HU196388B - Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196388B
HU196388B HU861514A HU151486A HU196388B HU 196388 B HU196388 B HU 196388B HU 861514 A HU861514 A HU 861514A HU 151486 A HU151486 A HU 151486A HU 196388 B HU196388 B HU 196388B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU861514A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40637A (en
Inventor
Thomas Purcell
Lydia Zard
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT40637A publication Critical patent/HUT40637A/hu
Publication of HU196388B publication Critical patent/HU196388B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Reinforced Plastic Materials (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány szerinti vegyületek közül előnyben részesítjük azokat, amelyeknek (I) általános képletében R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent: még előnyösebbeknek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí és R2 mindketten egyidejűleg hirogénatomot, vagy előnyösen a 8- és
9-helyzetben kötődő metilcsoportot jelentenek.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Először egy (II) általános képletű halogénezett észtert - ahol
R’ jelentése Ci-C4-alkilcsoport (III) általános képletű hidroxi-fenil-acetáttal - ahol
R” Ci-C4-alkilcsoportot jelent és
R3 jelentése a fenti reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű diésztert (V) általános képletű disavvá hidrolizáljuk. Ezután az utóbbi vegyületet ismert módon ciklizáljuk például tionil-klorid jelenlétében, és így (VI) általános képletű benzol b]oxepin-2-ecetsav-származékot kapunk. Az utóbbit ROH általános képletű alkanollal - ahol R jelentése Ci-C4-alkilcsoport megvédjük [(VII) általános képletű vegyület], majd O-trimetil-szililezett közbenső terméken keresztül, dehidrogénezés útján (VIII) általános képletű észtert kapunk.
Végül az utóbbi vegyületet Diels-Alder reakció segítségével a (IX) általános képletű butadiénnel - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk és így (I) általános képletű észtert kapunk (R4 jelentése Ci-Ci-alkilcsoport), melyet hidrolízis útján (I) általános képletű savvá alakíthatunk át (R4 jelentése hidrogénatom).
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket. akarunk előállítani, ahol R3 metilcsoportot jelent, úgy is eljárhatunk, hogy olyan (III) általános képletű ecetsavszármazékokból indulunk ki, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, az eljárásba egy alfa-metilezó műveletet, a (VII) általános képletű észter metilezését iktatjuk be.
Ha az enantiomereket szeparálni akarjuk, az (I) általános képletű savat (R4 = H) például egy optikailag aktív bázis enantiomerjével reagáltathatjuk, a kapott enantiomer sókat frakcionált kristályosítással elválasztjuk és a két szeparált frakció savait szabaddá tesszük.
A találmány szerinti vegyületek újak, azokat a vonatkozó technika állása ismerteti. Az oltalmazni kívánt megoldás technológiai hátterét a 0 037 254 sz. európai, illetőleg a 2 24 2 976 sz. francia szabadalmi bejelentés leírása képezi.
A következő példák részletesen ismertetik néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok igazolják az előállított vegyületek szerkezetét.
A kiindulási vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők.
1. példa
-Oxo- 6,6a, 7,10,10a, 11 -hexahidro-diben— zo(b,eíoxepin-2-ecetsav
a) Etil-[(4-hidroxi-fenil)-acetát]
400 g (4-hidroxi-fenil)-ecetsav, 2,5 liter etanol és 30 ml 96% kénsav keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk, a maradékhoz 1 liter diklór-metánt adunk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza; súlya 418,0 g.
b) Etil-[4-(4-etoxi-karbonil-metil)-fenoxi-butanoát] g nátriumot 1,6 liter etanollal reagáltatunk. Hozzáadunk 279 g fentebb előállított észtert, majd 270 ml etil-4-bróm-butanoátot és a keveréket 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A nátrium-bromidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, átszűrjük és bepároljuk. Olaj marad vissza; súlya 387,0 g.
c) 4-(4-Karboxi-metil-fenoxi 1-butánsav
640 g fentebb kapott olaj, 624 ml 30% nátrium-hidroxid-oldat és 1,3 liter víz keverékét 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána a keveréket megsavanyítjuk, a vörösessárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és megszáritjuk. A száraz termék súlya 351,0 g.
d) 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)oxepin - 7-ece tsa v
A fentebb kapott disav 50 g-ját 500 g polifoszforsavval 3/4 órán át 90 °C-on melegítjük. A keveréket jeges vízre öntjük, 33% nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-ig meglúgositjuk, a vizes fázist pH 3-ig megsavanyítjuk és diklór-rnetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. Olaj marad vissza; súlya 36,6 g.
e) Metil-[5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)oxepin-7-acetát] g fenti sav, 200 ml metanol és 3 ml kénsav keverékét 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradék olajat desztilláljuk. Áttetsző olajat kapunk; súlya 25,0 g.
f) Metil-[5-oxo-2,5-dihidro-benzo(b)oxepin-7-acetát] g fenti észter, 500 ml diklór-metán és 145 ml trietil-amin keverékéhez 40 ml jód-trimetil-szilánt adunk argon-atmoszféra alatt, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva, és a keveréket környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, a szervetlen sókat leszűrjük és az étert lepároljuk.
g diklór-diciano-kinon 1 liter benzollal készült oldatához 15 ml hexametil-diszilazánt adunk, és egy adagban hozzáadjuk a fenti lepárlási maradékot is. A keveréket 2 óráig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát ciklohexán 20:80 eluenst használva. Rozsdaszínü olajat kapunk; súlya 31,6 g.
g) Metil-[ll-oxo-6,6a, 7,10,10a,ll-hexahidro-dibenzo(b,e)oxepin-6-acetát]
2,5 g fenti olaj, 1,8 g butadién és 15 ml toluol keverékét 40 óráig 170 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként cíklohexán-etil-acetát 90:10 elegyet használva. Kromatografálás után 1,7 g terméket nyerünk ki.
h) 11 -Oxo-6,6a, ,7,10,10a, II-hexa h i drodibenzo(b,e)oxepin-2-ecetsav
A fenti észtert 17 ml víz és 17 ml metanol elegyében ismert eljárással 50 °C-on 0,63 g 30% nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. A kapott olajat petroléterből kristályosítjuk. Olvadáspont: 112-113 °C: súlya 0,8 g.
2, példa
8,9-Dimetil-l 1 -oxo-6,6a,7,10,10a,ll-h exahidro-dibenzo(b,e)oxepin-3-ecetsav
a) 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)oxepin-8-ecetsav (3-Hidroxi-fenil)-ecetsavból kiindulva és a fenti la-le műveletek eljárásét alkalmazva 4-(3-karboxi-metil-fenoxi)-butánsavat kapunk olaj alakjában. Az olajat 500 ml benzolban oldjuk, 60 ml tionil-kloridot és nyomnyi mennyiségű dimetil-forraamidot adunk hozzá és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk. 400 ml diklór-metánban oldjuk és cseppenként 37 g aluminium-klorid 1 liter diklór-rnetánnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá, a hőmérsékletet -5 °C és +5 °C között tartva. 15 percig 0 °C-on keverjük, majd a keveréket jégre öntve hidrolizáljuk, megsavanyítjuk és diklór-rnetánnal extraháljuk. Szokványos kezelés után 42,0 g olajat kapunk.
b) 8,9-Dime til-11 -oxo-6,6a, 7,10,1 Oa, 11-dibenzo( b,e)oxepin-3-ecetsav
Az le-lh példák eljárását alkalmazva, de 2,3-dimetil-butadíénnel Diels-Alder reakciót végrehajtva 168-170 °C-on olvadó vegyületet kapunk. A kitermelési értékek az le-lh példákénak felelnek meg.
c) 8,9-Dimetil-ll -oxo- 6,6a,7,10,10a,11-hexahid ro-dibenzo( b,e )oxepin-3-ecetsa v enan tiomerjei
57,65 g (0,19 mól) fentebb kapott racemátat és 61,6 g (0,19 mól) kinidint 800 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot visszafolyatásig forraljuk. A melegítést megszakítjuk és az elegyhez 30 ml vizet adunk. Hamarosan néhány kristály jelenik meg, majd tömeges csapadékkiválás következik be. Teljes lehűlés után az anyalúgot szűréssel elválasztjuk, félretesszük és az izolált kristályokat megszárítjuk, 450 ml acetonitril és 50 ml viz elegye ból átkristályositjuk oly módon, hogy elő-37 szőr visszafolyatásig melegítjük, majd nagyon lassan lehűlni hagyjuk. A csapadék leszűrése és megszorítása után a savat felszabadítjuk. Ebből a célból a kristályokat 10% sósavoldattal kezeljük és kevés diklór-metánt hozzáadva oldatot kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetát-aceton (1:1) elegyben oldjuk, visszafolyatásig melegítjük, lassan lehűlni hagyjuk, a kristályokat szűréssel elválasztjuk és megszárítjuk. Fehér csillogó kristályokat kapunk.
Olvadáspont: 168-170 °C; súly 21,2 g. ccd20 = +17,6° (c = 1,0035; CHCb)
A fentebb félretett anyalúgot 10% sósavoldattal kezeljük és a keveréket etil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, bepároljuk és a maradékot 200 ml etil-acetát-aceton (1:1) elegyből kristályosítjuk. A tisztítást ugyanúgy fejezzük be, mint a jobbraforgató enantiomer esetében.
Olvadáspont: 168-170 °C; súly 18,0 g. ocd20 = -18,3° (c = 1,002; CHCb)
3. példa oc-Metil-1 1 -oxo-6,6a, 7,10,10a, 1l-hexahidrodi benzo( b,e)oxepin-3-ece tsa v
a) Metil- (5-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-benzo(b)oxepin-8-acetát
A 2a példa eljárása szerint kapott 42 g savat észterezés céljából 500 ml metanolban, 5 ml tömény kénsav jelenlétében 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-karbonát-oldat keverékében oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, a szilárd ásványi anyagot szűréssel elválasztjuk és a szürletet bepároljuk. A visszamaradt olajat vákuumban desztilláljuk.
b) [Metil-(a:~inetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)oxepin-8-acetát]
Litium-diizopropil-amidot állítunk elő 100 ml tetrahidrofurán, 3,11 ml diizopropil10 -amin és 17,6 ml n-butil-lítium -30 °C-on való elegyítése útján.
A keveréket lehűtjük -70 °C-ra és lassan 20 ml tetrahidrofuránban oldott 2,34 g fentebb előállított észtert adunk hozzá. Sár15 gás narancsszínű csapadék képződik és a szuszpenziót 2 . óráig keverjük. Ezután
0,74 ml metil-jodidot adunk hozzá és 30 percig -50°C-on keverve oldatot kapunk.
Szobahőmérsékletre hagyjuk felmeleged20 ni, 30 percig tovább keverjük, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 5 ml telített ammónium-klorid-oldatot és 20 ml 5% sósavoldatot.
200 ml víz hozzáadás után a keveréket kétszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát-ciklohexán 3:7 elegyet használva. Színtelen olajat kapunk.
c) oc-Me til-11 -oxo-6,6a,7,10,10a,ll-dibenzo(b,e)oxepin-3-ecetsav
Az lf-lh példák eljárását alkalmazzuk a fentebb kapott olajat használva. Olvadáspont: 158-160 °C. Kitermelési értékek az lf-lh példáinak felelnek meg.
A következő táblázat néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület szerkezetét és tulajdonságait ismerteti.
(I) általános képlet
Vegyület (*) Ri R2 R3 Rt Ovadáspont, °C
1 (lh p.) 2 H H H H 112-113
2 (lg p.) 2 H H H CH3 Forráspont (fp.) 200 °C/O.15-1O2 Pa
3 (**) 2 8-CH3 H H H 133-134
4 2 8-CH3 9-CH3 H H 166-167
5 2 8-CH3 9-CH3 H CH3 77-78
6 2 lO-CHs H H H 124-125
7 2 8-nC4H9 9-nCíH9 H H olaj
8 2 8-C2H5 9-C2H5 H H olaj
9 3 H H H H 112-113
10 3 H H H CH3 fp. 195-200/0.25-102 Pa
11 (3.p.) 3 H H CH3 H 158-160
12 3 8-CH3 H H H 158-159
13 (2b) 3 8-CH3 9-CH3 H H 168-170
14 (2b) 3 8-CH3 9-CH3 H CH3 123-125
15 (2c) 3 8-CH3 9-CH3 H H 167-169 ocd20 = +17.6°
Vegyüiet (*) Rí R2 Rí Rt Ovadéspont, °C
16 (2c) 3 8-CHj 9-CH3 H H 167-169 ocd20 = -18,3°
17 (**) 3 8-CH3 H CHa H 131-132
18 3 10-CHj H H H 95-100
19 3 8-CH3 9-CH3 CH3 H 139-142
20 3 8-nC4Hj 9-nCqH9 H H olaj
21 3 8-ÍC4H9 9-ÍC4H9 H H olaj
22 3 7-CH3 10-CHj H H 164-166
23 3 9-CH3 H H H 149-150
24 3 8-C2H5 9-C2H5 H H olaj
25 3 8-nC3H7 9-nC3H7 H H olaj
26 3 9-CH3 8-SO2C6H5 H CH3 83-84
27 3 7-CHz-CHz-10 H H 131-133
28 3 8-CH=CH- -CH=CH-9 H H 176-177
(*) : a -CH(Rj)C00R4 csoport helyzete (**) : a 8-helyzet helyett a 9-helyzetben nem
-frakciót tartalmazó vegyüiet
A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk, amelyek terá- 25 piás hatékonyságukat igazolják.
A gyulladáscsökkentő hatás tanulmányozásánál a karrageninnel indukált ödémára gyakorolt hatásukat vizsgáljuk patkányokon, Winter és munkatársai eljárása szerint [ .Cár- 30 rageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay fór antiinflammatory drugs. Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544-547 (1962)]. 150 g átlagos testsúlyú, hím Sprague Dawley SPF patkányokat (Charles River, 35 Francé) válogatás nélkül csoportosítunk, szétosztó asztal segítségével.
A vegyületeket 1-200 mg/kg dózisban orális úton alkalmazzuk, majd 1 óra múlva 0,1 ml karragenint (1%-os szuszpenzió steril 40 fiziológiás konyhasóoldatban) fecskendezünk be az állatok egyik hátsó lábába a talpi izomhüvely alá. A kontroll állatok csak placebót kapnak, 1%-os Tween-80 oldatot. A láb térfogatának növekedését a karragenin in- 45 jekció után 3 óra múlva mérjük meg .Ugo Basile pletizmométer (volurneningadozást mérő eszköz) segítségével.
Eredmények
A kontroll állatokhoz viszonyítva a találmány szerini vegyületekkel kezelt állatok ödémájának térfogata 40%-kal csökken 2- 55 -200 mg/kg dózisok esetén. A vegyületek egyébként nem várt módon fekélygétló tulajdonságokkal rendelkeznek.
Egyéb farmakológiai próbák azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek GO fájdalomcsillapítóként és vérlemezke-aggregációt gátló anyagokként is hatásosak.
Az eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, amelyek különbö- 55 elhanyagolható mennyiségű metilezett izomerzö eredetű gyulladások, fájdalom és trombocita-aggregáció kezelésére alkalmasak.
Ebből a célból a vegyületek enterális vagy parenterális adagolására alkalmas bármely formában előállíthatok, példák tabletták, kocsonyaszerű pirulák, drazsék, szirupok, végbélkúpok, iható vagy injektálható szuszpenziók alakjában, alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
A napi adagolás 50-1000 mg hatóanyag lehet.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás racemát vagy enantiomer formájú (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    Rí alRz
    Rj
    Rí hidrogénatomot vagy C1-C4 kilcsoportot, hidrogénatomot, Ci-C-s-alkilcsoportot, vagy fenil-szulfonilcsoportot jelent, vagy Rl és Rz együtt etano-hidat képeznek, vagy a 8- és 9-helyzetü szénatommal együtt kondenzált benzolgyürűt alkotnak, hirogénatomot vagy metilcsoportot jelent, jelentése hidrogénatom, vagy Ci-C-j-alkilcsoport, mimellett a -CH(R3)COORj általános képletű csoport 2- vagy 3-helyzetű.
    azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános kepletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyekben
    R’ és R” jelentése Ci-C4-alkilcsoport és
    R3 jelentése a fenti reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű diésztert (V) általános képletű disavvá hid-511 rolizáljuk, az utóbbi vegyületet ciklizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy ROH általános képletű alkanollal - ahol
    R jelentése Ci-Ci-a!kilcsoport (VII) általános képletű vegyületté észterezzük, majd O-trimetil-szililezett közbenső terméken keresztül dehidrogénezést végzünk és a képződött (VIII) általános képletű észtert Diels-Alder reakció segítségével egy (IX) általános képletű butadiénszármazékkal - ahol
    Rl és R2 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy kivánt esetben, ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rs jelentése hidrogénatom, míg R jelentése a tárgyi körben megadott, a (VII) általános képletű vegyületen alfa-metilezést végzünk az Ra helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására, majd a további, az (I) általános képletű, R3 helyén metilcsoportot viselő vegyülethez vezető reakciólépéseket végrehajtjuk, és/vagy kivánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol
    Ri jelentése Ci-Ci-alkilcsoport hidrolizáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk eló, ahol Ri jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az enantiomereket szétválasztjuk, előnyösen oly módon, hogy egy (I) általános képletű savvegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése a tárgyi kör szerinti, egy optikailag aktív bázis egyik enantiomerjével reagáltatunk, az igy kapott enantiomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és a két elkülönített frakcióból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  2. 2. Eljárás racemát vagy enantiomer formájú (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    Ri, Rí és Ra egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és
    Ri jelentése hidrogénatom, vagy Ci-Ci-alkilcsoport, mimellett a -CH(Ra)COORi általános képletű csoport 2- vagy 3-helyzetü, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyekben
    R’ és R” jelentése Ci-Ci-alkilcsoport és
    Ra jelentése a fenti reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletú diésztert (V) általános képletű disavvá hidrolizáljuk, az utóbbi vegyületet ciklizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet egy ROH általános képletű alkanollal - ahol
    R jelentése Ci-Ci-alkilcsoport (VII) általános képletű vegyületté észterezzük, majd O-trimetil-szililezett közbenső terméken keresztül dehidrogénezést végzünk és a képződött (VIII) általános képletű észtert
    Diels-Alder reakció segítségével egy (IX) általános képletú butadiénszármazékkal - ahol
    Rl és Rí jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy kívánt esetben, ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, mig R” jelentése a tárgyi körben megadott, a (VII) általános képletű vegyületen alfa-metilezést végzünk az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására, majd a további, az (I) általános képletű, Ra helyén metilcsoportot viselő vegyülethez vezető reakciólépéseket végrehajtjuk, és/vagy kivánt esetben - a kapott (I) általános képletú vegyületet - ahol
    Ri jelentése Ci-Ci-alkilcsoport hidrolizáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk eló, ahol Ri jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az enantiomereket szétválasztjuk, előnyösen oly módon, hogy egy (I, éltalános képletű savvegyületet, amelyben a helyettesitők jelentése a tárgyi kör szerinti, egy optikailag aktív bázis egyik enantiomerjével reagáltatunk, az így kapott enantiomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és a két elkülönített frakcióból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Ra és Ri hidrogénatomot jelent és
    Rl és Rí a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyekben
    R’, R a 2. igénypontban megadott és
    Ra hidrogénatomot jelent reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű diésztert (V) általános képletű disavvá hidrolizáljuk, az utóbbi vegyületet ciklizáljuk és a képződött (VI) általános képletű vegyületet egy ROH általános képletú alkanollal - ahol
    R a 2. igénypontban megadott észterezzük, majd az O-trimetil-szililezett közbenső terméket dehidrogénezzük és a kapott (VIII) általános képletű észtert Diels-Alder reakció segítségével (IX) általános képletű butadiénszármazékkal - ahol
    Ri és Rí a 2. igénypontban megadott reagáltatjuk, majd a képződött (I) általános képletű vegyületet - ahol
    Ri Ci-Ci-alkilcsoportot jelent hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahcl
    Ri és Rí hidrogénatomot jelent és
    Ra és Ri a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (IX) általános képletű butadiénszármazékot alkalmazunk, ahcl Ri és Rí hidrogénatomot jelent. (Elsőbbsége: 1985,04.11.)
    -613
  5. 5. A 2, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Ri és R2 metilcsoportot jelent és
    Rü és Rí a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (IX) általános képletű butadiénszármazékot alkalmazunk, ahol Ri és R2 jelentés metilcsoport. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás racemát vagy enantiomer formájú 8,9-dimetii-ll-oxo-e.eaJ.lO.lOa.ll-hexahidro-dibenzolb.e)oxepin-3-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként (3-hidroxi-fenil)-ecetsavat használunk. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás 8,9-dimetil-ll-oxo-6,6a,7,10,10a,ll-hexahidro-dibenzo(b,e)oxepin-3-ecetsav D(+)-izomer jenek előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém savat optikailag aktív bázissal diasztereomer sópárrá alakítjuk át, amelyet frakcionált kristályosítással szétválasztunk és a két frakcióból a savakat felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
  8. 8. Eljárás gyulladáscsökkentő hatású
    5 gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszertechnológiában
    10 szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.04.10.)
  9. 9. Eljárás gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal
    15 jebemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű - a képletben a helyettesitők jelentése a 2. igénypont szerinti - vegyületet a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve
    20 gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.04.11.)
HU861514A 1985-04-11 1986-04-10 Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU196388B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8505425A FR2580280B1 (fr) 1985-04-11 1985-04-11 Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40637A HUT40637A (en) 1987-01-28
HU196388B true HU196388B (en) 1988-11-28

Family

ID=9318116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861514A HU196388B (en) 1985-04-11 1986-04-10 Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4701466A (hu)
EP (1) EP0198762B1 (hu)
JP (1) JPS61236774A (hu)
KR (1) KR860008159A (hu)
AT (1) ATE38225T1 (hu)
AU (1) AU577687B2 (hu)
CA (1) CA1243326A (hu)
DE (1) DE3661011D1 (hu)
DK (1) DK161186A (hu)
ES (1) ES8704475A1 (hu)
FI (1) FI861527A (hu)
FR (1) FR2580280B1 (hu)
GR (1) GR860949B (hu)
HU (1) HU196388B (hu)
IL (1) IL78358A (hu)
NO (1) NO861241L (hu)
NZ (1) NZ215781A (hu)
PT (1) PT82365B (hu)
ZA (1) ZA862709B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608606B1 (fr) * 1986-12-22 1989-03-10 Synthelabo Derives d'acide dibenzo(be)oxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique
US5175286A (en) * 1988-09-20 1992-12-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dibenz[b,e]oxepin derivatives
DE3919255A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Bayer Ag Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
TWI410420B (zh) 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
CN103113342B (zh) * 2013-02-05 2014-07-02 浙江大学 一种苯骈七元杂环类化合物及其制备方法和应用
CN103554077B (zh) * 2013-10-29 2014-12-17 云南烟草科学研究院 一种色酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585788A (en) * 1973-09-06 1986-04-29 American Hoechst Corporation 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives
US4107322A (en) * 1976-06-03 1978-08-15 American Hoechst Corporation Benzyl and related esters of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids
JPS56156273A (en) * 1980-03-31 1981-12-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Acetic derivative
AU543037B2 (en) * 1981-07-13 1985-03-28 Merck & Co., Inc. Dibenz (b,e) oxepin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT82365B (fr) 1988-03-18
CA1243326A (en) 1988-10-18
AU577687B2 (en) 1988-09-29
AU5591686A (en) 1987-10-15
FR2580280A1 (fr) 1986-10-17
ES8704475A1 (es) 1987-04-01
IL78358A0 (en) 1986-07-31
NO861241L (no) 1986-10-13
DK161186D0 (da) 1986-04-10
EP0198762A1 (fr) 1986-10-22
HUT40637A (en) 1987-01-28
FI861527A0 (fi) 1986-04-10
ATE38225T1 (de) 1988-11-15
KR860008159A (ko) 1986-11-12
US4701466A (en) 1987-10-20
DE3661011D1 (en) 1988-12-01
FI861527A (fi) 1986-10-12
FR2580280B1 (fr) 1987-05-22
EP0198762B1 (fr) 1988-10-26
NZ215781A (en) 1988-08-30
ZA862709B (en) 1986-11-26
GR860949B (en) 1986-08-06
IL78358A (en) 1990-09-17
JPS61236774A (ja) 1986-10-22
ES553855A0 (es) 1987-04-01
PT82365A (fr) 1986-05-01
DK161186A (da) 1986-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
FI62093B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,0-dihydro-10-oxotieno(3,2-c)benzoxepin-8-aettiksyror samt dras esterderivat
US4810699A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
GB1592996A (en) Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
US4193998A (en) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives
US4670462A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-B)indole-1-acetic acids
HU196388B (en) Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4444981A (en) 10 Oxo-4,5-dihydro-10H-benzo 5,6 cycloheph[1,2-B]pyrryls
EP0174858B1 (en) Isoindolinone derivatives, production and use thereof
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
JPS61106577A (ja) フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
CA2128536A1 (en) Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists
EP0043752B1 (fr) Dérivé de pyranno-indole et son procédé de préparation
US3892774A (en) Cyclo pentathiophene derivatives
US4855445A (en) Substituted-8-alkenyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids
US5015645A (en) Tetracyclic pyrrole lactam derivatives
US4359423A (en) 10H-1-Alkyl-10-oxabenzo,5,6 cyclohepta[1,2-G]pyrrole-2-acetic acids
US4775690A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
JPH07116174B2 (ja) ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
IE58362B1 (en) 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta [beta] thiophene-6-carboxylic acids preparation processes and medicines containing them
US4826994A (en) Production of substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-B)indole-1-acetic acids
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4124596A (en) Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof
US4810723A (en) Dibenzo[b,e]oxepinacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB1592997A (en) Aroyl-pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628