PT91054A - Processo para a preparacao de derivados de 5,6,7,8-tetrahidro-4h-isoxazolo {4,5-d} azepin-3-o1 (thaz) e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

BRISTOL-MYERS COMPANY "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO PE DERIVADOS m 5,6,7,8-TETRA-HIDRO-4H-ISOXAZOLO/· 4,5_d J AZEPIN-3-OL(THAZ) E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a compostos heterocíclicos de carbono que possuem propriedadee medicamentosas e bio-afecti-vae e ã sua preparação e utilização. Em particular, a presente in vençào diz respeito a derivados de 5,6,7,8-tetrahidro-4-H-isoxazo lo/” 4,5-d 7azepin-3-ol. Os compostos da presente invenção são uteis como reforçadores da função cerebral no tratamento de varias demências devidas a processos degenerativos, assim como no reforço da memória e da capacidade para adquirir novos cinhecimentos.

Os aspectos clínicos de várias demências degenerativas, assim como os problemas socioeconómicos que se verificam nas popula ções afectadas, são· facilmente compreendidos pelos especialistas na matéria. Vários tratamentos com fármacos dirigidos a estas per turbações estão, presentemente, em estudo. Entre esses farmacos. m - 2 - está um grupo de compostos conhecidos como agentes nootrópicos { ou, mais vulgarmente, como reforçadores de cognição. Alguns repre sentantes deste grupo de compostos estão a ser avaliados, presentemente, sob o ponto de vista clínico, para o tratamento de doentes com o diagnostico de doença de Alzheimer, uma perturbação séria e bastante vulgar do SNC na velhice. Quimicamente, estes fár-macos são membros de um grupo de derivados de N-substituído-2-pir ' 0 y.J. w r.~‘

-1: V 'Γ·ν rolidinona de formula .·%

a) X=H, Rs-CH^CONH^ (piracetam);

·, Λ- b) X=0H, R=—CHgCONH^ (oxiracetam); c) x=h, r=-ch2conhch2ch2n/· ch(ch3)272 (pramiracetam); d) X=H, Rs-CO^^ OCH^ (aniracetaraj. ‘ΐΐ -..¾.

Butler, et al., J. Med, Chem,. £2, 1984, 284-691, descreve as propriedades e testes de um membro representativo deste grupo de compostos. us resultados clínicos preliminares com estes agentes nootrópicos, exemplificados pelas estruturas la)-d), indicam que estes fármacos podem ter alguns efeitos benéficos no tratamento da demência senil na velhice. ' ·

Yevich, et al., na patente de invenção norte-americana ni 4 668 687, refere uma série de compostos nootrópicos de fórmula geral £: .V'- ----- -'Vt*-: £· : \ e - 3

2 na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo» arilo ou heterocíclico; o símbolo 7 representa um átomo de hi drogénio ou está combinado cora o símbolo Rg sob a forma de um núcleo benzénico fundido} o símbolo Rg representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo; e o símbolo Rg representa um grupo alquilo ou pode combinar-se com o símbolo Rg para formar um sistema nuclear de 2-pirrolidinona, ftalimida ou isoindolona. Tanto quanto sabemos, os novos derivados de tetrahidroisoxazolo/* 4,5-d./--azepina, incluídos na presente invenção, não estão relacionados estruturalmente com qualquer agente nootrópico referido. 0 heterociclo básico, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-i soxalazolo-[ 4» 5-d /azepin-3-ol (também conhecido como THAZ), foi descrito por Krogsgaard-Larsen, et al». em Acta Chem. Scand.. B28 (1974), 533-538. Nos estudos de ligação de receptores, THAZ foi referido por antagonizar a ligação do ácido —aminobutírico (GABA) e da glicina em certos neuronios; veja-se: P. Krogsgaard-Larsen, et al.. J. Neurochem. 2i(5), 1982, 1319-1324; C. Braestrup, £t al., ibid, 47(3), 1986, 691-696.

Os novos derivados THAZ e a sua utilidade, referidos na presente invenção, não foram sugeridos de qualquer modo na técnica

anterior

RESUMO DA INVENÇÃO

Descobriu-se que os derivados alquílicos, alílicos e fenal-quílicos de 5,6,7,8-tetrahidro-4H-isoxazolo/' 4,5-d 7azepin-3-ol (THAZ) reforçam a função cerebral, bem como a memória, a cognição e a capacidade para adquirir novos conhecimentos. Estes derivados têm propriedades anti-amnésicas específicas.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a derivados alquílicos e fenalquílicos de tetrahidro-isoxazolo/ 4,5-d _7azepina com proprie dades psicocognitivas e que correspondem ã fórmula geral estrutural

Na fórmula geral (I) o símbolo R]_ pode representar um átomo de hi drogónio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil--alquilo inferior, alilo ou fenil-alquilo inferior. "Inferior” significa grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; os símbolos e Rj, na fórmula geral (I), representam cada um, independentemente, ura par de electrões não ligados ou um grupo al quilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, alil ou fenil-alquilo inferior. "Cicloalquilo'· significa núcleos carbo cíclicos trigonais ou hexagonais. Será evidente para os entendidos na matéria que a fórmula geral (I) representa uma estrutura que compreende um tipo de afinidade isomérica enólica (entre Ia e ' Ib) e, como tal, um dos símbolos 1*2 e R^ deve representar, sempre, um par de electrões não ligados. As linhas a cheio e ponteado da fórmula geral (I) representam uma ligação química simples ou dupla.

As estruturas isoméricas Ia (forma enólica^ e Ib (forma cetónica) representam dois grupos de compostos: grupos isoxazolo N-substi-tuídos e grupos isoxazolo O-substituídos, respectivamente, que compreendem a série de compostos da presente invenção. Os membros preferidos destes dois grupos são compostos em cuja fórmula geral O símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Deve entender-se que a presente invenção inclui os estereo— isómeros, por exemplo, os isómeros ópticos, incluindo enantióme-ros individuais e misturas de enantiómeros que podem aparecer como consequência da assimetria estrutural devida a presença de um átomo de carbono assimétrico que pode estar incorporado em alguns compostos das séries presentes, tal como ^/^j^-butilo, etc. A separação dos isómeros individuais efectua—se por aplicaçao de vários métodos que são bem conhecidos dos especialistas na maté^" ria.

Para utilização medicinal, podem preferir-se, em alguns casos, os sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, nos quais o anião não contribui significativamente, para a toxicidade ou actividade farmacológica do catião orgânico. Os sais de adição de ácidos obtêm-se quer mediante reacção de uma base orgânica de estrutura (I) com um ácido orgânico, ou inorgânico, de preferência por contacto em solução, quer mediante qualquer dos métodos convencionais descritos na literatura apropriada para qualquer praticante entendido na matéria. Exemplos de ácidos orgâ nicos apropriados são os ácidos carboxílicos, ácido fumárico, áci do isotiónico, ácido succínico, ácido pamóico, ácido ciclâmico, ácido piválico e similares; ácidos inorgânicos apropriados são os ácidos halogenídricos, tais como HC1, HBr e Hl; ácido sulfúricof ácidos fosfóricos e similares. Adicionalmente,,a presente invenção engloba também: qualquer composto de fórmula geral (I) que exista sob a forma de produto de solvatação, tal como um hidrato.

Os compostos da presente invenção podem preparar-se conve-nientemente por meio de um processo geral que se representa no Esquema 1: % η -

rv^ocHj

I

No Esquema 1, o 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-4H-isoxazolo [ 4,5-â 7azepiaa-6-carboxilato de metilo (III) é alquilado originando uma mistura de compostos N- e 0-alquilados (Ilb e Ilâ, res-pectivamente)· Separam-se estes compostos alquilados, por exemplo, por cromatografia em coluna, e os isómeros individuais enol-ceto são submetidos a refluxo no seio de uma base alcoólica, clivando assim o grupo carboxilato de metilo para se obterem os derivados I- e 3-alquilados de THAZ, Ia e Ib, respectivamente.

Estes derivados mono-alquilados de THAZ, Ia e Ib, podem ser ainda alquilados (utilizando-se qualquer dos numerosos processos convencionais) na posição 6 para se obterem os compostos dialquilados Id e Ic.

Utilizando-se este esquema processual básico ou escolhendo entre várias modificações familiares aos entendidos na matéria de síntese orgânica, podem obter-se os compostos desejados da presen te invenção.

Os compostos intermédios sintéticos (III) podem preparar«se por intermédio do Esquema 2*

Esquema 2

III

Uma desvantagem do processo de conversão directa é a formação do composto isomérico, não-desejado, de formula geral: - 9 ί

No Esquema 2, o composto intermédio perhidroazepina (VI) (preparado a partir do composto (VII), de acordo com Krogsgaard--Larsen, et al., Eur. J. Mcd. Chem». 14« 1979» 157-164) pode con-verter-se, directamente, em um composto (111) com hidroxilamina ou, indirectamente, via compostos intermédios (V) e (IV). 0 composto cetálico intermédio (V) resulta da cetalizaçao etilenoglicóli-ca do composto (VI) e converte-se, por sua vez, no composto inter médio ácido carbohidroxâmico (IV) mediante reacção com hidroxilamina· A descetalizaçào e o encerramento do núcleo do composto (IV), em meio ácido, origina o composto (III) na fase final da via indirecta.

Verificou-se que os compostos da presente invenção reforçara a actividade da função cerebral utilizando-se como uma defesa prima ria a inversão da amnésia induzida por choque electroconvulsivo por descida da resposta de anulação passiva (veja-se: Banfis, et al., J. Pharraacol. Eeth.. 8, 1982, 225J Janvik, Ann. Rev. Psychol·· 25. 1972, 457; e HcGaugh e Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology. 8, 1965, 139· Compostos de referência, tal como pramiracetam, pi-racetam, aniracetam, etc·, que possuem actividade neste paradigma, têm sido considerados como influindo nos processos da memória e podem ser úteis no tratamento de várias demências devidas a processos degenerativos ou em doenças, tal como a doença de Alzheimer. 0 processo de descida de anulação passiva/amnésia induzida por choque electroconvulsivo consiste em duas sessòes: uma fase de exercício e uma fase de teste. Em geral, os ratos que não re- - 10 - 10 • ι

'· cebem choque electroconvulsivo apresentam retenção definida da resposta, enquanto os animais que recebem o choque electroconvulsivo mostram amnésia relativamente ã sua incapacidade de se lembrarem de que, ao descerem a plataforma, receberão um choque nas patas. Os compostos activos do teste invertem os efeitos amnésicos do choque electroconvulsivo. '· j·’'

••'V

V -

Utilizaram-se dois grupos de controlo: controlo simulado--CEC (sem CEC) e controlo veículo-CEC (sem fármaco), para avaliar os efeitos do fármaco e os níveis de capacidade para adquirir novos conhecimentos, medidos por meio da descida ao trabalho de anu lação passiva. Todos os animais tratádos com o fármaco receberam o choque electroconvulsivo (CEC). Os compostos TRAZ e o veículo (água desionizada) foram administrados, por via oral, 30 minutos antes do exercício de anulação passiva, no primeiro dia. Considera-se activo· um composto do teste. para um dado nível de dosagem· se a laténcia média de descida (quebra) e estatisticamente maior do que o valor para o grupo de controlo veículo-CEC (sem medicamento) e, estatisticamente, não diferente do valor para o grupo de cohtrolo simulado-CEC (sem CEC). Considera-se que um composto de teste possui actividade intermédia, para um dado nível de dosagem, se os resultados para o grupo com o fármaco são, estatisti camente, diferentes de ambos os grupos de controlo. A importância dos resultados do teste, obtidos para OS compostos da presente invenção, indica a sua utilidade em algumas aplicações específicas, nas quais o reforço psicocognitivo ou os efeitos nonnalizantes na função cerebral serão altamente desejá f veis* Entende-se que estes compostos são úteis no tratamento de demências devidas a processos degenerativos, doenças e similares como alguns exemplos específicos, considera-se a disfunção da memória relacionada com a idade; a demência relacionada com a SIDA; a demência por enfarte múltiplo; a doença de Alzheimer; a demência relacionada com a doença de Farkinson e similares. De modo., idêntico, os compostos são úteis no reforço da memória e nos processos de aprendizagem e para a aquisição de novos conhecimentos, assim como nos tratamentos de défices, tais como nos défices veri ficados nas perdas de memória senescentes benignas, incapacidades de aprendizagem e determinados estados de atraso, por exemplo, a disfunção cerebral mínima. Outras aplicações que se preveem para os compostos da presente invenção poderão ser o tratamento de per turbações mistas, tais como dislexia, afasia e síndrome de Touret te.

Como complemento à utilidade dos compostos de fórmula geral (1), como agentes de reforço da cognição ou estimulantes ligeiros da actividade neurónica, descobriu-se que são úteis na prevenção da amnésia que resulta do choque electroconvulsivo. Tal actividade não se refere, apenas, ã retenção da memória nos processos de senilidade e dD envelhecimento normais, mas deverá ser útil na pro tecção contra a amnésia^· produzida pelos efeitos do choque electroconvulsivo quando se utiliza elinicamente. 0 choque electroconvulsivo utiliza-se para tratar alguns grupos de doentes psiqui átricos, particularmente os doentes deprimidos que são refractá- rios a terapêutica farmacológica tradicional. Eeta bem documenta-1 do que estes tratamentos por choque electroconvulsivo induzem o efeito secundário, indesejável, da amnésia nos doentes a quem se administram. Os compostos presentes que mostram actividade na pro tecção contra a amnésia, produzida pelos efeitos do choque electroconvulsivo nos testes farmacológicos, deverão ser auxiliares úteis para uso clínico do choque electroconvulsivo no tratamento também., como anti-amnésicos psiquiátrico. Os compostos são úteis contra as amnésias induzidas por medicamentos, por exemplo, benzo diazepinas, álcool, etc.; ou por traumas, por exemplo, lesões cra nianas, post-neurocirúrgia e assim por diante.

Em resumo da descrição anterior, os compostos presentes apresentam propriedades de reforço da função cerebral adequadas à sua utilização no tratamento de demencias, reforço da memória e cognição, inversãoy e/ou prevenção da amnésia e certas aplicações mistas. Assim, outro aspecto da presente invenção diz respeito a um processo de reforço da função cerebral nos mamíferos com neces sidade de tal tratamento que compreende a administração sistémica a tais mamíferos, de uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (l) ou de um seu sal de adição de ácido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A administração e regime de dosagem de um composto de fórmula geral (I) consideram-se de modo idêntico aos do composto de referência piracetam; veja-se: Reisberg, et al.. em Drug Develonment Research. 2475-480, (1982); tfeng, ej| al.. em Rational Drug Theranv. 17(5). 1985, 1-4; Reisberg, et al.. em Psvchouathology in the Aged. New York, Editonas, Oole and Barrett, Ί' /

Raven Press, *1 âit» Is. 1 paginas 243-245, e prarairacetam; veja-se: Butler, n., 27, 1934,

Ainda que a dosagem e o regime de dosagem devam ser cuidado samente ajustados para cada caso, utilizando-se um critério profissional preciso e considerando a idade, o peso e estado de saúde do doente, a via de administração e a natureza e extensão da deterioração mental, geralmente a dose diaria devera ser de cerca de 0,1 g a cercã de 10 g, de preferencia de 0,5 g a 5 g, quando administrada per via oral. Em alguns casos, pode obter-se um efei to terapêutico suficiente com doses mais baixas, enquanto em ou- /V jjl· - · tros deverão ser necessárias doses maiores. Como e evidente para os entendidos em farmacologia clínica, a quantidade do composto de fórmula geral (I) que constituí a dose diária pode administrar -se em uma dose única ou em doses divididas, tendo em conta os princípios compreendidos pelos praticantes da matéria e necessários para a prática da sua técnica. Â designação "administração sistémica", aqui utilizada,refe re-se ás vias oral, sublingual, bucal, nasal, dérmica, rectal, intramuscular, intravenosa e subcutânea. Geralmente, será de considerar que, quando um composto da presente invenção é administra do por via oral, que é a via preferida, deverá necessitar-se de uma quantidade ligeiramente maior do ingrediente activo para se produzir o mesmo efeito de uma quantidade um tanto menor, quando administrada por via parentérica. De acordo com a boa prática olí nica, é preferível administrar-se os presentes compostos em ura ní - 14 w Φ· % vel de concentração que produza efeitos benéficos eficazes sem causar quaisquer efeitos secundários nocivos ou desagradáveis.

Sob o ponto de vista terapêutico, os presentes compostos sao administrados, geralmente, sob a forma de composições farmacêuticas que compreendera uma quantidade eficaz como reforço da função cerebral de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co, e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições farmacêuticas para efectuar tais tratamentos deverão conter uma maior ou menor quantidade (por exemplo, de 95# a 0,5#) de, pelo menos, um composto da presente invenção em associação com um veículo farmacêutico, cujo veículo compreenda ura ou mais diluentes líquidos, semi-sólidos ou sólidos, auxiliares de enchimento e formulação que não sejam tóxicos e sejam inertes e aceita veis sob o ponto de vista farmacêutico. Tais composições farmacêu ticas apresentam-se, de preferência, sob formas de dosagem unitárias, isto é, unidades fisicamente separadas que contêm uma quantidade prè-determinada do fármaco correspondente a uma fracção ou múltiplo da dose que se calcula para produzir a resposta terapêutica desejada. Na prática usual, as unidades de dosagem contêm a totalidade, 1/2, 1/3 ou menos de uma dose única. Uma dose única, de preferência, contém uma quantidade suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado após a administração em uma aplicação de uma ou mais unidades de dosagem, de acordo com o regime de dosagem pre-determinado, usualmente a totalidade, metade ou um terço ou menos da dosagem diária administrada uma vez, duas vezes, *'<·· *'<··

- w três vezes ou mais por dia. É de considerar que outros terapêuticos podem estar presentes, também, em tais composições.

As composições farmacêuticas que fornecem de 0,1 a 1 g de ingrediente activo, por unidade de dosagem, são as preferidas e, con-venoionalmente, preparam-se sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pó, suspensões oleosas ou aquosas, xaropes, elixires e soluções aquosas. As composições orais preferidas apresentam-se sob a forma de comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica), agentes desintegrantes (por exemplo,amido) e agentes molhantee (por exemplo, laurilsulfato de sódio). As soluções ou suspensões de um composto de fórmula geral (I) com veículos farma cêuticos convencionais são utilizadas para as composições parente ricas, tais como uma solução aquosa para injecção intravenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular. Tais composi-ÇÕeSj que possuem a limpidez desejada, a estabilidade e a adaptação para a via parentérica, obtem-se por meio da dissolução de cerca de 0,1# a 10# em peso do ingrediente activo, na água ou em um ve£ culo que consiste em um álcool alifático poli-hidroxilado, tal como glicerina, propilenoglicol e os polietilenoglicóis ou suas misturas. Os polietilenoglicóis consistem em una mistura de polie tilenoglicóis não voláteis, usualmente líquidos, que são solúveis na água e nos líquidos orgânicos e que possuem pesos moleculares de cerca de

DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS

Os compostos que constituem a presente invenção e os seus métodos de preparação, assim como a sua actividade biológica, serão considerados com maior pormenor nos exemplos seguintes que são dados apenas cora a finalidade de ilustração e não são construídos como limite ao âmbito ou objectivo da invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius* quando não especificado. As características espectrais da ressonância magnética nuclear (RMN) referem-se a desvios (<£) químicos expressos em partes por milhão (ppm) versus tetrametilsilano (TMS) como padrão de referência, excepto em em que se utilizou o 3-(trímetilsilil)--propano-sulfonato de sódio. A área relativa relacionada com os vários desvios dos dados espectrais do protão (RM^H) corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um tipo funcional particular na molécula. A natureza do desvio no que respeita a multiplicidade é referida como: singuleto largo (bs), singuleto (s), multipleto (m), dupleto (d), dupleto de dupleto (dd), tripleto (t) ou quarte to (q). As abreviaturas utilizadas são: DKSO-dg (perdeuterodime-tilsulfóxido), CDCl^ (deuteroclorofórmio ) e são, além disso, con vencionais. As descrições espectrais de infravermelhos (IV) incluem, apenas, os números de ondas de absorção (cm”^) que possuem valor de identificação do grupo funcional. Todos os compostos deram análises elementares satisfatórias (dentro de - 0,4$ dos valo res teóricos). A TLC e a cromatografia em coluna (cc) foram efec- 17 ί

V tuadas mediante utilização de placas ^254 (Merck) de gel de sílica (SiO^) e gel de sílica (Woelm 0,063-0,100 mm), respectivamente. As colunas foram desenvolvidas por meio de gradientes de eluiçao. passo a passo.

Exemplo 1

Acetal etilénico do l-metoxicarbonil-4-oxoperhidroazeT>ina-5-carbo-xilato de etilo (V)

Submeteu-se a refluxo, em um separador de água Dean-Stark, durante 4 horas, uma mistura de 26,9 g (0,11 moles) de 1-metoxicar bonil-4-oxoperhidroazepina-5-carboxilato de etilo (VI; veja-se: Krogsgaard-Larsen, et al.. Eur. J, Ked. Cbem.. 14. 1979, 157-164), 30,7 ml (0,55 moles) de etilenoglicol, 2,11 g (ll mmoles) de ácido 4-tolueno-sulf6nico hidratado e 200 ml de tolueno. Após a adição de 200 ml de tolueno, lavou-se a mistura reaccional com uma jw 1 φ- solução saturada de 50 ml de hidrogeno carbonato de sodio, secou--se (K^CO^) e evaporou-se para se obter 0 composto (V), impuro, que se utilizou sem purificação ulterior, como composto inicial para a síntese do composto (IV).

Exemplo 2

Acetal etilénico do ácido l-metoxicarbonil-4-oxoncrhidrúâzepina--5-carbohidroxâmico (IV) ,17 moles) λ uma solução de 11,6 g de cloridrato de hidro xilamina em 80 ml de metanolr adicionou-se, ã temperatura de 40°C e com agitação, uma solução de metóxido de sódio em 80 ml de meta nol, preparada com 7,7 g (0,33 mole) de sódio, A esta solução adi cionou-se, ã temperatura de 0°C, uma solução do composto (V), impuro (31*6 g; ca. 0,11 mole) em 40 ml de metanol. Deixou-se esta mistura ã temperatura de 25°C, com agitação, durante 24 horas, e após arrefecimento à temperatura de 0°C e com agitação contínua, ajustou-se o pH da solução a ca, 3 por meio da adição de uma solu ção 2,5 M de ácido clorídrico em acetato de etilo. Filtrou-se e evaporou-se a mistura reaccional e, depois, extraiu-se com acetato de etilo; após filtração e adição de 50 ml de petróleo de iluminação, o composto (IV) cristalizou. 0 rendimento do composto (IV) foi de 12,0 g (39#); p.f.: 152,0°-154,0°C. Análise:

Exemplo 3 3-hidroxi-5.6.7,8-tetrahidro-4H-isoxazoloZ' 4.5-d 7-azenina-6-car-boxilato de metilo (III)

Método A A uma solução de 12,0 g (0,044 mole) do composto (IV) em 45 ml de metanol adicionaram-se 45 ml de ácido clorídrico concentra do á temperatura de 80°C. Após aquecimento contínuo á temperatura de 80°C durante 15 minutos, evaporou-se a mistura reaccional até ca. de 40 ml e, depois, extraiu-se com clorofórmio (3x100 ml). Secaram-se (MgSO^) as fases orgânicas reunidas, filtraram-se e evaporaram-se se obterem 5»45 g ( Análise: C9Hi2N2°4* izou-se o resíduo em acetato de etilo para do composto (III); p.f.: 127,0°-128,0°C.

Método B A uma solução de 2,86 g (0,041 mole) de cloridrato de hidro xilamina em 20 ml de uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de só dio (pH = 10,0) aáicionaram-se, gota a gota, e com agitação, à temperatura de 0°C, 10,0 g (0,041 mole) do composto (VI). Por adi ção simultânea, gota a gota, de uma solução aquosa 2 M de hidróxi do de sódio, conservou-se o pH em 10 i 0,2. Depois de concluída a adição do composto (VI), continuou-se a agitação da mistura reac-cional â temperatura de 0°C durante 1 hora, t,durante este período, conservou-se o pH da solução em 10 - ϋ,2 como se descreveu antes. Adicionou-se a mistura reaccional (0°C) a 50 ml de ácido clorídri. co concentrado, â temperatura de 0°C, e extraíu-se esta mistura com diclorometano (5x150 ml). Secaram-se (MgSO^) as fases orgânicas reunidas e evaporaram-se e submeteu-se o resíduo a cromatogra fia em coluna [ SiO^: 150 g; eluente: tolueno/acetato de etilo (l:l) contendo 2# de ácido acético glacial J, As fracções que con tinham o composto secundário, não-desejado, 1,3,4,5,7,8-hexahidro -3-oxo-6H-isoxazolo/3,4-d ./azepina-ô-carboxilato (VIII) foram eli minadas. 0 rendimento do composto (III) foi de 3,68 g (42$)· 0 espectro IV,. desta amostra do composto (5) foi idêntico ao do com posto (III) preparado pelo método A.

Método C A uma solução aquosa (30 ml; pfl = 9,86) de 0,56 g (0,008 mo de earbo les) de cloridrato de hidroxilaraina e 3» 39 g nato de sodio adicionou-se, gota a gota, e com agitaçao, a temperatura de 25°C, uma solução do composto (VI) (1,95 g; 0,008 mole) em 4 ml de metanol. Após terminar a adição do composto (VI), veri ficou-se que o pH da solução era de 9»63 e continuou-se a agitação ã temperatura de 25°C durante 45 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a 8 ml de ácido clorídrico concentrado, ã tempera tura de 25°G, e extraiu-se esta mistura com clorofórmio (3x50 ml). Secaram-se (KgSO^) as fases orgânicas reunidas e evaporaram-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna /SiO^: 60 g; elu-ente: tolueno/acetato de etilo (l:l) contendo 2% de ácido acético glacial J, Eliminaram-se as fracçoes que continham o composto (VIII), 0 rendimento do composto (£) foi de 214 mg (13%)· 0 espeç tro IV desta amostra do composto (III) foi idêntico ao do compos to (III)« preparado pelo Método A.

Exemplo 4 Sínteses do 5-alcoxi-5« 6. 7.8-tetrahidro-4H-isoxazoloZ‘ 4.5-d _7aze-nina-6-carboxilato de metilo (lia) e do ?-alouil-1.3.4.5.7.8-he-xahidro-3-oxo-6H-isoxazoloZ~ 4.5-d .7azcpina-6-carboxilato de meti-lo (Ilb)

Processo Geral A uma solução de 6,37 g (0,030 mole^ do composto (III) em 90 ml de acetona adicionaram-se 10,4 g (0,075 mole) de carbonato de potássio # submeteu-se a mistura a refluxo durante 30 minutos. A esta mistura adicionou-se o halogeneto de fenilalquilo, de al-quílico ou de alilo apropriados. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 24 horas, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna [SiO^: 200 g; eluentes: tolu eno/acetato de etilo (2:1) e, subsequentemente, acetato de etilo puro J com a finalidade de separar os compostos N- e O-alquilados (Ilb) e (lia). Para evitar reaeçôes de rearranjo/eliminação, nao desejadas, que podem ocorrer nas reaeçôes de alquilação cicloal-quílicas, pode utilizar-se a alquilação redutora do composto (III) com uma cicloalcanona e cianoboro-hidreto de sódio.

Exemplo 5 3-metoxi-5.6.7.8-4H-isoxazolo C 4.5-d 7azeoina-6-carboxilato de metilo (IlaJ e 2-metil-1.3«4.5.7.8-hexahidro-3-oxo-6H-isoxazolo ζ 4.5-d _7azepina-6-carboxilato de metilo (Ilb) (Ha):

Utilizando-se o processo do Exemplo 4 e iodeto de metilo como halogeneto de alquilo, obtiveram-se os dois compostos isomé-ricos (11). Rendimento: 37$; p.f.: 94,0°-96,0°C. Análise: C10H14N2°4· I.V.(KBr) cm-1: 2970-2580 (m-w, várias faixas); 1695 (s), 1655 (s), 1480 (m).

Rfilí1H (CPC13) 6 : 4,05 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,8-3,5 (4H, t largo), 3,1-2,8 (2H, t largo), 2,7-2,4 (2H, t largo)* (11¾):

Rendimento: 3C$; p.f.: 116,0°-118,0°C. Análise: c10Hi4íl204· I.V. (KBr) cm*"1: 3000-2750 (ra-v, várias faixas); 1685 (s), 1635 (m), 1520 (s). RM^H (CDCl^) S : 3,77 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,8-3,4 (4H, t largo), 2,9-2,3 (4H, m).

Utilizando-se o processo do Exemplo 4 e o halogeneto de alquilo apropriado (por exemplo, iodeto de etilo, brometo de propilo, brometo de benzilo, etc.), preparam-se outros compostos inter médios (lia) e (Ilb).

Exemplo 6

Cloreto de 3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidro-4H-ÍBQxazolo [ 4.5-d -7aze-nínio (cloridrato de 0-metil-THAZ) (Ia: R~ - Mc)

Submeteu-se a refluxo durante 48 horas uma solução de 4,53 S (0,02 mole) de (lia) (R = Ke) em 40 ml de uma solução meta nólica 4M de hidróxido de potássio. Evaporou-se a mistura reaccio nal e extraiu-se com clorofórmio (3x75 ml)· Secaram-se (KgSO^) as fases orgânicas reunidas e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de uma solução metanólica 3?·' de ácido clorídrico e, após adição de 30 ml de acetato de etilo, o composto (7c) impuro cristalizou. Após recristalização (metanol/acetato de etilo/petróleo de iluminação), obtiveram-se 3,05 g (74$) do composto (la) deseja do. P.F.: 201,0o-202,0°C. Análise: CgE^ClN^. I.V. (KBr) cm”1: 3100-2300 (s-m, várias faixas), 1660 (m), 1560 (s), 1550 (s), 1530 (s). «A (D20) s : 4,00 (3H, s), 3,7-3,4 (4H, m), 3,4-3,1 (2H, t largo), 2,9-2,7 (2H, t largo).

Exemplo 7

Brometo de 2-metil-l.5.4«5.7t8-hexahidro-3-oxo-6H-isoxazolo £ 4.5-d 7azeoínio (bromidrato de 2-metil-THAZ) (Ib: R., - me)

Conservou-se a temperatura de 25°C, durante 48 horas, uma solução de 3,50 g (0,016 mole) do composto (Ilb) (R -He} em 35 ml de uma solução de ácido bromídrioo a 33$ em ácido acético glacial t, depois, evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo (metanol/ éter) para se obterem 3,19 g (83$) do composto (Ib) desejado; p. f.: 171,0°-173,0°C. Análise: CgE^BrN^. I.V. (KBr) cm”1: 3340 (s), 3210 (m), 3000-2420 (s-m, várias faixas), 1650 (s), 163§ (s), 1485 (m). Μ!Η (D20) | : 3,65 (3H, s), 3,7-3,4 (4H, m), 3,3-3,1 (2H, m), 2,9-2,7 (2H, t largo).

Exemplo 8

Hidrogenofumarato de 2-etil-l.3.4.5.7.8-hexahidro-»3-oxo-6H-isoxa-zolo /4.5-d ^azenínio (hidrogenofumarato de 2-etil-THAZ) (Ib; R^gJ

Conservou-se à temperatura de 25°C durante 72 horas uma so lução de 5,15 g (0,024 mole) do composto (ilb; R = Et) em 30 ml de uma solução de ácido broraídrico a 33$ em ácido acético glacial e, depois, evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de água e após a adição de 6 g de carbonato de sódio, extraíu-se a mistura com clorofórmio (3x50 ml)· Secaram-se fagSO^) as fanes orgânicas reunidas e evaporaram-se para se obterem 2,86 g (ca. 0,016 mole) do composto, oleoso, impuro, 2-etil‘-THAZ. Dissolveu-se este resí-? duo em uma mistura de 2 ml de etanol e 20 ml de éter e adicionou--se uma solução de 1,86 g (0,016 mole) de ácido fumárico em 25 ml de 2-propanol. Recristalizou-se o precipitado do composto (Ib), impuro, em metanol/éter para se obterem 4,12 g (65$) do composto em título; p.f.: 174,0°-176,0°C. Análise: C^^H^gNgOg. I.V. (KBr) cm*’1: 3600-3200 (m, sinal largo), 3010-2400 (s-m várias faixas), 1690 (s), 1665 (s), 1480 (w). RM^H (D20) | : 6,63 (2H, s), 3,96 (2H, f, I 7 Hz), 3,5-3,3 (4H, m), 3,2-3,0 (2H, t largo), 2,7-2,5 (21, I largo), 1,24 (3H, t, J 7 Hz).

Exemplo 9

Hidrogenofumarato de 2-pro-pil-l, 5.4. 5.7.8-hexahidro-5-oxo-6H-iso-xazolo £ 4.5-d /azeoínio (hidrogenofuraarato de 2-pronil-THAZ) (Ib; 1» «, Pr)

Conservou-se à temperatura de 25°C durante 72 horas.- uma so luçáo âe 1,01 g (0,004 sais) do composto (Ilb; R « Pr) em 8 ml le/ ** uma solução de ácido bromídrico a 33$ em ácido acético glacial e, depois, evaporou-se. Misturou-se o resíduo com 30 ml de uma solução aquosa 1K de hidróxido de sódio e extraiu-se esta mistura com dicloroaetano (3x25 ml). Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com 25 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se para se obterem 0,83 g (ca. 0,004 mole) do composto oleoso, impuro, 2-propil-THAZ. Dissol veu-se este resíduo era 4 ral de 2-propanol e adicionou-se uma solu ção de 0,46 g (0,004 mole) de ácido fumárico em 4 ml de 2-propa-nol. Recristalizou-se 0 precipitado do composto (Ib) impuro em metanol/éter para se obterem 0,87 g (70$) do composto (Ib) puro; p. f.: 189°C (decomp.). Análise: H20N2°6* I.Y. (KBr) cm : 36OO-33OO (m, sinal lai -2400 (m-w, várias faixas), 1690 (s), 1665 (s> :go), 3010 (m), 286 5-1. (D20) í : 6,61 (2H, s), 3,87 (2H, (4H, m), 3,07 (2H, t, 5 Hz), 2,65 (2H, t, J 5 0,80 (3H, t, J 7 Hz). Λ 1 A t, J 6 Hz), 3,5-3,3 Hz), 1,8-1,5 (2H, m iJAUUl]S.U X** Hidros-enofumarato de 2-benzil-l.3.4.5.7.8-hexahidro-3-oxo-6H-ísO— xazolo £ 4.5-d _7azeoínio (hidrogenofumarato de 2-benzil-THAZ) (ib; Kj s cHjai 3,75 g (0,012 mole) do composto (Ilb; R s CH*Ph) foram des- protegidos segundo um processo análogo ao descrito antes no Exetji pio 9. A uma solução de 2,39 g (0,01 mole) do composto impuro 2--benzil-THAZ em 5 ml de 2-propanol adicionou-se uma solução de 1,16 g (0,01 mole) de ácido fumárico em 10 ml de 2-propanol. Re-cristalizou-se o precipitado com metanol/éter para se obterem 5,14 g (70$) do composto desejado; p.f,: 152°C (decomp.). Análise C18H20K2°6* l.V. (Or) cm"1: 5600-5300 (m, faixa larga), 3030 (w), 2980-2350 (m-w, várias faixas), 1705 (s), 5»06 (2H, s), 3»5-3»3 (4H, m), 3,1-2,9 (2H, t largo), 2,7-2,5 (2H, t largo).

Exemplo 11

Cloreto de 2.6-dimetil-l.3.4.5.7.8-hexahidro-5-oxo-6H-isoxazolo Γ 4.5-d .7azeoínio (cloridrato de 2.6-dimetil-THAZ) (Ic: R^=R^=We)

Uma solução de 2,50 g (0,01 mole) do composto (Ib; Rj - Me) em 30 ml de água, ajustada a um pH ca. 12 por meio da adição de carbonato de potássio, foi extraída com diclorometano (3x50 ml).

Evaporaram-se as fases orgânicas reunidas e dissolveu-se o resíduo oleoso em uma mistura de soluçoes aquosas de 25 ml (98$) de ácido fórmico e 25 ml (40$) de formaldeído. Submeteu-se esta solução a refluxo durante 4 horas e, depois, evaporou-se. Uma mistura do re síduo oleoso e 8 ml de água ajustada a um pH ca. 12 por meio da adição de carbonato de potássio foi extraída com clorofórmio (3x100 ml). As fases orgânicas reunidas foram secas sobre KgSO^ e evaporadas e foram dissolvidas em 5 ml de acetato de etilo e} após a adição de 10 ml de uma solução II de ácido clorídrico em acetato de etilo, 0 composto impuro precipitou. A recriatalizaçào em etanol/éter originou 1,45 g (66#) do composto em título; p.f.: 215°C (decomp.). Análise: CgH^^ClN^O^. ' I.V. (KBr) cm™3·: 3000-2780 (m-w, várias faixas), 2760-2100 (s, várias faixas), 1665 (s), 1470 (m), 1460 (m), 1440 (m), 1415 (m). RMN^H (D20) | : 3,6-3,4 (4H, m), 3,52 (3H, s), 3,2-3,0 (2H, t largo), 2,97 (3H, s), 2,8-2,6 (2H, t largo).

Exemplo 12

Hidrogenofumarato de 2-etil-6-metil-l.3.4.5.7.8-hexahidro-3-oxo--6H-isoxazoloZ’ 4.5-d 7azenínio (hidrogenofumarato de 2-etil-6--metil-THAZ) (ic: - Me. = Et) a N-metilaçáo de 0,89 g (0,003 mole) do composto (1¾; - Et) efectuou-se segundo um processo análogo ao descrito antes no Exemplo 11. A uma solução de 0,54 g (ca. 0,0028 mole) de 2-etil--6-metil-THAZ impuro em 2 ml de 2-propanol adicionou-se uma solu ção de 0,32 g (0,0028 mole) de ácido fumárico em 5 ml de 2-propa-nol. Após a adição de 5 ml de éter, o sal fumar ato impuro precipitou lentamente. A recristalização em metanol/éter originou 0,99 g (66#) do composto: p.f.: 126,0°-128,0°C. Análise: ^14^20^2^6* - 2^- I.V. (KEr) cm-1: 5000-2750 (rr.-w, várias faixas), 2750-2200 i (s-m, várias faixas), 1660 (s), 1465 Cm)# 1460 (m), 1450 (m)«

RlA (D20) & ; 6,61 (2H, s), 3,95 (2H, f, J 7 Hz), 3,6-3,4 (4H, m), 3,2-3,0 (2H, t largo), 2,99 (3H, s), 2,8-2,6 (2H, t largo), 1,27 (3H,t, J 7 Hz).

Exemplo 13

Sesquihidrogenofumarato de 2-propil-6-metil-l,3,4.5.7.8—hexahidro--3-0X0-6H-Ísoxazolο Γ 4.5-d 7-azeuínio (sesquihidrogenofumarato de 2-orot)il-6-metil-THAZ) (Ic; “ He; R- -Pr) A N-metilação de 0,42 g (0,0015 mole) do composto (Ib, R^ = Pr) efectuou-se segundo um processo análogo ao descrito no Exemplo 11. A uma solução de 0,29 g (ca. 0,0015 mole) de 2-propil-6--metil-THAZ impuro, era 2 ml de 2-propanol, adicionou-se uma solução de 0,27 g (0,0023 mole) de ácido fumárico em 4 ml de 2-propa-nol. Após adição de 8 ml de éter, o sal fumarato impuro precipitou lentamente. & recristalizaçào em metanol/eter originou 0,26 g (45#) do composto; p.f.: 124,0°-126,0°C. Análise: I.V. (KBr) cm"1: 2980-2770 (m-w, várias faixas), 2740-2200 (s-m, várias faixas), 1710 (s), 1660 (s), 1625 (s), 1455 (m). RMA (D20) S : 6,72 (3H, s), 3,92 (2H, t, J 6 Hz), 3,7-3,5 (4H, m), 3,2-3,0 (2H, t largo), 3,01 (3H, s), 2,8-2,6 (2H, t largo), 1,9-1,6 (2H, m), 0,84 (3H, t, J 6, 5 Hz).

Exemplo 14 2.6-dialquil-l.5» 4« 5.7.8-hexahidrQ-5-oxo-6H-i3oxazolo/~ 4» 5-d ] azepina. lc (2.6-dialquil-THAZ)

Em uma preparação típica, trata-se um composto do tipo 1¾. com uma quantidade equimolar ou com ligeira excesso de carbonata de potássio anidro no seio de um dissolvente aprótico, tal como acetonitrilo ou tetrahidrofurano, por meio da adição de uma quan tilai* equimolar de um halogeneto de alquilo apropriado em uma quantidade mínima do mesmo dissolvente. Aquece-se a mistura resul tante sob refluxo durante um período de 1 a 24 horas, filtra-se e concentra-se o filtrado in vacuo. 0 produto residualê recrlstaliza do em um dissolvente apropriado para se obter a base livre 2,6--dialquil-THAZ ou é tratado com HC1 etanólico ou com um ácido orgânico, tal como acido fumárico ou ácido maleicô, para se obter o sal correspondente. 0 grupo 6-alquilo introduzido por intermédio deste processo geral pode ser um grupo alquilo inferior, fenil--alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior ou alilo.

Exemplo 15 6-alquil-2-alcoxi-4. 5.7.e-tetrahidro-6H-isoxazoloZ" 4. 5-d _7azepina. ld (6-alquil-2-alcoxi-THAZ)

Os compostos deste tipo podem obter-se mediante o processo anterior, utilizando-se um composto do tipo la como composto ini ciai.

Exemplo 2-alquil—6-c 1 cloalqui 1-1«5.4.5.6.7-hcxahidro-5-oxo-6H-ÍBOxazolo L 4« 5-d 7azenina. lc (2-alquil-6-cicloalquil-THAZ)

Efectua-se uma preparação típica de acordo com o processo de Borch, e_t al., J. Amer. Chem» Soç., 95« 1971, 2897. Agita-se ã temperatura ambiente, durante 1 a 5 horas, uma solução de quantida des equimolares de um composto de tipo lb e de uma cicloalcanona e de um ligeiro excesso de um terço de equivalente de cianoboro— hidrato de sódio em metanol ou etanol, dilui—se com uma solução aquosa de NaCl e extrai-se com éter ou clorofórmio. Lava—se o ex— tracto orgânico com várias porções de água, seca-se sobre sulfato de sódio ou de magnésio, anidros, filtra-se e concentra-se in vacuo Recristaliza-se o material residual com um dissolvente orgânico apropriado para se obter a base livre 2-alquil-6-cicloalquil-THAZ ou trata-se com HC1 etanólico ou com um ácido orgânico, tal como ácido fumárico ou ácido maleico, para se obter o sal corresponden te.

Exemplo 17 2-alcoxi-6-cicloalquil-4. 5.7.8-tetráhidro-6H-isoxa,zoloZ~ 4.5-d J azepina, Id (2-aleoxi-6-cicloalquil-THAZ)

Podem obter-se compostos deste tipo mediante o processo anterior, utilizando-se um composto do tipo la como composto inicial.

Exemplo 18

Inversão da Amnésia Induzida por Choque Electroconvulsivo (CEC) nor Descida da Resnosta de Anulação Passiva JNo procedimento por descida da anulaçao passiva, treinam-se os ratos para permanecerem imóveis a fim de evitarem o choque nas patas. Necessitam-se de dois grupos de controlos um grupo de veículo único - CEC e ura grupo de veículo único sem CEC.

Eessao de Treino - 12 Dia

Em primeiro lugar, muniram-se os animais, individualmente, com eléctrodos auriculares e colocaram-se sobre a zona segura da plataforma. Os animais, ao descerem a plataforma em menos de 60 se gundos, experimentaram imediatamente um choque nas patas de 1,0 mA durante t segundos. Depois, foi concedido aos animais um perío do de repouso de 3 segundos, após o que receberam CEC e foram retirados, prontamente, da câmara e colocados nas suas gaiolas. Os ratos que tentaram subir a plataforma durante o choque nas patas ou no período de repouso receberam imediatamente CEC e foram re tirados da câmara do teste. Os componentes do grupo de controlo simulado - CEC foram manipulados identicamente; porém, não recebe rara CEC. Os animais que não desceram a plataforma dentro de 60 se gundos. foram retirados para as suas gaiolas e não foram utilizados no estudo. Os ratos que desceram em menos de § segundos foram também, omitidos, do teste seguinte. 25 Dia

Sessão de Teste e Avaliação da

Após 21 horas, os animais foram novamente testados quanto ã retenção da resposta de anulação passiva. Colocaram-se os animais, individualmente, sobre a plataforma e registaram-se as suas latên cias de descida. Os animais que permaneceram em cima da plataforma durante 120 segundos foram considerados amnésicos.

Os resultados quantitativos são calculados em ambas as frac ções e percentagens e a significância é determinada por meio de avaliação estatística. Obtiveram-se as fracções por meio da utili. zação da relação seguinte: Número de animais utilizados Numero de animais testados Âs percentagens expressam-se como a percentagem de execução do controlo simulado - CEC, ã qual se atribuiu um valor arbitrário de 100, utilizando-se a seguinte fórmula: # de animais utilizados observados í--—' ................... x 100 # de animais de controlo simulado - CEC utilizados observados

Pizeram-se as comparações estatísticas utilizando-se a fórmula de igualdade de 2x2 Qui quadrado corrigida por um grau de li berdade.

Neste teste, considerou-se um composto activo. quando o nú- / ' mero raedio de retenção obtido de, pelo menos, um grupo de dose foi nao só significativamente maior do que a retenção do grupo de controlo CEC, tnas também não significativamente diferente do gru^" po de controlo simulado » CEC; mas se não aumentou a execução, su ficientemente, para não ser estatisticamente diferente do grupo de controlo simulado - CEC, o composto foi considerado como possa indo "actividade intermédia". Estes compostos, então, fazem aumen tar, estatisticamente, a execução dos animais, mas não suficiente mente para dar protecçào total contrn a amnésia»

As actividades biológicas dos compostos de fórmula geral (i) escolhidos, no teste, referidos US Exemplo 18, apresentam-se no

Quadro 3

Quadro 3 / 3» Actividades Biológicas dos Compostos Seleccionados de Formula Geral flj na Inversão da Amnésia Induzida por CEC por Descida ta Resposta de Anulação Passiva NS e Nome do Exemplo m pramiracetam fcomposto de referência) 6'Cloreto de 3-metoxi-5,6,7,8--tetrahidro-4H-isoxazolo f4,5-d 7azepínio 7 Brometo de 2-raetil-l,3,4,5, 7.8- hexahidro-3-oxo-6H-i s o-xazolo/- 4,5-d ./-azepínio 8 Hidrogenofumarato de 2-etil--1,3,4,5,7,8-hexah i d rο-3-οχο--6H-isoxazolo/' 4,5-d Jazepínio 9 Hidrogenofumarato de 2-propil--1,3» 4,5,7,8-hexahidro-3-*oxo--6H-isoxazolo/~ 4,5-d _7azepínio 10 Hidrogenofumarato de 2-benzil--1,3,4,5,7,8-hexahidro-3-oxo--6H-isoxazolo/~ 4,5-d _7azepínio 11 Cloreto de 2,6-dimeti1-1,3,4, 5.7.8- hexahidro-3-oxo-6H-iso-xazolo/" 4,5-d ./-azepínio

Inversão da Amnésia Induzida, por CEC activo9, com 10 mg/kg s.c. activo com 1 mg/kg p.o. activo com 10 mg/kg p.o· actividade intermédia com 0,3 mg/kg p.o. activo com 1 mg/kg p.o. activo com 1 mg/kg p.o. actividade intermédia com 1,0 mg/kg p.o.

Quadro 3 (continuação)

Actividades Biológicas dos Compostos Seleccionados de Formula Geral (I) na Inversão da Amnésia Induzida por CEC por Descida da Resposta de Anulação Passiva NS e Nome do Exemplo 12 Hidrogenofumarato de 2--etil-6-met il-1,3»4,5,7, 8--hexahi d ro-3-oxo-6H-i soxa-zólof 4,5-d Jazepínio 13 Sesquihidrogenofumarato de 2-propil-6-metil-1,3*4,5,7, 8-hexahidro-3-oxo-6H-isoxa-zolo/" 4,5-d Jazepínio 19 Cloreto de 3-etoxi-5,6,7,8--tetrahidro-4H-isoxazolo [ 4,5-d _7azepínio

Inversão da Amnésia Induzida cor CEC activo com 0,1 mg/kg p.o. minimamente activo com 10 rag/kg p.o. actividade intermédia com 0,1 mg/kg p.o. a) "Activos" significa compostos que invertera completamente a amnésia induzida por CEC* enquanto "actividade intermédia" significa menos que protecção completa, como se descreve no Exemplo 17.

Claims (13)

1. -36-

   R Ε I V I N D I C A Ç Õ E S 1.- Processo para a preparação de compostos de formula geral

   na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior , cicloalquilo C3_6, cicloal-quil-alquilo inferior, alilo ou fenil-alquilo inferior; R3 © R^ representam, cada um, independentemente, um par de electrões não ligados ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo C^_g, cicloalquilo-alquilo inferior, alilo ou fenil-alquilo inferior, com a condição de um dos símbolos R^ e R^ representar sempre um par de electrões não ligados; e a linha a cheio e ponteada representa uma ligação química simples ou dupla, ... e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e produtos de solvatação, caracterizado pelo facto de se alquilar o 3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo £4,5-dJ7 azepina-6-carboxilato de metilo de fórmula

   para se obter uma mistura de produtos N- e O-alquilados respecti-vamente de fórmulas gerais

   em que R| e Rj têm os significados definidos antes; de se separarem os produtos alquilados resultantes, por exemplo -38-

   por croroatografia de coluna, e de se cindir o grupo metil-carbo-xilato dos isómeros individuais resultantes (enõlicos-cetõliços) mediante aquecimento a refluxo no seio de uma solução alcoólica de uma base para se obter, respectivamente, compostos de fórmulas gerais

   em que 1*2 © R3 têm os significados definidos antes e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e de se alquilarem, eventualmente, na posição 6, os compostos resultantes de fórmulas gerais Ia e Ib para se obterem os compostos dialquilados de fórmulas gerais *

   Ic u em que 1*2, R3 e X, têm os significados definidos antes.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, paru a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um par de electrões não ligados, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a • preparação de compostos de formula geral I na qual R, representa f * , _ J v um par de electrões não ligados, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. 5Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloreto de 3-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo Z"*4,5-d_7 azepínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do brometo de 2-metil-l,3,4,5,7,8-hexa-hidro-3-oxo-6H--isoxazolo /Γ4,5-d J azepínio, caracterizadodo pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. • *
6. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, pare a preparação do hidrogeno fumarato de 2-etil-l,3,4,5,7,8-hexa--hidro-3-oxo-6H-isoxazolo L 4,5-ãJ azepínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do hidrogeno fumarato de 2-propil-1,3,4,5,7,8-hexa-hidro- -3-oxo-6H-isoxazolo £4,5-d JF-azepínio,* caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
8. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do hidrogeno fumarato de 2-benzil-l,3,4,5,7,8-hexa--hidro-3-oxo-6H-isoxazolo £ 4,5-d_7-azeplnio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuldos.
9. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloreto de 2,6-dimetil-l,3,4,5,7,8-hexa-hidro-3-oxo--6H-isoxazolo £4,5-d_7azepíniO/ caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do hidrogeno fumarato de 2-etil-6-metil-l,3,4,5,7,8--hexa-hidro-3-oxo-6H-isoxazolo £4,5-d_7azepínio, caracterizado

    pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paraçio do sesquihidrogenofumarato de 2-propil-6-metil-l,3,4,5,7,8--hexahidro-3-oxo-6H-isoxazolo £4,5-d_7azepínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do cloreto de 3-etoxi-5/6,7,8-tetra-hidro-4H-isoxazolo £“4,5-d_7 azepínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 14. - Processo pãra a preparação de composições farmacêuticas utilizadas para reforçar a função cerebral nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva nio-tõxica de um composto de formula geral I, preparado pelo processo de acordo com reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia. IS*- Método para reforçar a função cerebral nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 g e cerca de 10 g, de preferência 0,5 e 5 g por dia, de um composto de fórmula geral I capaz de reforçar a -42-

    função cerebral, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, Lisboa, 04 de Julho de 1989 O Agente Oficial da Propriedade indutfrial 1