JPS61236774A - ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用 - Google Patents
ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用Info
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- JPS61236774A JPS61236774A JP61084032A JP8403286A JPS61236774A JP S61236774 A JPS61236774 A JP S61236774A JP 61084032 A JP61084032 A JP 61084032A JP 8403286 A JP8403286 A JP 8403286A JP S61236774 A JPS61236774 A JP S61236774A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はジベンズ（ｂｅＪ オキセピン酢酸誘導体、そ
の製造方法およびその治療への応用ｌこ関する。
の製造方法およびその治療への応用ｌこ関する。
発明の目的および構成
本発明の化合物は次一般式（１）で示される。
始めに、式（ＩＩ）のハロゲン化エステル（式中、Ｒ／
ＩはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす）を、式（１１０の
ヒドロキシフェニル酢酸エステル（Ｒ“は０１〜Ｃ４ア
ルキル基を表わし、Ｋ は前記定義に同じ）と反応させ
、次いで得られた式（■）のジエステルを（Ｖ）のシア
ジッドに加水分解する。次いでこの後者の化合物を、常
法で、たとえば塩化チオニルの存在下で環化して式（Ｖ
Ｉ）のベンズ（ｂＪオキセピン−２−酢酸誘導体を得る
。この後者化合物を、式ＲＯＨのアルカノール（ＲはＣ
１〜Ｃ４アルキル基である）でエステル化することｌこ
よって保護し〔式（■）〕、次いで０−トリメチルシリ
ル中間体にした上で脱水素化して式（■）のエステルを
得る。
ＩはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす）を、式（１１０の
ヒドロキシフェニル酢酸エステル（Ｒ“は０１〜Ｃ４ア
ルキル基を表わし、Ｋ は前記定義に同じ）と反応させ
、次いで得られた式（■）のジエステルを（Ｖ）のシア
ジッドに加水分解する。次いでこの後者の化合物を、常
法で、たとえば塩化チオニルの存在下で環化して式（Ｖ
Ｉ）のベンズ（ｂＪオキセピン−２−酢酸誘導体を得る
。この後者化合物を、式ＲＯＨのアルカノール（ＲはＣ
１〜Ｃ４アルキル基である）でエステル化することｌこ
よって保護し〔式（■）〕、次いで０−トリメチルシリ
ル中間体にした上で脱水素化して式（■）のエステルを
得る。
最後に、この後者化合物を、式（ＩＸ）のブタジェン（
式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義Ｉこ同じ）とディール
ス−アルダ−反応させ、こうして、式□工）のエステル
（Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）を得、これを加
水分解して式（Ｉ）の酸（Ｒは水素原子である）を得る
ことができる。
式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義Ｉこ同じ）とディール
ス−アルダ−反応させ、こうして、式□工）のエステル
（Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキル基である）を得、これを加
水分解して式（Ｉ）の酸（Ｒは水素原子である）を得る
ことができる。
ｋ３がメチル基を表わす式（Ｉ）の化合物の製造が望ま
しいときには、Ｒ３が水素を表わす式（Ｉ［）の酢酸誘
導体を出発物質とし、本方法中、ディールス−アルダ−
反応の＠に、α−メチル化工程、すなわち好ましくは式
（■）のエステルのメチル化工程を挿入することもでき
る。
しいときには、Ｒ３が水素を表わす式（Ｉ［）の酢酸誘
導体を出発物質とし、本方法中、ディールス−アルダ−
反応の＠に、α−メチル化工程、すなわち好ましくは式
（■）のエステルのメチル化工程を挿入することもでき
る。
最後ｌこ、エナンチオマーの分離が望ましいときには、
たとえば、式（Ｉ）の酸（Ｒ４＝Ｈ）を光学活性な塩基
のエナンチオマーの１つと反応させ、分別結晶によって
得られるエナンチオマー塩を分離し、そして２つの分離
したフラクションから酸を遊離させることができる。
たとえば、式（Ｉ）の酸（Ｒ４＝Ｈ）を光学活性な塩基
のエナンチオマーの１つと反応させ、分別結晶によって
得られるエナンチオマー塩を分離し、そして２つの分離
したフラクションから酸を遊離させることができる。
後記の薬理学試験の結果は、本発明の化合物が、各種原
因の炎症の治療、痛みの治療および血小板凝集の治療ｌ
こ有用な、医薬組成物および医薬中の活性物質として、
使用可能であることを示す。
因の炎症の治療、痛みの治療および血小板凝集の治療ｌ
こ有用な、医薬組成物および医薬中の活性物質として、
使用可能であることを示す。
この目的のためｆこ、本発明化合物は、適当な賦形剤と
組み合わせた、経口または非経口投与Ｅこ適するすべて
の剤形、たとえば錠剤、ゼラチンカプセル、糖剤、シロ
ップ、坐薬、経口投与用懸濁液または注射用懸濁剤の剤
形をとることができる。
組み合わせた、経口または非経口投与Ｅこ適するすべて
の剤形、たとえば錠剤、ゼラチンカプセル、糖剤、シロ
ップ、坐薬、経口投与用懸濁液または注射用懸濁剤の剤
形をとることができる。
１日あたりの活性物質の投与量は、５０〜１０００■と
することができる。
することができる。
従って、本発明は、炎症、痛みおよび望ましくない血小
板凝集の治療が必要なヒトまたは他の動物Ｉこ、十分か
つ非毒性量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる
治療方法をも提供するものである。
板凝集の治療が必要なヒトまたは他の動物Ｉこ、十分か
つ非毒性量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる
治療方法をも提供するものである。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその希釈剤
または担体を含有する医薬組成物を提供するものであり
、この組成物は所望ｌこより単位投与剤形としてもよい
。
または担体を含有する医薬組成物を提供するものであり
、この組成物は所望ｌこより単位投与剤形としてもよい
。
次ｌこ挙げる実施例により、本発明のいくつかの化合物
の製造Ｆこついて詳細ｌこ説明する。微量分析ならびｌ
こＩＲおよびＮＭＲスペクトル５こより、得られた化合
物の構造を確認する。
の製造Ｆこついて詳細ｌこ説明する。微量分析ならびｌ
こＩＲおよびＮＭＲスペクトル５こより、得られた化合
物の構造を確認する。
実施例１１１−オキソ−６，６ａ、７，１０，１０ａ、
１１−へキサヒドロジベンズ（ｂｅ ）−オキセピン−
２−酢酸 （ａ１４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル４−ヒドロキ
シフェニル酢酸４００ｇ、エタノール２．５ｊおよび９
６％硫酸３０ｒｎｌの混合物を、還流下で５時間加熱す
る。この混合物を蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレン
１７に溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、
次いで水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させると油
状物質が残留する。
１１−へキサヒドロジベンズ（ｂｅ ）−オキセピン−
２−酢酸 （ａ１４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル４−ヒドロキ
シフェニル酢酸４００ｇ、エタノール２．５ｊおよび９
６％硫酸３０ｒｎｌの混合物を、還流下で５時間加熱す
る。この混合物を蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレン
１７に溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、
次いで水で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させると油
状物質が残留する。
ｆｂ１４−（４−エトキシカルボニルメチルフェノキシ
）酪酸エチル゛ ナトリウム４５ｇをエタノール１．６４’と反応させる
。前記製造のエステル２７９ｇ、次いで４−ブロモ酪酸
エチル２７０−を加え、この混合物を還流下で１０時間
加熱する。臭化ナトリウムを濾過して分離し、ｒ液を蒸
発させ、残留物を水で洗浄し、塩化メチレンｌこ溶解す
る。この有機相を水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄し
、乾燥し、沖上記（ｂ）で得られた油状物質６４０ｇの
混合物を、３０％水酸化ナトリウム６２４ｍ／と共に、
水１．３１中、還流下で６時間加熱する。得られた混合
物を酸性化し、淡褐色の沈殿を濾過して分離し、石油エ
ーテルで洗浄し、乾燥する。
）酪酸エチル゛ ナトリウム４５ｇをエタノール１．６４’と反応させる
。前記製造のエステル２７９ｇ、次いで４−ブロモ酪酸
エチル２７０−を加え、この混合物を還流下で１０時間
加熱する。臭化ナトリウムを濾過して分離し、ｒ液を蒸
発させ、残留物を水で洗浄し、塩化メチレンｌこ溶解す
る。この有機相を水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄し
、乾燥し、沖上記（ｂ）で得られた油状物質６４０ｇの
混合物を、３０％水酸化ナトリウム６２４ｍ／と共に、
水１．３１中、還流下で６時間加熱する。得られた混合
物を酸性化し、淡褐色の沈殿を濾過して分離し、石油エ
ーテルで洗浄し、乾燥する。
（ｄ）５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ（ｂ〕オキセピン−７−酢酸 上記製造のシアジッド５０ｇおよびポリリン酸５００ｇ
の混合物を３／４時間９０℃ｌこ加熱する。
ズ（ｂ〕オキセピン−７−酢酸 上記製造のシアジッド５０ｇおよびポリリン酸５００ｇ
の混合物を３／４時間９０℃ｌこ加熱する。
この混合物を氷冷水ｆこ投入し、３３％水酸化ナトリウ
ムでｐＨ１０までアルカリ化し、加熱し、次いで水相を
ｐＨ３まで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相
を合わせ、乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発除去する
と油状物質が残留する。
ムでｐＨ１０までアルカリ化し、加熱し、次いで水相を
ｐＨ３まで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相
を合わせ、乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発除去する
と油状物質が残留する。
（ｅ）５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ（ｂ〕オキセピン−７−酢酸メチル 上記の酸３３ｇ、メタノール２００ｒｎｌおよび硫酸３
ｒｎｌの混合物を還流下で４時間加熱する。溶媒を蒸発
させ、残留する油状物質を蒸留し、透明な油状物質を得
る。
ズ（ｂ〕オキセピン−７−酢酸メチル 上記の酸３３ｇ、メタノール２００ｒｎｌおよび硫酸３
ｒｎｌの混合物を還流下で４時間加熱する。溶媒を蒸発
させ、残留する油状物質を蒸留し、透明な油状物質を得
る。
（ｆ）５−オキソ−２，５−ジヒドロベンズ［ｂ）オキ
セピン−７−酢酸メチル 上記（ｅ）のエステル６０ｇ、塩化メチレン５０〇−お
よびトリエチルアミン１４５ｍ１の混合物に、アルゴン
雰囲気下で、温度を２０℃以下に保ちながらヨードトリ
メチルシラン４０ｒｎｌを加え、この混合物を室温で放
置する。溶媒を除去し、残留物をエーテルに溶解し、不
溶の塩を濾過して除き、エーテルを留去する。ベンゼン
１／ｌこジクロロジシアノキノン７７ｇを加えた懸濁液
ｌこ、ヘキサメチルジシラザン１５−を加え１次いで上
記の蒸発残留物を一度（こ加え、この混合物を２時間攪
拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（２０／
８ ）混合液で溶出し、赤褐色の油状物質を得る。
セピン−７−酢酸メチル 上記（ｅ）のエステル６０ｇ、塩化メチレン５０〇−お
よびトリエチルアミン１４５ｍ１の混合物に、アルゴン
雰囲気下で、温度を２０℃以下に保ちながらヨードトリ
メチルシラン４０ｒｎｌを加え、この混合物を室温で放
置する。溶媒を除去し、残留物をエーテルに溶解し、不
溶の塩を濾過して除き、エーテルを留去する。ベンゼン
１／ｌこジクロロジシアノキノン７７ｇを加えた懸濁液
ｌこ、ヘキサメチルジシラザン１５−を加え１次いで上
記の蒸発残留物を一度（こ加え、この混合物を２時間攪
拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（２０／
８ ）混合液で溶出し、赤褐色の油状物質を得る。
ｆｇ）１１−オキソ−６，６ａ、７，１０，１０ａ、１
１−ヘキサヒドロジベンズｊ：ｂｅ） オキセピン−
２−酢酸メチル 上記（ｆ）の油状物質２．５ｇ詔よびブタジェン１゜８
ｇの混合物を、トルエン１５−中で、４０時間１７０℃
まで加熱する。溶媒を除去し、残留物をシリカクロマト
グラフィーｌこかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル（９
０／１０ ）混合液で溶出する。
１−ヘキサヒドロジベンズｊ：ｂｅ） オキセピン−
２−酢酸メチル 上記（ｆ）の油状物質２．５ｇ詔よびブタジェン１゜８
ｇの混合物を、トルエン１５−中で、４０時間１７０℃
まで加熱する。溶媒を除去し、残留物をシリカクロマト
グラフィーｌこかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル（９
０／１０ ）混合液で溶出する。
（ｈｉｌｌ−オキソ−６，６ａ、７，１０，１０ａ、１
１−ヘキサヒドロジベンズ（ｂｅＪオキセピン−２−酢
酸 上記（ｇ）のエステル１．５ｇを、常法により、水１７
−およびメタノール１７ｍＪ中、５０℃で３０％水酸化
ナトリウム０．６３ｇと共ｌこ加熱して加水分解する。
１−ヘキサヒドロジベンズ（ｂｅＪオキセピン−２−酢
酸 上記（ｇ）のエステル１．５ｇを、常法により、水１７
−およびメタノール１７ｍＪ中、５０℃で３０％水酸化
ナトリウム０．６３ｇと共ｌこ加熱して加水分解する。
最終的ｔこ油状物質が得られ、これを石油エーテル中で
結晶化させ、標題化合物を得る。融点１１２〜１３３℃
。
結晶化させ、標題化合物を得る。融点１１２〜１３３℃
。
実施例２８，９−ジメチル−１１−オキソ−６゜６”＋
７．１０．１０ａ、１１−へキサヒドロジベンズ（ｂ
ｅ Ｊオキセピン−３−酢酸 （ａ）５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ〔ｂ〕オキセピン−８−酢酸 （３−ヒドロキシフェニル）酢酸を出発物質とし、上記
１ａおよびＩＣの行程と同様に処理して、４−（３−カ
ルボキシメチルフェノキシ）酪酸を油状物質として得る
。この化合物５０ｇを、塩化チオニル６０−および微量
のジメチルホルムアミドと共に、ベンゼン５０〇−中に
加え、この混合物を還流下で２時間加熱する。溶媒を除
去し、油状物質を得る。この油状物質を塩化メチレン４
００−に溶解し、温度を一５〜＋５℃に保ちながら、ジ
クロロエタン１ｊに塩化アルミニウム３７ｇを加えた懸
濁液に滴下する。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次い
で氷で加水分解し、酸性化し、塩化メチレンで抽出する
。通常の処理を行なった後、油状物質を集める。
７．１０．１０ａ、１１−へキサヒドロジベンズ（ｂ
ｅ Ｊオキセピン−３−酢酸 （ａ）５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ〔ｂ〕オキセピン−８−酢酸 （３−ヒドロキシフェニル）酢酸を出発物質とし、上記
１ａおよびＩＣの行程と同様に処理して、４−（３−カ
ルボキシメチルフェノキシ）酪酸を油状物質として得る
。この化合物５０ｇを、塩化チオニル６０−および微量
のジメチルホルムアミドと共に、ベンゼン５０〇−中に
加え、この混合物を還流下で２時間加熱する。溶媒を除
去し、油状物質を得る。この油状物質を塩化メチレン４
００−に溶解し、温度を一５〜＋５℃に保ちながら、ジ
クロロエタン１ｊに塩化アルミニウム３７ｇを加えた懸
濁液に滴下する。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次い
で氷で加水分解し、酸性化し、塩化メチレンで抽出する
。通常の処理を行なった後、油状物質を集める。
（ｂｌ ８．９−ジメチル−１１−オキソ−６，６ａ、
７゜１０．１０ａ、１１−ヘキサヒドロジベンズ（ｂｅ
）オキセピン−３−酢酸 上記（ａ）の油状物質および２，３−ジメチルブタジェ
ンとのディールス−アルダ−反応を用いて、実施例１ｅ
〜１ｈと同様ｆこ処理し、融点が１６８〜１７０℃の化
合物を得る。
７゜１０．１０ａ、１１−ヘキサヒドロジベンズ（ｂｅ
）オキセピン−３−酢酸 上記（ａ）の油状物質および２，３−ジメチルブタジェ
ンとのディールス−アルダ−反応を用いて、実施例１ｅ
〜１ｈと同様ｆこ処理し、融点が１６８〜１７０℃の化
合物を得る。
（Ｃ） ８．９−ジメチル−１１−オキソ−６，６ａ、
７゜１０．１０ａ、１１− ヘキサヒドロジベンズ［：
ｂｅ）オキセピン−３−酢酸のエナンチオマー 上記ｆｂｌで得られたラセミ体５７．６５ｇ（０，１９
モル）およびキニジン６１．６ｇ（０，１９モル）をア
セトニトリル８００ｍ／ｌこ溶解し、この溶液を還流下
で加熱する。加熱を止め、水３０−を加える。
７゜１０．１０ａ、１１− ヘキサヒドロジベンズ［：
ｂｅ）オキセピン−３−酢酸のエナンチオマー 上記ｆｂｌで得られたラセミ体５７．６５ｇ（０，１９
モル）およびキニジン６１．６ｇ（０，１９モル）をア
セトニトリル８００ｍ／ｌこ溶解し、この溶液を還流下
で加熱する。加熱を止め、水３０−を加える。
直ちｌこ結晶の一部が現われ、沈殿が固型化する。
冷却した後、沖過ｌこより母液を分離し、これを残して
おき、単離した結晶は乾燥する。この結晶を、アセトニ
トリル４５０−および水５０ｒｎｌの混合液中で、溶液
を還流温度まで加熱し、次いで極めてゆっくり冷却して
再結晶する。沈殿のｐ過および乾燥の後、１０％塩酸で
結晶を処理し、溶液を得るための塩化メチレンを最少量
加えて、酸を遊離させる。有機相を分離し、飽和塩化す
ｌ−ＩＪウム溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去する。
おき、単離した結晶は乾燥する。この結晶を、アセトニ
トリル４５０−および水５０ｒｎｌの混合液中で、溶液
を還流温度まで加熱し、次いで極めてゆっくり冷却して
再結晶する。沈殿のｐ過および乾燥の後、１０％塩酸で
結晶を処理し、溶液を得るための塩化メチレンを最少量
加えて、酸を遊離させる。有機相を分離し、飽和塩化す
ｌ−ＩＪウム溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去する。
この残留物ヲ酢酸エチル／アセトン（１／１ ）混合溶
液２００ｍ／）こ溶解し、溶液を還流温度まで加熱し、
わずかｌこ冷却し、沖過によって結晶を分離し、乾燥す
る。標題化合物の右旋性エナンチオマーである輝白色結
晶が得られる。融点１６８〜１７０℃、〔αＪｏ＝＋１
７．６’ （Ｃ＝１．００３５、ＣＨＣｌ３）。
液２００ｍ／）こ溶解し、溶液を還流温度まで加熱し、
わずかｌこ冷却し、沖過によって結晶を分離し、乾燥す
る。標題化合物の右旋性エナンチオマーである輝白色結
晶が得られる。融点１６８〜１７０℃、〔αＪｏ＝＋１
７．６’ （Ｃ＝１．００３５、ＣＨＣｌ３）。
キニジンＥこよる塩化で得た母液を濃縮し、１０％塩酸
で処理し、この混合物をエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル相を分離し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ア
セトン（１／１ ）混合液２００−で結晶化する。右旋
性エナンチオマーｌこ対すると同様の精製を行ない、標
題化合物の左施性エナンチオマーが得られる。融点１６
８〜１７０℃、〔α］＝−１８，３° （Ｃ＝１．００
２、ＣＨＣｌ３）。
で処理し、この混合物をエチルエーテルで抽出する。エ
ーテル相を分離し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ア
セトン（１／１ ）混合液２００−で結晶化する。右旋
性エナンチオマーｌこ対すると同様の精製を行ない、標
題化合物の左施性エナンチオマーが得られる。融点１６
８〜１７０℃、〔α］＝−１８，３° （Ｃ＝１．００
２、ＣＨＣｌ３）。
実施例３ α−メチル−１１−オキソ−６，６ａ。
７．１０，１０ａ、 １１− ヘキサヒドロジベンズ（
ｂｅＪオキセピン−３−酢酸 （ａ）５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ（ｂ）オキセピン−８−酢酸メチル 実施例２ａで得た酸４２ｇを、メタノール５０〇−中、
濃硫酸５ｒｎｌの存在下、還流下で２時間加熱すること
りこよってエステル化する。この混合物を蒸発乾固し、
残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液
の混合液Ｅこ溶解し、有機相を分離し、洗浄し、乾燥し
、無機の固体を沖過して分離し、ｐ液を蒸発させる。油
状物質が残留し、これを真空下で蒸留する。
ｂｅＪオキセピン−３−酢酸 （ａ）５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ（ｂ）オキセピン−８−酢酸メチル 実施例２ａで得た酸４２ｇを、メタノール５０〇−中、
濃硫酸５ｒｎｌの存在下、還流下で２時間加熱すること
りこよってエステル化する。この混合物を蒸発乾固し、
残留物を塩化メチレンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液
の混合液Ｅこ溶解し、有機相を分離し、洗浄し、乾燥し
、無機の固体を沖過して分離し、ｐ液を蒸発させる。油
状物質が残留し、これを真空下で蒸留する。
（ｂ）α−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ（ｂｌオキセピン−８−酢酸メチルジイ
ソプロピルアミン３．１１−およびｎ−ブチルリチウム
１７．６ｍＺを、テトラヒドロフラン１０〇−中、−３
０℃で混合することｌこよりジイソプロピルアミドリチ
ウムを調製する。
ラヒドロベンズ（ｂｌオキセピン−８−酢酸メチルジイ
ソプロピルアミン３．１１−およびｎ−ブチルリチウム
１７．６ｍＺを、テトラヒドロフラン１０〇−中、−３
０℃で混合することｌこよりジイソプロピルアミドリチ
ウムを調製する。
この混合物を一７０℃まで冷却し、上記（ａｌで調製し
たエステル２．３４ｇをテトラヒドロフラン２０ｒｎｌ
ｌこ加えた溶液を徐々に加える。橙黄色の沈殿が生成し
、この懸濁液を２時間攪拌する。次いでヨウ化メチル０
．７４ｍ１を加え、この混合物を一５０℃で３０分間攪
拌すると溶液が得られる。
たエステル２．３４ｇをテトラヒドロフラン２０ｒｎｌ
ｌこ加えた溶液を徐々に加える。橙黄色の沈殿が生成し
、この懸濁液を２時間攪拌する。次いでヨウ化メチル０
．７４ｍ１を加え、この混合物を一５０℃で３０分間攪
拌すると溶液が得られる。
この混合物を室温まで戻し、さらｔこ３０分間攪拌し、
次いで溶液を０℃まで冷却し、これｌこ飽和塩化アンモ
ニウム溶液５ｍＺおよび５％塩酸２０ｒｎ１を加える。
次いで溶液を０℃まで冷却し、これｌこ飽和塩化アンモ
ニウム溶液５ｍＺおよび５％塩酸２０ｒｎ１を加える。
水２００−を加え、混合物を塩化メチレン２０〇−で２
回抽出する。有機相を分離し、合計し、乾燥し、蒸発さ
せる。油状物質が残留し、これをシリカカラムクロマト
グラフィーｌこかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（３
／７）Ｕ合液で溶出して精製する。無色の油状物質が得
られる。
回抽出する。有機相を分離し、合計し、乾燥し、蒸発さ
せる。油状物質が残留し、これをシリカカラムクロマト
グラフィーｌこかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（３
／７）Ｕ合液で溶出して精製する。無色の油状物質が得
られる。
（Ｃ１α−メチル−１１−オキソ−６＋ ６ ａＪ ？
＋ １０゜１０ａ、１１−ヘキサヒドロジベンズ（ｂ
ｅＪ オキセピン−３−酢酸 上記（ｂｌで得られた油状物質を使用し、実施例ＩＥ〜
１ｈと同様の条件下で処理を行ない、標ノー化合物を得
る。融点１５８〜１６０℃。
＋ １０゜１０ａ、１１−ヘキサヒドロジベンズ（ｂ
ｅＪ オキセピン−３−酢酸 上記（ｂｌで得られた油状物質を使用し、実施例ＩＥ〜
１ｈと同様の条件下で処理を行ない、標ノー化合物を得
る。融点１５８〜１６０℃。
欠番こ挙げる第１表に、本発明化合物のいくつか蚤こつ
いて、その構造および物理的性質を示す。
いて、その構造および物理的性質を示す。
本発明の化合物を、治療活性を有する物質としての価値
を明らかにする、薬理学試験ｆこかけた。
を明らかにする、薬理学試験ｆこかけた。
抗炎活性を調べるため、ラットｆこおけるカラゲーナン
惹起の水腫試験Ｅこついて、ウィンター等〔Ｗｉｎｔｅ
ｒ ｅｔ ａｌ 、 −”抗炎薬検定時の、ラット後足
Ｅこおけるカラゲーナン惹起水腫”、プロシーディンゲ
ス・オブ・ソサエティー・フォー・イクスペリメンタル
・バイオロジー・アンド・〆デイシン（Ｐｒｏｃ、 Ｓ
ｏｃ、Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、）、１１１゜５
４４〜５４７頁（１９６２））の方法に従って、試験を
行なった。使用した動物は、平均重量１５０ｇの、分配
表を使ってランダムｌこ群分けした、チャールズ拳リバ
ー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ 、 ７ランス）系の
、ＳＰＦスプラグ・ダウレイ雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ ）である。
惹起の水腫試験Ｅこついて、ウィンター等〔Ｗｉｎｔｅ
ｒ ｅｔ ａｌ 、 −”抗炎薬検定時の、ラット後足
Ｅこおけるカラゲーナン惹起水腫”、プロシーディンゲ
ス・オブ・ソサエティー・フォー・イクスペリメンタル
・バイオロジー・アンド・〆デイシン（Ｐｒｏｃ、 Ｓ
ｏｃ、Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、）、１１１゜５
４４〜５４７頁（１９６２））の方法に従って、試験を
行なった。使用した動物は、平均重量１５０ｇの、分配
表を使ってランダムｌこ群分けした、チャールズ拳リバ
ー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ 、 ７ランス）系の
、ＳＰＦスプラグ・ダウレイ雄ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙ ）である。
後肢の１本Ｉこついて足底肺膜下ｌこ、滅菌生理食塩水
ｌこよる１％懸濁液で、カラゲーナン０．１ ｒｎｌを
注射する１時間前に、１〜２００〜／ｋｇの用量で化合
物を経口投与する。対照動物ｉこは擬薬、すなわち１％
のトウビーン８０溶液のみを与える。
ｌこよる１％懸濁液で、カラゲーナン０．１ ｒｎｌを
注射する１時間前に、１〜２００〜／ｋｇの用量で化合
物を経口投与する。対照動物ｉこは擬薬、すなわち１％
のトウビーン８０溶液のみを与える。
ユ・−ゴ・ベイシル・プレシスモメーター（Ｕｇ。
Ｂａ５ｉｌｅ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ ） ｌ
こより、肢の容積増加をカラゲーナン注射の３時間後ｌ
こ測定する。
こより、肢の容積増加をカラゲーナン注射の３時間後ｌ
こ測定する。
結果
本発明の化合物で処理した動物は、２〜２００■／ｋｇ
の投与量のときｌこ、対照動物と比較して、４０％の水
腫容積の減少を示した。さらｌこ、これらの化合物は潰
瘍性ではないという予想外の性質を有していた。
の投与量のときｌこ、対照動物と比較して、４０％の水
腫容積の減少を示した。さらｌこ、これらの化合物は潰
瘍性ではないという予想外の性質を有していた。
他の薬理学試験は、本発明の化合物が鎮痛剤および血小
板凝集の抑制剤としても活性であることを示した。
板凝集の抑制剤としても活性であることを示した。
Claims (12)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素あるいはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニルチ
オあるいはフェニルスルホニルを表わすか、またはＲ＾
１およびＲ＾２がいつしよになつて、エタノ・ブリッジ
、あるいは２個の炭素原子８および９といつしよになつ
た縮合ベンゼン環を表わし、Ｒ＾３は水素あるいはメチ
ル、Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルあるいは薬
理学的に許容しうる塩基のカチオンを表わし、ＣＨ（Ｒ
＾３）ＣＯＯＲ＾４基は２または３位にある〕 で示される化合物。 - （２）Ｒ＾３およびＲ＾４がそれぞれ水素である第（１
）項記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ水素である第（２
）項記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれメチルである第（
２）項記載の化合物。 - （５）ラセミ体または対応するエナンチオマーを実質的
に含有していないエナンチオマーである第（１）項〜第
（４）項のいずれかに記載の化合物。 - （６）ラセミ体またはエナンチオマー形の、８，９−ジ
メチル−１１−オキソ−６，６ａ，７，１０，１０ａ，
１１−ヘキサヒドロジベンズ〔￥ｂｅ￥〕オキセピン−
３−酢酸またはその薬理学的に許容しうる塩である第（
１）項記載の化合物。 - （７）右旋性−８，９−ジメチル−１１−オキソ−６，
６ａ，７，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロジベンズ
〔ｂｅ］オキセピン−３−酢酸またはその薬理学的に許
容しうる塩である第（１）項記載の化合物。 - （８）第（１）項記載の化合物の製造方法であつて、式
：▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、ＲおよびＲ＾３は第（１）項定義に同じ〕で示
されるエステルと、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は第（１）項定義に同じ〕
で示されるブタジエンをデイールス−アルダー付加によ
つて反応させ、そして所望により、このＲ＾４がＣ＿１
〜Ｃ＿４アルキルである式（ I ）の化合物をさらに加
水分解して、Ｒ＾４が水素である式（ I ）の化合物を
得ることからなる方法。 - （９）（ａ）次式（II）および（III）： Ｒ′ＯＣＯ（ＣＨ＿２）＿３Ｂｒ（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ′およびＲ″はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿４アル
キルであり、Ｒ＾３は第（１）項定義に同じである〕で
示される化合物を反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるジエステルを得、 （ｂ）式（IV）のジエステルを加水分解して式：▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示されるジカルボン酸を得、 （ｃ）式（Ｖ）のジカルボン酸を環化して式：▲数式、
化学式、表等があります▼（VI） で示される化合物を得、 （ｄ）式（VI）の化合物をアルカノールＲ−ＯＨでエス
テル化して式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、：ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである〕で示さ
れるエステルを得、そして （ｅ）対応するＯ−トリメチルシリル誘導体を生成させ
た上で式（VII）の化合物を脱水素化して、式（VIII）
で示される化合物を得る第（８）項記載の方法。 - （１０）Ｒ＾３が水素である式（III）の化合物におい
て、デイールス−アルダー反応を行なう前に式（VII）
の化合物をα−メチル化する行程をさらに含有する第（
９）項記載の方法。 - （１１）第（２）項〜第（７）項のいずれかに記載の式
（ I ）の化合物を製造するための、第（８）項〜第（
１０）項のいずれかに記載の方法。 - （１２）適当な賦形剤と組み合わせて、第（１）項〜第
（７）項のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8505425A FR2580280B1 (fr) | 1985-04-11 | 1985-04-11 | Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8505425 | 1985-04-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236774A true JPS61236774A (ja) | 1986-10-22 |
Family
ID=9318116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61084032A Pending JPS61236774A (ja) | 1985-04-11 | 1986-04-10 | ジベンズ［ｂｅ］オキセピン酢酸誘導体、その製造方法およびその治療への応用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701466A (ja) |
| EP (1) | EP0198762B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61236774A (ja) |
| KR (1) | KR860008159A (ja) |
| AT (1) | ATE38225T1 (ja) |
| AU (1) | AU577687B2 (ja) |
| CA (1) | CA1243326A (ja) |
| DE (1) | DE3661011D1 (ja) |
| DK (1) | DK161186A (ja) |
| ES (1) | ES8704475A1 (ja) |
| FI (1) | FI861527A (ja) |
| FR (1) | FR2580280B1 (ja) |
| GR (1) | GR860949B (ja) |
| HU (1) | HU196388B (ja) |
| IL (1) | IL78358A (ja) |
| NO (1) | NO861241L (ja) |
| NZ (1) | NZ215781A (ja) |
| PT (1) | PT82365B (ja) |
| ZA (1) | ZA862709B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009099087A1 (ja) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | ベンジルピペリジン化合物 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608606B1 (fr) * | 1986-12-22 | 1989-03-10 | Synthelabo | Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU617217B2 (en) * | 1988-09-20 | 1991-11-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel dibenz(b,e)oxepin derivatives |
| DE3919255A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Bayer Ag | Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| CN103113342B (zh) * | 2013-02-05 | 2014-07-02 | 浙江大学 | 一种苯骈七元杂环类化合物及其制备方法和应用 |
| CN103554077B (zh) * | 2013-10-29 | 2014-12-17 | 云南烟草科学研究院 | 一种色酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585788A (en) * | 1973-09-06 | 1986-04-29 | American Hoechst Corporation | 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives |
| US4107322A (en) * | 1976-06-03 | 1978-08-15 | American Hoechst Corporation | Benzyl and related esters of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids |
| JPS56156273A (en) * | 1980-03-31 | 1981-12-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Acetic derivative |
| AU543037B2 (en) * | 1981-07-13 | 1985-03-28 | Merck & Co., Inc. | Dibenz (b,e) oxepin compounds |
-
1985
- 1985-04-11 FR FR8505425A patent/FR2580280B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-03-26 NO NO861241A patent/NO861241L/no unknown
- 1986-03-31 IL IL78358A patent/IL78358A/xx unknown
- 1986-04-02 DE DE8686400709T patent/DE3661011D1/de not_active Expired
- 1986-04-02 EP EP86400709A patent/EP0198762B1/fr not_active Expired
- 1986-04-02 AT AT86400709T patent/ATE38225T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1986-04-10 GR GR860949A patent/GR860949B/el unknown
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- 1986-04-10 AU AU55916/86A patent/AU577687B2/en not_active Ceased
- 1986-04-10 KR KR1019860002715A patent/KR860008159A/ko not_active Application Discontinuation
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- 1986-04-10 HU HU861514A patent/HU196388B/hu unknown
- 1986-04-10 DK DK161186A patent/DK161186A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-10 PT PT82365A patent/PT82365B/pt unknown
- 1986-04-10 ES ES553855A patent/ES8704475A1/es not_active Expired
- 1986-04-10 NZ NZ215781A patent/NZ215781A/xx unknown
- 1986-04-10 JP JP61084032A patent/JPS61236774A/ja active Pending
- 1986-04-10 US US06/851,114 patent/US4701466A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
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| GR860949B (en) | 1986-08-06 |
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| FI861527A (fi) | 1986-10-12 |
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