JPS61106577A - フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPS61106577A JPS61106577A JP60214460A JP21446085A JPS61106577A JP S61106577 A JPS61106577 A JP S61106577A JP 60214460 A JP60214460 A JP 60214460A JP 21446085 A JP21446085 A JP 21446085A JP S61106577 A JPS61106577 A JP S61106577A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、フロ（：３，２−Ｃ）ピリジン誘導体、その
製造法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
製造法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明（１、一般式：
〔式中、ＰＬｌはフェニル、ハロフェニル、メチルフェ
ニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニルもしくはナフチル基を表し、Ｒ２は水
素、メチルもしくはフェニル基を表し、Ｒ３は水素もし
くはベンジル基を表す。ただし１１がフェニルもしくは
４−フルオロフェニル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ
３が水素もしくはベンジル基である化合物を除外する〕 で示される７０〔３，２−（、］ピリジン誘導体および
その薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである
。
ニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニルもしくはナフチル基を表し、Ｒ２は水
素、メチルもしくはフェニル基を表し、Ｒ３は水素もし
くはベンジル基を表す。ただし１１がフェニルもしくは
４−フルオロフェニル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ
３が水素もしくはベンジル基である化合物を除外する〕 で示される７０〔３，２−（、］ピリジン誘導体および
その薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである
。
本発明の７０（３，２−Ｃ〕ピリジン誘導体は、以下の
反応式に従って製造することができる。
反応式に従って製造することができる。
反応式
Ｒ４がベンジル、ベンゾイルもしくはアセチル基である
式＋ＩＩ）の４−オキソピペリジンを、好ましくはトル
エンのような溶媒中、所望によりＰ−）ルエンスルホン
酸の存在下でピロリジンと反応させる。
式＋ＩＩ）の４−オキソピペリジンを、好ましくはトル
エンのような溶媒中、所望によりＰ−）ルエンスルホン
酸の存在下でピロリジンと反応させる。
この反応により式（９）の化合物を得、次いて、好まし
くは低温でベンゼンもしくはアセトニトリルのような溶
媒中、式■のアルファー臭化ケトン〔式中、ｋよおよび
Ｒ２は前記定義に従う〕と反応させる。
くは低温でベンゼンもしくはアセトニトリルのような溶
媒中、式■のアルファー臭化ケトン〔式中、ｋよおよび
Ｒ２は前記定義に従う〕と反応させる。
次に、得られた式ｆＶｌの化合物を例えば製塩酸媒体中
、もしくはＰ−）ルエンスルホン酸の存在下、還流温度
で閉環させると、式■のフロピリジンが得られる。式尚
の化合物において、Ｒ４がベンジル基である時、Ｒ３が
ベンジルである式（１）の化合物に相当する。
、もしくはＰ−）ルエンスルホン酸の存在下、還流温度
で閉環させると、式■のフロピリジンが得られる。式尚
の化合物において、Ｒ４がベンジル基である時、Ｒ３が
ベンジルである式（１）の化合物に相当する。
次いで、式■のフロピリジンのに４がベンジル基である
場合は、接融水素添加することにより、そしてＲ４がア
セチルもしくはベンゾイル基の時□’ ｔ；
！、ｂＬ＜＋よ、３１、ワオ、−９ｏよっ□ヶ護し、式
（１）の化合物を得ることができる。酸を使用する場合
、この脱保護工程を化合物（■の閉環反応と兼ねて一段
階で行なうことができる。
場合は、接融水素添加することにより、そしてＲ４がア
セチルもしくはベンゾイル基の時□’ ｔ；
！、ｂＬ＜＋よ、３１、ワオ、−９ｏよっ□ヶ護し、式
（１）の化合物を得ることができる。酸を使用する場合
、この脱保護工程を化合物（■の閉環反応と兼ねて一段
階で行なうことができる。
所望なら、こうして得られた式（Ｉｌの化合物を自体既
知の方法で酸と反応させることにより、薬学的に許容し
得る酸付加塩に変換することかできる。
知の方法で酸と反応させることにより、薬学的に許容し
得る酸付加塩に変換することかできる。
以下の実施例は、本発明による化合物の製造法を説明す
るものである。
るものである。
得られた化合物の構造は、微量分析、ＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルによって確認した。
スペクトルによって確認した。
実施例１２−（２−ナフチル）−５−ベンジル−４，５
，６，７−チトラヒドロフロ〔３，２−Ｃ’：ｌピリジ
ン λ）１−ベンジル−４−（１−ピロリジニル）−１，２
，３，６−チトラヒドロピリジンデイーン・スターク装
置、コンデンサー、塩化カルシウム管、マグネチック・
スターラーおよび油加熱浴を備えた１０００−の丸底フ
ラスコに１−ベンジル−４−ピペリジノンｌ０ＩＦ（０
，５３モル）、トルエン２００−、ピロリジン５６．９
ｙ（０，８モル）およびＰ−）ルエンスルホン酸３０■
を入れる。
，６，７−チトラヒドロフロ〔３，２−Ｃ’：ｌピリジ
ン λ）１−ベンジル−４−（１−ピロリジニル）−１，２
，３，６−チトラヒドロピリジンデイーン・スターク装
置、コンデンサー、塩化カルシウム管、マグネチック・
スターラーおよび油加熱浴を備えた１０００−の丸底フ
ラスコに１−ベンジル−４−ピペリジノンｌ０ＩＦ（０
，５３モル）、トルエン２００−、ピロリジン５６．９
ｙ（０，８モル）およびＰ−）ルエンスルホン酸３０■
を入れる。
生成した水が完全に留去されるまで、混合物を約５時間
加熱還流する。次いて混合物を水浴中で冷却した後、溶
媒を蒸発させる。オレンジ色の油状物質が残留するので
、そのまま次の工程に使用する。
加熱還流する。次いて混合物を水浴中で冷却した後、溶
媒を蒸発させる。オレンジ色の油状物質が残留するので
、そのまま次の工程に使用する。
ｂ） ｌ−ベンジル−３−〔（２−ナフチル）カルボ
ニルメチルヨー４−ピペリジノン 圧平衡機構付きの滴下ロート、塩化カルシウム管および
マグネチック・スターラーを備えた２５〇−の三角フラ
スコに、上で得た油状物ｆｔ１３ｙ （０，０５３５モ
ル）およびベンゼン６５−を入れ、その溶液を水浴中で
冷却する。
ニルメチルヨー４−ピペリジノン 圧平衡機構付きの滴下ロート、塩化カルシウム管および
マグネチック・スターラーを備えた２５〇−の三角フラ
スコに、上で得た油状物ｆｔ１３ｙ （０，０５３５モ
ル）およびベンゼン６５−を入れ、その溶液を水浴中で
冷却する。
次いでベンゼン７０ｄ中の２−ブロモ−１−（２−ナフ
チル）エタノン１２．４５Ｆ（０，０５モル）溶液を徐
々に加える。０℃で３０分間攪拌した後、混合物を室温
に戻し、−夜装置する。
チル）エタノン１２．４５Ｆ（０，０５モル）溶液を徐
々に加える。０℃で３０分間攪拌した後、混合物を室温
に戻し、−夜装置する。
油状生成物を水２００．／および酢酸エチル４００ｄの
混合液に注ぎ、不溶画分を濾過して分離し、垢液の有機
相を分離した後、水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮する。茶色の油状物質が残留するのでそのまま
次工程に使用する。
混合液に注ぎ、不溶画分を濾過して分離し、垢液の有機
相を分離した後、水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮する。茶色の油状物質が残留するのでそのまま
次工程に使用する。
Ｃ）２−（２−ナフチル）−５−ベンジル−４゜５、６
．７−チトラヒドロフロＣ３，２−Ｃ）ピリジンコンデ
ンサー、マグネチック スターラーおよび油加熱浴を備
えた１ｏ００．Ｚの丸底フラスコに、上で得た油状物質
１５．２Ｆ（０゜０４２５モル）および濃塩酸（強度３
７％）１５０−を入れる。この混合物を２時間加熱還流
した後冷却し、茶色の結晶を枦取して水で洗滌する。こ
の塩基を塩化メチレン／酢酸エチル（９８／２ ）混合
液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
エタノールより再結晶する。融点：１４０−１４２°Ｃ
０実施例２２−フェニル−３−メチル−５−ベンジル−
４，５，６，７−チトラヒドロフロ〔３，２二９〕ピリ
ジンおよびその塩酸塩 ａ）１−ベンジル−３−（１−ベンゾイルエチル）−４
−ピペリジノン ｌｂ）に記載の装置に、ｌ−ベンジル−４−（１−ピロ
リジニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（
実施例１ａ）に従い調製されたもの）１３７（０，０５
３５モル）およびベンゼン６５ｄを入れ、その混合物を
水浴中で０℃に冷却する。ベンゼン５〇−中の２−ブロ
モ−１−フェニル−１−プロパノン１２．５９（０，０
５２８モル）溶液を徐々に加える。この混合物を０℃で
３０分間攪拌した後、室温に戻し、徐々に５０℃に加熱
し、１時間後に放冷する。
．７−チトラヒドロフロＣ３，２−Ｃ）ピリジンコンデ
ンサー、マグネチック スターラーおよび油加熱浴を備
えた１ｏ００．Ｚの丸底フラスコに、上で得た油状物質
１５．２Ｆ（０゜０４２５モル）および濃塩酸（強度３
７％）１５０−を入れる。この混合物を２時間加熱還流
した後冷却し、茶色の結晶を枦取して水で洗滌する。こ
の塩基を塩化メチレン／酢酸エチル（９８／２ ）混合
液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
エタノールより再結晶する。融点：１４０−１４２°Ｃ
０実施例２２−フェニル−３−メチル−５−ベンジル−
４，５，６，７−チトラヒドロフロ〔３，２二９〕ピリ
ジンおよびその塩酸塩 ａ）１−ベンジル−３−（１−ベンゾイルエチル）−４
−ピペリジノン ｌｂ）に記載の装置に、ｌ−ベンジル−４−（１−ピロ
リジニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（
実施例１ａ）に従い調製されたもの）１３７（０，０５
３５モル）およびベンゼン６５ｄを入れ、その混合物を
水浴中で０℃に冷却する。ベンゼン５〇−中の２−ブロ
モ−１−フェニル−１−プロパノン１２．５９（０，０
５２８モル）溶液を徐々に加える。この混合物を０℃で
３０分間攪拌した後、室温に戻し、徐々に５０℃に加熱
し、１時間後に放冷する。
水１００ｄおよび酢酸エチル５０−を加えて混合物を攪
拌し、有機相を分離し、洗滌および乾燥して溶媒を除去
する。茶色の油状物質が残留するのでそのまま次工程に
使用する。
拌し、有機相を分離し、洗滌および乾燥して溶媒を除去
する。茶色の油状物質が残留するのでそのまま次工程に
使用する。
ｂ）２−７二二ルー３−メチル−５−ベンジル−４，５
，６，７−テトラヒドロフロＣ３，２−Ｃ〕ピリジン コンデンサー、マグネチック・スターラーおよび油加熱
浴を備えた５００−の丸底フラスコに、上で得た粗製油
状物質２０．４ｆおよび濃塩酸（強度３７％）２００ｄ
を入れ、その混合物を１時間３０分、加熱還流する。
，６，７−テトラヒドロフロＣ３，２−Ｃ〕ピリジン コンデンサー、マグネチック・スターラーおよび油加熱
浴を備えた５００−の丸底フラスコに、上で得た粗製油
状物質２０．４ｆおよび濃塩酸（強度３７％）２００ｄ
を入れ、その混合物を１時間３０分、加熱還流する。
室温で一夜放置した後、混合物を氷水に注ぎ、ｐＨ）７
になるまでアンモニア溶液を加え、酢酸エチルを加えて
、ゴム状固形物か完全に溶解するまで混合物を攪拌する
。
になるまでアンモニア溶液を加え、酢酸エチルを加えて
、ゴム状固形物か完全に溶解するまで混合物を攪拌する
。
有機相を分離し、洗滌し、乾燥後蒸発させる。
茶色の油状物質が残留するので塩化メチレンでシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行なう。
ルカラムクロマトグラフィーを行なう。
最終的に、オレンジ色の結晶が得られる。これは約６５
℃で融解する。
℃で融解する。
この結晶をエーテルに溶解し、水浴中でエーテル中の塩
化水素を加えることによって塩酸塩を製造する。生成し
た結晶を沖取し、エーテルで洗滌し、乾燥してエタノー
ルより再結晶する。融点：２３５−２３７℃。
化水素を加えることによって塩酸塩を製造する。生成し
た結晶を沖取し、エーテルで洗滌し、乾燥してエタノー
ルより再結晶する。融点：２３５−２３７℃。
実施例３ ２−（２−ナフチル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロフロＣ３，２−Ｃ〕ピリジンおよびそのマレ
イン酸塩 ａ） １−アセチル−４−（１−ピロリジニル）−１
，２，３，６−チトラヒドロピリジンＸａ）に記載の装
置に１−アセチル−４−ピペリジノン９８．７ ｙ （
０，７モル）、トルエン２００ ｔｉ ｓピロリジン７
５．２１！（１，０６モル）およびＰ−）ルエンスルホ
ン酸３０〜を入しル。
トラヒドロフロＣ３，２−Ｃ〕ピリジンおよびそのマレ
イン酸塩 ａ） １−アセチル−４−（１−ピロリジニル）−１
，２，３，６−チトラヒドロピリジンＸａ）に記載の装
置に１−アセチル−４−ピペリジノン９８．７ ｙ （
０，７モル）、トルエン２００ ｔｉ ｓピロリジン７
５．２１！（１，０６モル）およびＰ−）ルエンスルホ
ン酸３０〜を入しル。
混合物を２時間３０分加熱還流し、生成した水を分離す
る。
る。
室温で一夜放置後、溶媒を除去し、油質の茶色の結晶を
集めてそのまま次工程に使用する。
集めてそのまま次工程に使用する。
ｂ） １−アセチル−３−ＣＣ２−ナフチル）カルボ
ニルメチル〕−４−ピペリジノン ｌｂ）に記載の装置に、上で得た茶色の結晶１０，４ｐ
（０，ｏ５３ｓモル）およびベンゼン６５−を入れ、そ
の混合物を水浴中で冷却する。
ニルメチル〕−４−ピペリジノン ｌｂ）に記載の装置に、上で得た茶色の結晶１０，４ｐ
（０，ｏ５３ｓモル）およびベンゼン６５−を入れ、そ
の混合物を水浴中で冷却する。
次いで、ベンゼン７０ｄ中の２−ブロモ−１−（２−ナ
フチル）エタノン１２．４１／ （０，０５モル）溶液
を徐々に加える。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、
室温に戻す。次に、この混合物を水２００、ｆおよび酢
酸エチル４００ ｔＩｙの混合液中に注ぎ、有機相を分
離し、洗滌して乾燥し、溶媒を除去する。オレンジ色の
生成物が残留するのでそのまま次工程で使用する。
フチル）エタノン１２．４１／ （０，０５モル）溶液
を徐々に加える。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、
室温に戻す。次に、この混合物を水２００、ｆおよび酢
酸エチル４００ ｔＩｙの混合液中に注ぎ、有機相を分
離し、洗滌して乾燥し、溶媒を除去する。オレンジ色の
生成物が残留するのでそのまま次工程で使用する。
Ｃ）２−（２−ナフチル）−５−アセチル−４゜５、６
．７−チトラヒドロ７０〔３，２−Ｃ）ピリジンＩＣ）
に記載の装置に上で得た生成物１１．４ｙ（０，０３７
モル）を入れ、次いで強度３７％の塩酸１１５Ｉｄを加
える。
．７−チトラヒドロ７０〔３，２−Ｃ）ピリジンＩＣ）
に記載の装置に上で得た生成物１１．４ｙ（０，０３７
モル）を入れ、次いで強度３７％の塩酸１１５Ｉｄを加
える。
この混合物を２時間加熱還流し、室温に戻して一夜放置
した後、水浴に入れ、ｐＨ＞７になるまで強度２０％の
アンモニア溶液を加え、次いで酢酸エチル約５００ｇを
加える。
した後、水浴に入れ、ｐＨ＞７になるまで強度２０％の
アンモニア溶液を加え、次いで酢酸エチル約５００ｇを
加える。
生成物が溶解した後有機相を分離し、洗滌し、乾燥して
溶媒を蒸発させる。油状物質および茶色の結晶の混合物
が残留するので、これを塩化メチレン／メタノール（９
８／２ ）混合液で溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけて精製する。最終的に茶色の結晶が単
離するのでこれをそのまま次工程で使用する。
溶媒を蒸発させる。油状物質および茶色の結晶の混合物
が残留するので、これを塩化メチレン／メタノール（９
８／２ ）混合液で溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけて精製する。最終的に茶色の結晶が単
離するのでこれをそのまま次工程で使用する。
ｄ）２−（２−ナフチル）−４，５，６，７−チトラヒ
ドロフｏ（３，２−Ｃ）ピリジンおよびそのマレイン酸
塩 上で使用した装置に、同様に上で得た結晶２．９ｙ（０
，０１モル）、エタノール１５０ｄおよび５Ｎ水酸化ナ
トリウム３００−を入れる。この混合物を２時間３０分
加熱還流した後室温まで放冷する。
ドロフｏ（３，２−Ｃ）ピリジンおよびそのマレイン酸
塩 上で使用した装置に、同様に上で得た結晶２．９ｙ（０
，０１モル）、エタノール１５０ｄおよび５Ｎ水酸化ナ
トリウム３００−を入れる。この混合物を２時間３０分
加熱還流した後室温まで放冷する。
混合物を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機相
を沖過し、洗滌し、乾燥して溶媒を除去する。茶色ノ結
晶が残留するので、これよりそのマレイン酸塩を製造す
る。即ち、結晶１．９２Ｆを酢酸エチル５０−に溶解し
、酢酸エチル４０ｄ中のマレイン酸０．９８ｐ溶液を徐
々に加える。結晶が生成するので沖過により分離し、エ
タノール８０ばて再結晶する。白色結晶が得られる。融
点＝１９０−１９２℃（分解） 実施例４ ２−（４−メチルフェニル）−４，５゜６．
７−チトラヒドロ７０［３，２−Ｃ−３ピリジンおよび
その塩酸塩 ａ） ｌ−アセチル−３−（４−メチルベンゾイルメ
チル）−４−ピペリジノン ” ＥＥエエ、。０あ工。−４４イ、ヵ７
．ウウ。
を沖過し、洗滌し、乾燥して溶媒を除去する。茶色ノ結
晶が残留するので、これよりそのマレイン酸塩を製造す
る。即ち、結晶１．９２Ｆを酢酸エチル５０−に溶解し
、酢酸エチル４０ｄ中のマレイン酸０．９８ｐ溶液を徐
々に加える。結晶が生成するので沖過により分離し、エ
タノール８０ばて再結晶する。白色結晶が得られる。融
点＝１９０−１９２℃（分解） 実施例４ ２−（４−メチルフェニル）−４，５゜６．
７−チトラヒドロ７０［３，２−Ｃ−３ピリジンおよび
その塩酸塩 ａ） ｌ−アセチル−３−（４−メチルベンゾイルメ
チル）−４−ピペリジノン ” ＥＥエエ、。０あ工。−４４イ、ヵ７
．ウウ。
管およびマグネチック・スターシーを備えた５００−の
丸底フラスコに１−アセチル−４−（１−ピロリジニル
）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（実施例３
ａ）に従い調製されたもの） ２０ ｙ （０゜１０３
モル）おヨヒベンゼンｌＱＯ，＋７を入れ、ベンゼン１
００ｄに溶解した２−ブロモ−１−（４−メチルフェニ
ル モル）を徐々に加える。
丸底フラスコに１−アセチル−４−（１−ピロリジニル
）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（実施例３
ａ）に従い調製されたもの） ２０ ｙ （０゜１０３
モル）おヨヒベンゼンｌＱＯ，＋７を入れ、ベンゼン１
００ｄに溶解した２−ブロモ−１−（４−メチルフェニ
ル モル）を徐々に加える。
この混合物を室温で一夜攪拌し、水１００ｄおよび酢酸
エチル１５０ｄに取り、有機相を分離し、洗滌し、乾燥
して蒸発させる。茶色の油状物質が残留するので塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの混合液（９５ ：５）で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。
エチル１５０ｄに取り、有機相を分離し、洗滌し、乾燥
して蒸発させる。茶色の油状物質が残留するので塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの混合液（９５ ：５）で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにかける。
分離された２つの生成物の中、１つは３．５−ビス−（
４−メチルベンゾイルメチル）−１−アセチル−４−ピ
ペリジノンである。もう１つの生成物が求める化合物で
あって、これはオレンジ色の油状であり、そのまま次工
程に使用する。
４−メチルベンゾイルメチル）−１−アセチル−４−ピ
ペリジノンである。もう１つの生成物が求める化合物で
あって、これはオレンジ色の油状であり、そのまま次工
程に使用する。
ｂ）２−（４−メチルフェニル）−４．５，６．７−チ
トラヒドロフロ（：３．２−Ｃ〕ピリジンおよびその塩
酸塩 ｌｃ）に記載の装置に上で得た油状物質８ ｆ （ ０
。
トラヒドロフロ（：３．２−Ｃ〕ピリジンおよびその塩
酸塩 ｌｃ）に記載の装置に上で得た油状物質８ ｆ （ ０
。
０２９３モル）および強度５７％の塩酸６０−を入れる
。
。
混合物を４時間加熱還流し、水浴中で冷却し、沖過し、
水および次いでエタノールで洗滌した後、乾燥する。・
黄褐色の結晶が残留するので獣炭で処理した後、エタノ
ールより再結晶する。融点＝２８９−２９０℃（分解） 実施例５ ２−（４−メチルフェニル）−３−メチル
−５−ベンジル−４．５， ６． ７−チトラヒドロフ
ロ（３．２−Ｃ〕ピリジンおよびその塩酸塩ａ） １
−ベンジル−３−（１−（４−メチルベンゾイル）エチ
ルジ−４−ピペリジノン圧平衡機構付きの滴下ロート、
塩化カルシウム管およびマグネチック・スターシーを備
えた１０００ｄの丸底フラスコに１−ベンジル−４−（
１−ピロリジニル）−１．２，３．６−チトラヒドロピ
リジン（実施例１ａ）に従い調製されたもの）５３．３
ｐ（０、２２モル）およびベンゼン２００−を入れ、次
いでベンゼン１００−に溶解した２−ブロモ−１−（４
−メチルフェニル）−１−プロパノン４５．４ｐｃ０．
２モル）を徐々に加える。
水および次いでエタノールで洗滌した後、乾燥する。・
黄褐色の結晶が残留するので獣炭で処理した後、エタノ
ールより再結晶する。融点＝２８９−２９０℃（分解） 実施例５ ２−（４−メチルフェニル）−３−メチル
−５−ベンジル−４．５， ６． ７−チトラヒドロフ
ロ（３．２−Ｃ〕ピリジンおよびその塩酸塩ａ） １
−ベンジル−３−（１−（４−メチルベンゾイル）エチ
ルジ−４−ピペリジノン圧平衡機構付きの滴下ロート、
塩化カルシウム管およびマグネチック・スターシーを備
えた１０００ｄの丸底フラスコに１−ベンジル−４−（
１−ピロリジニル）−１．２，３．６−チトラヒドロピ
リジン（実施例１ａ）に従い調製されたもの）５３．３
ｐ（０、２２モル）およびベンゼン２００−を入れ、次
いでベンゼン１００−に溶解した２−ブロモ−１−（４
−メチルフェニル）−１−プロパノン４５．４ｐｃ０．
２モル）を徐々に加える。
２４時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物を水２００
ｄおよび酢酸．エチル２００ｄに取り、有機相を分離し
、洗滌し、乾燥後蒸発させる。茶色の油状物質が残留す
るのでそのまま次工程で使用する。
ｄおよび酢酸．エチル２００ｄに取り、有機相を分離し
、洗滌し、乾燥後蒸発させる。茶色の油状物質が残留す
るのでそのまま次工程で使用する。
ｂ）２−（４−メチルフェニル）−３−メチル−５−ベ
ンジル−４． ５， ６． ７−チトラヒドロフロ〔３
、２−（−］ピリジンおよびその塩酸塩コンデンサー、
マグネチック・スターシーおよび油加熱浴を備えた１０
００−の丸底フラスコに、上で得た油状物質８１ｐ（０
。２モル）および強度３７％の塩酸５００ｄを入れる。
ンジル−４． ５， ６． ７−チトラヒドロフロ〔３
、２−（−］ピリジンおよびその塩酸塩コンデンサー、
マグネチック・スターシーおよび油加熱浴を備えた１０
００−の丸底フラスコに、上で得た油状物質８１ｐ（０
。２モル）および強度３７％の塩酸５００ｄを入れる。
混合物を２時間加熱還流した後、冷却し、水相を分離し
、ゴム状沈殿を水、アンモニア溶液および酢酸エチルに
取る。この混合物が溶解するまで攪拌して有機相を分離
し、洗滌し、乾燥して蒸発させる。油質の結晶が残留す
るので、塩化メチレンを用いて溶離するシリカカラムで
精製を行なう。
、ゴム状沈殿を水、アンモニア溶液および酢酸エチルに
取る。この混合物が溶解するまで攪拌して有機相を分離
し、洗滌し、乾燥して蒸発させる。油質の結晶が残留す
るので、塩化メチレンを用いて溶離するシリカカラムで
精製を行なう。
黄色の結晶が得られる。その塩酸塩は上記の方法で製造
される。この塩酸塩をイソプロピルアルコールより再結
晶する。融点：２３２−２３４℃実施例６２−（４−メ
チルフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ７０〔３，２−ＣＩＥピリジンおよびその塩酸塩 ５００ｄのパール（Ｐａｒｒ ）ボンヘニ２−（４−メ
チルフェニル）−３−メチル−５−ベンジル−４、５，
６，７−テトラヒドロフロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（遊
離塩基、実施例５ｂ）に従い調製されたもの） ３ ｆ
（０，００９モ＃）、酢酸４０ｓ／、水４０ｄ活 およびパラジウム処理しｔ嘩炭（５％のパラジウム）０
．３ｐを入れる。
される。この塩酸塩をイソプロピルアルコールより再結
晶する。融点：２３２−２３４℃実施例６２−（４−メ
チルフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ７０〔３，２−ＣＩＥピリジンおよびその塩酸塩 ５００ｄのパール（Ｐａｒｒ ）ボンヘニ２−（４−メ
チルフェニル）−３−メチル−５−ベンジル−４、５，
６，７−テトラヒドロフロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（遊
離塩基、実施例５ｂ）に従い調製されたもの） ３ ｆ
（０，００９モ＃）、酢酸４０ｓ／、水４０ｄ活 およびパラジウム処理しｔ嘩炭（５％のパラジウム）０
．３ｐを入れる。
混合物を約０．３５ Ｍｐａの水素圧下、５０’Ｃで１
時間３０分加熱する。
時間３０分加熱する。
触媒を一過し、溶媒を除去した後、残留物を水１’
１０ Ｑ ｄに取）、ｐＨ７になる
までアンモニア溶゛゛ 液を加え、
次いて酢酸エチル１００−を加える。
１０ Ｑ ｄに取）、ｐＨ７になる
までアンモニア溶゛゛ 液を加え、
次いて酢酸エチル１００−を加える。
有機相を分離し、洗滌した後乾燥し、蒸発させる。
白色結晶が残り、その塩酸塩は前記の方法で製造する。
融点：２５２−２５４℃
実施例７ ２−（４−クロロフェニル）−４，５゜６．
７−テトラヒドロフロ［３，２−Ｃ：）ピリジンおよび
その塩酸塩 ａ）１−ベンゾイル−４−（１−ピロリジニル）−１，
２，３，６−チトラヒドロビリジンデイーンースターク
装置、コンデンサー、塩化カルシウム管、マグネチック
・スターラーおよび油加熱浴を備えた１０００ｄの丸底
フラスコに１−ベンゾイル−４−ピペリジノン９４．７
９ （０，４６６モル）、トルエン２００ｄおよびピロ
リジン５２．５９（０，７４モル）を入れる。水が完全
に除去されるまで混合物を加熱還流する（約３時間）。
７−テトラヒドロフロ［３，２−Ｃ：）ピリジンおよび
その塩酸塩 ａ）１−ベンゾイル−４−（１−ピロリジニル）−１，
２，３，６−チトラヒドロビリジンデイーンースターク
装置、コンデンサー、塩化カルシウム管、マグネチック
・スターラーおよび油加熱浴を備えた１０００ｄの丸底
フラスコに１−ベンゾイル−４−ピペリジノン９４．７
９ （０，４６６モル）、トルエン２００ｄおよびピロ
リジン５２．５９（０，７４モル）を入れる。水が完全
に除去されるまで混合物を加熱還流する（約３時間）。
混合物を冷却し、蒸発させると、オレンジ色の油状物質
が残留する。
が残留する。
ｂ） １−ベンゾイル−３−Ｃ（４−クロロフェニル
）カルボニルメチル） −４−ヒヘｌＪジノン圧平衡機
構の付いた滴下ロート、塩化カルシウム管およびマグネ
チック・スターラーを備えた２１の丸底フラスコに上で
得た油状物質６４．１ｇ（０，２５モル）およびベンゼ
ン２５０ｄを入れ、その混合物を水浴中で冷却する。ベ
ンゼン２００ｄ中の１−（４−クロロフェニル）−２−
ブａモー１−エタノン５５．５Ｆ（０，２３８モル）冷
溶液を極めて徐々に加え、その混合物をＯ’Ｃで２時間
、室温で１時間攪拌する。
）カルボニルメチル） −４−ヒヘｌＪジノン圧平衡機
構の付いた滴下ロート、塩化カルシウム管およびマグネ
チック・スターラーを備えた２１の丸底フラスコに上で
得た油状物質６４．１ｇ（０，２５モル）およびベンゼ
ン２５０ｄを入れ、その混合物を水浴中で冷却する。ベ
ンゼン２００ｄ中の１−（４−クロロフェニル）−２−
ブａモー１−エタノン５５．５Ｆ（０，２３８モル）冷
溶液を極めて徐々に加え、その混合物をＯ’Ｃで２時間
、室温で１時間攪拌する。
混合物を蒸発させ、残留物を水２００ｄおよび酢酸エチ
ル４００−に取り、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ
た後、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（９５１５
）０合液を用い、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ
る。最後にオレンジ色の油状物質か得られる。
ル４００−に取り、有機相を分離し、乾燥して蒸発させ
た後、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（９５１５
）０合液を用い、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ
る。最後にオレンジ色の油状物質か得られる。
Ｃ）２−（４−クロロフェール）−５−ベンゾイル−４
，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−Ｃ’：１ピ
リジン ディーン・スターク装置、コンデンサー、塩化カルシウ
ム管、マグネチック・スターラーおよび油加熱浴を備え
た５００．ｆの丸底フラスコに上で得た油状物質１０．
５ｙ（０，０２９モル）、トルエン１５０−およびＰ−
トルエンスルホン酸５ｆを入れる。その混合物を、生成
した水を除去しながら３時間加熱還流する。混合物を冷
却してから蒸発させる。黒色油状物質が残留するので水
１００ｄに溶解し、希ア、ンモニア溶液で塩基性にした
後、酢酸エチル１５０−で抽出する。有機相を分離し、
洗滌し、乾燥後蒸発させる。茶色の残留物質をジクロロ
メタン／酢酸エチル（９５１５）混合物で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて精製する。
，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−Ｃ’：１ピ
リジン ディーン・スターク装置、コンデンサー、塩化カルシウ
ム管、マグネチック・スターラーおよび油加熱浴を備え
た５００．ｆの丸底フラスコに上で得た油状物質１０．
５ｙ（０，０２９モル）、トルエン１５０−およびＰ−
トルエンスルホン酸５ｆを入れる。その混合物を、生成
した水を除去しながら３時間加熱還流する。混合物を冷
却してから蒸発させる。黒色油状物質が残留するので水
１００ｄに溶解し、希ア、ンモニア溶液で塩基性にした
後、酢酸エチル１５０−で抽出する。有機相を分離し、
洗滌し、乾燥後蒸発させる。茶色の残留物質をジクロロ
メタン／酢酸エチル（９５１５）混合物で溶離するシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて精製する。
こうして黄色の結晶を得、イソプロピルアルコールより
再結晶する。白色結晶が得られる。融点：１５６−１５
８℃ ｄ）２−（４−クロロフェニル） −４，５，６，７−
テトラヒドロ７０Ｃ３，２−Ｃ）ピリジンおよびその塩
酸塩 コンデンサー、マグネチック・スターラーおよび油加熱
浴を備えた１ＯＯＯ，ｆの丸底フラスコに、上の結晶３
．４９ （０，０１モル）、エタノールｌ ５０ｄおよ
び５Ｎ水酸化ナトリウム３００ｄを入れる。
再結晶する。白色結晶が得られる。融点：１５６−１５
８℃ ｄ）２−（４−クロロフェニル） −４，５，６，７−
テトラヒドロ７０Ｃ３，２−Ｃ）ピリジンおよびその塩
酸塩 コンデンサー、マグネチック・スターラーおよび油加熱
浴を備えた１ＯＯＯ，ｆの丸底フラスコに、上の結晶３
．４９ （０，０１モル）、エタノールｌ ５０ｄおよ
び５Ｎ水酸化ナトリウム３００ｄを入れる。
この混合物を１時間加熱還流し、室温で一夜放置すると
２相になる。
２相になる。
水１１を加えることによって結晶化が起こる。
結晶％Ｐ取し、酢酸二チル２００ｓｚおよび水１００ｄ
に取り、有機相を分離した後乾燥し、蒸発させる。黄土
色の結晶が残留する。このうち２．３２を酢酸二チル５
０．ｆに溶解し、その溶液をＱ’Ｃに冷却シ、エーテル
中の塩化水素１５−を徐々に加える。０℃で３０分間放
置後に結晶を戸数し、酢酸エチルで洗滌し、乾燥してエ
タノール１２０ｍ／より再結晶する。融点：２９９−３
００℃実施例８ ２−（４−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロフロ（３，２−Ｃ’：］ピリジンおよびその塩酸
塩 ａ） １−アセチル−４−（１−ピロリジニル）１、
、′ −”、２．３．６−ｆ“５ｂｌ”ｏｅ”
″ディーン・スターク装置、コンデンサー、塩化カルシ
ウム管、マグネチック・スターシーおよび油加熱浴を備
えた１０００．ｚの丸底フラスコに１−アセチル−４−
ピペリジノン８５．５ ｆ （０，６０６モル）、トル
エン２００ｄおよびピロリジン６４．６５ｐ（１，１０
モル）を入れる。この混合物を２時間加熱還流し、生じ
た水を除去し、室温で一夜放置した後、溶媒を除去する
。オレンジ色の油状物質が残留する。
に取り、有機相を分離した後乾燥し、蒸発させる。黄土
色の結晶が残留する。このうち２．３２を酢酸二チル５
０．ｆに溶解し、その溶液をＱ’Ｃに冷却シ、エーテル
中の塩化水素１５−を徐々に加える。０℃で３０分間放
置後に結晶を戸数し、酢酸エチルで洗滌し、乾燥してエ
タノール１２０ｍ／より再結晶する。融点：２９９−３
００℃実施例８ ２−（４−ブロモフェニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロフロ（３，２−Ｃ’：］ピリジンおよびその塩酸
塩 ａ） １−アセチル−４−（１−ピロリジニル）１、
、′ −”、２．３．６−ｆ“５ｂｌ”ｏｅ”
″ディーン・スターク装置、コンデンサー、塩化カルシ
ウム管、マグネチック・スターシーおよび油加熱浴を備
えた１０００．ｚの丸底フラスコに１−アセチル−４−
ピペリジノン８５．５ ｆ （０，６０６モル）、トル
エン２００ｄおよびピロリジン６４．６５ｐ（１，１０
モル）を入れる。この混合物を２時間加熱還流し、生じ
た水を除去し、室温で一夜放置した後、溶媒を除去する
。オレンジ色の油状物質が残留する。
ｂ） ｌ−アセチル−３−Ｃ（４−ブロモフェニル）
カルボニルメチル〕−４−ピペリジノン圧平衡機構付き
の滴下ロート、塩化カルシウム管およびマグネチック・
スターシーを備えた１０００ｄの丸底フラスコに上記の
オレンジ色の油状物質３８．８５ｒ（０，２モル）およ
び乾燥アセトニトリル１００−を入れる。
カルボニルメチル〕−４−ピペリジノン圧平衡機構付き
の滴下ロート、塩化カルシウム管およびマグネチック・
スターシーを備えた１０００ｄの丸底フラスコに上記の
オレンジ色の油状物質３８．８５ｒ（０，２モル）およ
び乾燥アセトニトリル１００−を入れる。
この混合物を０℃で１時間攪拌した後、室温で一夜放置
する。
する。
不溶性のフラクションを一過して分離し、ｐ液を濃縮し
、酢酸エチル２００−および水２００．／に取った後、
有機相を分離し、水で洗滌し、乾燥後蒸発させる。茶色
の油状残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（９５１５
）混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにか
ける。最後にオレンジ色の油状物質が得られる。
、酢酸エチル２００−および水２００．／に取った後、
有機相を分離し、水で洗滌し、乾燥後蒸発させる。茶色
の油状残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（９５１５
）混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにか
ける。最後にオレンジ色の油状物質が得られる。
Ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−５−アセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロフロＣ３，２−Ｃ：）ピリジ
ン ディーン・スタ゛−り装置、コンデンサー、塩化カルシ
ウム管、マグネチック・スターシーおよび油加熱浴を備
えた５００−の丸底フラスコに上記の油状物質２４．８
１Ｆ（０，０７３，（−ル）、トルエン２００−および
Ｐ−）ルエンスルホン酸１３．９５２を入れ、この混合
物を２時間３０分、水を除去しながら加熱還流する。混
合物を室温に戻し、次いで水浴中で冷却する。結晶が生
成するので一過により分離する。
５，６，７−テトラヒドロフロＣ３，２−Ｃ：）ピリジ
ン ディーン・スタ゛−り装置、コンデンサー、塩化カルシ
ウム管、マグネチック・スターシーおよび油加熱浴を備
えた５００−の丸底フラスコに上記の油状物質２４．８
１Ｆ（０，０７３，（−ル）、トルエン２００−および
Ｐ−）ルエンスルホン酸１３．９５２を入れ、この混合
物を２時間３０分、水を除去しながら加熱還流する。混
合物を室温に戻し、次いで水浴中で冷却する。結晶が生
成するので一過により分離する。
この結晶を水１００ｄおよび酢酸エチル８０〇−に取り
、不溶画分を分離し、次いで有機相を分離し、水で洗滌
し、乾燥後蒸発させる。エタノールから再結晶すると、
白色結晶が得られる。融点：１９４−１９６℃ ｄ）２−（４−ブロモフェニル） −４，５，６，７−
テトラヒドロフロ（３，２−Ｃ）ピリジンおよびその塩
酸塩 コンデンサー、マグネチック・スターシーおよび油加熱
浴を備えた１０００−の丸底フラスコに、上記の結晶１
１．２６Ｆ（０，０３５モル）、エタ／−ル１５０ｄお
よび５Ｎ水酸化ナトリウム３００ｄを入れる。
、不溶画分を分離し、次いで有機相を分離し、水で洗滌
し、乾燥後蒸発させる。エタノールから再結晶すると、
白色結晶が得られる。融点：１９４−１９６℃ ｄ）２−（４−ブロモフェニル） −４，５，６，７−
テトラヒドロフロ（３，２−Ｃ）ピリジンおよびその塩
酸塩 コンデンサー、マグネチック・スターシーおよび油加熱
浴を備えた１０００−の丸底フラスコに、上記の結晶１
１．２６Ｆ（０，０３５モル）、エタ／−ル１５０ｄお
よび５Ｎ水酸化ナトリウム３００ｄを入れる。
この混合物を徐々に加熱還流し、次いで放冷して１時間
３０分後に水浴中で冷却する。生成した結晶を沖取し、
水で洗滌し、酢酸エチル６ｏ−に取り、この溶液を水で
洗滌し、乾燥後蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタ
ン／メタノール（９５１５）混合液を用いてクロマトグ
ラフィーにかける。こうして得られた純粋な塩基３ｙを
酢酸エチル５０．（に溶解した後、エーテル中の塩化水
素２５ｄを加え、生成した結晶の水分を除去し、酢酸エ
チルで洗滌してエタノールより再結晶する。融点：２７
０−２７２℃ 以下の表は、本発明により得られた種々の化合物の構造
および融点を示す。
３０分後に水浴中で冷却する。生成した結晶を沖取し、
水で洗滌し、酢酸エチル６ｏ−に取り、この溶液を水で
洗滌し、乾燥後蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタ
ン／メタノール（９５１５）混合液を用いてクロマトグ
ラフィーにかける。こうして得られた純粋な塩基３ｙを
酢酸エチル５０．（に溶解した後、エーテル中の塩化水
素２５ｄを加え、生成した結晶の水分を除去し、酢酸エ
チルで洗滌してエタノールより再結晶する。融点：２７
０−２７２℃ 以下の表は、本発明により得られた種々の化合物の構造
および融点を示す。
表
表（続き）
塩もしくは塩基二００ 塩基
１０ 塩酸塩
１４ マレイン酸塩
（ｄ）二分解を伴う融解
本発明の化合物を薬理試験にかけたところ、その治療薬
として有用であることが証明された。
として有用であることが証明された。
毒性
本発明化合物の急性毒性をＣＤＩ系マウスを対象とし図
式法により決定した。
式法により決定した。
大部分の化合物に関して、ＬＤ５ｏ（５０％致死本発明
の化合物を、ラットの全皮質に対するＣ３ＨＩ）−トリ
プタミン結合試験にかけた。
の化合物を、ラットの全皮質に対するＣ３ＨＩ）−トリ
プタミン結合試験にかけた。
１５０〜２００２の雄スプラーグードーリ−（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅγ）ラットを使用した。頚骨脱臼後
、脳を切除し、水中で冷却されている培養皿上で大脳皮
質を切開した。
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅγ）ラットを使用した。頚骨脱臼後
、脳を切除し、水中で冷却されている培養皿上で大脳皮
質を切開した。
組織をバッファー混合物Ｃ５０ｍＭ ） ＩＪス、ｐＨ
７，０，２，５℃、５ｍＭアスコルビン酸）および２３
０ ａＭパーギリン（ｐａｒｇｙｌ ｉｎｅ ）てアッ
セイ〕５〇−中で、ポリトロンＲ（Ｐｏ１ｙｔｒｏｎＲ
）ミキサーを用いてホモジナイズしくスピード６で１５
秒間）、次いで、４℃において４８，０００ｐで１０分
間遠心した。
７，０，２，５℃、５ｍＭアスコルビン酸）および２３
０ ａＭパーギリン（ｐａｒｇｙｌ ｉｎｅ ）てアッ
セイ〕５〇−中で、ポリトロンＲ（Ｐｏ１ｙｔｒｏｎＲ
）ミキサーを用いてホモジナイズしくスピード６で１５
秒間）、次いで、４℃において４８，０００ｐで１０分
間遠心した。
ペレットを５０倍量のバッファーで希釈した後、再び遠
心し、最終的に得たペレットをバッファー１９＜に懸濁
した。
心し、最終的に得たペレットをバッファー１９＜に懸濁
した。
膜懸濁液の１部（１５０μｌ、タンパク質０．３岬を含
有）をＣ３Ｈ〕−トリプタミン（比活性３９．５Ｃｉ／
ｍＭ）と−緒に、調製したてのバッファーで終審量をｌ
ｓｆにし、０℃で６０分間インキュベートした。
有）をＣ３Ｈ〕−トリプタミン（比活性３９．５Ｃｉ／
ｍＭ）と−緒に、調製したてのバッファーで終審量をｌ
ｓｆにし、０℃で６０分間インキュベートした。
ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ ） Ｇ Ｆ ／ Ｂグラ
ス・ファイバー・フィルターで急速一過することにより
、インキュベーションを終了し、これらのフィルターを
バッファー４＃１１で３回洗浄した後、乾燥し、液体シ
ンチレーション分光器で測定した。
ス・ファイバー・フィルターで急速一過することにより
、インキュベーションを終了し、これらのフィルターを
バッファー４＃１１で３回洗浄した後、乾燥し、液体シ
ンチレーション分光器で測定した。
特異的な結合は、インキュベーション混合物中に１０μ
Ｍの非標識トリプタミンが存在しない場合と存在する場
合の膜の活性の差異に相当する。
Ｍの非標識トリプタミンが存在しない場合と存在する場
合の膜の活性の差異に相当する。
被検化合物による置換を調べるに、Ｃ”Ｈ）−） ！１
ブタミンの濃度を３，３部Ｍとし、様々な濃度の被横比
合物を用いてＣＨ：］−トリプタミンの特異的な結合を
５０％阻止する被検化合物濃度（■Ｃ３ｏ）を図式的に
求めた。
ブタミンの濃度を３，３部Ｍとし、様々な濃度の被横比
合物を用いてＣＨ：］−トリプタミンの特異的な結合を
５０％阻止する被検化合物濃度（■Ｃ３ｏ）を図式的に
求めた。
本発明化合物のＩＣ５ｏａ度は大多数の場合、０．５゜
μＭ程度であり、いくつかについてはＯ，ＯＳμＭ以下
であった。
μＭ程度であり、いくつかについてはＯ，ＯＳμＭ以下
であった。
本発明化合物をラットの全皮質に対する〔３Ｈ〕−イミ
プラミン結合試験に適用した。
プラミン結合試験に適用した。
組織標本を下記の如く調製した：
ａ） インキュベーション・バッファー５０倍量（組
織１ｇに対して）中でホモジナイズした後、ｚｏ、ｏｏ
ｏｒｐｍで１０分間遠心する。
織１ｇに対して）中でホモジナイズした後、ｚｏ、ｏｏ
ｏｒｐｍで１０分間遠心する。
ｂ）遠心ペレットに対して上の操作を繰返す。
Ｃ）最終的に得たペレットをインキュベーション、・バ
ッファー３３倍量（組織１９に対して）に入れ、ｌｄ中
に３０〜の組織を含有する懸濁液を調製する。
ッファー３３倍量（組織１９に対して）に入れ、ｌｄ中
に３０〜の組織を含有する懸濁液を調製する。
上記インキュベーション・バッファーは、１／！、・
中に塩化す１“功Ａｌ２Ｏ“°°１
・ トリ″５０°°°１および塩化カリウム５ ｍｍｏ
ｌを含有しており、０℃においてｐＨ７，４を示す。全
結合を調べるために、各インキュベーション・チューブ
に以下の成分を入れた；皮質膜（３０−ｉ／ｄ） １０
０ ｔｌｌ、バッファー１５０μｌおよび〔３Ｈ〕−イ
ミプラミン５０μ１０ 非特異的結合を調べるために、各インキュベーション・
チューブに以下の成分を入れた：皮質膜（３０町／−／
）１００μ１１バツフアー１４０μ！１デシプラミン（
３０Ｘ１０−’ｍｏｌ／ｌ）’１０μｌおよび〔８Ｈ〕
−イミプラミン５０μ１０被検物質による置換を調べる
ために、Ｃ”ｆ４〕−イミプラミンの濃度を２．５ｎＭ
とし、活性物質の濃度を最高１００μＭとした。
中に塩化す１“功Ａｌ２Ｏ“°°１
・ トリ″５０°°°１および塩化カリウム５ ｍｍｏ
ｌを含有しており、０℃においてｐＨ７，４を示す。全
結合を調べるために、各インキュベーション・チューブ
に以下の成分を入れた；皮質膜（３０−ｉ／ｄ） １０
０ ｔｌｌ、バッファー１５０μｌおよび〔３Ｈ〕−イ
ミプラミン５０μ１０ 非特異的結合を調べるために、各インキュベーション・
チューブに以下の成分を入れた：皮質膜（３０町／−／
）１００μ１１バツフアー１４０μ！１デシプラミン（
３０Ｘ１０−’ｍｏｌ／ｌ）’１０μｌおよび〔８Ｈ〕
−イミプラミン５０μ１０被検物質による置換を調べる
ために、Ｃ”ｆ４〕−イミプラミンの濃度を２．５ｎＭ
とし、活性物質の濃度を最高１００μＭとした。
インキュベーションは０℃で１ 時間行った。
特異的な〔３Ｈ〕−イミプラミンの結合に対する阻害率
Ｃ％）を、置換した薬物の濃度を示すものとして曲線に
表し、被検化合物の活性を評価した。
Ｃ％）を、置換した薬物の濃度を示すものとして曲線に
表し、被検化合物の活性を評価した。
工Ｃ５ｏは、トリチウム化した試薬、〔３Ｈ〕−イミプ
ラミンの濃度２．５ｎＭにおいて、該試薬の特異的な結
合を５０％阻害する（図式的に決定）のに必要な置換薬
物の濃度である。
ラミンの濃度２．５ｎＭにおいて、該試薬の特異的な結
合を５０％阻害する（図式的に決定）のに必要な置換薬
物の濃度である。
大多数の本発明化合物のＩＣ５ｏ濃度は１μＭ程度であ
り、幾つかの化合物では０．０１２μＭであった。
り、幾つかの化合物では０．０１２μＭであった。
本発明化合物を、Ｓ、Ｂ、 ｏ ｘ （Ｒｏｓｓ ）お
よびＡ。
よびＡ。
Ｌ、Ｌ／ニイ（Ｒｅｎｙｉ ）の方法〔アクタ・ファー
マコロジカ・工・トキシコロジカ（Ａｃｔａ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇ。
マコロジカ・工・トキシコロジカ（Ａｃｔａ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇ。
Ｔｏｘｉｃｏｌ、）３５３８２−３９４ １９７５］に
従い、未精製のラット視床下部シナプトンーム標本中で
のノルアドレナリン捕捉阻害およびセロトニン捕捉阻害
作用に関する試験に適用した。
従い、未精製のラット視床下部シナプトンーム標本中で
のノルアドレナリン捕捉阻害およびセロトニン捕捉阻害
作用に関する試験に適用した。
各インキュベーション混合物は、０．１ ｎｍｏｌの〔
３Ｈ〕−ノルアドレナリン、０．１ｎｍｏｌの（１４ｃ
］−セロトニン、未精製シナプトソーム標本１００μｅ
Ｃ元の脳組織１０５ｗに対応）、被検化合物およびタ
レブスーヘンスライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）バッファー（ＰＨ７，４であり、バッファー１００
ｄ中に１．２５ μｍ０１のニアラミド（ｎｉａｌａｍ
ｉｄｅ ）、１１４ μｍｏｌのアスコルビン酸、５９
．５ μｍｏｌのＥＤＴＡ・ニナトリウムおよび１１１
１μｍｏｌのグルコースを含有する）１．８−を含有し
ていた。
３Ｈ〕−ノルアドレナリン、０．１ｎｍｏｌの（１４ｃ
］−セロトニン、未精製シナプトソーム標本１００μｅ
Ｃ元の脳組織１０５ｗに対応）、被検化合物およびタ
レブスーヘンスライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）バッファー（ＰＨ７，４であり、バッファー１００
ｄ中に１．２５ μｍ０１のニアラミド（ｎｉａｌａｍ
ｉｄｅ ）、１１４ μｍｏｌのアスコルビン酸、５９
．５ μｍｏｌのＥＤＴＡ・ニナトリウムおよび１１１
１μｍｏｌのグルコースを含有する）１．８−を含有し
ていた。
標識したアミン類を加えて捕捉過程を誘発し、３７℃に
保った遠心用チューブ内で５分間インキュベーションし
た。インキュベーション培地ヲｏ、４ｓμｍのミリポア
ＭＦＣセルロースエステル類の混合物（ＨＡｗｐｏ５２
００）］で濾過することにより、反応を中断した後、生
−的血清２．５ｄですすいだ。シナプトンームを保持し
ている、乾燥したフィルターをシンチレーションバイア
ルに入れ、シンチレーション液〔アクアツル（Ａｑｕａ
ｓｏｌ ） −ＮＥＮｌｌｏ−を加えた。このバイアル
を２時間放置し、その間にフィルターを溶解させ、放射
活性を測定した。
保った遠心用チューブ内で５分間インキュベーションし
た。インキュベーション培地ヲｏ、４ｓμｍのミリポア
ＭＦＣセルロースエステル類の混合物（ＨＡｗｐｏ５２
００）］で濾過することにより、反応を中断した後、生
−的血清２．５ｄですすいだ。シナプトンームを保持し
ている、乾燥したフィルターをシンチレーションバイア
ルに入れ、シンチレーション液〔アクアツル（Ａｑｕａ
ｓｏｌ ） −ＮＥＮｌｌｏ−を加えた。このバイアル
を２時間放置し、その間にフィルターを溶解させ、放射
活性を測定した。
同一条件下であるか、水浴中で行うことにより、受動的
な捕捉を推定し、これを減じて有効な捕捉（１を求めた
。被検化合物の存在下、または非存在下で行った同一実
験に基く有効な捕捉の割合（％）を捕捉阻害率とした。
な捕捉を推定し、これを減じて有効な捕捉（１を求めた
。被検化合物の存在下、または非存在下で行った同一実
験に基く有効な捕捉の割合（％）を捕捉阻害率とした。
ＩＣ５ｏ濃度、即ち、阻害率５０％を示す濃度ＣμＭ）
は、濃度を関数とする応答の片対数曲線から得た。
は、濃度を関数とする応答の片対数曲線から得た。
本発明化合物のＩ Ｃｓｏ ａ度は、ノルアドレナリン
の場合は０．１５〜１．６８μＭであり、セロトニンの
場合は０．０５８〜１２μＭであった。
の場合は０．１５〜１．６８μＭであり、セロトニンの
場合は０．０５８〜１２μＭであった。
次に、本発明化合物の、マウスに対する■、−５＝ヒド
ロキシトリプトフアン（Ｌ−５−ＨＴＩ’ ）誘発性頭
部率収縮に対する増強作用を調べた。
ロキシトリプトフアン（Ｌ−５−ＨＴＩ’ ）誘発性頭
部率収縮に対する増強作用を調べた。
マウス（雄性、ＣＤＩ系、チャールスリバーフランス、
体重１８〜２２ｙ）に漸増量の被検化合物、または溶媒
を投与すると同時に、上記のし−５−ＨＴＴ’１２５岬
／即を皮下注射した。■、−５−ＨＴＰ注入の３０分後
に各マウスの頭部収縮回数を１分間観測した。平均頭部
収縮回数上よひ対照に対する変位（％）を各試験側毎に
計算した。
体重１８〜２２ｙ）に漸増量の被検化合物、または溶媒
を投与すると同時に、上記のし−５−ＨＴＴ’１２５岬
／即を皮下注射した。■、−５−ＨＴＰ注入の３０分後
に各マウスの頭部収縮回数を１分間観測した。平均頭部
収縮回数上よひ対照に対する変位（％）を各試験側毎に
計算した。
効果−投与量曲線を利用し、ミラーおよびタイ７９−
（Ｍｉｌｌｅｒ ＆Ｔａ１ｎｔｅｒ ） （１９４４）
の図式法に従ってＡＤｌｏｏ（１００％有効量、即ち、
平均頭部収縮回数を１００％減少させる量）を算出した
。
（Ｍｉｌｌｅｒ ＆Ｔａ１ｎｔｅｒ ） （１９４４）
の図式法に従ってＡＤｌｏｏ（１００％有効量、即ち、
平均頭部収縮回数を１００％減少させる量）を算出した
。
）、 その結果、本発明化合物
のＡＤ５ｏは、腹腔内投”“□
与の場合に１〜３０岬／Ｋｇであった。
のＡＤ５ｏは、腹腔内投”“□
与の場合に１〜３０岬／Ｋｇであった。
抗虚血活性
本発明化合物を完全脳虚血試験にかけた。脳虚血は、塩
化マグネシウムの急速な静注に基く６搏動停止により誘
発される。本試験における“生存時間″は各マウスのＭ
ｇ ＣＺ ２ 注射時から、観察し得る最後の呼吸
運動までの時間で測定される。この後者の運動を、中枢
神経系の最後の機能を指示するものと解釈する。呼吸停
止はＭｇ Ｃｌ ２投与後約１９秒で起こる。
化マグネシウムの急速な静注に基く６搏動停止により誘
発される。本試験における“生存時間″は各マウスのＭ
ｇ ＣＺ ２ 注射時から、観察し得る最後の呼吸
運動までの時間で測定される。この後者の運動を、中枢
神経系の最後の機能を指示するものと解釈する。呼吸停
止はＭｇ Ｃｌ ２投与後約１９秒で起こる。
雄のマウス（ＣＤＩチャールズリバー系）１０匹を１群
として試験した。
として試験した。
試験開始前の餌および水の摂取についてはなんら制限し
なかった。生存時間の測定は、本発明の被験化合物の腹
腔内投与１０分後に行った。結果を、被験化合物を与え
た試験群のマウス１０匹の生存時間と、液体媒質のみを
与えた対照群のマウス１０匹の生存時間の差異で表した
。生存時間の変化と被検化合物の投与量との比を片対数
曲線に表した。
なかった。生存時間の測定は、本発明の被験化合物の腹
腔内投与１０分後に行った。結果を、被験化合物を与え
た試験群のマウス１０匹の生存時間と、液体媒質のみを
与えた対照群のマウス１０匹の生存時間の差異で表した
。生存時間の変化と被検化合物の投与量との比を片対数
曲線に表した。
この曲線から３秒間有効量（ＥＤ３’）、すなわち、処
置されていない１０匹の対照群動物に比較して、試験群
動物の生存時間を３秒間延長するに有効な化合物の投与
ｉ（ｓｗ／Ｋｉ＋）が算出される。
置されていない１０匹の対照群動物に比較して、試験群
動物の生存時間を３秒間延長するに有効な化合物の投与
ｉ（ｓｗ／Ｋｉ＋）が算出される。
生存時間の３秒間延長は統計上有意であり、かつ再現性
を有するものである。
を有するものである。
本発明化合物のＥ Ｄ３”値は、腹腔内投与の場合、１
０〜６０〜／砕であった。
０〜６０〜／砕であった。
最後に、本発明化合物を低圧性酸素欠乏症実験に適用し
た。
た。
ＣＤＩ系マウスを部分的な減圧状況（１９０ｍＨｇ、酸
素分圧５．２５％に対応）下に置き、酸素欠乏状態に維
持した。そ（２て動物の生存時間を観察した。この生存
時間は組織の酸化作用、特に脳の酸化作用を促進する薬
物により、増加される。
素分圧５．２５％に対応）下に置き、酸素欠乏状態に維
持した。そ（２て動物の生存時間を観察した。この生存
時間は組織の酸化作用、特に脳の酸化作用を促進する薬
物により、増加される。
試験開始１０分前に、被検化合物を数種類の用量で腹腔
内投与した。対照動物との比較に基く生存時間の増加率
Ｃ％）を計算した。生存時間の１００％増加を示す用量
である。平均活性容［（ＡＡＤ）を図式的に求めた。幾
つかの本発明化合物のＡＡＤは、腹腔内投与において、
１０〜３０ｓｐ／Ｋｑであつた。
内投与した。対照動物との比較に基く生存時間の増加率
Ｃ％）を計算した。生存時間の１００％増加を示す用量
である。平均活性容［（ＡＡＤ）を図式的に求めた。幾
つかの本発明化合物のＡＡＤは、腹腔内投与において、
１０〜３０ｓｐ／Ｋｑであつた。
薬理実験の結果から本発明の化合物は、抗うつ作用およ
び抗虚血作用を有することが示された。
び抗虚血作用を有することが示された。
従って、本発明化合物は、覚醒障害の治療、特に脳血管
損傷および老人病でみられる脳硬化症に起因する行動障
害の治療、および代謝性脳疾患の治療、さらには抑うつ
症の治療に用いることができる。
損傷および老人病でみられる脳硬化症に起因する行動障
害の治療、および代謝性脳疾患の治療、さらには抑うつ
症の治療に用いることができる。
従って本発明は、本発明に係る化合物および／またはそ
の塩を有効成分とし、特に経口または非経口投与に適す
る賦形剤を含有してなる蚕での医薬組成物を包含するも
のである。
の塩を有効成分とし、特に経口または非経口投与に適す
る賦形剤を含有してなる蚕での医薬組成物を包含するも
のである。
本発明化金物は経口または非経口的に投与することがで
きる。
きる。
一日当りの投与量は非経口投与の場合１〜１００哩、経
口投与の場合５〜５００−１とすることができる。
口投与の場合５〜５００−１とすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はフェニル、ハロフエニル、メチルフェ
ニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニルもしくはナフチル基を表し、Ｒ＿２は
水素、メチルもしくはフェニル基を表し、Ｒ＿３は水素
もしくはベンジル基を表す。ただし、Ｒ＿１がフェニル
もしくは４−フルオロフェニル基であり、Ｒ＿２が水素
であり、Ｒ＿３が水素もしくはベンジル基である化合物
を除外する。〕 で示される化合物であるフロ〔３，２−￥Ｃ￥〕ピリジ
ン誘導体およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、第１項に記載のフロ〔３，２−￥Ｃ￥〕ピリジン誘
導体の製造方法であつて、 （１）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿４はベンジル、ベンゾイルもしくはアセチ
ル基である〕 で示される４−オキソピペリジンと、ピロリジンを反応
させて 式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物を得、 （２）該化合物（III）と 式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は第１項の定義に従う〕の
アルファー臭化ケトンを反応させて 式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を得、 （３）該化合物（Ｖ）を閉環させて 式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示されるフロピリジンを得、 （４）Ｒ＿４がアセチルもしくはベンゾイル基である時
、化合物（VI）を酸もしくは強塩基で処理することによ
りアセチルもしくはベンゾイル基を除去してＲ＿３が水
素である式（ I ）の化合物を得、あるいはＲ＿４がベ
ンジル基である時、所望により化合物（VI）を接触水素
添加してＲ＿３が水素である式（ I ）の化合物を得、
次いで工程（４）で得られた式（ I ）の化合物を、所
望により自体既知の方法で酸付加塩に変換することを特
徴とする方法。 ３、活性成分として第１項に記載のフロ〔３，２−Ｃ〕
ピリジン誘導体を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8414842 | 1984-09-27 | ||
| FR8414842A FR2570701B1 (fr) | 1984-09-27 | 1984-09-27 | Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106577A true JPS61106577A (ja) | 1986-05-24 |
Family
ID=9308136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60214460A Pending JPS61106577A (ja) | 1984-09-27 | 1985-09-26 | フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661498A (ja) |
| EP (1) | EP0178201B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61106577A (ja) |
| KR (1) | KR860002508A (ja) |
| AT (1) | ATE40554T1 (ja) |
| AU (1) | AU573390B2 (ja) |
| CA (1) | CA1291994C (ja) |
| DE (1) | DE3568045D1 (ja) |
| DK (1) | DK158953C (ja) |
| ES (1) | ES8605522A1 (ja) |
| FI (1) | FI82054C (ja) |
| FR (1) | FR2570701B1 (ja) |
| GR (1) | GR852356B (ja) |
| HU (1) | HU192365B (ja) |
| IL (1) | IL76535A0 (ja) |
| NO (1) | NO162821C (ja) |
| NZ (1) | NZ213620A (ja) |
| PT (1) | PT81206B (ja) |
| ZA (1) | ZA857457B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002526546A (ja) * | 1998-10-06 | 2002-08-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 |
| JP2002535334A (ja) * | 1999-01-19 | 2002-10-22 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 縮合ヘテロ環状化合物及びこれを神経変性疾患の治療に使用する方法 |
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|---|---|---|---|---|
| FR2566775B1 (fr) * | 1984-06-27 | 1986-10-31 | Synthelabo | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2619112B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-11-17 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2635977B1 (fr) * | 1988-09-07 | 1992-05-15 | Synthelabo | Utilisation de derives de tetrahydro-4,5,6,7 furopyridines pour obtenir des medicaments destines au traitement de l'obesite |
| US5795784A (en) | 1996-09-19 | 1998-08-18 | Abbott Laboratories | Method of performing a process for determining an item of interest in a sample |
| US5856194A (en) | 1996-09-19 | 1999-01-05 | Abbott Laboratories | Method for determination of item of interest in a sample |
| UA52681C2 (uk) * | 1997-04-08 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі |
| CZ294532B6 (cs) * | 1998-12-21 | 2005-01-12 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Benzisoxazoly a fenony jako alfa2-antagonisté, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutický prostředek |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (ja) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| DD210278A5 (de) * | 1982-03-05 | 1984-06-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine |
-
1984
- 1984-09-27 FR FR8414842A patent/FR2570701B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-09-06 AT AT85401732T patent/ATE40554T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-06 DE DE8585401732T patent/DE3568045D1/de not_active Expired
- 1985-09-06 EP EP85401732A patent/EP0178201B1/fr not_active Expired
- 1985-09-26 HU HU853694A patent/HU192365B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-26 ZA ZA857457A patent/ZA857457B/xx unknown
- 1985-09-26 PT PT81206A patent/PT81206B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-26 US US06/780,453 patent/US4661498A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1985-09-26 FI FI853719A patent/FI82054C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-26 CA CA000491635A patent/CA1291994C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1985-09-27 AU AU47952/85A patent/AU573390B2/en not_active Ceased
- 1985-09-29 IL IL76535A patent/IL76535A0/xx not_active IP Right Cessation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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