :ssa 2N kloorivetyhappoa. Liuos jäähdytetään jäähauteessa ja annetaan olla 2 tuntia näissä olosuhteissa. Dekantoidaan ja muodostunut kuminainen sakka pestään jäävedellä. Ve-sifaasiin lisätään trietyyliamiinia alkaliseen pH-arvoon asti, suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 880 mg tuotetta, joka sulaa 168°C:ssa. Kumimainen tuote liuotetaan 10 cm^:iin dime- 3 3 tyylitormamidia. Lisätään 12 cm vettä ja sen jälkeen 5,5 cm trietyyliamiinia. Jäähdytetään 0°C:seen, imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 7,36 g tuotetta, joka sulaa 167°C:ssa. Tuotteet kiteytetään metanolista ja näin saadaan 7,29 g haluttua tuotetta, sul.p. 167-168°C.
Esimerkki 9: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon 2-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-1-piperatsinyyli)-etyyliesterin dihydro-kloridi
Vaihe A; 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoe-hapon 2-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-1-piperatsinyyli)-etyyliesteri Menetellään kuten esimerkin 7 vaiheessa B lähtemällä 6,57 g:sta 4-(3-(trifluorimetyyli)-fenyyli)-piperatsin-l-yyli-etanolia 2,2-di-metyyli-1,3-dioksolaani-4-metanolin asemesta. Saadaan 12,72 g raakaa emästä, joka kromatografoidaan piihappogeelillä eluoimalla me-tyleenikloridi-metanolin 95:5-seoksella. Saadaan 11,16 g tuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B: dihydrokloridin valmistus
Vaiheessa A saatu emäs liuotetaan kuumana 25 cm^:iin absoluuttista etanolia. 50°C:ssa lisätään 5,6 cm"* 6,6N etanolista kloori- 3 vetyhappoa, hämmennetään ja lisätään vähitellen 60 cm vedetöntä eetteriä. Liuosta hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa. Lisätään 0,5 cm^ etanolista kloorivetyhappoa ja hämmennetään vielä tunnin verran. Imuduostetaan, kiteet pestään vedettömän etanolin ja eetterin 1:3-seoksella ja sen jälkeen eetterillä. Saadaan 11,7 g haluttua dihydrokloridia, sul.p. 200°C.
Esimerkki 10: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsohapon 2-di-metyyli-amino-etyyliesterin hydrokloridi
Vaihe A: 2-(7-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoe- i2 70574 hapon 2-dimetyyliamino-etyyliesteri
Menetellään kuten esimerkin 7 vaiheessa B on selitetty lähtemällä 3,56 g:sta dimetyyliaminoetanolia 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaa-ni-4-metanolin asemesta. Saatu jäännös liuotetaan isopropyylieste-riin ja saadaan 7,35 g raakaa emästä.
Vaihe B: hydrokloridin valmistus
Edellä saatu emäs liuotetaan vedettömään etanoliin ja lisätään 3 2,65 cm 6,6N etanolista kloorivetyhappoa. Jäähdytetään ja laimennetaan 15 emoilla kuivaa eetteriä. Imusuodatetaan ja pestään alkoholi-eetterin 1:3-seoksella. Saadaan 6,94 g tuotetta, joka kiteytetään uudestaan vedettömästä etanolista. Saadaan 4,12 g raakaa tuotetta, sul.p. noin 220°C.
Esimerkki 11: 2- (8-trifluorimetyy1i-4-kinolinyyliamino)5-fluoribentsohapon metyy-liesteri
Kuumennetaan palautusjäähdyttäen liuosta, jossa on 16 g 4-kloo-ri-8-trifluorimetyyli-kinoliinia, 11,62 g 2-amino-5-fluori-metyyli-bentsoaattia ja 70 cm3 2N kloorivetyhappoliuosta. Annetaan olla yli yön huoneen lämpötilassa, jäähdytetään, suodatetaan, lietetään pieneen määrään vettä ja imusuodatetaan. Saadut kiteet liuotetaan me-tanoliin ja lisätään trietyyliamiinia kunnes pH on alkalinen. Jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 11,8 g haluttua tuotetta, sul.p. 166°C.
Esimerkki 12: 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bentsoehappo Palautusjäähdyttäen keitetään seosta, jossa on 1,45 g 2 —(8 — trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluori-bentsoehapon metyyli- 3 esteriä, joka on valmistettu esimerkin 11 mukaan, 4 cm 2n lipeä-liuosta, ja 21 cm^ metyylialkoholia. Alkoholi haihdutetaan, lisätään 25 cm^ vettä ja suodatetaan asbestin läpi. Liuos kuumennetaan 60°C:seen ja hapotetaan väkevällä kloorivetyhapolla. Suspension annetaan jäähtyä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 1,26 g haluttua happoa, joka sulaa 265 - 3°C:ssa.
Esimerkki 13: 2-(8-trifluorimetyy1i-4-kinolinyyliamino)-5-fluori-bentsoehapon (2,2-dimetyyli-4-dioksalyyli)-metyyliesteri
Keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan liuosta, jossa on 7 g esimerkin 11 mukaan valmistettua 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinoli- 3 nyyliamino)-5-fluori-bentsoehapon metyyliesteriä, 5,6 cm vedetöntä
It i3 70574 3 glyseroli-asetonidia ja 70 cm tolueenia. Lisätään ä0 mg natrium-hydridiä öljysuspensiona ja kuumennetaan vielä 3 tuntia kiehumapis-teessä. Vakevöidään kuiviin alennetussa paineessa ja lisätään 250 3 cm :iin kiehuvaa isopropyy1ieetterid. Suodatetaan asbestin läpi, 3 ja eetteri haihdutetaan 75 cm :n tilavuuteen. Pidetään yli yön jäähdyttäen, imusuodatetaan, lietetään kylmään isopropyy1ieetteriin ja kuivataan uunissa 70°C:ssa. Saadaan 6,9 g haluttua tuotetta, joka sulaa 129-130°C:ssa.
Esimerkki 14: 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluori-bentsohapon 2-dimetyyli-amino-etyyliesteri ja sen hydrokloridi
Vaihe A: 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoe-hapon 2-dimetyy1i-amino-etyyliesteri
Menetellään kuten esimerkissä 13 on selitetty lähtemällä esimerkin 11 mukaan valmistetusta 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-metyylibentsoaatista ja dimetyyliaminoetanolistu ja saadaan haluttua tuotetta.
Vaihe B: hydrokloridi
Vaiheessa A saatu tuote liuotetaan etanoliin, lisätään kloori-vetyhapon kuiva etanoliliuos ja saostetaan vedettömällä eetterillä. Imusuodatetaan, pestään ja kuivataan saadut kiteet. Näin saadaan haluttua tuotetta, joka sulaa 220°C:ssa.
Esimerkki 15: 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyliamino)-5-fluori-bentsohapon 2,3-dihydroksipropyyliesteri
Keitetään liuosta, jossa on 5 g esimerkin 13 mukaan valmistet-3 3 3 tua tuotetta, 100 cm etanolia, 10 cm vettä ja 2 cm väkevää kloo-rivetyhappoa. Vakevöidään kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, hämmennetään ja suodatetaan. Lisätään 2N lipeäliuos aikaiiseen pH-arvoon asti. Lietetään veteen ja kuivataan uunissa. Saadaan 4,5 g kiteitä, jotka puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan butanolista.
Näin saadaan 3,9 g kiteitä, jotka sulavat 197-198°C:ssa.
Esimerkki 16: 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bentoehapon 2-(4- (3-trifluorimetyyli)-fenyyli-piperatsin-l-yyli)-etyyliesteri ja sen hydrokloridi
Vaihe A: 2- (8-trif luor imetyyli-4-kinoli nyyl. iamino) -5-fluori-bentsoe-hapon 2-(4-(3-trifluorimctyy1i)-fenyy1i-piperatsin-1-yy1i)-etyy1i-esteri
Menetellään kuten esimerkissä 13 lähtemällä esimerkin 11 mukaan 14 70574 valmistetusta 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyy1iamino)-5-fluori-metyyli-bentsoaatista ja 2-(4-(3-trifluorimetyyli)-fenyyli-piperatsin- 1- yyli)-etanolista, jolloin saadaan haluttua tuototta.
Vaihe B: hydrokloridi
Vaiheessa A saatu raakatuotc liuotetaan absoluuttiseen etanoliin. Lisätään kloorivetyhapon etanoliliuos ja sen jälkeen vedetöntä eetteriä. Kiteytetään, imusuodatetaan, pestään vedettömällä eetterillä, kuivataan ja saadaan haluttua tuotetta, joka sulaa hajoten 230-240°C:ssa.
Esimerkki 17: 2- (8-kloori-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bentsochapon 2-dimetyyli-amino-etyyliesterin hydrokloridi
Vaihe A: 2-(8-kloori-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bentsoehapon metyy1iesteri 2,5 tuntia keitetään palautus jäähdyttäen .11,88 g 4,8-dikloor i- 3 kinoliinia ja 10,14 g 2-amino-5-fluori-metyylibentsoaattia 60 cm : ssa 2N kloorivetyhappoa. Jäähdytetään noin 0°C:seen, imusuodatetaan, 3 minkä jälkeen kostea jäännös liuotetaan 125 cm :iin haaleata meta-nolia ja lisätään trietyyliamiinia alkaliseen pH-arvoon asti. Annetaan olla yli yön huoneen lämpötilassa. Imusuodatetaan, pestään vedellä ja saadaan 8,3 g raakaa esteriä. Kiteytetään metanolista ja saadaan 7,39 g tuotetta, joka sulaa 196°C:ssa.
Vaihe B: 2-(8-kloori-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bentsoehapon 2-dimetyyliamino-etyy1iesteri
Menetellään kuten esimerkin 7 vaiheessa B on selitetty lähtemällä 6,61 g:sta vaiheessa A saatua tuotetta ja 4 emosta 2-(dime-tyyliamino)-etanol ia. Saadaan 6,8 g haluttua emästä, sul.p. 1.21- 122°C.
Vaihe C: hydrokloridin valmistus 3
Liuotetaan 5,245 g edellä saatua tuotetta 10 cm :iin vedetöntä etanolia. Lisätään 2,05 cm3 6,6N kloorivetyhapon etanoliliuosta, jäähdytetään jäissä, imusuodatetaan, pestään etanoli-eetterin 1:4-liuoksella ja sen jälkeen eetterillä. Saadaan 5,34 g haluttua hyd-rokloridia joka sulaa 198°C:ssa.
Esimerkki 18:
Esimerkki farmaseuttisesta koostumuksesta
Valmistetaantabletteja, joiden koostumus on esimerkin 1 mukaista yhdistettä 50 mg laimennusainetta q.s. per tabletti 350 mg:aan asti 1« 15 705 74 (laimennusaine: laktoosi, talkki, amidoni, magnesiumstearaatti). Esimerkki 19:
Esimerkki farmaseuttisesta koostumuksesta
Valmistetaan tabletteja, joiden koostumus on: esimerkin 14 mukaista yhdistettä 50 mg laimennusainetta q.s. per tabletti 350 mg:aan asti (laimennusaine: laktoosi, talkki, amidoni, magnesiumstearaatti). Farmakologiset kokeet:
Esimerkkien 1, 3 ja 12-16 mukaisten yhdisteiden analgeettinen aktiviteetti.
Käytetty koe perustuu R.Koster'in et ai. (julkaisussa Fed.Proc., 1959 , 1_8, 412) selittämään menetelmään, jonka mukaan intraperito-neaalisesti ruiskutettu etikkahappo aikaansaa marsuissa toistuvia venytys- ja vääntöliikkeitä, jotka kestävät yli 6 tuntia. Analgeet-tiset aineet estävät tai vähentävät tätä syndroomaa, joka ilmenee epämääräisenä vatsakipuna.
Käytetään 1 %:sta etikkahappoliuosta vedessä; syndrooman lau-
O
kaiseva annos on näissä olosuhteissa 0,01 cm /g, eli 100 mg/kg etik-kahappoa.
Tutkittavat yhdisteet annetaan suun kautta 1/2 tuntia ennen etikkahapon ruiskuttamista, jolloin marsut ovat syömättä koetta edeltäneestä illasta alkaen.
Tarkkaillaan venytysliikkeitä ja lasketaan nämä jokaiselle marsulle 15 minuutin aikana joka tarkkailuaika alkaa heti etikkahapon ruiskuttamisen jälkeen.
Tulokset on ilmaistu arvoina AD,-q, joka on se annos, joka vähentää 50 % :1.1a veny tysl i ikkeiden lukumäärää verrattuna kontrolli- eläimiin seuraavasti- An ^u50 - Esimerkin 1 yhdiste 10 mg/kg - esimerkin 3 yhdiste 10 mg/kg - esimerkin 12 yhdiste 4 mg/kg - esimerkin 13 yhdiste 10 mg/kg - esimerkin 14 yhdiste 3 mg/kg - esimerkin 15 yhdiste 3 mg/kg - esimerkin 16 yhdiste 8 mg/kg.
16 70574
Koeselostus
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tulehduksia estävän vaikutuksen määrittäminen.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tulehduksia estävä vaikutus määritettiin käpäläödeematestillä rotassa, kun ödeema oli aiheutettu karrageenillä.
3 130-150 g painaville koirasrotille annetaan 0,05 cm karra-geenin 1 %:sta steriiliä suspensiota takakäpälään, säären nilkka-niveleen .
Samanaikaisesti annetaan tutkittavaa tuotetta oraalisesti suspensiossa, jossa on 0,25 % karboksimetyyliselluloosaa ja 0,02 % Tween'iä. Käpälän tilavuus mitataan ennen antoa, sitten 2, 4, 6, 8, ja 24 tunnin kuluttua.
Tulehduksen intensiteetti on suurimmillaan 4-6 tunnin kuluttua karrageenin injektiosta. Ero käsiteltyjen ja kontrollieläintcn käpälien tilavuudessa osoittaa lääkkeen tulehduksia estävän vaikutuksen .
On määritetty AD^, so. se annos, joka vähentää ödeemaa 50 %:lla.
AD5q mg/kg
Keksinnön esimerkin 14 mukainen tuote 150
Keksinnön esimerkin 15 mukainen tuote 150
Keksinnön esimerkin 16 mukainen tuote > 100.
It
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-[(4-kinolinyyli)-amino]-5-fluoribentsoehapon johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on »A» li C02R τΧ'Χ X jossa X asemassa 7 tai 8 tarkoittaa klooriatomia tai trifluo-rimetyylitähdettä ja R vetyatomia tai ryhmää _S CF3 -ch3, -(ch2)2-n^ 3 f -(ch2)2-/ t / ch3 \_/ \==y -CHo-CH-CHp ' · tai -CH~- CH- CIUOH 0. did X oh H C CH,
3 J niiden happosuolojen valmistamiseksi, tai sellaisten yhdisteiden, joissa R tarkoittaa vetyatomia, emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteeseen, jonka kaava on Cl III X jossa X asemassa 7 tai 8 tarkoittaa klooriatomia tai trifluo- 70574 18 rimetyyliryhmää, annetaan vaikuttaa yhdisteen, jonka kaava on H2N F IV co2ch3 kaavan J V NH -r V F Ia I CO-CH, x mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, josta haluttaessa valmistetaan saippuoimisaineen avulla vastaava happo, jonka kaava on NH -/ V F I CO, H josta haluttaessa hapon tai emäksen avulla muodostetaan suola, tai vastaavan esterin valmistamiseksi kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan TOH mukaisen transeste-röintiaineen kanssa, jossa kaavassa T tarkoittaa ryhmää /ch3 -(ch2)2-n ch3 ryhmää li 19 70574 -CH2-CH-(jH2 0 o xcx H / XCH3 tai ryhmää CF -Cch2)2-0-Ö josta esteristä haluttaessa hapon avulla muodostetaan suola, tai kun kysymyksessä on kaavan ho-ch2-ch—ch2 0 ? H / XCH3 mukaisen alkoholin esteri, tästä haluttaessa hydrolysoivan aineen avulla muodostetaan vastaava 2,3-dihydroksipropyyli-esteri, josta haluttaessa muodostetaan hapon avulla suola.
2. Patenttivaat imuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan - 2-(7-kloori-4-kinolinyyliamino)-5-fluoribentsoehapon metyy-liesteri, - 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon (2,2-dimetyyli-4-dioksalyyli)-metyyliesteri, - 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon 2-dimetyyliamino-etyyliesteri ja sen hydrokloridi, 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon 2-(4-(3-trifluorimetyyli)-fenyyli)-piperatsin-l- yyli)-etyyliesteri ja sen hydrokloridi tai 2-(8-trifluorimetyyli-4-kinolinyyli-amino)-5-fluori-bent-soehapon 2,3-dihydroksipropyyliesteri. 2o 7 0 5 7 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7737836 | 1977-12-15 | ||
| FR7737836A FR2411833A1 (fr) | 1977-12-15 | 1977-12-15 | Nouveaux derives de l'acide 2(/4-quinoleinyl/amino) 5-fluoro benzoique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR7737835A FR2411832A1 (fr) | 1977-12-15 | 1977-12-15 | Nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/5-fluorobenzoique, leur procede de preparation et leur application comme medicament. |
| FR7737835 | 1977-12-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783833A FI783833A (fi) | 1979-06-16 |
| FI70574B true FI70574B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70574C FI70574C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=26220343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783833A FI70574C (fi) | 1977-12-15 | 1978-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-7(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyra |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4233305A (fi) |
| JP (1) | JPS5488277A (fi) |
| AR (1) | AR224116A1 (fi) |
| AT (1) | AT365578B (fi) |
| AU (1) | AU520983B2 (fi) |
| CA (1) | CA1115276A (fi) |
| CH (1) | CH636350A5 (fi) |
| DE (1) | DE2854341A1 (fi) |
| DK (1) | DK149845C (fi) |
| ES (1) | ES475686A1 (fi) |
| FI (1) | FI70574C (fi) |
| GB (1) | GB2010243B (fi) |
| HU (1) | HU177031B (fi) |
| IE (1) | IE47618B1 (fi) |
| IL (1) | IL56156A (fi) |
| IT (1) | IT1107671B (fi) |
| LU (1) | LU80660A1 (fi) |
| NL (1) | NL7812206A (fi) |
| PT (1) | PT68916A (fi) |
| SE (1) | SE448091B (fi) |
| SU (1) | SU837322A3 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6322584A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-01-30 | Senjiyu Seiyaku Kk | １−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド〔３，２−ａ〕フエノキサジン−３−カルボン酸エステル類 |
| IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232944A (en) * | 1966-02-01 | Monoglycerides 0f (carbgxy pl-ienyl amtno) chlgroqukngltnes | ||
| CH408915A (fr) * | 1962-02-16 | 1966-03-15 | Roussel Uclaf | Procédé de préparation d'un nouveau composé utilisable, notamment, pour le traitement des manifestations inflammatoires et/ou douloureuses |
| CA731646A (en) * | 1962-05-08 | 1966-04-05 | Roussel-Uclaf | 4-(2'(.beta.-MORPHOLYLETHOXYCARBONYL) PHENYLAMINE) 7-CHLORO QUINOLEINE ET SES SELS, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION |
| FR6935M (fi) * | 1967-12-29 | 1969-05-05 | ||
| FR7870M (fi) * | 1968-11-08 | 1970-04-27 | ||
| ZA726593B (en) * | 1971-10-19 | 1973-06-27 | Abbott Lab | Novel derivatives of 2,3-dihydroxypropyl-n-(7 or 8-chloro-4-quinolinyl)anthranilate |
| CH585221A5 (fi) * | 1972-07-28 | 1977-02-28 | Synthelabo | |
| US3971789A (en) * | 1972-10-21 | 1976-07-27 | John Wyeth & Brother Limited | O-(4-Quinolylamino)benzamides |
| FR2233059B1 (fi) * | 1973-06-13 | 1976-09-03 | Roussel Uclaf | |
| GB1474296A (en) * | 1975-01-23 | 1977-05-18 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
-
1978
- 1978-11-16 SE SE7811839A patent/SE448091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 ES ES475686A patent/ES475686A1/es not_active Expired
- 1978-12-06 US US05/966,964 patent/US4233305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-07 SU SU782696357A patent/SU837322A3/ru active
- 1978-12-08 IL IL56156A patent/IL56156A/xx unknown
- 1978-12-13 FI FI783833A patent/FI70574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 GB GB7848546A patent/GB2010243B/en not_active Expired
- 1978-12-14 LU LU80660A patent/LU80660A1/xx unknown
- 1978-12-14 PT PT68916A patent/PT68916A/pt unknown
- 1978-12-14 CA CA317,952A patent/CA1115276A/fr not_active Expired
- 1978-12-14 HU HU78RO1003A patent/HU177031B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 AU AU42528/78A patent/AU520983B2/en not_active Expired
- 1978-12-14 AR AR274807A patent/AR224116A1/es active
- 1978-12-14 IT IT52296/78A patent/IT1107671B/it active
- 1978-12-14 IE IE2476/78A patent/IE47618B1/en unknown
- 1978-12-14 JP JP15380478A patent/JPS5488277A/ja active Granted
- 1978-12-14 DK DK561278A patent/DK149845C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 NL NL7812206A patent/NL7812206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-15 CH CH1279478A patent/CH636350A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DE DE19782854341 patent/DE2854341A1/de active Granted
- 1978-12-15 AT AT0897378A patent/AT365578B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE782476L (en) | 1979-06-15 |
| CH636350A5 (fr) | 1983-05-31 |
| IE47618B1 (en) | 1984-05-02 |
| DE2854341C2 (fi) | 1990-05-23 |
| US4233305A (en) | 1980-11-11 |
| AU520983B2 (en) | 1982-03-11 |
| ATA897378A (de) | 1981-06-15 |
| PT68916A (fr) | 1979-01-01 |
| DK149845C (da) | 1987-03-02 |
| CA1115276A (fr) | 1981-12-29 |
| DK149845B (da) | 1986-10-13 |
| FI70574C (fi) | 1986-09-24 |
| NL7812206A (nl) | 1979-06-19 |
| DK561278A (da) | 1979-06-16 |
| FI783833A (fi) | 1979-06-16 |
| IT7852296A0 (it) | 1978-12-14 |
| GB2010243B (en) | 1982-05-19 |
| GB2010243A (en) | 1979-06-27 |
| HU177031B (hu) | 1981-06-28 |
| IL56156A (en) | 1984-11-30 |
| ES475686A1 (es) | 1979-04-16 |
| AR224116A1 (es) | 1981-10-30 |
| SE448091B (sv) | 1987-01-19 |
| LU80660A1 (fr) | 1979-07-20 |
| DE2854341A1 (de) | 1979-06-28 |
| IL56156A0 (en) | 1979-03-12 |
| SU837322A3 (ru) | 1981-06-07 |
| JPS5488277A (en) | 1979-07-13 |
| AU4252878A (en) | 1979-06-21 |
| SE7811839L (sv) | 1979-06-16 |
| IT1107671B (it) | 1985-11-25 |
| AT365578B (de) | 1982-01-25 |
| JPS631305B2 (fi) | 1988-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| NO153927B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 8-substituerte 4-amino-3-kinolinsyrederivater. | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| NO125974B (fi) | ||
| CA2302453A1 (en) | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs | |
| FI77227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| HU182570B (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acids | |
| DK150071B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazoquinoliner eller salte deraf | |
| FI70574B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra | |
| US4486438A (en) | 4-Hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| FI86426B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| JPS61236774A (ja) | ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用 | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| GB2054593A (en) | 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives | |
| KR920008822B1 (ko) | 위치 2에 α-히드록실쇄가 치환된 4-히드록시-3-퀴놀린 카르복실산으로 부터 유도된 에스테르의 제조방법 | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| JPH02160780A (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| FR2593181A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE897358A (fr) | Derives amines de benzylidene-pyrrolo [2,1-b] quinazolines et de benzylidene-pyrido [2,1-b] quinazolines | |
| FR2532314A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus | |
| CS226200B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů | |
| KR20010052662A (ko) | 항당뇨병제로서의 α-(1-피페라지닐)아세트아미도아렌카르복실산 유도체 | |
| CS217948B1 (cs) | (6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)inethylaminy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |