JPH07504654A

JPH07504654A - オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体

Info

Publication number: JPH07504654A
Application number: JP5515189A
Authority: JP
Inventors: グロベルニー　ダミアン　ヲジッチ
Original assignee: ナルヘックス　リミテッド
Priority date: 1992-03-11
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 1995-05-25
Also published as: EP0633881A1; NZ249789A; CA2130754A1; WO1993018006A1; EP0633881A4; CN1090612C; RU2126794C1; CA2130754C; RU94040859A; US5679688A; EP0633881B1; CN1100090A; BR9306058A; US5942504A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体技術分野本発明は、アミン誘導体と、該アミン誘導体のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ類に対する阻害、及びこれらによる後天性免疫不全症候群（エイズ）のごときＨＩＶウィルス感染症の治療への使用に関するものである。

背景技術ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）は、エイズ及びその関連疾病の原因となる病原性レトロウィルスである。エイズに対する抗ウイルス化学療法の開発はＨＩＶの発見以来、集中的な研究努力の対象であった。（エイズ療法の分子レベルターゲットに関する最近の研究成果としては、１９９０年版サイエンス誌、１５３３ −１５４４ページのミツア他による総説参照）。ＨＩＶプロテアーゼ類（ＨＩＶＦＲ）及びアスパルチルプロテアーゼ類は、初めはクラマー他によってエイズの潜在的なターゲットであるとして暗示された（サイエンス誌、２３１巻、１５８０頁、１９８６年）。以来、エイズ治療の効果的治療薬としてのＨＩＶ　ＰＲ阻害剤の実効性は広く認知されてきた（治療対象としてのＨＩＶ　ＰＲに関しては、トマセリ他、シミ力　オギ（Ｃｈｉｍｉｃａ　０ｇｇ１）、６−２７ページ、１９９１年５月；及びハフ　ジエイ、アール、の、ジエイ、メディ、ケミ、（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、３４巻、２３１４−２３２７ページ、１９９１年に記載の論文参照。）アスパルチルプロテアーゼ類に対する古典的過渡状態疑似体（Ｃ１ａｓｓｉｃａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　５ｔａｔｅ　ｍ１ｍ１ｃｓ）のうち、ヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルアミン、及びホスフィン酸等の配電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）は、ＨＩＶ　ＰＲに対して最大の親和性を提供するように思われる。ＨＩＶ　ＰＨの多数の阻害剤は、異なる細胞系においてナノモル範囲の濃度で抗ウィルス活性を有していることが証明されており、本願においてもそのように記載されている。

発明の概要本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ類、特に、アスパルチルプロテアーゼ類、さらに特定すれば、ＨＩＶプロテアーゼ類の阻害剤として有用であり、さらに、これらの酵素、特に、後天性免疫不全症候群でのこれらの酵素の異常な活性によって特徴付けられる症状の治療に有効な新分類の化合物を提供するものであ本発明の最初の実施例は、以下の一般化学構造式（Ｉ）を有する化合物を対象としている。

あるいは、薬学的に許容されるその塩類を対象としている。

構造式中、Ｒ’はＲ基であり、Ｒは、水素、−Ｒ’　Ｈ，−Ｒ’　Ｃ（０）ＯＲ ”、−Ｒ’　Ｃ（０）ＮＨａ、−Ｒ’　Ｃ（０）ＮＨＲ”、−Ｒ’　（０）ＮＲ ″Ｒ１１Ｉ　、−Ｒ’　ＮＨＣ（０）Ｒ”、−Ｒ’　ＮＲ”’　Ｃ（０）Ｒ”、あルイは、−Ｒ’　Ｃ（０）Ｒ”でなる群から選択されたものであり、Ｒ１１及びＲ″′はオプションで独立的に置換された（ａｔ−ｃ、ａ）アルキル、特に、　（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル、または、（Ｃｓ−ＣＦｘ）シクロアルキル、特に、　（Ｃｓ−０１−）シクロアルキル、または、（Ｃｓ−ＣＦｘ）シクロアルキル（Ｃ＋　Ｃｒ８）アルキル、特に、（Ｃｓ−ＣＦｘ）シクロアルキル（Ｃ＋− Ｃａ）アルキル、または、（Ｃ＠Ｃｓ　−）アリル、特に、（Ｃ＠−Ｃ１０）アリル、または、（ＣツーＣ２６）アラルキル、特に、（Ｃ７−Ｃ＋＠）アラルキル、または、（Ｃ２−ＣＩｌｌ）アルケニル、特に、（Ｃスー０１．）アルケニル、または、（Ｃｓ　Ｃ２６）アラルケニル、特に、（Ｃｍ−Ｃ１書）アラルケニル、または、（Ｃａ−Ｃ＋＠）アルキニル、特に、（Ｃ−ＣＦｘ）アルキニル、または、（Ｃｍ　Ｃｚ・）アラルキニル、特に、（Ｃｓ　Ｃｐ＠）アラルキニル、または、複素環式（ヘテロサイクリック）のものであり、Ｒ′は、（ＣＩ− Ｃ，自）アルキル（Ｃ３−ＣＩＩ）シクロアルキル、特に、（０３　ＣＩｇ）シクロアルキル、または、（Ｃ３−ＣＩ）シクロアルキル（Ｃｌ−（、＋＊）アルキル、特に、（ｃｉ−ｃ．ｚ）シクロアルキル（Ｃ．−Ｃａ）アルキル、または、（Ｃｍ−Ｃ−４）アリル、特に、（Ｃ＠−ＣＩＩ）アリル、または、（Ｃ−−０２−）アラルキル、特に、（Ｃ−　Ｃ　ｉｓ）アラルキル、または、（Ｃ２−Ｃ１．）アルケニル、特に、（Ｃｚ−Ｃ１ｚ）アルケニル、または、（Ｃｓ　Ｃｉｓ）アラルケニル、特に、（Ｃｓ−Ｃ１６）アラルケニル、または、（Ｃｌ　ＣＩｇ）アルキニル、特に、（Ｃスー０１２）アルキニル、または、（Ｃ・−Ｃ２６）アラルキニル、特に、（　Ｃ　ａ　−　Ｃ　＋　ｓ　）アラルキニル、または、複素環式のものから銹導され、オプションで置換された二価基（ｄｉｖａｌｅｎｔ　ｒａｄｉｃａｌ）である。あるいは、Ｒ１は以下の化学構造式のものである。

■ 式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ前記のＲ基であるか、あるいは、Ｒ４は前記のＲの意味を有しており、Ｒ’とＲ６は共同で「二〇」、ｒ＝３」　ｒ＝ＮＨ，またはｒ＝ＮＲ．と等しく、Ｒ２は以下の化学構造式で表されるものである。

式中、Ｒは前記と同じであり、ＤはＯあるいはＳであり、Ｙは水素、−Ｒあるいは一ＯＲであり、このＲは前記のものか、または、アミノ酸、アザアミノ酸、または、その中に存在するいかなる官能基であろうとオプション的に保護されているペプチド残基であり、Ｂはオプションで欠落するものであり、あるいは、（ＣＩ−０６）アルキルイデンであり、化学構造式（Ｉ）の化合物が炭素ではない３個またはそれ以上の原子から成る鎖を含まないならば、１あるいは複数の一ＣＨ２−基は、−ＮＲ−、−ＮＨ−、−〇−、あるいはーＳ−によって置換可能であり、とのＨ原子も前記のＲ基によって置換が可能であり、オプションとして、Ｎｏ、Ｎ，Ｒ’及びＲは共同で以下の化学構造式を有する環式ジアザアルカンを形成する。

式中、ｐは１から３であり、各Ｒは個々に前記のごとくであり、Ｒ８はＲ，−ＮＨ２、−ＮＨＲ、　Ｎ　Ｒ　ｚ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＬ、−ＣＨＯ、−Ｃ　（０）　Ｒ、−ＣＮ、ハロ（ｈａｌｏ）　、−ＣＦｚ、−ＯＬ、−ＳＲ、−Ｓ　（０）Ｒ、−Ｓ　（Ｏ）ｚ　Ｒ．　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　２、−ＣＯＮＨＲ，−ＣＯＮＲ．、−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＬ，−ＮＯ２、＝Ｏ，　＝Ｓ、または、−　Ｎ　Ｈ　Ｎ　Ｈ　ｚであり、ここで、各Ｒは個々に前記のごとくであり、各りは個々にＲまたは生体内で不安定（ｌａｂｉｌｅ）なヒドロキシル保護基である。

あるいは、Ｒ２、Ｎｏ及びＲ４は共に、下記において解説するような、飽和または不飽和の、環式、二環式または融合環系（ｆｕｓｅｄ　ｒａｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ）を形成し、追加的に一Ｃ　（０）Ｙによって置換可能である。ここで、Ｙは前記の通りであり、Ｒ３はＸ−Ｗ−Ａ’−Ｑ−Ａ−である。Ａ’とＡは独立的に欠落しているか、あるいは（Ｃ，−Ｃ．）アルキルイデン（ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）　、特に、（Ｃ，−Ｃ．）アルキルイデンであり、前述のごとくの、１あるいは複数の置換基Ｒによって置換可能なものである。Ｑは以下の化学構造式を有するものである。

Ｌと各Ｒは互いに独立しており、前記で定義されたものである。オプションとして、ＱとＡは共に、あるいはＱとＡ′は共に、あるいはＡ’，Ｑ及びＡは共に、以下において定義するように、飽和あるいは不飽和の環式、二環式、あるいは融合環系の一部を形成する。Ｗは欠落しているか、あるいは、Ｎ　（Ｒ）　、Ｏ、あるいはＳであり、このＲは前記定義のものである。Ｘは水素、あるいはＸｌであり、ｘ’はＲａ−あるいはＲｂＣ　（０）−あるいはＲｂＳ　（０）ｚ−であり、２は１あるいは２であり、ＲａとＲｂは独立的に（Ｃ１−Ｃｌｇ）アルキル、特に、（Ｃ１−Ｃ，、）アルキルシクロアルキル、または、（　Ｃ　ｓ　−　Ｃ　Ｉｇ　）シクロアルキル（Ｃｌ　ＣＩＩ）アルキル、特に、（　Ｃ　ｓ　Ｃ　ｌ　２　）シクロアルキル（Ｃ， −Ｃ．）アルキル、または、複素環式（ヘテロサイクリック）であり、または、（　Ｃ　ＩＣ　＋　ａ　）アルキルへテロサイクリック、特に、　（ＣＩ−Ｃ１２）アルキルへテロサイクリック、または、ヘテロサイクリック（Ｃｓ　Ｃ＝４）アリルオキシ、特に、ヘテロサイクリック（Ｃ．−Ｃ，、）アリルオキシ、または、（Ｃ．−Ｃ．、）アルコキシ、特に、（Ｃ，−Ｃ．、）アルコキシ、または、（Ｃ，−Ｃ，、）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ１．）アルキル、特に、（Ｃｌ　ＣＩ２）アルコキシ（　Ｃ　ＩＣ　Ｉ　２　）アルキル、または、（　Ｃ　ｓ　Ｃ　２　４）アリルオキシ（Ｃ．−Ｃ，、）アルコキシ、特に、（Ｃ６−Ｃ１６）アリルオキシ（Ｃ．−Ｃ，、）アルコキシ、または、（Ｃ＠Ｃ２４）アリル、特に、（Ｃｓ−Ｃ１ｇ）アリル、または、（Ｃａ　Ｃ２４）アリル（Ｃｌ−Ｃｌ８）アルキル−Ｃ，、）アルキル、または、（Ｃ．−Ｃ２４）アリル（Ｃ１−Ｃｌ８）アルキルテロサイクリック、特に、（Ｃ＝−０１ｇ）アリル（ＣＩ−ＣＩ２）アルキルへテロサイクリック、または、ヘテロシクリコキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｏｘｙ）（Ｃｌ−Ｃｌｓ）アルキル、特に、ヘテロシクリコキシ（Ｃ，−Ｃ．、）アルキル、または、（Ｃ，−Ｃ１ｓ）アルキルアミノ、特に、（ＣＩ−ＣＩ２）アルキルアミ人または、ジ（ＣＩ−Ｃｌａ）アルキルアミノ、特に、ジ（ＣＩ−０１２）アルキルアミノ、または、（　Ｃ　６−　Ｃ　２　４）アリルアミノ、特に、（　Ｃ　ｓ　−　Ｃ　Ｉｇ　）アリルアミノ、または、ジ（Ｃ．−Ｃ２４）アリルアミノ、特に、ジ（Ｃｇ　ＣＩｇ）アリルアミノ、または、（Ｃ）Ｃ２ｓ）アラルキルアミ人特に、（ＣツーＣ１２）アラルキルアミノ、または、ジ（Ｃ，−Ｃ２ｓ）アラルキルアミノ、特に、ジ（Ｃ７−ＣＩ２）アラルキルアミノであり、それらのどれもオプションで以下に定義しているように置換可能であり、あるいはＲｅ基で置換可能であり、このＲｅは以下の化学構造式を有したものである。

式中、ＺはＲａまたはＲｂの意味を有しており、あるいは、アシル化されたアミノ酸、アザアミノ酸、あるいはペプチド残基であり、Ｒｆは天然アミノ酸の側鎖であり、その中に存在するいかなる官能基もオプションにて保護されている。

あるいは、Ｘは前記にて定義したごとくのＲｅであり、あるいは、Ｘはオプションで保護されたアミノ酸、アザアミノ酸またはペプチド残基である。あるいは、ＷがＮ　ＣＲ）であるとき、Ｘ，Ｎ及びＮ上の置換基Ｒは共に、以下において定義するように、飽和、あるいは不飽和の環式、二環式あるいは融合理系を形成可能であり、あるいは、Ｎ．Ａ’及びＮ上の置換基Ｒは共に、下記にて定義するように、飽和あるいは不飽和の環式、二環式あるいは融合環系を形成する。

本発明の範囲にはさらに、共に処理される２個の置換基Ｒ（必ずしも隣位でなくとも構わない）がオプションで置換された（Ｃ．−Ｃ，、）アルキルイデン、特に、（Ｃ２　Ｃ８）アルキルイデンである化合物が含まれる。

本発明の範囲にはさらに、示されるＺ−ＮＨ結合が、例えば、Ｃ　Ｈ　３　−　Ｎ　Ｒ　ａ　−、ＲａＣＨ２−ＮＲａ．ＣＨ３−ＣＨＲａ，−ＨＣＨ＝ＣＲａ− 、ＲａＣＨ＝ＣＲａ−、ＨＣＯＣＨＲａ−、ＲａＣＯＣＨＲａ−、ＨＣＨＯＨＣＨＲａ−、ＲａＣＨＯＨＣＨＲａ−、ＮＨＲａＣＯ−、ＨＣＦ＝ＣＲａ−、ＲａＣＦ＝ＣＲａ−、ＲａＳ　（０）−、ＲａＳ（０）ｚ−、ＲａＰ　（０）ＯＲａ −、ＲａＰ　（０）（ＯＲａ）Ｃ　Ｈ　２−、ＲａＰ　（０）（ＯＲａ）Ｏ−、ＲａＰ　（０）（ＯＲａ）Ｓ−等の変性等配電子結合によって置換される化合物が含まれる。この各Ｒａはそれぞれ前記にて定義したものである。

本明細書において使用されている「オプションで置換」とは、１個あるいは複数ｍｃｖ水索ｙｔｘ子カ、−Ｆ、−Ｃ１、−Ｂｒ、−Ｉ、　ＣＦｓ、−ＯＨ，−０Ｒ１ｖ、−Ｎ　Ｈｚ、−ＮＨＲＩｖ、−ＮＲＩｖＲｖ、−ＣＮ、Ｎｏｗ、−８Ｈ１−３Ｒ１ｖ、　−３ＯＲ１ｖ、５ＣｈＲＩｖ、：０、＝Ｓ、＝ＮＯＨ，＝ＮＯＲ１ｖ、−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＲ″、及び−ＣＨｏから選択された基によって置換されることを意味している。

ココテ、ＲｌｖとＲｖは独立的に、（ＣＩ−Ｃ＋５）７）Ｌ’ｆｈ、特に、（ＣＩ−Ｃｌｚ　）　フルキル、または、（Ｃｓ−Ｃ１ｍ）シクロアルキル、特に、（Ｃ−−ＣＩｓ）シクロアルキル、または、　（Ｃ２Ｃ１ｇ）シクロアルキル（ＣＩ　Ｃｐｓ）アルキル、特に、（Ｃ＝　Ｃ１ｚ）シクロアルキル（ＣＩ　Ｃ− ）アルキル、または、（ｃｓ−ｃｘ、）アリル、特に、（Ｃ，−Ｃ，＠）アリル、または、（Ｃ−Ｃｚｓ）アラキル、特に、（Ｃ７−ＣＩｓ）アラキル、または、（Ｃｚ　Ｃ１＠）アルケニル、特に、（Ｃ２−〇、、）アルケニル、または、（Ｃａ　Ｃ２＝）アラルケニル、特に、（Ｃｍ　Ｃｌ）アラルケニル、または、（Ｃ２−ＣＩｌ）アルギニル、特に、（Ｃ，−０，２）アルキニル、または、（ＣＩｌ−ＣＩ６）アラルキニル、特に、（Ｃｓ　Ｃ１ｇ）アラルキニル、または、複素環式である。

本明細書に使用される「アルキル」には、直鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれている。そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セフ（第２級）ブチル、タート（第３級）ブチル、アミル、イソアミル、セファミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３゜３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１゜２．２−１−ジメチルプロピル、１，１．２−１−ジメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１゜３−ジメチルペンチル、１．４−ジメチル−ペンチル、１，２．３− トリメチルブチル、１，１．２−）ジメチルブチル、１，１．３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルへブチル、１−メチルへブチル、１，１，３．３− テトラメチルブチル、ノニル、１−１２−１３−１４−１５−１６−１あるいは７−メチル−オクチル、１−１２−５３−１４−あるいは５−エチルへブチル、１−１２−１あるいは３−プロピルヘキシル、デシル、１−１２−１３−１４− １５−１６−１７−１あるいは８−メチルノニル、１−１２−１３−１４−１５ −１あるいは６−エチルオクチル、１−１２−１３−１４−１５−１−６−１あるいは７−エチルノニル、１−５２−１３−１４−１あるいは５−プロピルオクチル、１−１２−１あるいは３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−１２−１３−１４−１５−１６−１７−１８−１９−１あるいは１０ −メチルウンデシル、１−５２−１３−１４−１５−１６−１７−１あるいは８ −エチルデシル、１−１２−１３−１４−１５−１あるいは６−プロピルノニル、１−１２−１３−１あるいは４−ブチルオクチル、１−１あるいは２−ペンチルヘプチル等が含まれる。

本明細書において使用されている「シクロアルキル」とは、単環式または多環式アルキル基、あるいはアルキル置換環式アルキル基である。それらの例には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、デカヒドロナフチル、二環式（ビシクロ）［２，２，１］へブタニル、ビシクロ［２，２，２］オクタニル等が含まれる。

本明細書において使用されている「シクロアルキルアルキル」とは、前記のごとくにシクロアルキル基によって置換されたアルキル基のことである。

本明細書において使用されている「アルケニル」の意味には、前記にて定義したような、エチレン的に（ｅｔｈｌｅｎｉｃａｌｌｙ）モノ（単）−、ジ（ニ）− １あるいはポリ（多）−不飽和のアルキル、あるいはシクロアルキル基が含まれている。そのようなアルキニル基の例には、ビニル、アリル、１−メチリビニル、ブテニル、イソブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−へキサニル、３−へキサニル、シクロへキサニル、１−へブテニル、３−へブテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジェニル、１，４−へキサジェニル、１，３−シクロへキサジェニル、１，４−シクロへキサジェニル、１，３−シクロへブタジェニル、１，３．５−シクロｌ＼プタトリエニル、及び、１，３，５．７−シクロオクタテトラエニルが含まれている。

本明細書において使用されている「アルキニル」の意味には、前記定義のごとき、アセチレン的（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）に不飽和なアルキル基が含まれている。そのようなアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、ｎ−へキシニル、メチル−ペンチニル、（Ｃ，−Ｃ，□）アルキニル及び（Ｃ７−ＣＩ　２　）シクロアルキニルである。

本明細書において使用されている「アルキルイデン（ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅ）Ｊとは、オプション的に不飽和な二価アルキルラジカル（基）のことである。そのようなラジカルの例は、−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ。

ＣＨｈ　ＣＨ−一、　Ｃ（＝　ＣＨ２）　ＣＨｚ−１−ＣＨ１ＣＨ＝ＣＨ−１（ＣＨｚ）（−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＩ（−１〜ＣＨ！　ＣＨ＝　ＣＨＣＨｘ−１及び−（ＣＨ２）、−であり、ｒは５−８である。「アルキルイデン」はさらに、１あるいは複数のラジカル結合が環式系の一部を形成するラジカルでもある。そのようなラジカルの例は、以下の化学構造を有した基である。

さらに、とのＮあるいはＯ原子でもＳによって置換される類似基である。

本明細書において使用される「アリル」とは、芳香族炭化水素、あるいは芳香族複素環式環系（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍｓ）の単核（ｓｕｎｇｌｅ）　、多核（ｐｏｌｙｎｕｃｌｅａｒ）　、共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）、及び融合残基（ｆｕｓｅｄｒｅｓｉｄｕｅｓ）０）ことである。そのような基の例には、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、コーターフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル（ｂｅｎｚａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、ジベンゾアントラセニル、フエナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）　、フルオレニル、ピレニル、インデニル、アズレニル、クリセニル、ピリジル、４−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、チェニル、フリル、ピリル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジンル等がある。

すべての場合において、融合あるいは共役二環式系のいかなる可能位置も、化学構造式（Ｉ）の分子の残余分（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ）と結合させるのに使用可能である。

本明細書中に使用される「アラルキル」とは、前記にて定義したごとくの１アリル基あるいは複数のアリル基で置換されたアルキル基のことである。そのような基の例には、ベンジル、２−フェニレチル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）　、及び１−フェニレチルがある。

本明細書中に使用される「アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）Ｊ及び「アラルケニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）Ｊとは、それぞれアルケニル基とアルキニル基のことであり、前記の定義のごとく、１アリル基あるいは複数のアリル基で置換されたものである。そのような基の例は、スチリル、フェニルアセチレニル、及び２−フェニル−２−ブテニルがある。

本明細書にて使用される「飽和あるいは不飽和の環式、二環式、あるいは融合環系」とは、ＩＳ個までの炭素原子の環式系のことであり、その３（ＩＩまではＯｌＳ、あるいはＮによって置換が可能であり、この環式系は、Ｒ，ＮＨｚ、−ＮＨＲ，ＮＲ１、−ＣＯＯＨｌ−ＣＯＯＬ、−ＣＨｏｌ−Ｃ（０）Ｒ，−ＣＮ、ハロ、Ｎ　ＨＲ、ＣＯＮ　Ｒｚ、−ＮＨＯＨ，−ＮＨＯＬ、−ＮＯｊ、＝Ｑ、＝８１あルイは−Ｎ　ＨＮ　Ｈ！のうち１つ、あるいは複数のもので置換が可能である。各り及びＲはそれぞれ前記にて定義したものである。そのような環式系の例は、前例の環式アルキル複素環式と、以下の化学構造式のものである。

本明細書において使用される「複素環式」とは、いかなる３から１６メンバーで成る単環式、二環式、あるいは、３及び４メンバーの環に対して１複素原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を含む多環式環のことである。５メンバーの環に対しては、１あるいは２複素原子であり、６と７メンバーの環に対しては、１から３複素原子であり、８と９メンバーの環に対しては、１から４複素原子であり、１０と１１メンバーの環に対しては、１から５複素原子であり、１２と１３メンバーの環に対しては、１から６複素原子であり、１４と１５メンバーの環に対しては、１から７複素原子であり、１６メンバーの環に対しては、１から８複素原子である。複素原子とは、酸素、窒素、及び硫黄から独立的に選択されたものである。

「複素環式」には、複素現式環がベンゼン環に融合されているどの基も含まれている。複素環式の例は、ビリール、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピペリジニル、ピリジニル、フリル、チオベニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ピレニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルニル、イミダゾリジニル、モルフオリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、フルフリル、チェニル、ベンゾチェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、キヌクリジニル、アザノルボルニル、イソキヌクリジニル等である。窒素含有複素環式は窒素を１酸素原子で置換することも可能である。硫黄含有複素環式は硫黄を１もしくは２酸素原子で置換することも可能である。

不安定な複素環式となる構造は、「複素環式」あるいは「飽和あるいは不飽和の環式、二環式、あるいは融合環式系」の範囲には含まれていない。

本明細書において使用される「アルキル複素環式（ヘテロサイクリック）」とは、前記の定義のごとくの複素環式基のことであり、前述ののごとくアルキル基によって置換されるものである。

本明細書において使用される「複素環式−オキシ−アルキル」とは、化学式の複素環式−〇−アルキルの基のことであり、複素環式とアルキルは前記の定義のごとくである。

本明細書において使用される「アルコキシ」とは、化学式のアルキル−０−の基のことであり、アルキル基は前記の定義のものである。

本明細書において使用される「アリルオキシ」とは、化学式のアリル−０−の基のことであり、アリル基は前記の定義のごとくである。

本明細書において使用される「アルカノイルオキシ」とは、化学式のアルキル− Ｃ（０）○−の基のことであり、アルキル基は前記の定義のごとくである。

本明細書において使用される「アミノ酸」とは、化学式のＨ，ＮＣＲ（Ｒ）Ｃ０ＯＨの基のことであり、Ｒ基は前記の定義のごとくである。

本明細書において使用される「アザアミノ酸」とは、ＣＨ（Ｒ）基が−Ｎ　（Ｒ）−基によって置換されたアミノ酸のことであり、Ｒ基は前記の定義のごとくである。

化学構造式ＣＩ）の化合物の薬学的に利用可能な塩類は、薬学的に利用可能な無機酸の塩類であり、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファ酸（ｓｕｌｆａｍｉｃ）　、臭化水素酸あるいはヨウ化水素酸であり、あるいは、薬学的に利用可能な有機酸のものであり、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸（ｍｕｃｉｃ　ａｃｉｄ）、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルフォン酸、トルエンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ニブチン酸（ｅｄｅｔｉｃ）、ステアリン酸、バルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、あるいは、吉草酸のものである。

本明細書中に使用されている「保護された」とは、水酸基あるいはアミノ基のごとき反応基が、合成中のそのような基を保護するため、及び／または、患者に投与した後に、化合物が望まれる反応箇所に到達する以前に、化学構造式ＣＩ）の化合物の尚早な物質交代を防止するために、反応基の水素原子を交換することで置換されることを意味している。水酸基の置換基に対する好適な保護基には、置換されたメチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル等や、ビニル、アシル、及び炭酸塩基が含まれる。アミノ置換基に対する好適な保護基には、アセチル、ｔ−ブチルアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンゾイル、あるいはカルボベンジルオキシカルボニル等のアシル基、ベンジルオキシカルボニル、ピリジンメトキシカルボニル、キノリン−２−カルボニル、あるいはアミノアシル残基が含まれる。化学構造式（Ｉ）の化合物に含まれる保護基は、生体内で加水分解あるいは新陳代謝で脱保護されるものでなければならない。

一般的に、一般化学構造式（Ｉ）の化合物は、化学構造式（ＩＡ）によって表される構造を有しているであろう。

Ｘ、Ｑ、Ｙ、及び各Ｒは個々に前記にて定義したものであり、ａとｂは個々に０から４であり、Ｃは０から６である。あるいは、共に処理された２Ｒ基（必ずしも隣位ではない）は、−（ＣＨＲ”）、−であり、ｍは２−８であり、Ｒ”はＲの意味を有している。

さらに一般的には、一般化学構造式（Ｉ）の化合物は、化学構造式（ＩＢ）によって表される構造を有しているであろう。

Ｘ、Ｒ，Ａ″、Ｑ、Ａ、及びＹは前記定義の通りであり、ＡとＡ’のいずれか一方、あるいはそれらの両方は欠落しており、Ｒ”とＲ，２６はＲの意味を有しており、Ｒ”、Ｎｏ、Ｎ及びＲ”は共に前記定義のごとくに環式ジアザアルカンを形成する。

最も一般的には、一般化学構造式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式（ＩＣ）あるいは（ＩＤ）によって表される構造を有しているであろう。

Ｒは前記のごとくである。

Ｒ２１は水素、オプションで置換された（Ｃ，−Ｃ，、）アルキル、オプションで置換された（Ｃ，−Ｃ，）アリル、オプションで置換された（Ｃｔ−Ｃｔｓ）アラルキルである。

Ｒ２２は水素であり、（Ｃｔ−Ｃｍ）アルキル、（Ｃｔ−Ｃｔｓ）アラルキルであり、あるいは、共に処理されるＲ”とＲ”か−（ＣＨ２）、−であるときには、ｎは２から８である。

Ｒ”は水素であり、オプションで置換された（０１−Ｃｔｚ）アルキル、（Ｃ・ −０１２）アリル、（Ｃ７Ｃｔｓ）アラルキルであり、共に処理されるＲ”とＲ ”は−（ＣＨＲ”）、−であり、ｍは３−６であり、Ｒ”はＲ”の意味を有している。

Ｒ”は水素であり、オプションで置換された（　Ｃｒ　−Ｃｒ　ｔ　）アルキル、オプションで置換された（Ｃ，−Ｃ，＠）アラルキル、あるいはオプションで置換された（Ｃ＝　Ｃ１ｍ）アリルである。

ＸとＹは前記定義のものである。

本発明による代表的な化合物は、（ｉ）ｔ７プチル　３−イソブｏビル−３−［（２Ｒあるいｌ；ｔｓ、３３）　 −２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルハザード（ｃａｒｂａｚａｔｅ）、（ｉ　ｉ）　ｔ−ブチル３−イ／フｏヒル−３−［（２Ｒ１たはＳ、３３）］　−］２−ヒドロキシー３−Ｎ− キナルトイルーム−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード（ｉ　１ｉ）ｔ−７チル　３−イソプロピル−３−［（２Ｒあ６いはＳ、３３） −２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４ −フェニルブチル］カルバザード、（ｉｖ）ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（３３）−２−オキソ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル）カルバザード、（ｖ）ｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロペン−３−イル（ｙｌ））−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｖｉ）ｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロピル）　−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｖｉｉ）シス−１，６−３−ｔ− ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３− アミノ−４−フェニルブチルコー３，４−ジアザビシクロ［４，４，０コデカン、（ｖｉｉｉ）シス−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ− ４−フェニルブチル−ジアザビシクロ［４，４，０Ｆデカン、（ｉｘ）シス−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ。

３３）−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４，４，０］デカン、（ｘ）　シス− １，６−３−ｔ−ブトキシカルボ＝ルー４−　［（２Ｒあルイハ５１３３）−２ −ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−ピリジル）メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル−３，４−ジアザビシクロ［４，４゜０コデカン、（Ｘｉ）　シス−１，６−３−ｔ−７トキシｔＪｈボ：、、ルー４−　［（２ＲＪるいｌｔＳ。

３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４，４，０］デカン、（ｘｉｉ）シス−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーＬ−グルタミニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４，４，０］デカン、（ｘｉｉｉ）シス−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーＬ−）レオニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４，４，Ｏコブカン、（ｘｉｖ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ−カルボニル）アミノ−４−フェニルブチルコー２，３−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−エン（ｅｎｅ）、（ｘｖ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ−カルボニル）アミノ−４７フエニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］へブタン、（ｘｖｉ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ピリジル）−メトキシ−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］ −２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１１へブタン、（ｘｖｉｉ）２−　［Ｎ −（１３）（２−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル］　 −３−［（２ＲあるいはＳ、３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ピリジル）−メトキシ−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ −ビシクロ［２，２，１コヘブタン、（ｘｖｉｉｉ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］へブタン、（ｘｉｘ）１−　［２−（２−ピリジル）メトキシカルボニルアミノ−］］ベンゾイルー２−［（２ＲあるいはＳ、３３）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピル−ヒドラジン、（ｘｘ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチルコー１，２，３．４−テトラヒドロフタラジン、（ｘｘｉ）１−ｈリメチルアセチル−２−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ−カルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン、（ｘｘｉｉ）１−４リメチルアセチル−２−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロビルヒドラジン（ｘｘｉｉｉ）１−　（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル−２−［（２ＲあるいはＳ。

３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン、（ｘｘｉｖ）ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ− ３−（Ｎ−ピコリノイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｖ）ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）− ２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ピリジル）−メトキシ力ルポニルーアントラニロイル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｖｉ）ｔ−ブチル　３−ベンジル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）　−２−ヒドロキシ−３− （フェニルメトキシ−カルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｖｉｉ）ｔ−ブチル　３−ベンジル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）− ２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルー（−アスパラギニル）アミノ−４− フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｖｉｉｉ）ｔ−ブチル　３−シクロへキシル−３−［（２ＲあるいはＳ。

３３）−２−ヒドロキシ−３−（フェニル−メトキシ−カルボニル）アミノ−４ −フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｉｘ）ｔ−ブチル　３−シクロへキシル−３−［（２ＲあるいはＳ、３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ− ４−フエニルブチル］カルバザード、（ｘｘｘ）ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ、３８）− ２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（１−カルバモイル−メチル）アクリロイル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｘｉ）ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ、３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２（Ｒ３）−３−タート−ブチルチオ−２−カルバモイル−メチルプロピオニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード、（ｘｘｘｉｉ）・ｔ−ブチル　３− イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ− （１−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フエニルブチル］カルバザード、（ｘｘｘ　ｉ　ｉ　ｉ）　１−ｔ−ブチルオキシｔｙｈホ＝ルー２−　［２Ｒａ！＋ルイＬｔｓ、　３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ −カルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］へキサヒドロピリダジン、（ｘｘｘｉｖ）１−ｔ−ブチル；に’ｆシｔｙＰｖボ＝ｈ−２−［２ＲあるいはＳ、３Ｓ）＝２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ −４−フエニルブチル］へキサヒドロピリダジン、（ｘｘｘｖ）シス−１，６− ３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルー３−シアノ−し−アラニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４，４，０］本発明の代表的化合物の構造は以下のごとくである。

化学構造式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ＞、（ＩＣ）あるいは（ＩＤ）の化合物は、光学的に異性体の形状で存在可能であり、本発明は、全ジアステレオイソマー類及びラセミ混合物を含み、全割合にてこれらの形状を含んでいる。

化学構造式（Ｉ）の化合物は、置換アミン類を合成する周知の方法で製造される。例えば、つぎの化学構造式で表せる化合物は、つぎに示した化学構造式のアミンを、つぎに示した置換アルキルハロゲン化物と反応することにより製造される。

化学構造式（ＩＡ）の化合物は、以下の化学構造式のアミンを反応させて製造可能であり、以下の化学構造式のハロゲン化物を使用する。

化学構造式（ＩＢ）の化合物は、以下の化学構造式のアミンを反応させて製造可能であり、以下の化学構造式のハロゲン化物を使用する。

化学構造式（ＩＣ）の化合物は、以下の化学構造式（エエ）の化合物を反応させて製造可能である。

Ｘ、　１ｌｊ２１、Ｒ”及びＲは前記の意味を有したものであり、以下の化学構造式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を使用する。

Ｒ？３、Ｒ”及びＹは前記の意味を有したものである。

化学構造式（ＩＤ）の化合物は、アルコールからケトンへの公知の酸化変換に従って、化学構造式（ＩＣ）の化合物から入手可能である。

化学構造式（ＩＤ）の化合物は、以下の化学構造式（Ｉ　Ｉ　ａ）の化合物の反応によっても入手可能である。

Ｘ、Ｒ，Ｒ”及びＲ″２は前記定義のごとくであり、ハル（Ｈａ　ｌ　）は化学構造式（ＩＩＩ）の化合物を備えた、−Ｃ１、−Ｂｒ、−１，あるいは−０３（０）２Ｒから選択された基である。

化学式（ＩＣ）と（ＩＤ）の化合物の製造法は、以下の一般スキーム１から３にて提供可能であろう。これらスキーム中において以下の略語が使用されている。

ＡＡとはアミノ酸あるいはアミノ酸残基であり、ＡｃＣＮとはアセトニトリルであり、ＢＯＰとはベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ） −フォスフオニウム　へキサフルオロフォスフェートであり、ＣＢＺとはカルボベンゾキシであり、ＣＤＩとはＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＭＦとはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯとはジメチルスルフオキシドであり、ＨＴＢとは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、Ｐｙとはピリジンであり、Ｐｙ、ＸＳＯ３とはスルファトリオキシドのピリジン錯体であり、ＲＴとは室温であり、Ｌ−ＶａｌとはＬ−バリンのことである。

スキーム　１スキーム　２スキーム　３上記の反応スキームは、以下において例示するような一般的に知られている方法に従って実施可能である。本発明の化合物の合成に使用するためのアミノ酸類あるいはペプチド疑似体（ｐｅｐｔｉｄｅ　ｍ１ｍ１ｃｓ）は、一般的に商業ベースで入手可能であり、あるいは、通常の有機化学の手法によって製造可能である。

中間体（Ｉ　Ｉ）、（Ｉ　］：　ａ）及び（ＩＩＩ）への合成経路は容易に利用可能である。化学構造式（ＩＩ）のキラル（ｃｈｉｒａｌ）　アミノアルキルエポキシドは、以下に記載されている方法を使用して入手可能である。

（ａ）ｘパンス、Ｂ、Ｅ、他、ジェイ、オルグ、　ケム１誌（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、５０巻、４６１５−４６２５ページ（１９８５年版）、（ｂ）ルーリー、Ｊ、Ｒ，他、ジエイ、オルグ、　ケム０誌、５２巻、１４８７−１４９２ページ（１９８７年版）、（ｃ）ハンダ、Ｂ、に、他、欧州特許願第３４６，８４７−Ａ２号（１９８９年）、及び（ｄ）マーシャル、Ｇ、Ｒ，他、国際特許１１１ＷＯ９１１０８２２１゜Ｎ保護アミノアルキルハロメチルケトン（ＩＩａ）は、商業ベースで入手可能であり、あるいは、以下の文献に記述されている方法を利用して製造可能である。

（ｅ）リッチ、他、ジエイ、メト、　ケム０誌（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ−）、３３巻、１２８５−１２８８ページ（１９９０年版）、（ｆ）前記の（ｄ）の文献。

ヒドラジド中間体（Ｉ　Ｉ　Ｉ）は、以下の文献に記載された公知の方法を利用して入手可能である。

（ｇ）シュツタ、Ａ、Ｓ、他、ジェイ、ケム、ソック、パーキントランス。

Ｉ　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、１）、１７１２−１７２０ページ、（１９７５年版）（ｈ）ガーリ、Ｎ、１．他、ジェイ、オルグ、　ケム９誌、４６巻、５４１３− ５４１４ページ（１９８１年版）、（ｉ）ガンテ、ジェイ、シンセシス誌、４０５−４１３ページ（１９８９年版）、及び、（ｊ）ホウベンーウエイルズ著、メソダン　デル　オルガニシュ　シエミー誌（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ）、第１６ａ巻、パート１．４２１−８５５ベージ；ゲオルグ　ティーム　フェルラグ社（スタットガルト）刊、（１９９０年）。

本発明の第２実施例は、化学構造式（Ｉ）の化合物と、１種あるいは複数種の薬学的に利用可能なキャリヤー（ｃａｒｒｉｅｒｓ）　、希釈剤、アジュバント、及び／または、賦形剤を含んだ薬学的組成物に関するものである。

本発明の第３の実嵐例には、レトロウィルス型プロテアーゼの抑制を必要とする鴫乳類におけるレトロウィルス型プロテアーゼを抑制するための方法が提供されており、第１実施例の組成物の適量、あるいは、第２実凡例の組成物の適量を哨乳類に投与することが含まれており、エイズのごときＨＩＶウィルス感染症の治療あるいは予防方法が提供されている。

ＨＩＶウィルス感染症のレトロウィルス型プロテアーゼの抑制あるいは治療のため、第２実九例の組成物を、経口投与、局所投与、例えば注射、動脈内注入、等の非経口投与、直腸注入、あるいは、吸入スプレーによって投与可能である。

経口投与においては、この薬学的組成物は、錠剤、ドロップ剤、丸薬、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤、及び、チンキ液剤として利用できる。遅延効果を発揮させるには、例えば、コーティングをルしたり、多層状にしたり、微粒状にしたりすることも可能である。

経口投与用の固形状のものは、薬学的に利用可能な結合剤、甘味剤、崩壊剤、希釈剤、芳香剤、コーティング剤、保存剤、潤滑剤、及び／または、遅延剤を含有させることも可能である。好適な結合剤には、アカシアゴム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、あるいはポリエチレングリコールが含まれている。好適な甘味剤には、ショ糖、アスパルテームあるいはサッカリンが含まれている。好適な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸あるいは寒天が含まれている。好適な希釈剤には、乳糖、ソルビトール、マンニトール、デキストローズ、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムあるいはリン酸シカルシウムが含まれている。

好適な芳香剤には、ペパーミント油、ヒメコウジ油、チェリー、オレンジ、あるいはラズベリー風味が含まれている。好適なコーティング剤には、アクリル酸及び／またはメタクリル酸及び／またはそれらのエステル類の重合体あるいは共重合体、ワックス、脂肪族アルコール類、ゼイン、シェラツク（ｓｈｅｌｌａｃ）、あるいはグルテンが含まれている。好適な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ１アルフアートコフエロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、あるいは重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｄｉｓｕｌｐｈｉｔｅ）が含まれている。好適な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、あるいはタルクが含まれている。好適な遅延剤には、グリセリルモノステアレートあるいはグリセリルジステアレートが含まれている。

経口液剤には、前記の薬剤に加えて、液体キャリヤーが含まれる。好適な液体キャリヤーには、水、オリーブ油、ビーナツツ油、胡麻油、ひまわり油、紅花油、アラキス油、ココナツ油等のオイル、パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、グリセロール、脂肪族アルコール、トリグリセリド、あるいはそれらの混合物が含まれている。

経口用の懸濁剤はさらに、拡散剤及び／または懸濁剤を含む。好適な懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、あるいはセチルアルコールが含まれている。好適な拡散剤には、レシチン、ステアリン酸のごとき脂肪酸のポリオキシエチレンエステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｅｓｔｅｒｓ）、ポリオキシエチレンソルビトールのオレイン酸、ステアリン酸あるいはラウリル酸のモノあるいはジエステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　５ｏｒｂｉｔｏｌ　ｍｏｎｏ−ｏｒ　ｄｉ−ｏｌｅａｔｅ、−５ｔｅａｒａｔｅ、ｏｒ　−１ａｕｒａｔｅ）、ポリオキシエチレン　ソルビタンのオレイン酸、ステアリン酸あるいはラウリル酸のモノあるいはジエステル等が含まれる。

経口投与用の乳剤は、さらに１種あるいはｉ数種の乳化剤を含むことができる。

好適な乳化剤には、前記のごとくの拡散剤、あるいは、アカシアゴムあるいはトラガカントゴムのごとき天然ゴムが含まれている。

局所投与には、使用する薬学的組成物は、クリーム状、軟膏状、ゲル状、シェリー状、チンキ状、懸濁液状、あるいは乳剤状でよい。これらの薬学的組成物は、前記のごとき、薬学的に利用可能な結合剤、希釈剤、崩壊剤、保存剤、潤滑剤、拡散剤、懸濁剤、及び／または乳化剤を含有することが可能である。

非経口投与には、化学構造式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩が、無菌水溶液、あるいは無菌油溶液あるいは懸濁液にて製造可能である。好適なモノトキシックな非経口性希釈剤あるいは溶剤には、水、リンゲル液、等浸透性塩溶液、１，３ −ブタンジオール、エタノール、プロピレングリコール、あるいはポリエチレングリコール類と水との混合液が含まれている。水溶液あるいは懸濁液はさらに１種あるいは複数種の緩衝剤を含むことができる。好適な緩衝剤には、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、あるいは酒石酸ナトリウムが含まれている。

直腸投与には、化学構造式（Ｉ）の化合物が、浣腸剤あるいは座薬として好適に投与される。好適な座薬は、その活性物質を、普通の温度では固体であり、直腸では溶解する非刺激性補佐薬（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と混合することで製造可能である。好適なそのような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコール類である。好適な浣腸剤には、局所投与に関して前述した各薬剤が含まれる。

好適には、化学構造式（Ｉ）の化合物を含む吸入スプレー剤は、前述のごとき溶液、懸濁液、あるいは乳剤として投与される。吸入スプレー剤の組成物はさらに、低毒性の吸入可能なプロペラント（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含むこともできる。好適なプロペラントには二酸化炭素あるいは亜酸化窒素が含まれる。

化学構造式（Ｉ）の化合物の用量形態（ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）は、重量比０．０１％から９９％の活性物質が含まれる。通常は、本発明による用量形態は、重量比０．１％から約１０％の活性物質を含んでいる。

化学構造式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶウィルス感染症の治療に対して効果があることが知られているか、あるいはあると信じられている１種あるいは複数種の他の活性物質と同時に、あるいは開時に投与可能である。そのような他の活性物質の例にはＡＺＴ及びアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）が含まれる。

本発明を実施するための最適モード化学構造式（ＩＣ）の化合物の製法は、次のスキーム１ａと２ａに記載されている。

スキーム　１ａスキーム　２ａスキーム３ａは、化学式（ＩＣ）と（ＩＤ）（７）化合物の代替製法（ａ　ｌ　ｔ　ｅ　ｒｎａｔｉｖｅ　ｍｅｔｈｏｄ）を示している。

スキーム　３ａ第２実施例の組成物は、化学構造式（Ｉ）の化合物と、選択された補佐薬、キャリヤー、アジュバント及び／または希釈剤との配合、粉化（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）、均一化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｓｉｎｇ）　、９．濁化、溶解、乳化、拡散、及び混合を含む薬学的組成物の製造のための当分野において公知である手段によって製造可能である。

本発明の第３実施例によるＨＩＶウィルス感染症の治療法において、第１実施例の化合物が通常は、経口あるいは注射によって投与される。好適な治療法は、化学構造式ＣＩ）の化合物、あるいは、第２実施例の化合物の１回の投薬あるいは複数回の投薬を行うことで可能である。通常は、この治療は、化学構造式（Ｉ）の化合物を毎日１回から５回、１日から数年間、あるいは患者が生きているかぎり投与するものである。はとんどの場合は、治療は化学構造式ＣＩ）の化合物を１日から１年間投与するものである。

化学構造式ＣＩ）の化合物の投与される投薬量は定まったものではなく、患者の状態などのいくつかの要因によって変化するものである。用量は体重１キログラムあたり０．０１ｍｇから２００ｍｇの範囲であろう。通常は、その活性物質の用量は体重の１ｋｇあたり０．０１ｍｇから１０ｍｇであろう。

本発明による投与量の例は以下の通りである。

１、錠剤化学構造式（Ｉ）の化合物　０．０１から２０ｍｇ通常は、０．１から１０ｍｇスターチ　１０から２０ｍｇ乳糖　１００から２５０ｍｇゼラチン　０から５ｍｇステアリン酸マグネシウム　Ｏから５ｍｇ２、カプセル剤化学構造式（Ｉ）の化合物　０．０１から２０ｍｇ通常は、０．１から１０ｍｇグリセロール　１００から２００ｍｇ蒸留水　１００から２００ｍｇサッカリン　Ｏから２ｍｇメチルパラベン　１から２ｍｇポリビニルピロリドン　Ｏから２ｍｇ３、注射剤化学構造式（Ｉ）の化合物　０．０１から２０ｍｇ通常は、０．１から１０ｍｇ塩化ナトリウム　８．５ｍｇ塩化カリウム　３ｍｇ塩化カルシウム　４．８ｍｇ注射用水　全量１０ｍ１４、エリキシル剤化学構造式（Ｉ）の化合物　０．０１から２０ｍｇ通常は、０．１から１０ｍｇショ糖　１００ｍｇグリセロール　２ｍｌカルボキシメチルセルロース　２０ｍｇチェリー風味　２ｍｇ水　全量１０ｍ１例化学構造式（Ｉ）の化合物の例は、以下の表１に提供する化学構造式（ＩＶ）の化合物である。

Ｎｏ、Ｅｘａｍｐｌｅ　Ｘ　Ｒ２７Ｒ”　ＹＮｏ。

７Ａ、　（３）　ＱＣ−Ａｓｎ−１−Ｐｒ−Ｈｔ−ＢｕＯ−７Ｂ、　（２０）　ＱＣ−Ａｓｎ−１−Ｐｒ−Ｈｔ−ＢｕＯ−８、（４）　ＱＣ−Ａｓｎ−１−Ｐｒ −Ｈ（２−ＰＣＮＨ）Ｐｈ−９、（２）　ＱＣ−Ｖａｌ−１−Ｐｒ−Ｈｔ−ＢｕＯ−１３、（２５）　ＱＣ−Ａｓｎ−１−Ｐｒ−Ｈｔ−Ｂｕ−１４、（２６）　ＱＣ−Ａｓｎ−トＰｒ−Ｈｔ−ＢｕＮＨ−１５、（２７）　ＰＩＣ−Ａｓｎ−１ −Ｐｒ−Ｈｔ−ＢｕＯ−１６、（３０）　ＱＣ−Ａｓｎ−Ｂｚｌ−Ｈｔ−ＢｕＯ −１７、（３２）　ＱＣ−Ａｓｎ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ　Ｈｔ−ＢｕＯ−１８、（３５）　ＢＺ−Ａｓｎ−１−Ｐｒ−Ｈｔ−ＢｕＯ−１９、（３７）　ＱＣ− Ａｓｎ−−（ＣＨ２）４−　ｔ−ＢｕＯ−前表において、ＣＢＺとはベンジルオキシカルボニルであり、ＱＣとはキノリン−２−カルボニルであり、ＰＣとは２ −ピリジンメトキシカルボニルであり、Ａｓｎとはアスパラギンであり、Ｖａｌとはバリンであり、Ｇｌｎとはグルタミンであり、Ｔｈｒとはスレオニンであり、ＢＺとはベンゾイルであり、ＰＩＣとはピコリニルであり、ＣＮＡｌａとは３ −シアノ−し−アラニンである。

これらの化合物は、急性感染　ＭＴ２とペリフェリー血液リンパ細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ）中で濃度１０ｎＭから１００μＭにおいてＨＩＶ−１とＨＩＶ−２プロテアーゼを阻害する能力と、抗ＨＩＶアンチウィルス活性を有している。化合物番号２．７Ｂ、８及び１７は、ＨＩＶに対して、それら細胞に対してさらに低い毒性で、ＡＺＴ　（アジドチミジン）の阻害と同程度あるいは増強された阻害能を示した。

本発明の代表的化合物のＨＩＶプロテアーゼ阻害活性は、公知の方法（プリンクワース、Ｒ，１，他、バイオケミ、ビオフィシ、リサーチ、コミュン・　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ１ｎ、、１７６巻、２４１ページ（１９９１年）、及び、マクレオド、Ｄ、Ａ、他、バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、６５３−６５８ページ（１９９１年））に記載の方法で試験された。この試験において、前記の例で解説されたいくつかの化合物が、ＨＩＶ−１プロテアーゼを阻害することが見いだされ、その半値阻害（ｈａｌｆ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）濃度（ＩＣｇｏ）は、サブナノモル範囲からミクロモル範囲、特定すれば、３ｎＭから３０μＭの範囲の濃度であった。

前記試験化合物の結果は表２に示されている。

表２：ＨＩＶプロテアーゼ阻害タイプの化学構造式（ＩＶ）の化合物の活性化合物番号　Ｉ　Ｃｉｏ　（ｎＭ）２ａ　５．４±０．５４１０　３３００±６５０１１　１２．５±３．２本発明の代表的化合物の抗ウィルス活性は、オーストラリア国ビクトリア州フェアフィールド市フェアフィールド病院の抗ウイルス研究所にて判定されている。

この試験では、各化合物の原液はＤＭＳＯ溶液に調整し、培地（ＲＦｌｏ）で試験に要求される最終濃度の２倍に希釈した。ＤＭＳＯの最終濃度は１％以下であった。約２５０，０００の連続的ヒトリンパ細胞（ＭＴ２細胞）あるいは７５０１Ｏ００ヒトペリフエリー血液リンパ細胞（ＰＢＬ）は、各試験化合物の希釈液と接触された。その後、直ちにＨＩＶ−１ウィルス株番号２３７２２８　（ヒトから入手された臨床単離体）で感染された。感染タイターは、組織培養物５０％感染服量（ＴＣＩＤｓ。７ｍ１）として表された。Ｉ　Ｔ　ＣＩ　Ｄｓｏは複製細胞培養物の５０％を感染させるのに必要な上澄液量に相当する。２５０と２００ＴＣＩＤｓｏはそれぞれＭＴ２とＰＢＬ細胞に使用された。細胞／薬／ウィルス混合物は２４ウ工ル穴ミクロタイタープレート内３７℃／ＣＯ２にて培養された。６薬の適当な新鮮希釈液がＭＴ２及びＰＢＬ培養物に１日３度加えられた。

試験期間の６８目に、各培養物内の試験化合物の各濃度と関連するＨＩＶ特有細胞破壊効果（ＣＰＥ）の程度は以下の基準に従って判定された。

ＭＴ２細胞　ＰＢＬ４＋ニア５−１００％の細胞が　３＋：良好ＣＰＥＣＰＥを示す３＋：５０−７５％の細胞が　２＋：ＣＰＥ少々ＣＰＥを示す２＋：２５−５０％の細胞が　１＋：低ＣＰＥＣＰＥを示す１＋：５−２５％の細胞が　痕跡二極少ＣＰＥＣＰＥを示す＋／−：　５％以下のＣＰＥ　ネガティブ：無ＣＰＥネガティブ：無ＣＰＥ各濃度での化合物の活性も、培養上澄物質内でのウィルス関与逆転写酵素（ＲＴ）を阻害するそれぞれの能力によって評価された。ＣＰＨの判定時に、各ウェルからの上澄液は排除され、ＲＴ活性は標準分析法を利用して計測された。負、＋／−（ＭＴ２細胞内）、あるいは痕跡（ＰＢＬ内）のＣＰＥ度は、９５％以上のＲＴ活性阻害を備え、ＩＣ１０−（ウィルス複製が阻害される化合物濃度）を表すものと考えられた。各試験に含まれていたコントロール培養物は以下のものであった。

（ａ）試験化合物が存在しないＨＩＶ感染細胞（ｂ）試験化合物が存在しない未感染細胞（Ｃ）試験化合物の希釈液で治療された未感染細泡で成る細胞毒性コントロール各試験の終了時に、トリバンブルー排他法によって決定された、これらの培養物内の生細胞は、前記の（ｂ）にて得られたカウントと比較された。無毒性（生細胞カウントが（ｂ）にて見つけられた細胞カウントまで大きく減少されるような結果はもたらされない）濃度のみが各試験化合物の抗ウイルスインデックス（ＡＩ）の決定に使用された。化合物１−２０がリンパ細胞ライン内の急性ＨＩである＋１００ｍ１の塩化メチレン内で、１３．２ｇ　（０，１モル）のｔ −ブチル　カルバザードと、６ｇ　（０，１０３モル）のアセトンと、１２．５ｇ　（０゜１モル）の無水硫酸マグネシウムとの混合物が、室温にて１２２時間攪絆れた。

濾過処理によって乾燥剤を除去した後、濾液を減圧下で乾燥状態にまで蒸発させられ、シクロヘキサンから結晶化すると、融点１０４−１０５℃の対応するヒドラゾン１６．９ｇ（収率９８％）が得られた。１００ｍ１のド乾燥ＴＨＦ内での２．０４ｇ　（０，０９４モル）のリチウムボロヒドリド（ｌｉｔｈｉｕｍ　ｂ。

ｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）の懸濁液に、１２ｍｌ　（０，０９４モｈ）　（７）クロロトリメチルシランが窒素雰囲気中室温下に加えられた。３０分攪攪拌、３．４５ｇ　（０゜０７８モル）のヒドラゾンを室温で徐々に加え、ついで２時間連続的に攪拌した。

５０ｍ１のメタノールを注意深く加え、混合液を減圧下で乾燥状態にまで蒸発させた。残留物は、エーテル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分配された。

有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液に乾燥塩化水素を通じ、生成する白色固体を濾過で除去、新鮮なエーテルにて洗浄したのち乾燥すると、表題の化合物の１０．５ｇの塩酸塩が得られた。この物質は、ヘキサン（１５ｏｍｌ）と２０％の水酸化カリウム溶液との間での分配によって遊離塩基に変換される。収量８．３ｇ（収率６１％）。

ステップＢａｔ−ブチル　３−イソプロピル−［（２Ｒ，３３）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：ドライＤＭＦ内の、０．１５ｇ　（０，４５ミリモル）のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニンクロメチルケトンと、１ｍｌのヨウ化ナトリウム飽和溶液との混合物が室温にて１５分間攪攪絆れた。この混合物に、０．０７４ｇ　（０，４７ミリモル）のｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードが加えられ、０．０９５ｇ（１，１３ミリモル）の重炭酸ナトリウムがさらに加えられた。室温にて６時間攪絆された後、０．０５１ｇ　（１，３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ　ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）が加えられ、さらに３０分間攪攪絆継続された。溶液は酢酸エチルで３０ｍ１に希釈、２％の重硫酸カリウム水、水、及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下での溶媒を蒸発し、残留物をせん光クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　２０：５）で精製すると、融点１１８−１１９．５℃の表題の化合物が得られ、収率は４９％であった。

Ｒ（Ａ）＝０．１１、Ｒ（Ｂ）＝０．４７、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．０　（ｍ。

６Ｈ，イソプロピル　ＣＨ３）、１．４４　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ，）　、２゜６２（ｍ、２Ｈ，ブチル　ＣＨｚ−１）、２．７５−３．２　（ｍ、３Ｈ，ブチルＣＨ−３、ＣＨａ　４）、３．４７　（ｍ、ＩＨ、イソプロピル　ＣＨ）、３．８９（ｍ、ＩＨ，ブチル　ＣＨ−２）、４．４４　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）　、４゜６（ブロード　ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、５．０３　（ｓ、２Ｈ，メトキシ　ＣＨａ）　、５−。

３（ブロード　Ｓ、ＩＨ、カルバザード　ＮＨ）　、７．２３　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）であった。

例２ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｒ，’３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −（Ｎ−キナルトイルーム−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＡ：Ｎ−キナルトイルーし一バリン：１ｍｌの乾燥１，４−ジオキサン内の、０．６２ｇ　（３，６ミリモル）のキナルトイルー（ｑｕｉｎａｌｄｉｃ　ａｃｉｄ）と、０．６１ｇ　（３，フロミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールとの混合物が室温にて３０分間攪攪絆れた。この混合物に、０．４３ｇ　（３，７ミリモル）のＬ−バリン溶液と、０゜１５５ｇ　（３，７ミリモル）の水酸化リチウムとを含む水溶液１ｍｌを加え、混合液を室温にて４時間激しく攪拌した。この混合物を水で１０ｍ１に希釈、冷却（氷水容器）後、ＩＮ塩酸で約ｐＨ３に調整して４℃に２時間放置した。生成する結晶を濾過し、５ｍｌの冷水にて３度水洗され、高真空中にて五酸化ニリンにて乾燥すると、０．７５ｇの生成物が得られた。

収率＝７６％、融点１３４−１３６°Ｃ，ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）１．０３　（ｄ、６　Ｈ、バリン（ｖａｌ）　ＣＨｘ）　、ｍ、ＩＨ、バリン　ＣＨ−β）、３．３５（ブロード　Ｓ、ＩＨｌＯＨ）、４．４９　（ｑ、ＩＨ、バリン　ＣＨ−ａ）、７゜５−８．３（ｍ、５Ｈ１芳香族Ｌ　８．５−８．７６　（ｍ、２Ｈ１芳香族、ＮＨ）であった。

ステップＢａｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］カルバザード：２ｍｌのメタノール内の例１の生成物０．１１３ｇ　（０，２４ミリモル）の冷却溶液に対して、窒素下において活性炭上でＯ，Ｉｇの１０％パラジウムが加えられ、０．１ｇの水素化ホウ素ナトリウムがさらに加えられた。反応によって室温まで加熱された後に１時間攪絆され、濾過によって触媒が除去され、新鮮なメタノールによって洗浄された。この組み合わされた濾過液は、１ｍｌのＯ，ＩＮ塩酸によって処理され、減圧下において乾燥状態にまで蒸発された。残留物は５ｍｌの０．ＩＮ水酸化カリウムで処理され、生成物は３０ｍ１のジエチルエーテルで抽出された。その有機相は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下で蒸発され、０．０７９７ｇ　（収率９９％）のステップＢの生成物が得られ、精製されることなく次のステップにおいて使用された。

ステップＣ：ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｒ，３３）　−２−ヒドロキシ−３−（Ｍ−キナルトイルーム−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：０．５ｍｌの無水ＤＭＦ内の、０．０６４３ｇ　（０，２４ミリモル）のステップＡからの酸と、０．０７９７ｇ　（０，２３６ミリモル）のステップＢからのアミンと、０．０３２ｇ　（０，２４ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの混合物に、０．０７１ｇ　（０，２４ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）メチオシド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）が加えられた。室温にて１晩攪絆された後、この混合液は酢酸エチルで３０ｍ１に希釈され、水、５％の重炭酸ナトリウム水溶液、２％の重硫酸カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液にて次々に洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥された。減圧下での溶剤の蒸発、及び、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　３：２）による残留物の精製により、０．０９１ｇ（収率６５％）の表題化合物が得られた。

融点１８６−１８９℃、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．１９、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．８３、ＮＭＲ（ＣＤＣ１＝）１．０　（ｍ、１２Ｈ１バリン、及び、イソプロピル　ＣＨｓ　）、１．７１　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ　）、２．３　（ｍ、ＩＨ，バリン　ＣＨ−β）、２．５−３．２７　（ｍ、３Ｈ，ブチル　ＣＨ−３、ＣＨｚ）　、３．５　（ｍ。

ＩＨ、イソプロピル　ＣＨ）　、４．３１　（ｍ、　２Ｈ，バリン　ＣＨ−ａ、ＯＨ）、５．４３　（ブロード　Ｓ、ＩＨ，カルバザード　ＮＨ）、６．２２　（ブロードｄ、ＩＨ、ブチル　ＮＨ）、６．７−８゜７３（ｍ、１２Ｈ１芳香族、ＮＨ）であった。

例３　。

ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｒ，３３）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＡ：Ｎ−キナルトイルーＬ−アスパラギン：例２のステップＡのＬ−バリンをＬ−アスパラギンに置き換え、同様に処理すると、表題化合物が得られた。

融点は２００−２０３℃、収率８５％、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）３．０　（ｍ。

２Ｈ％　ａｓｎ　ＣＨｚ）、５．０　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ−（２）　、６．３　（ブロード　Ｓ、ＩＨｌＯＨ）、６．５５　（ブロード　ｓ、ＩＨ％ＮＨり　、７．３　（ブロード　Ｓ、ＩＨＳＮＨｚ）　、７．５５−８．６　（ｍ、６Ｈ，芳香族）、９．２２（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）であった。

ステップＢａｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−（（２Ｒ，３３）　−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：ステップＡの生成物（０，１１１ｇ１０．３８６ミリモル）と、例２、ステップＢの生成物（０，１３０２２ｇ１０．３８６ミリモル）、ベンゾトリアゾール− １−イロキシトリス（ジメチル−アミノ）−ホスフォニウム　へキサフルオロホス７ｘ−ト（０，２０５ｇ；０．４６ミリモル）、及び、１ｍｌの無水ＤＭＦ内の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０，０５２ｇ；０．３８４ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，２４ｍ１　；　１．３８ミリモル）が加えられた。室温にて１２時間攪攪拌れた後、反応物は酢酸エチルにて３０ｍ１に希釈され、水、２％重硫酸カリウム、５％の重炭酸ナトリウム、及び、塩化ナトリウム飽和水溶液にて洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥された。減圧下での溶剤の蒸発、及び、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）による残留物の精製により、０．１５２ｇ（収率６５％）の表題生成物が得られた。

融点１０９−１１４℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．３６、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３７、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．０　（ｍ、６Ｈ、バリン、イソプロピル　ＣＨ＊　）、１．４２（ｓ、９ＨＳｔ−ブチル　ＣＨ３）　、２．５−３．１　（ｍ、７Ｈ％ａｓｎ　ＣＨｘ、ブチル　ＣＨｉ−１，−４、ＣＨ−３）　、３．４４　（ｍ、ＩＨ，イソプロピル　Ｃ１（）、４．２１　（ｍ、ＩＨ、ブチル　ＣＨ−２）　、４．５５　（ｓ、ＩＨｌＯＨ）、４．９４　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ−（２）５．４−６．２　（ｍ、３Ｈ，アミド）、６．７−８．４　（ｍ、ＩＩＨ１芳香族）、９．２５　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）であった。

例４ｌ−（２−ピリジル）メトキシ力ルポニルアントラニロイル−２−［（２Ｒ。

３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチルコー２−イソプロピル−ヒドラジンステップＡ：（２− ピリジル）メトキシカルボニルアントラニロイル酸：ホスゲンは１５ｍ１の無水トルエン内のＬｏｇ（６６ミリモル）のメチルアントラニレート溶液を通して２時間還流でバブリングされた。溶媒は減圧下にて除去され、１１．７ｇ　（１００％）の２−メトキシカルボニルフェニル−イソシアネートが得られた。ＮＭＲ（ＣＤσ１ｓ）３．８９　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　、７．０−７．６３　（ｍ、３Ｈ、フェニル　Ｈ−３，−４，−５）　、８．０　（ｄｄ、ＩＨ。

フェニル　Ｈ−６）であった。これを等モル量の２−ピリジルカルビノールと縮合後、得られたエステルをＩＮ水酸化ナトリウムでけん化、次いて反応混合物をｐＨ４にすることによって、表題化合物に変換した。全収率は３４％であった。

このクルードな生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。

融点＝１７２−１７５℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）５．２　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨａ）、６．８−８．８（ｍ、９Ｈ，芳香族、ＮＨ）、１０．８（ブロードｓ、ＩＨ，ＯＨ）であった◎ ステップＢ　：　２−　［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピル−ヒドラジン：塩化水素ガスが、塩化メチレン内の１％のメタノール溶液１０ｍ１内の例３の生成物０．１ｇ　（０，１６５ミリモル）の溶液を通して、室温にて３０分間バブリングされた。窒素で余分なＭＣＩを洗浄した後、溶媒は減圧下で除去され、０゜０８９ｇ　（１００％）の表題化合物が白色固体として得られた。

ステップＣ：１−（２−ピリジル）メトキシカルボニルアントラニロイル−２− ［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピル−ヒドラジン：ステップＡとステップＢの生成物を、例３の一般的手法によってカプリング、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）での精製すると、収率２４％で表題化合物が得られた。

融点＝９６−１１２℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．１３、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．１８　（ｍ、６Ｈ，イソプロピル　ＣＨ３）、１．８− ３．４（ｍ、８Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ２、ブチル　ＣＨ２−１、−４、ＣＨ−３、ＯＨ）、３゜６（ｍ、ＩＨ，イソプロピｈ　ＣＨ）　、４．２　（ｍ、ＩＨ，ブチル　ＣＨ−３）、４、５−５．１８　（ｍ、２Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ−ａ、ヒドラジド　ＮＨ）、５．３５　（ｓ、　２Ｈ、メトキシ　ＣＨｚ）　、５．３−６．５　（ブロード　ｍ、２ＨＳａｓｎ　ＮＨ２）　、６．８　８．８　（ｍ、２０Ｈ５芳香族、ブチル　ＮＨ）　、９．１４（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）、１０．３６　（ｓ、ＩＨ，ａｎｔｈｒ、ＮＨ）であった。

例５ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２−オキソ−３（Ｓ）−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード１ｍｌの無水ＤＭＳＯ内の、例３の生成物０．０５３３ｇ　（０，０８８ミリモル）と、三酸化硫黄ピリジン錯体（ｓｕｌｆｕｒ、ｔｒｉｏｘｉｄｅ　ｐｙｒｉｄｉｎｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ）０．０４９ｇ　（０，３１ミリモル）との混合物に、トリエチルアミン　０．０４３ｍ１　（０，３１ミリモル）が加えられた。室温にて４５分間攪攪拌反応混合液が氷の上に注がれた後、室温にまで暖められた。生成した析出物を濾過、水洗後、真空にて１晩乾燥すると、０．０４４ｇ　（収率８３％）の表題化合物が得られた。さらに、メタノール水溶液から結晶化によって精製した。

融点＝１４６−１５０℃、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３２、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．０（ｄ、６Ｈ、イソプロピル　ＣＨ３）、１．３８　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）、２．５−３．３＜ｍ、５Ｈ，ａｓｎ　ＣＨｒ、ブチル　ＣＨｚ）、イソプロピルＣＨ）、３．７　（ｓ、２Ｈ、ブチル　ＣＨｚ）　、４．６−５．３　（ｍ、２Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ、ブチル　ＣＨ−３）、５．６　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）９．２（ブロード　ｄ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例６ｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロペン−３−イル）−３−［（２Ｒ及びＳ、３３）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＡ：　２　（Ｒ，５）−３（Ｓ）−１，２−エポキシ−３−フェニルメトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブタンニ６ｇのＮ−ＣＢＺ−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトンを含む５０％メタノール含テトラヒドロフラン　３０ｍ１に、０．６８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温にて３０分間攪攪拌、混合液はＩＮ塩酸で酸性にし、減圧下で乾燥した。残留物は塩化メチレンで５０ｍ１に希釈され、水と塩化ナトリウム水溶液にて洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥された。蒸発により、６．０２ｇ　（１００％）の２　（Ｒ，５）−３（Ｓ）−１クロロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルメトキシカルボニル−アミノ−４−フェニルブタンが白色固体として得られた。この物質は、５０ｍ１のイソプロパツール内で溶解され、９ｍｌの２Ｎ水酸化カリウム含メタノールが室温にて加えられた。室温で１時間攪拌後、溶媒は減圧下で除去され、残留物は５０ｍ１の酢酸エチルと、２０ｍ１の水との間で分配された。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水ｉ酸マグネシウムで乾燥した後、蒸発すると、５．３ｇ（収率９９％）の表題化合物がエリトロ（ｅｒｕｔｈｒｏ）−ＮＣＨ（３，７４ｐｐｍ；７２％）とトレオ（ｔｈｒｅｏ）−ＮＣＨ（４，２；２８％）として得られ、そのほとんどが２（Ｓ）体であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）２．４２−３．１７　（ｍ、５Ｈ，ブタン　ＣＨｚ　１、 −４、ＣＨ−２）、３．７４　（ｍ、０．７２Ｈ，ブタン　ＣＨ−３）　、４．２　（ｍ。

０．２８Ｈ、ブタン　ＣＨ−３）、４．７３　（ブロード　ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、５゜０８　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨｚ）、７．３　（ｍ、ｌ０Ｈ１芳香族）であった。

ステップＢａｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロペン−２−イル）カルバザード：この化合物は、ガリ他（Ｊ、オルグ　ケム誌、１９８１年版、４６．５４１３− ５４１４）の方法にて、ヘキサンからのクルードな生成物を結晶化した後、トランス−４−フェニル−３−ブテン−２−。ｎｅ、及び、ｔ−ブチルカルバザードから約６５％の収率で製造された。

融点＝７６−７９℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．２４　（ｄ、３Ｈ，ＣＨｓ）、１゜４５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）　、３．７８　（ｍ、２Ｈ，プロペニル　ＣＨ−１、カルバザード　ＮＨ−３）、５．８−６．２９　（ｍ、２Ｈ，カルバザードＮＨ−２、プロペニル　ＣＨ−２）、６．５３　（ｄ、ＩＨ，７ｏべ＝ル　ＣＨ−３）、７．３（ｍ、５Ｈ１芳香族）であった。

ステップＣａｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプひベン−３−イル）−３−［（２Ｒ及びＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：ステップＡからの０．５７ｇのエポキシドを含む約１５ｍ１の無水エーテルが、室温で、ステップＢの生成物１ｇ（３，８１ミリモル）の含浸されたアルミナ（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ　Ｉ）８ｇを含む激しく攪拌された懸濁液に加えられた。攪拌は１６時間続けられ、触媒を濾過で除いた後、酢酸エチル（２５ｍｌで３回）で洗浄された。洗浄液を合わせた濾液を減圧下で蒸発乾燥後、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　４：１）によっては分離、精製し、た。生成物の画分はを真空下で蒸発すると、表題化合物、２Ｒ，３３異性体（０，２９８ｇ；２８％）及び２Ｓ、３Ｓ異性体（０，１ｇ；９％）が、白色固体として得られた。

異性体２Ｒ，３Ｓ：融点＝１０１−１０４℃、Ｒｆ（Ａ）＝０．１９、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１．２７　（ｄｄ、３Ｈ，ＣＨ３）、１．４２　（ｓ、９Ｈ，ｔ− ブチル　ＣＨｓ　）、３．９１（ｍ、ＩＨ、ブチル　ＣＨ−２’）、４．４．４．８２．５゜３８（ブロード　多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ）、３ｘＨ、アミド　ＮＨ，ＯＨ）、５．０　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）６．０９　（ｄｄ、ＩＨ、プロペニルＣＨ−２）、６．５　（ｄ、ＩＨ、プロペニル　ＣＨ−３）、７．２２　（ｍ、　１５Ｈ１芳香族）であった。

異性体２Ｓ、３Ｓ　：ｉｉ点＝１２８−１３０″Ｃ，Ｒｆ　（Ａ）＝０．２６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）１．２２　（ｍ、３ＨＳＣＨｓ）、１．４　（Ｓ、９Ｈ％ｔ−ブチルＣＨ２）、２．５５（ブロード　ｍ、２Ｈ、ブチル　ＣＨＩ　１）、２．９５　（ｄ。

２Ｈ、ブチル　ＣＨｘ　４）、３．５　（ｍ、３Ｈ，プロペニル　ＣＨ−２、ブチルＣＨ−２、−３）、４．４４　（ｍ、ＩＨｌＯＨ）、５．０５　（ｍ、２Ｈ，メトキシ　ＣＨ−２）　、５．３４　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ）　、６．０８　（ｄｄ、ＩＨ，プロペニル　ＣＨ−２）、６．５　（ｄ、ＬＨ、プロペニル　ＣＨ− ３）　、７．３　（ｍ。

１５Ｈ１芳香族）であった。

例７ｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ− ４−フェニルブチル〕カルバザードステップＡｃｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロピル”）　−３ −［（２Ｒ，３３）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：これは、例２のステップＢで従って、例６のステップＣの生成物である異性体２Ｒ，３３を水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）することによって、収率９８％で白色固体として製造された。

ステップＣａｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチルコカルバザート：例３のステップＢの条件下における、Ｎ−キナルトイルーＬ−アスパラギン（例３、ステップＡ）（０，０５６３ｇ１０．１９６ミリモル）と、ステップＡ（０，０８３５ｇ；０．１９５ミリモル）からのアミンの縮合によって、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール　２３：２）による精製後に、０．１１ｇ（収率８１％）の表題化合物が得られた。

融点＝１４１−１４３℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．５３、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３８、ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋）０．７−２．１　（ｍ、１５Ｈ，ＣＨ３、ｔ−ブチル　ＣＨｓ、プロピル　ＣＨ，−２、ＯＨ）、２．４−３．２６　（ｍ、８Ｈ、ブチル　ＣＨ２−１、−４、ａｓｎ　ＣＨ２、プロピル　ＣＨ２−３）、３．５　（ｍ、ＩＨ、プロピルＣＨ−１）、４．２２（ｍ、ＩＨ，ブチル　ＣＨ−３）、４．７　（ｍ、ＩＨ，カルバザード　ＮＨ）　、４．９５　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ−ａ）、５．２４−６゜４（ｍ、３Ｈ，ＮＨ，、ＮＨ）、６．５−８．５　（ｍ、１６Ｈ，芳香族）、９．１４（ｄ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例８ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチルツー３，４−ジアザ−ビシクロ−［４，４，０１デカンステップＡ：ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジアザ−ビシクロ−［４，４，０］デカン：ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジメタツールは、一般的方法（ボーゲルの実用有機化学教本（Ｖｏｇｅｌ’　ｓ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　０ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４版、３９３ページ、ロングマングループリミテド刊（ロンドン市）、１９７８年）によって定量的に、ｃｉｓ− １，２−シクロヘキサンジメチルイオジド（１，２−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉｍｅｔｈｙｌｉｏｄｉｄｅ）に変換された。シュツタ他の方法（Ｊ、Ｃ，Ｓ。

パーキン　Ｉ、１７１２−１７２０ページ、１９７５年）により、２当量の水酸化ナトリウムの存在下で、ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジメチルイオジドで、１−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（シュツタ他、Ｊ、Ｃ，Ｓ、パーキン　Ｉ、１７１２−１７２０ページ、１９７５年）をアルキル化したのち、カラムクロマトグラフィ（シルカゲル、ヘキサン）で精製すると、ｃｉｓ−１，６−４−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジアザビシクロ［４，４，Ｏｌ−デカンが収率２４％で得られた。

融点＝６８−６９．５℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．０−２．２　（ｍ、１９Ｈ。

ＣＨ，−７，８，９，１０、ＣＨ−１，６）、３．１５（ｍ、２Ｈ，ＣＨＩ−５）、３．８２（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ　２）　、５．１１　（ｍ、２Ｈ，ベンジル　ＣＨ２）、７．３　（ｓ、５Ｈ１芳香族）であった。これを、例２のステップＢに従って、水素化分解することによって、収率９５％で表題の化合物に変換された。

融点＝５５−６３℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．０−２．０５　（ｍ、１９Ｈ，ＣＨ通−７，８，９，１０、ＣＨ−１，６）、２．８２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨａ　５）、３．３３　（ｍ、ＣＨｚ−２）　、４．０　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）であった。

ステップＢ：ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３゜３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ−［４，４，０］デカン：例６のステップＣのｔ−ブチル　３−（１−メチル−３−フェニルプロペン−２−イル）カルバザードをステップＡの生成物で置き換え、同様に処理した後、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　４：１）で精製すると表題の化合物が得られた。

融点＝９ｓ−１０３℃、収率＝４２％、Ｒｆ　（Ａ）＝０．２．０．３、Ｒｆ（Ｂ）　＝０．５５．０．６３、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．０−２．１８　（ｍ、１９Ｈ，デカン　ＣＨｚ　７．８．９．１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ＣＨ３）、２．４２　（ｍ、２Ｈ，デカン　ＣＨａ−２、ＯＨ）、４．８　（ブロード　ｍ、ＩＨ。

ＮＨ）、５．０　（ｓ、２Ｈ，メトキシ　ＣＨ２）　、７．２２　（ｍ、１０Ｈ，芳香族）であった。

例９ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−フトキシカルボ＝ルー４−　［（２Ｒ３，３Ｓ）−２ −ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デ力ン例２のｔ−ブチル　３ −イソプロピル−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードを例８の生成物で置き換えて、同様に処理した後、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　３：２）で精製すると、収率５２％の表題化合物が得られた。

融点＝９５−１０１℃、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．３２、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．８５、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　０．６４−１．９３　（ｍ、　２５Ｈ、バリン　ＣＨｓ、デカン　ＣＨｚ　−７，８，９，１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ＣＨ２）、２．３８　（ｍ、３Ｈ、デカン　ＣＨ，−５、バリン　ＣＨ−β、２．７３− ３．８２　（ｍ、７Ｈ、デカン　ＣＨｚ　２、ブチル　ＣＨｚ−１，４、ＣＨ− ３）、３．８２−５．３５（ｍ、３Ｈ，バリン　ＣＨ−ａ、ブチル　ＣＨ−２、ＯＨ）　、６．０−９．０（ｍ、１３Ｈ１芳香族、ＮＨ）であった。

例１０ｃｉｓ−１，ａ−ａ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３，３３）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０１デ力ン例日の生成物が、例２のステップＢの方法により、ｃｉｓ−１，６−３−ｔ　−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカンに定量的に変換された。この物質を、例３のステップＢと同一の手法によって、Ｎ−キナルトイルーム −アスパラギン（例３、ステップＡ）とカプリングすると、表題化合物が収率５２％で得られた。

融点＝１１１−１１４℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．４４、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）１．０−２．２　（ｍ、１９Ｈ、デカン　ＣＨ，−７，８，９，１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ＣＨ３）、２．２−３．８３（ｍ、１１Ｈ、デカン　ＣＨ，−２，５、ブチル　ＣＨ２−１，４、ＣＨ−３）　、４．１３　（ｍ、２Ｈ、ブチル　ＣＨ−２、ＯＨ）　、４．９５　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＯＨ）、５゜７３．６．２４　（ｓ、ｓ、２Ｈ，ＮＨ＝）、６．７−７．３３　（ｍ、６Ｈ，芳香族、ＮＨ）、７．４−８．４２　（ｍ、６Ｈ，芳香族）、　９．２　（ブロード　ｍ、ＩＨ。

ＮＨ）であった。

例１１ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−７トキシカルボニルー４−　［（２Ｒ３，３Ｓ）−２ −ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−キナルトイル）−メトキシカルボニル−Ｌ−バリルコアミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０１デカンステップＡ：Ｎ−（２−ピリジル）メトキシカルボニル−Ｌ−バリン：（２−ピリジル）カルビノール（３ｇ）と、メチル　Ｌ−２−イソシアネート−３−メチルブタノアート（４，３２ｇ）（フランクハウザー　Ｐ、池、ヘルベ。

シミ、アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）　、２２９８−２３１３ページ、１９７０年）の等モル混合物を、窒素下にて温度８０−９０℃で１２時間攪攪拌ると、７．ｊ２ｇ（１００％）のＮ−（２−ピリジル）メトキシカルボニル− Ｌ−バリンメチルエステルが無色シロップ状として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋）０．９４　（ｍ、３Ｈ，バリン　ＣＨ３）　、２．１７　（ｍ。

ＩＨ，バリン　ＣＨ−β）、３．７１　（ｓ、　３Ｈ１ＯＣＨｓ）、４．２７　（ｍ、　ＩＨ１バリン　ＣＨ−ａ）、５．１８　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、５．４３　（ｍ、ＩＨ。

ＮＨ）、６．８５−７．８２　（ｍ、３Ｈ，芳香族）、８．４５　（ｍ、ＩＨ１芳香族）であった。

これにメタノールを加えて全量２５ｍ１に希釈後、６．０４ｍ１の５Ｍ水酸化カリウムを加えた。得られた混合液を１時間還流攪拌、室温に冷却後、真空蒸発乾燥した。残留物は水で２５ｍ１に希釈され、エーテルで洗浄された。この水相体を氷容器で冷却し、ｐＨ＝５の酸性溶液とした後、４℃にて１晩放置した。得られた析出物を濾過して、少量の冷水（３ｘ１５ｍｌ）で水洗した後、５酸化リン上で真空乾燥すると、４．９２ｇ（収率７１％）の表題化合物が得られた。

融点＝１１６−１１８℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｇ）０．９３　（ｄ、６Ｈ、バリン　ＣＨ，）、２．　１　（ｍ、　ＩＨ、バリン　ＣＨ−β）、３．４　（ブロード　Ｓ、ＩＨｌＯＨ）　、３．９３　（ｍ、ＩＨ、バリン　ＣＨ−ａ’）　、５．１３　（ｓ、２Ｈ１ＣＨＩ）　、７．１７−８．０　（ｍ、４Ｈ，芳香族、ＮＨ）　、８．５　（ｍ、ＩＨ，芳香族）であった。

ステップＢ：ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３゜３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−ピリジル）メトキシカルボニル−Ｌ −バリルコアミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ−［４゜４．０］デカン：例１０のＮ−キナルトイルーム−アスパラギンをステップＡの生成物に置き換え、同様に処理した後、例９の条件下で精製すると表題化合物が得られた。

融点＝８２−８７℃、収率＝３８％、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．０８、Ｒｆ　（Ｃ）＝０゜６４、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．６６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）０．８２　（ｍ、６Ｈ，ｖａｌＣＨ３）、１．０５−２．７３　（ｍ、２２Ｈ、デカン　ＣＨ２５，７，８，９，１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ＣＨ，、バリン　ＣＨ−β）、２．７３−４゜６（ｍ、９Ｈ、ブチルＣＨ２１，４、ＣＨ−２，３、デカン　ＣＨ２−２、バリン　ＣＨ−（Ｆ）、５．０５−５．５（ｍ、３Ｈ，ＣＨ２、ＯＨ）、５．５−６゜７８（ｍ、２Ｈ，ＮＨ）、７．０−７．９（ｍ、８Ｈ，芳香族）、８．５７　（ｍ。

ＩＨ２芳香族）であった。

例１２ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３，３８）　−２ −ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一グルタミニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０１デカンステップＡ：Ｎ −キナルトイルーし一グルタミン：例２のステップＡのＬ−バリンをＬ−グルタミンで置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７４％で得られた。

融点＝１８８−１９０℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯｄｇ　１　：　１）２゜３４（ｍ、４　Ｈ，ｇ　ｌ　ｎ　ＣＨ２）、４．７　（ｍ、ＩＨＳｇｌｎ　ＣＨ−ａ）、６゜３．７．１５（ブロード　ｓｓ、２Ｈ，ＮＨＫ）　、７．４−８．５１　（ｍ、７Ｈ。

芳香族　ＯＨ）、８．８２　（ｄ、ＩＨ％ＮＨ）であった。

ステップＢ：ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３゜３３）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−キナルトイルーし一グルタミニル］アミノー４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカン：例１０のＮ−キナルトイルーし一グルタミンをステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率１８％で得られた。

融点＝１０６−１１５℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．２７、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３０、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）０．８−２．７　（ｍ、２６Ｈ、デカン　ＣＨｉ−７，８，９゜１０、ＣＨ−１，６、ｇｌｎ　ＣＨｔ、ｔ−ブトキシ　ＣＨｓ、ブチル　Ｃｌ−３）。

２．７−３．８　（ｍ、６Ｈ，デカン　ＣＨ２−２，５、ブチル　ＣＨｘ　４、ＯＨ）、４．３６　（ｍ、ＩＨ、ブチル　Ｃ８−２）　、４．６　（ｍ、ＩＨ，ｇｉｎ　ＣＨ）、５．１　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、５．４　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）　、６．０７．６、６　（ｄ、　ｄ、　２Ｈ，ＮＨ＝）　、６．８−８．５　（ｍ、１１、芳香族）、８゜８（ｍ、ＩＨ，ｇｌｎ　ＮＨ）であった。

例１３ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−スレオニル）アミノ−４−フェニルブチルコー３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０１デカンステップＡ：Ｎ−キナルトイルーＬ−トレオニン：例２のステップＡのＬ−バリンをＬ−トレオニンに置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７４％で得られた。

融点＝１８４−１８５℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＤＭＳＯ−ｄ−１：　１）１゜２９　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ３）　、４．５　（ｍ、ＩＨ，ｔｈｒ　ＣＨ−β）、４．６８（ｄｄ、ＩＨ，ｔｈｒ　ＣＨ−ａ＞、７．４−９．２７　（ｍ、９Ｈ１芳香族、酸０）ｆ、２−ＯＨ，ＮＨ）Ｔ：Ｔｏった。

ステップＢ：ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３゜３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一トレオニル）アミノ− ４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカン；例１０のＮ−キナルトイルーム−アスパラギンをステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率３６％で得られた。

融点＝１０２−１１２℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．７２、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．６１．０゜７、ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋）１．Ｏ２，７５（ｍ、２５Ｈ，ｔ−ブトキシ　ＣＨ３、デカ＞　ＣＨＩ　７，８，９，１０、ＣＨ−１，６，７チ）Ｉｔ　ＣＨ２４、ＯＨ）、２．７５−４．０　（ｍ、８Ｈ、デカ＞　ＣＨａ−２，５、ブチｈ　ＣＨｚ−４、ＯＨ）、４．０−４．７　（ｍ、３Ｈ％ｔ、ｈｒ　Ｃ’Ｈ−ａ、ブチル　ＣＨ−３）、６゜５−７．４（ｍ、６Ｈ１芳香族、ＮＨ）、７．４−８．５　（ｍ、６Ｈ１芳香族）、８．８　（ｍ、ＩＨ，ｔｈｒ　ＮＨ）であった。

例１４２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３３）−２−ヒドロキシ−３− （フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１１ヘプト−５−ｅｎｅステップＡ：　２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニルメトキシカルボニル−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−ｅｎｅ：３０ｍ１の無水塩化メチレン内のＩｇ　（４，３４ミリモル）の１−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（シュツタ他、Ｊ、Ｃ。

Ｓ、パーキン　エ、１７１２−１７２０ページ、１９７５年）の混合物に、１゜５５ｇ　（８，７ミリモル）のＮ−プロモサクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）が０℃で加えられ、氷容器内での外部冷却下で１時間攪拌した。反応混合液を、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液、ついで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下で蒸発乾燥した。

残留物を１５ｍ１の無水エーテルに溶解し、ついで、０．５７ｇ　（８，７ミリモル）の蒸留直後のシクロペンタジェンを加えた後、室温にて１時間放置した。

減圧下にて蒸発乾燥すると、０．７７ｇ（収率５４％）の無色シロップ状の表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１＝）１．４４　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ　ＣＨ３）、１．７（ｍ、２Ｈ１ＣＨｚ　７）　、５．０６　（ｍ、２Ｈ％ＣＨ−１，４）、５．１５　（ｓ。

２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）、６．４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−５，６）　、７．２４　（ｍ。

５Ｈ１芳香族）であった。

ステップＢ　：　２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３３）−２− ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１３−ヘプト−５−ｅｎｅ：５ｍ’ｌのメタノール内の０．２ｇ　（０，６ミリモル）のステップＡの生成物と、０．８ミリモルのＩＮ水酸化カリウムの水溶液との混合物を窒素雰囲気下で４時間還流した。得られた混合物は部分的に蒸発され、水で１０ｍ１に希釈され、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出された。洗液を合した有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発乾燥した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、０．０５ｇ（収率４２％）の２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−エンが得られた。この物質（０，０４９ｇ、０．２５ミリモル）を、０．０７４４ｇ　（０，２５ミリモル）の２　（Ｒ，５）−３（Ｓ）−１，２−エポキシ−３−フェニルメトキシカルボニルアミノ−４ −フェニルブタン（例６のステップＡ）を含んだ２ｍｌのイソプロパツール内に溶解して得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０±５℃にて１５時間攪攪拌た。

この混合物を室温にまで冷却、真空内で蒸発乾燥後、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル　４：１）により精製すると、０．０５４ｇ（収率４４％）の表題生成物が得られた。

融点＝１１１−１１３℃、Ｒｆ　（Ａ）＝０．０７、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．３１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）１．４３　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ　ＣＨ，）、１．８　（ｍ。

２Ｈ１ＣＨｚ　７）、２．４　３．１５　（ｍ、４Ｈ，ブチル　ＣＨ２１，４）、３．２−４．２（ｍ、３Ｈ、ブチル、ＣＨ−２，３、ＯＨ）、４．５−５．３３（ｍ、５８、ＣＨ−１，４、メトキシ　ＣＨｚ、ＮＨ）　、６．２−６．６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ−５，６）、７．２　（ｍ、１０Ｈ１芳香族）であった。

例１５２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３３）−２−ヒドロキシ−３− （フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン例８のｃｉｓ−１，６−４−ベンジルオキシ−カルボニル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカンを例１４のステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率３１％で得られた。

融点＝１１９−１２６℃、Ｒｆ　（Ａ）＝０．１２、Ｒｆ（Ｂ）＝０．３４．０゜３９、ＮＭＲ（ＣＤＣ１＝）１．２−２．１　（ｍ、１５Ｈ，ｔ−ブトキシ　ＣＨ２、ＣＨ２−５，６，７）、２．５−３．２　（ｍ、４Ｈ，ブチル　ＣＨ２１，４）、３．２−４．４　（ｍ、４Ｈ，ブチル　ＣＨ−２，３、ＣＨ−１，６）、４．７−５、５　（ｍ、４Ｈ、メトキシ　ＣＨ，、ＮＨ，ＯＨ）、７．２６（ｍ、ｌ０Ｈ１芳香族）であった。

例１６２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３３）−２−ヒドロキシ−３− ［Ｎ−（２−ピリジル）−メトキシカルボニル−Ｌ−バリルコアミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１３−へブタン例２のステップＢの方法により、例１５の生成物を定量的に２−ｔ−ブトキシカルボニル− ３−［（２Ｒ３，３３）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］ −２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１１へブタンに変換した。

この物質を、例３のステップＢと同一の手段で、Ｎ−（２−ピリジル）メトキシカルボニル−し−バリン（例１１、ステップＡ）とカプリングすると、収率５１％で表題化合物が得られた。

融点＝７３−７７℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．４５、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４９、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　０．７−１．０　（ｍ、　６Ｈ、バリン　ＣＨ３）、１．２５−２．１５（ｍ、１６Ｈ，ｔ−ブトキシ　ＣＨｓ、バリン　ＣＨ−β、ＣＨ２ −５，６，７）、２．５５−３．１　（ｍ、’　４Ｈ、ブチル　ＣＨ２−Ｌ　４）　、４．９−５．４　［ｍ。

４Ｈ、メトキシ　ＣＨａ（ｓ、５．２６）、ＯＨ，ＭＨＩ、６．６　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、７．２６．７．７．８．５７　（ｍ、７Ｈ，ＩＨ，ＩＨ，芳香族）であった。

２−　［Ｎ−（ＩＳ）（２−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル］−３−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−ピリジル）メトキシ−Ｌ−バリルコアミノ−４−フェニル］　−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１１へブタン例４のステップＢにより、例１６の生成物は定量的に３−　［（２Ｒ３，３Ｓ） −２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（２−ピリジル）−メトキシ−Ｌ−バリルコアミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］へブタンの塩酸塩に変換された。この物質（０，０６ｇ、０．１１３ミリモル）と等モル量のメチル　Ｌ−２−イソシアネート−３−メチル−ブタノアートを、０．４ｍｌのエタノールを含有しないクロロホルムに溶解後、０．０３１ｍ１のジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時藺装置した後、酢酸エチルで１５ｍ１に希釈、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸発したのち、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製すると、０．０５１ｇ　（６６％）の表題化合物が得られた。

融点＝７９−８４℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．２、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４６、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、０．５−１．　Ｏ（ｍ、１２Ｈ１バリン　ＣＨｚ　）、１．０−２゜５（ｍ、ＩＯＨ、バリン　ＣＨ−β、ブチル　ＣＨ，−１、ＣＨ，−５，６，７）、２．５−３．３３　（ｍ、３Ｈ、ブチル　ＣＨＩ　４、ＣＨ−３）、３．３３−４゜０５（ｍ、６Ｈ、バリン　ＣＨ−ａ、ＣＨ−４，０ＣＨｓ）　、４．０５−５．５（ｍ、６Ｈ、ブチル　ＣＨ−３、ＯＨ，ＣＨ−１、ＮＨ，メトキシ　ＣＨ，）、５゜８２−６．７（ｍ、２Ｈ，バリン　ＮＨ）、６．９−７．９．８．６　（ｍ、　ｍ。

８Ｈ１ＩＨ１芳香族）であった。

例１８２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）−アミノ−４−フェニルブチル］− １，２，３，４−テトラヒドロフタラジンステップＡ：２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン：０．１９ｇ　（１，１１ミリモル）の１．２，３．４−テトラヒドロフタラジン塩酸塩Ｌグロスツコウスキー及びウエソロウスカ、アーチ、ファーム（Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍ、）（ワインハイム刊）、３１４巻、８８０ページ（１９８１）］と、０．２３ｇ　（１，０５ミリモル）のジ−ｔ−ブチル　ジカルボネートとの混合物を含む５ｍｌのクロロホルムに、窒素雰囲気下で０．１４７ｍ１　（１，０５ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。室温にて５時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで３０ｍ１に希釈、水、次いで飽和と塩化ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中での蒸発と、残留物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル　４：１）のクロマトグラフィによって精製すると、０．０９２１ｇ　（３７％）の２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジンが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）１．５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ　ＣＨり　、４．０　（Ｓ。

２Ｈ，ＣＨＩ−４）、４．４７　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、４．６４　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−１）　、６．９５　（ｍ、４Ｈ，芳香族）であった。

例１４のステップＢの２−ｔ−ブトキシ−カルボニル−２，３−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプト−５−ｅｎｅをこの物質に置き換えて、同様に処理した後、カラムクロマトグラフィ（アルミナ、クロロホルム／酢酸エチル　９５：５）で精製すると、表題化合物が収率２４％で得られた。

融点＝６８−７１℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）１．５　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシＣＨ３）、２．１８−３．１５　（ｍ、４Ｈ、ブチル　ＣＨｔ　１，４）、３．３−５、５　（ｍ、ＩＯＨ，ブチル　ＣＨ−２，３、ＣＨｔ−１，４、メトキシ　ＣＨｘ、ＯＨ，ＮＨ）　、７．２２　（ｍ、１４Ｈ１芳香族）であった。

ステップＢ　：　２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２Ｒ３，３３）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン：例１０のｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲＳ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ −３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４ −ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカンをステップＡの生成物に置き換え、同一の手順にて処理すると、表題化合物が収率７０％で得られた。

融点＝１０８−１１２℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．４４、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３９、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．４７　（ｍ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）　、２．３ −３．１１　（ｍ、６ＨＳ　ａｓｎ　ＣＨｚ、ブチル　ＣＨＩ−１，４）　、３．２−５．１４（ｍ、８Ｈ，ブチル　ＣＨ−２，３、ａｓｎＣＨ−ａ、ＣＨ，− １，４、ＯＨ）、５．１４−６．１　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ）、６．６−７．４（ｍ、１０Ｈ１芳香族、ＮＨ）、７．６２．７．７７．７．８７　（３ｘｍ、ＩＨｌＩＨ，ＩＨ，芳香族）、８．１−８．４（ｍ、３Ｈ１芳香族）、９．１１（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例１９ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ、３３）−２−ヒドロキシ−３− （フェニルメトキシカルボニル）−アミノ−４−フェニルブチル］カル）＜ザートステップＡ：　２　（Ｒ，）−３（Ｓ）−１，２−エポキシ−３−フェニルメトキシカルボニルアミノ−４−フェニルブタン：６．０２ｇ　（４０ミリモル）のヨウ化ナトリウムを含む５０ｍ１の無水アセトニトリルを攪拌しつつ、窒素下で２．６ｍｌ　（２２ミリモル）のクロロトリメチルシランを加な。１０分間攪攪拌後６ｇ（２０，１ミリモル）の２　（Ｒ，５）−３（Ｓ）−１，２−エポキシ −３−フェニルメトキシ−カルボニルアミノ−４−フェニルブタン（例６のステップＡ）でほとんどがエリトロ異性体を加え、さらに１時間攪拌を継続した。この混合液に、４ｇ（６１，２ミリモル）の亜鉛粉が加λ１、さらに、６ｍｌの酢酸を添加した。得られた混合液を、室温で約５時間激しく攪拌後、濾過によって固体物質を除去した。濾液を真空にて蒸発乾燥して得られる残留物を、エーテルによって７５ｍ１に希釈し、水、次いで５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中での蒸発と、シリカゲル（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル　４：１）のクロマトグラフィによって精製すると、５．１ｇ（９０％）の（Ｓ）−２−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−１−フェニルブタン−３−ｅｎｅが得られた。

Ｒｆ　（Ａ）＝０．５、融点＝８７−８８℃（ヘキサン）　、ＮＭＲ（ＣＤＣＬｌ）２．８７　（ｄ、２Ｈ、ブテン　ＣＨＩ−１）、４．７７　（ｍ、２Ｈ、ブテン　ＣＨ２−４）、５．Ｏ（ｍ、ＩＨ，ＮＣＨ）、５．０６　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ，）、５．１８（ブロード　ｄ、ＩＨ，ＮＨ）　、５．５５−６　（ｒｏ、ＬＨ，ブテンＣＨ−３）、７．１９．７．２７　（ｍ、ｓ、５Ｈ，５Ｈ，芳香族）であった。

この物質（２，２３ｇ、７．９３ミリモル）は２５ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶解され、４．５ｇ　（２２，１ミリモル）の８５％３−クロロ過安息香酸（３− ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｉｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ）を４℃で加えた。得られた混合物を、４℃にて２日間攪拌後、エーテルで５０ｍ１に希釈され、０℃で１０％の硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び、飽和塩化ナトリウム溶液にて次々に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発後、クルードな生成物を、ヘキサン／塩化メチレンの混合溶媒から結晶化することによって精製すると、はとんどが立体化学的にトレオ形の表題エポキシド２゜１ｇ、収率８９％で得られた。

融点＝８３−８４℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）２．４７　（ｍ、５Ｈ，ブタン　ＣＨＩ−１，４、ＣＨ−２）　、３．７４　（ｍ、０．１．５Ｈ，ＮＣＨ）　、４．２　（ｍ、０゜８５Ｈ，ＮＣＲ）、４．５３　（ブロード　ｄ、ＩＨ，ＮＨ）、５．０３　（ｍ、２Ｈ１メトキシ　ＣＨｚ　）、７．３　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）であった。

ステップＢ：ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ；　３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）−アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：２．０３ｇ　（６，８３ミリモル）のステップＡの生成物と、１．２ｇ　（７，６ミリモル）のｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードとを含む８ｍｌのイソプロパツールを、窒素雰囲気下、７０±５℃で１２２時間攪拌た。真空中にて溶媒を蒸発後、固体残留物をヘキサンから再結晶化すると、２．６ｇ（収率８０％）の表題化合物が得られた。

融点＝１１４−１１５℃、Ｒｆ　（Ａ）＝０．２、Ｒｆ　（Ｂ）　＝０．６１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）０．９５　（ｍ、６Ｈ、イソプロピル　ＣＨｚ）、Ｌ　４２　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｚ　）、２．４４　（ｍ、　２Ｈ，ブチル　ＣＨｚ−１）　、２゜９４（ｍ、３Ｈ、ブチル　ＣＨｚ　４、ＣＨ−３）、３．３３−３．９３　（ｍ、２Ｈ、イソプロピル　ＣＨ、ブチル　Ｃ）Ｉ−２）　、４．４　（ブロード　ｍ、ＩＨ。

ＯＨ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）、５．３３　（ブロード　ｍ、２Ｈ，ＮＨ）、？、１８．７．２７　（ｍ、、　ｓ、５Ｈ１５Ｈ１芳香族）であった。

例２０ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ、３３）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）−アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード例３のｔ−ブチル　３−イソプロピル−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチルコカルパザートを例１９の生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６６％で得られた。

融点＝２０３−２０４℃（クロロホルム）、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．３６、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．３７、ＮＭＲ（５％ＣＤ３０Ｄを含むＣＤＣＬｓ）、１．０　（ｍ、６Ｈ、イソプロピル　Ｃ１ｈ）、１．４　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ）　、２．５３　（ｄ、２Ｈ，ブチル　ＣＨ，−１）、２．８７　（ｍ、４Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ２、ブチル　ＣＨｚ−４）　、３．１３　（ｓ、６Ｈ，ＣＤ３０Ｈ）　、３．４２　（ｍ、２Ｈ、イソプロピル　ＣＨ，ブチル　ＣＨ−３）　、４．０　（ｍ、ＩＨ，ブチル　ＣＨ−２）、４゜８９（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ−（Ｚ）、７．１１　（ｍ、　５Ｈ、フェニル）、７゜４１−８．４７　（ｍ、６Ｈ、キナルトイル）であった。

例２１ｅｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２３，３３）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）−アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，Ｏコデカン例１９のステップＢのｔ− ブチル　３−イソプロとルーカルバザードを例８のステップへの生成物に置き換えて、同様に処理すると、表題化合物が収率７８％で得られた。

融点＝１１０−１１１℃（ヘキサン）、Ｒｆ　（Ａ）＝０．２８、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．６３、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　１．０　２．１８　（ｍ、１９Ｈ、デカン　ＣＨ２−７，８，９，１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ＣＨｓ　）、２．４　（ｍ、２Ｈ。

デカン　ＣＨＩ−５）　、２．７５　４．１　（ｍ、８Ｈ、デカン　ＣＨ，−２、ブチル　ＣＨｚ−１，４、ＣＨ−２，３）、４．９３（ブロード　Ｓ、ＩＨ，、ｏＨ）、５、０７　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨｚ　）、５．３１（ブロード　ｍ、ＩＨ，ＮＨ）、７．２２．７．３２　（ｍ％ｓ、５Ｈ１５Ｈ，芳香族）であった。

例２２ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２３，３Ｓ）　−２− ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカン例２のステップＢにより、例２１の生成物（２ｇ、０．０３７モル）を定量的に表題化合物（１，５ｇの濃厚なシロップ状）に変換した。

ＮＭＲ，（ＣＤ　Ｃ１ａ）、１．０−２．３２　（ｍ、１９Ｈ、デカ＞　ＣＨｚ　−７。

８．９，１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ｃＨｚ）、２．３２−４．５４　（ｍ、１３Ｈ１ブチａｔ　ＣＨ２Ｌ　４、ＣＨ−２，３、デカ＞　ＣＨＩ　２，５、ＮＨ２、ＯＨ）、７．２８　（ｍ、５Ｈ，芳香族）であった。

ヘキサンからの上記生成物の分別結晶することにより、０．７４ｇの異性体Ａが無色固体として得られた。

融点＝１２３−１２４℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）１．０　２．２５　（ｍ、２Ｎ（、デカン　ＣＨ２７，８，９，１０％ＣＨ１，６、ｔ　７トキシ　ＣＨ）、ＮＨ２）　、２．３５−３．０　（ｍ、　５Ｈ、ブチ／ｌ、ＣＨ２−１，４、ＣＨ −３）、３゜０５−３．４（ｍ、３Ｈ、ブチル　ＣＨ−２、デカン　ＣＨ２５）　、３．５　（ｍ。

２Ｈ，デカン　ＣＨ２−２）、３．８２　（ｄ、ＩＨ，ＯＨ）　、７．２７　（ｍ、５Ｈ。

芳香族）であった。

分別結晶処理後のヘキサンを蒸発すると、０．７６ｇの異性体Ｂが得られた。

これを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メチレン内の８％メタノール、Ｒｆ＝０．１６）で精製すると、無色シロップ状の純粋異性体Ｂが０．７２ｇ得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．０−２．４　（ｍ、２１Ｈ、デカン　ＣＨｚｌ、４、ＣＨ−２，３）、３．２２−３．４　（ｍ、２Ｈ、デカン　ＣＨ，−５）、３．５２（ｍ、２Ｈ、デカン　ＣＨ，−２）、３．７６　（ｄ、ＩＨ，ＯＨ）、７．２７　（ｍ。

５Ｈ１芳香族）であった。

例２３ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２３，３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デ力ン例１０のｃｉｓ− １，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｒ３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカンを例２２の生成物（異性体ＡとＢの混合物）に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７２％で得られた。

融点＝１０８−１１０℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．４４、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）０．７１−２．１８　（ｍ、１９Ｈ，デカン　ＣＨ２７，８゜９．１０、ＣＨ−１，６、ｔ−ブトキシ　ＣＨ３）　、２．１８−４．４８　（ｍ、１２Ｈ，ａｓｎ　ＣＨｚ、デカン　ＣＨ２−２，５、ブチル　ＣＨｚｌ、４、ＣＨ−２，３）　、４．９５　（ｍ、２Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ，ＯＨ）、５．５５．６．１３（ブロード　ｍ、ｍ、２Ｈ，ＮＨ）　、６．８４−７．４　（ｍ、６Ｈ１芳香族、ＮＨ）、７．４−８゜３９（ｍ、６Ｈ，芳香族）、９．２２　（ｍ、ＩＨ，ＮＨ）であった。

この生成物のサンプルは、逆相高圧液体クロマトグラフィ（ワットマン　ＣＩ８セミプレバラティブカラム）で、２つの異性体に分別された。溶出溶媒は、０゜１％トリフルオロ酢酸溶液を３７％含んだ、０．０７％トリフルオロ酢酸及び１０％水を含有アセトニトリルを使用した。

異性体Ａ、Ｒｆ＝１６．８ｍ１ｎ、　、異性体Ｂ、Ｒｆ＝１８．３ｍ１ｎ。

混合物の代わりに例２２の生成物の異性体Ａ又はＢを使用すると、表題化合物のそれぞれの異性体が得られた。

異性体Ａ：収率６９％、融点＝１１０−１１６℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、１゜０１．８（ｍ、１９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ、デカン　ＣＨ２７，８，９，１０、ＣＨ−１，６）、２．２−２．６（ｍ、２Ｈ，ブチル　ＣＨａ−１）　、２．７−３゜３　（ｍ、７Ｈ，ａｓｎ　ＣＬ、ブチル　ＣＨＩ　４、ＣＨ−３、デカン　ＣＨ２−５）、３．５６　（ｍ、２Ｈ、デカン　ＣＨ２−２）、４．０７　（ｍ、ＩＨ，ブチルＣＨ−２）、５．０　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ）　、５．４−５．７５　（ｍ。

２Ｈ，ＮＨ，ＯＨ）　、６．１　（ｍ、ＩＨＳＮＨ）　、７．１４　（ｍ、６Ｈ，芳香族、ＮＨ）、７．６３．７．８．８．２２　（ｍ％ｍ％ｍ、ＩＨ１２Ｈ１３Ｈ，芳香族）、９．２１（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

異性体Ｂ：収率７８％、融点＝１２２−１２６℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩコ）１．１ −１．７１（ｍ、１９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｚ、デカン　ＣＨＩ　７，８，９，１０、ＣＨ−１，６）、２．２−２．６（ｍ、２Ｈ，ブチル　ＣＨ２−１）、２．７−３．１５　（ｍ、６Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ２、ブチル　ＣＨ２−４、デカン　ＣＨ２−５）　、３．４３　（ｍ、３Ｈ、ブチル　ＣＨ−３、デカン　ＣＨＩ　２）４．Ｌ　（ｍ、ＩＨ，ブチル　ＣＨ−２）　、４．９４　（ｍ、ＩＨ，ＯＨ）　、５．０　（ｍ、ＩＨｌａｓｎ　ＣＨ）、５．５５．６．２　（ｍ、ｍ、ＩＨ，ＩＨ，ＮＨａ）　、７．１４（ｍ、６Ｈ１芳香族、ＮＨ）、７．６３．７．８．８．２２　（ｍ、ｍ、ｍ、ＩＨ。

２Ｈ１３Ｈ１芳香族）、９．２７　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例２４１−トリメチルアセチル−２−［（２３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチルヨー２−イソプロピルヒドラジンステップＡ二１−）リメチルアセチル−２−イソプロピルヒドラジン：１０ｇ（０，０８６モル）のメチル　トリメチルアセテート（ｍｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）と、３．２ｇ　（０，１モル）の無水ヒドラジンとの混合物が１２時間還流され、減圧下で蒸発乾燥された。残留物は二一テル／ヘキサン混合物から結晶化によって精製され、９ｇ（収率９０％）のトリメチルアセチルヒドラジドが得られた。融点は１９０−１９１℃であった。例１のステップＡのｔ−ブチルカルバザードをこの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が無色の結晶体として収率６７％で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ□）１．０３　（ｄ、６Ｈ，イソプロピル　ＣＨ３）、１．１８（Ｓ、９Ｈ、トリメチル　ＣＨ３）　、３．０７　（ｍ、ＩＨ，イソプロピル　ＣＨ）、４．６２　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、７．４　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨアミド）であった。

ステップＢ　：１−４リメチルアセチル−２−［（２３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］　−２ −イソプロピル−ヒドラジン：例１９のステップＢのｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードをステップＡの生成物に置き換えて、同様に処理すると、表題化合物が収率６９％で得られた。

融点＝１．３２−１３４℃、Ｒｆ　（Ａ）＝０．０７、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．３３、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）０．７２−１．３　（ｍ、１５Ｈ１イソプロピル　ＣＨｓ、ｔ−ブチル　ＣＨ３）、２．１−３．１６　（ｍ、５Ｈ，ブチル　ＣＨｔｌ、４、ＣＨ−３）　、３．１６−４．０　（ｍ、２Ｈ、ブチル　ＣＨ−２、イソプロピル　ＣＨ）、４．８６　＜ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、５．０８　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）　、５．４（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）、６．１　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、７．２．７．３１　（ｍ、ｓ。

５Ｈ１５Ｈ１芳香族）であった。

例２５１−トリメチルアセチル−２−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ− キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチルコー２−イソプロピルヒドラジン例３のｔ−ブチル−３−イソプロピル−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロギシー３ −（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル〕カルバザードを例２４の生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６５％で得られた。

融点＝２２２−２２３．５℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．１、Ｒｆ　（Ｄ＞＝０．４９、ＮＭＲ（１０％ＣＤ５ＯＤを含むＣＤＣ１１）　、０．７−１．３１　（ｍ、１５Ｈ、トリメチル　ＣＨ３、イソプロピル　ＣＨｓ）　、２．０−３．６　（ｍ、９Ｈ％ａｓｎ　ＣＨｉ、ブチル　ＣＨｘｌ、４、ＣＨ−２，３、イソプロピル　ＣＨ）　、４゜０５　（ｓ、ＣＤ５ＯＨ）、５．０　（ｍ、Ｈ，ａｓｎ　ＣＨ）　、６．６４−８．５（ｍ、１１Ｈ１芳香族）であった。

例２６１−（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル−２−［（２３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ −３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン０．３３ｇ　（０，０１０３モル）の無水ヒドラジンを含む５０ｍ１の乾燥エーテル混合物に、激しく攪拌下に、Ｉｇ（０，０１モル）のｔ−ブチルイソシアネートが加えた。得られた混合物を室温下２時間攪拌後、４℃にて１晩放置した。

生成された結晶体を濾過、少量のエーテルで洗浄、乾燥すると、（ｔ−ブチルアミノ）カルボニルヒドラジンが０．９４ｇ（収率７２％）得られた。融点は１９２−１９３℃であった。例１のステップＡのｔ−ブチルカルバザードをこれに置き換え、同様に処理すると、１−（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル−２−イソプロピルヒドラジンが収率５８％で白色固体として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．０３　（ｄ、６Ｈ、イソプロピル　ＣＨｓ　）、１．３３（ｓ、９ＨＳ　ｔ−ブチル　ＣＨ，）、３．９　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、６゜０２（ブロード　５．２Ｈ，ＮＨ、アミド）であった。

例１９のステップＢのｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードをこれに置き換え、同様に処理すると、１−（ｔ−ブチルアミノ）カルボニル−２−（（２Ｓ、３３）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４− フエニルプチル］−２−イソプロピルヒドラジンが収率６８％で白色固体として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）、１．０　（ｍ、６Ｈ，イソプロピル　ＣＨｉ）、１．３（Ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）、２．３３−４．２２　（ｍ、８Ｈ、ブチル　ＣＨｉ−１，４、Ｃ）１−２．３、Ｏ）（、イソプロピル　ＣＨ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ。

メトキシ　ＣＨ２）、５．３　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ）　、５．９１　（ｍ、ＬＨ，ＮＨ）、７．２．７．３５　（ｍ、ｓ、５Ｈ１５Ｈ１芳香族）であった。

例３のｔ−ブチル　３−イソプロピル−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル〕カルバザードをこれに置き換えて、同様に処理すると、表題化合物が収率６７％で得られた。

融点＝１１９−１２５℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．０６、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４３、ＮＭＲ（ＣＤＣ１＋）、１．０　（ｍ、６Ｈ、イソプロピル　ＣＨｊ）、１．３２　（ｓ、９Ｈ，ｔ、−ブチル　ＣＨ３）　、２．２４−３．３８　（ｍ、７Ｈ，ブチル　Ｃ１（Ｚ　−１，４、ＣＨ−３、ａｓｎ　ＣＨ２）　、３．３８−４．６３　（ｍ、３Ｈ，ブチルＣＭ−２、ＯＨ、イソプロピル　ＣＭ）、５．０９　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ）、５．６３−８．４　（ｍ、１６Ｉ（、〃香族、ＮＨ）　、９．０　（ｄ、ＩＨ，ａｓｎＮＨ）であった。

例２７ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−ピコリノイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＡ：Ｎ−ピコリノイルーし一アスパラギン：例３のステップＡのキナルジン酸をピコリン酸に置き換えて、同様に処理すると、融点が１７１−１７２℃ の表題化合物が収率６８％で得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＝）２．７５　（ｍ、２ＨＳａｓｎ　ＣＨ２）　、４．８　（ｍ。

（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）、１２．７　（ブロード　Ｓ、ＩＨｌＯＨ）であった。

ステップＢ：ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ピコリノイルーＬ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：例２０のＮ−キナルトイルーし一アスパラギンをステップＡの生成物に置き換えて、同様に処理すると、表題化合物が収率５８％で得られた。

融点＝１０１−１０８℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．１６、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４８、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，３）、１．０（ｍ、６Ｈ、イソプロピル　ＣＨ）、１．４　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ）　、２．１５　３．２３　（ｍ、７Ｈ，ブチル　ＣＨ，−１゜４、ＣＢ−３、ａｓｎ　ＣＨｚ、３．２３−４．５３　（ｍ、３Ｈ、ブチル　ＣＨ−２、イソプロピル　ＣＨｌＯＨ）　、４．９４　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ）、５゜１−６．４１（ｍ、３Ｈ，ＮＨ）、６．７−８．７（ｍ、ｌ０Ｈ１芳香族、　ＮＩ（）、９．０５（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２３，３３）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−（２−ピリジル）メトキシ力ルポニルーアントラニロイル）アミノ−４− フェニルブチルコカルバザー］・例２０のＮ−キナルトイルーし一アスパラギンを例４のステップＡの生成物に置き換えて、同様に処理すると、表題化合物が収率６１％で得られた。

融点＝１５５−１５７℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．７９、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．７８、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、１．０　（ｍ、６Ｈ，イソプロピル　ＣＨ３）、１．４２　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ，）、２．３３−３．２２　（ｍ、５Ｈ，ブチル　ＣＨ＊　−１，４、ＣＨ−２）　、３．６２　（ｍ、ＩＨ、ブチル　ＣＨ −３）　、４．２５　（ｍ。

ＩＨ、イソプロピル　ＣＨ）、４．６７　（ブロード　Ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、５．３（Ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）　、６．５２−８．４４　（ｍ、１５Ｈ２芳香族、ＮＨ）、８．５５　（ｍ、ＩＨ％ＮＨ）であった。

例２９ｔ−ブチル　３−べ’、ジルー３−　［（２３，３３）−２−ヒ）’Ｄキシー３ −（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＡ：ｔ−ブチル　３−ベンジルカルバザード：例１のステップＡのアセトンをベンズアルデヒドに置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６９％で濃厚な無色シロップとして得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．４４　（Ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ）　、３．６３（ブロード　Ｓ、ＩＨ，ＮＨ）　、４．０　（Ｓ、２Ｈ，ＣＨｚ）、６．０８　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．３　（ｓ、５Ｈ，芳香族）であった。

ステップＢａｔ−ブチル　３−ベンジル−３−［（２Ｓ、３３）−２−ヒドロキ例１９のステップＢのｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードをステップＡの生成物に置換き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７２％で得られた。

融点＝１４２−１４３℃、Ｒｆ　（Ａ）　＝０．　１６、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．５９、ＮＭＲ（ＣＤＣＨｚ）１．３１　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）、２．１２　３゜１２（ｍ、５Ｈ、ブチル　ＣＨＩ−１，４、ＣＨ−３）、３．３５− ４゜１１（ｍ。

３Ｈ、ベンジル　ＣＨ，、ブチル　ＣＨ−２）、４．４１　（ブロード　Ｓ、ＩＨ。

ＯＨ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）、５．２　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ）、７．２２（ｍ、１５Ｈ１芳香族）であった。

例３０ｔ−’：ｊチル　３−ベンジｈ−３−［（２３，３３）−２−ヒ）’Ｄキシー３ −（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラビニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード例２０のｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルーム−アスパラギニル）−アミノ−４−フェニルプチルコカルパザートを、例２９の生成物にに置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７１％で得られた。

Ｉｋ点＝１５０−１５３℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．３８．Ｒｆ　（Ｄ）＝０．５３、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．３　（！３，９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）、２．１３−３．２（ｍ、７Ｈ，ブチル　ＣＨｌ−１，４、ＣＨ−３，ａｓｎ　ＣＨりｓ　３．２−４゜７３　（ｍ、　ＩＨＳａｓｎ　ＣＨ）、　５．１４−６．７　（ｍ、　４Ｈ％ＮＨ）、６゜７−８．３５　（ｍ、１６Ｈ，芳香族）、９．２５　（ブロード　ｍ、ＩＨ％ａｓｎＮＨ）であった。

例３１ｔ−ブチル　３−シクロへキシル−３−［（２Ｓ、３Ｓ）　−２−ヒドロキシ− ３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＢａｔ−ブチル　３−シクロへキシルカルバザード：例１のステップ１のアセトンをシクロヘキサノンに置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率５９％で無色の結晶として得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）０．７５−２．２　（ｍ、１９Ｈ％ｔ−ブチル　ＣＨ３、シクロヘキシル　ＣＨｚ）　、２．７５　（ｍ、ＩＨ，シクロヘキシｈ　ＣＨ）、３．７５（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、６．２７　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）であった。

ステップＢａｔ−ブチル　３−シクロヘキシル−３−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：例１８のステップＢのｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードをステップへの生成物に置換き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７６％で得られた。

融点＝１４２−１４３℃、Ｒｆ（Ａ）＝０．２８、Ｒｆ　（Ｂ）＝０．７、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）０．７３−２．０　（ｍ、１９Ｈ，’ｔ−ブチル　ＣＨ，、シクロヘキシル　ＣＨ＝）　、２．５３　（ｍ、３Ｈ，ブチル　ＣＨ２−１、ＣＨ −３）、３、０　（ｄ、２Ｈ，ブチル　ＣＨ２−４）、３．３５−４．０　（ｍ、２Ｈ、ブチルＣ１ｈ−２、シクロヘキシル　ＣＨ）、４．４９　（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、５．１３　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ＝）　、５．３５　（ｍ、２Ｈ，ＮＨ）、７．３゜７．４　（ｍ、ｓ、５Ｈ，５Ｈ，芳香族）であった。

例３２ｔ−ブチル　３−シクロへキシル−３−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］キシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードを例３１の生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率７５％で得られた。

融点＝１４０−１４４℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝Ｏ１４２、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．５６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　、０．７−２．１７　（ｍ、１９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ、シクロヘキシル　ＣＨｚ）、２．１７−３．２９　（ｍ、７Ｈ，ブチル　ＣＨｌ−１，４、ＣＨ−３ａｓｎ　ＣＨｚ）、３．３−４．８７　（ｍ、３Ｈ，ブチル　ＣＨ−２、シクロヘキシル　ＣＨ，ＯＨ）　、４．９５　（ｍ、ＩＨ％ａｓｎ　ＣＨ）、５．１４−６．４（ｍ、３Ｈ，ＮＨ）、６゜６２−８．３（ｍ、１２Ｈ１芳香族、ＮＨ）、９．１５　（ｄ、ＬＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例３３ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２Ｓ、３３）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−（カルバモイルメチル）アクリロイル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバ　ザートステップＡ：　（１−カルバモイルメチル）アクリル酸：３ｇ　（０，０２７モル）の無水イタコン酸（ｉｔａｃｏｎｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と３０ｍ１のテトラヒドロフランの混合物に、３ｍｌの２８％水酸化アンモニウムが加えられた。１時間後に、反応混合物は減圧下で蒸発乾燥された。

残留物を１５ｍ１の水に溶解、濃塩酸でｐＨ２に調整した後、４℃で１晩放置した。生成する析出物を濾過、少量の浄水で水洗、乾燥すると、表題化合物の１゜４ｇ（収率４０％）が得られた。

融点＝１５３−１５４℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ−）　、３．１１　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｌ）、５．６７．６．１３　（ｓ、　ｓ、ＩＨ，ＩＨ％ＣＨ）　、６．７．７．９（ブロード　ｓ、ｓ、ＩＨ，ＩＨＳＮＨ）、１２．１５（ブロード　ｓ、ＩＨ，ＯＨ）ステップＢａｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２３，３３）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（カルバモイルメチル）アクリロイル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：例２０のＮ−キナルトイルーム−アスパラギンをステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６１％で得られた。

融点＝１１８−１２２℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．２７、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．４９、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）、１．０　（ｍ、６Ｈ，イソプロピル　ＣＨｚ　）、１．４　（ｓ。

９Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３）、２．４９　（ｍ、　２Ｈ、ブチル　ＣＨｌ−１）、３゜０（ｍ、３Ｈ，ブチル　ＣＨ！　−４、ＣＨ−３）　、０３．２　（ｓ、２Ｈ，メチルＣＨｚ）　、３．６　（ｍ、ＩＨ、イソプロピル　ＣＨ）、４．０７　（ｍ、ＩＨ，ブチルＣＨ−２）　、４．６　（ブロード　ｓ、１、ＯＨ）、５．２−５．８　（ｍ、４Ｈ。

アクリル　ＣＨ，ＮＨ）、６．４−７゜Ｏ（ｍ、２Ｈ，ＮＨｚ）　、７．２　（ｍ、５Ｈ１芳香族）であった。

例３４ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２３，３３）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−２−（Ｒ３）−３−タート−ブチルチオ−２−カルバモイルメチルプロピニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード０．５ｍｌの無水メタノール内の、０．０５７ｇ　（０，１２７ミリモル）の例３３の生成物と、０．０１７２ｍ１　（０，１５２ミリモル）のタート−ブチルメルカプタンとの混合物に、用事調整した２０％メトキシドナトリウムのメタノール溶液１滴を加えた。室温で１２時間攪攪絆蒸発乾燥後、エーテルで１０ｍｌに希釈され、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥された後、エーテルは減圧下で蒸発された。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製すると、表題化合物０．３２ｇ（収率４７％）が得られた。

融点＝１１６−１２０℃、Ｒｆ（Ｃ）＝０．４２、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．５６、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　、０．６−１．６３　（ｍ、２４１（、ｔ−ブチル　ＣＩ（３、イソプロピル　ＣＨｓ）　、２．０　４．４７　（ｍ、１３Ｈ、ブチル　ＣＨｚ−１，４、ＣＨ−２，３、イソプロピル　ＣＨ，メチル　ＣＨｚ、プロピオニル　ＣＨＩ、ＣＨｌＯＨ）　、４．８２−６．７８　（ｍ、４Ｈ，ＮＨａ、Ｎ　Ｈ）、７．１１　（ｍ、５Ｈ１芳香族）であった。

例３５ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３− （Ｎ−ベンゾイル−し−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードステップＡ：Ｎ−ベンゾイルーＬ−アスパラギン：２ｇ　（０，０１３モル）のＬ−アスパラギン　１水和物と、２．０２ｇ　（０゜０１４）の炭酸カリウムとを含む１５ｍ１の水に、室温で激しく攪拌下に、１゜５１ｍ１　（０，０１３モル）の塩化ベンゾイルを１５分以上かけて滴下した。攪拌を２時間継続した後、混合物を１０ｍ１のエーテルで抽出後、水相を濃塩酸でｐＨ２に調整した。白色の析出物を濾過、水洗後、イソプロピルアルコールから結晶化によって精製すると、融点１９０−１９２℃の表題化合物が２．１ｇ（収率６８％）得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　、２．６２　（ｍ、　２Ｈ％ＣＨＩ）、３．３２（ブロード　ｓ、ＩＨｌＯＨ）　、４．７２　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）、６．６４−８．０（ｍ、７Ｈ，芳香族、ＮＨｚ）　、８．６　（ｄ、ＩＨ％ＮＨ）であった。

ステップＢ：ｔ−ブチル　３−イソプロピル−３−［（２３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザード：例２０のＮ−キナルトイルーし一アスパラギンをステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６５％で得られた。

融点＝１８２−１８５℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．２２、Ｒｆ　（Ｄ）　＝０．５１、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　、２．１９−３．１１　（ｍ、７Ｈ、ブチル　ＣＨ２ −１，４、ＣＨ−３、ａ　ｓ　ｎ　ＣＨり、３．１１−４．５７　（ｍ、３Ｈ，イソプロピルｃＨ、ブチル　ＣＨ−２、ＯＨ）　、４．８３　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ，）　、６．５−８．１７　（ｍ、１４Ｈ１芳香族　ＮＨ）　、８．５６　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例３６１−１−ブチルオキシカルボニル−２−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］へキサヒドロピリダジンステップＡ：１−ｔ−ブチルオキシカルボニルへキサヒドロピリダジン：例８のステップＡのｃｉｓ−シクロヘキサンジメチルイオジドを４−ジブロモブタンに置き換え、同様に処理すると、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルメトキシカルボニルヘキサヒドロピリダジンが収率６５％で得られた。

融点＝７１−７２℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１．１５−１．９　（ｍ、１３Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ、ＣＨｚ　４，５）、３．Ｏ１４，１５（ブロード　ｍ、　ｍ、２Ｈ１２Ｈ，ＣＨ＝−３，６）　、５．２　（ｍ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）　、７．３５（Ｓ、５Ｈ１芳香族）であった。

これは、例２に記載の水素化分解によって、表題化合物に収率９３％で変換した。この生成物は無色シロップとして単離された。

ステップＢ　：　１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−［（２３，３Ｓ）−２ −ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］へキサヒドロピリダジン：例１９のステップＢのｔ−ブチル　３−イソプロピルカルバザードをステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、濃厚無色シロップ状として、表題化合物が収率７１％で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．０−１．８７　（ｍ、１３ＨＳ　ｔ−ブチル　ＣＨｓ、ピリダジン　ＣＨ２４，５）、２、Ｏ−４，０（ｍ、ＩＩＨ、ブチル　ＣＨ２ −１，４、ＣＨ−２，３、ピリダジン　ＣＨｚ−３，６、ＯＨ）、５．０５　（ｓ、２Ｈ、メトキシ　ＣＨ２）、５．４７　（ｄ、ＬＨ，ＮＨ）　、７．１９　（ｍ、ｌ０Ｈ１芳香族）であった。

例３７１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−［（２３，３Ｓ）　−２−ヒドロキシ− ３−（Ｎ−キナルトイルーし一アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］ヘキサンヒドロピリダジン例２０のｔ−ブチル　３−イソプロピル−［（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ− ３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザードを例３６の生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６５％で得られた。

融点＝１０４−１１０℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．３、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．６２、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝）１．０−２．０４　（ｍ、１３Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨｓ、ピリダジン　ＣＨ２−４，５Ｌ　２．１５−４．３１　（ｍ、１３Ｈ、ブチル　ＣＨ２−１゜４、ＣＨ−２，３、ａｓｎ　ＣＨＩ、ピリダジン　ＣＨ，−３，６、ＯＨ）、４゜９５　（ｍ、ＩＨ，ａｓｎ　ＣＨ）、５．１４−６．６　（ｍ、３Ｈ，ＮＨ）、６゜８−８．４　（ｍ、１１Ｈ，芳香族）、９．２ｉ　（ｄ、ａｓｎ　ＮＨ）であった。

例３８ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−１トキシカルボニル−４−［（２３，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルー３−シアノ−Ｌ−アラニル）アミノ−４− フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０］デカンステップＡ：Ｎ−キナルトイルー３−シアノ−Ｌ−アラニン：０．１９８ｇ　（０，６９ミリモル）のＮ−キナルトイルーし一アスパラギンと、０．２４ｍ１　（１，３８ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの混合物を含むクロロホルム　１ｍｌに、０．１４６ｇ　（０，７１ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミドが加えられた。反応混合物を室温で２４時間攪攪拌、１０ｍ１の５％重炭酸ナトリウムと、１０ｍ１のエーテルとの間で分配された。水相はｐＨ２に調整され、クロロホルム（３ｘｌＯｍｌ）で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機相を蒸発すると、原料生成物が０．１０１ｇ得られた。これを少量の塩化メチレンから結晶化すると、融点が１４４−１４６℃の表題化合物が０．０６ｇ得られた。

ＮＭＲ（５％Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａを含むＣＤＣＩ−）　、３．２２　（ｄ、２Ｈ，、ａｌａＣＨ２）　、４．９５　（ｍ、ＩＨ，ａｌａ　ＣＨ）、７．２− ８．５７　（ｍ、７Ｈ。

芳香族、ＯＨ）、９．１９　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）であった。

ステップＢ：ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２Ｓ。

３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルトイルー３−シアノ−Ｌ−アナニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザ−ビシクロ［４，４，０１デカン：例２２のＮ−キナルトイルーし一アスパラギン（異性体Ａ）をステップＡの生成物に置き換え、同様に処理すると、表題化合物が収率６７％で得られた。

融点＝１０６−１１２℃、Ｒｆ　（Ｃ）＝０．８７、Ｒｆ　（Ｄ）＝０．８９、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）０．７　２．８４　（ｍ、２４Ｈ，ｔ−ブチル　ＣＨ３、デカンＣＨ２７，８，９，１０、ＣＨ−１，６、ブチル　ＣＨ，−１、ＣＨ−３、シアノアラニル　Ｃ１ｈ）、２．８５−４．６５　（ｍ、８Ｈ，ブチル　ＣＨ２４、ＣＨ−２、デシル　ＣＨ２２，５、ＯＨ）　、４．７−５．６　（ブロード　ｍ、　２Ｈ、シアノアラニル　ＣＨ，ＮＨ）　、６．９−８．５　（ｍ、１１Ｈ１芳香族）、８．９（ブロード　ｍ、ＬＨ，ＮＨ）であった。

国際調査報告　−−ａＰｐ−ロＮ。

Ｆｏｒｍ　ＰＣＴ／ＩＳＡ／２１０　Ｉ―畑鴇−１ｏｒ−Ｏ−（２１１１１ｕｌｙ　１９９２１　叫−国際調査報告　１−００”°１”叩５゛″０°ｎＮａ■ゴＩＡυ９Ｍ１０１０３Ｆｅ＋ｖ＋＋　ＰｃＴ／Ｉ！ＭＩＯｆ−−１−向ｌ画幅ρｗｈｙ　ｌ？Ｆ２１　ｃｍ＋ｍフロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２８１１０２８７２２−４Ｈ３２３／２３　７４１９−４ＨＣ０７Ｄ　２１３／３０　９１６４−４Ｃ２１３／８１　９１６４−４Ｃ２１５／４８　７０１９−４Ｃ４０１／１２　２１３　７６０２−４Ｃ２３７７６０２−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般化字構造式（Ｉ）の化合物であって、▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）あるいは、薬学的に利用可能なその塩類であって、式中、Ｒ１はＲ基であり、Ｒは、水素、−Ｒ′Ｈ、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′′、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′′、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′，、−Ｒ′ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′′、−Ｒ′ＮＲ′′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′、及び−Ｒ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′でなる群より選択されたものであり、Ｒ′′とＲ′′′とは、オブションでそれそれ置換された（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２４）アリル、（Ｃ７−Ｃ２４）アラルキル、（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル、（Ｃ８−Ｃ２６）アラルケニル、（Ｃ２−Ｃ１８）アルキニル、（Ｃ８−Ｃ２６）アラルキニル、あるいは複素環式のものであり、Ｒ′は、（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２４）アリル、（Ｃ７−Ｃ２４）アラルキル、（Ｃ２− Ｃ１６）アルケニル、（Ｃ８−Ｃ２６）アラルケニル、（Ｃ２−Ｃ１６）アルキニル、（Ｃ８−Ｃ２６）アラルキニル、あるいは複素環式のものから誘導され、オブションで置換された二価ラジカル基であり、あるいは、Ｒ１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ５は前記定義のそれそれ独立したＲ基であり、あるいは、Ｒ４は前記定義のＲの意味を有しており、Ｒ５とＲ６は共同で＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、あるいは＝ＮＲであり、Ｒ２は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、このＲは前記定義のものであり、ＤはＯあるいはＳであり、Ｙは水素、 −Ｒあるいは−ＯＲであり、このＲは前記定義のものであり、あるいはアミノ酸、アザアミノ酸、あるいは、存在するとの官能基もオブション的に保護されているペブチド残基であり、Ｂはオブション的に不存在であり、あるいは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイデンであり、１あるいは複数の−ＣＨ２−基は、構造式（Ｉ）の化合物が炭素ではない３あるいはそれ以上の原子鎖を含まない場合、−ＮＲ−、 −ＮＨ−、−Ｏ−、あるいは−Ｓ−にて置換が可能であり、どのＨ原子も前記定義のＲ基によって置換が可能であり、オブション的に、Ｎ４、Ｎ、Ｒ１及びＲは共同で以下の化学構造式の環式ジアザアルカンを形成し、▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｐは１から３であり、各Ｒは独立的に前記定義のものであり、Ｒ８はＲ、 −ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＬ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＬ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＬ、− ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓあるいは−ＮＨＮＨ２であり、この各Ｒは独立的に前記定義のものであり、各Ｌは独立的に生体内で活性であるＲあるいはヒドロキシ保護基であり、あるいは、Ｒ２、Ｎ８及びＲ４は共同で前記定義の飽和あるいは不飽和環式、二環式、あるいは融合環式系を形成し、これはさらに−Ｃ（０）Ｙによって置換可能なものであり、このＹは前記定義のものであり、Ｒ３はＸ−、Ｗ−、 −Ａ′、−Ｑ、−Ａであり、Ａ′とＡは独立的に不存在であり、あるいは、１あるいは複数の前記定義の置換基Ｒで置換が可能な（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイデンであり、Ｑは、であり、このＬ及び各Ｒは互いに独立しているものであって、前記定義のものであり、オブションとしてＱとＡは共同で、あるいは、ＱとＡ′は共同で、あるいは、Ａ ′、Ｑ及びＡは共同で前記定義の飽和あるいは不飽和の環式、二環式、あるいは融合環系の一部を形成し、Ｗは不存在であって、あるいはＮ（Ｒ）、ＯあるいはＳであって、このＲは前記定義のものであり、Ｘは水素であり、あるいは、Ｘ１であり、このＸ１はＲａ−あるいはＲｂＣ（Ｏ）−、あるいはＲｂＳ（Ｏ）６−であり、このｚは１あるいは２であり、ＲａとＲｂは独立的に（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、複素環式のもの、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルヘテロシクリック、ヘテロシクリック（Ｃ６−Ｃ２４）アリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１８）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２４）アリルオキシ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２４）アリルオキシ（Ｃ１−Ｃ１８）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ２４）アリル、（Ｃ６−Ｃ２４）アリル（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２４）アリル（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルヘテロシクリック、ヘテロシクリックーオキシ（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ２４）アリルアミノ、（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキルアミノであり、それらのとれもオブションで前記定義のごとくに置換可能であり、あるいはＲｅ基で置換可能であり、このＲｅ基は以下の化学構造式の基であり、▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＺはＲａあるいはＲｂの意味を有しており、あるいはアシル化されたアミノ酸、アザアミノ酸、あるいはペブチド残基であり、Ｒｆは、存在するとの官能基もオブション的に保養されている天然アミノ酸の側鎖であり、あるいは、そのＺ−ＮＨ結合は、ＣＨ３−ＮＲａ−、ＲａＣＨ２−ＮＲａ−、ＣＨ３−ＣＨＲａ −、ＨＣＨ＝ＣＲａ−、ＲａＣＨ＝ＣＲａ−、ＨＣＯＣＨＲａ−、ＲａＣＯＣＨＲａ−、ＨＣＨＯＨＣＨＲａ−、ＲａＣＨＯＨＣＨＲａ−、ＨＮＲａＣＯ−、ＨＣＦ＝ＣＲａ−、ＲａＣＦ＝ＣＲａ−、ＲａＳ（Ｏ）−、ＲａＳ（Ｏ）２−、ＲａＰ（Ｏ）ＯＲａ−、ＲａＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＣＨ２−、ＲａＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、ＲａＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｓ−のごとき変性等量結合によって置換されており、各Ｒａは独立的に前記定義のものであり、あるいは、Ｘは前記定義のＲｅであり、あるいは、Ｘはオブションで保護されたアミノ酸、アザアミノ酸、あるいはペブチド残基であり、あるいは、ＷはＮ（Ｒ）であり、この場合、Ｘ、Ｎ及びＮ上の置換基Ｒは共同で前記定義の飽和、あるいは不飽和環式、二環式、あるいは融合環式系を形成し、あるいは、Ｎ、Ａ′及びＮ上の置換基Ｒは共同で前記定義の飽和、あるいは不飽和環式、二環式、あるいは融合環式系を形成し、あるいは、との２つの置換基Ｒも、必ずしも近接しておらず、共同でオブション的に置換された（Ｃ２−Ｃ１６）アルキルイデンである、ことを特徴とする化合物。
２．Ｒは水素、−Ｒ′Ｈ、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′′、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、− Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ′′、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′′、−Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ′′、−Ｒ′ＮＲ′′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′、及び−Ｒ′Ｃ（Ｏ）Ｒ′′でなる群より選択されたものであり、Ｒ′′とＲ′′′は独立的にオブションで置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリル、（Ｃ７ −Ｃ１６）アラルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ１６）アラルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アラルキニル、あるいは複素環式のものであり、Ｒ′は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリル、（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ６−１６）アラルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ６− Ｃ１６）アラルキニル、あるいは複素環式のものからオブション的に置換された二価ラジカル基であり、Ａ′とＡは独立的に不存在であり、あるいは、１あるいは複数の本請求項にて定義の置換基Ｒで置換が可能な（Ｃ１−Ｃ４）アルキルイデンであり、ＲａヒＲｂは独立的に、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環式のもの、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルヘテロシクリック、ヘテロシクリック（Ｃ６−Ｃ１６）アリルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ（Ｃ１ −Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリルオキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１６）アリル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルヘテロシクリック、ヘテロシクリックーオキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１６）アリルアミノ、（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキルアミノであり、それらのどれもオブション的に前記定義されたごとくに置換可能であり、あるいはＲｅ基で置換可能であり、Ｒｅは以下の化学構造式の基であり、▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは本請求項にて定義のことき意味を有しており、あるいはアシル化されたアミノ酸、アザアミノ酸、あるいはペプチド残基であり、Ｒｆは存在するとの官能基もオブション的に保護されている天然アミノ酸の側鎖であり、あるいは、そのＺ−ＮＨ結合は、ＣＨ３−ＮＲａ−、ＲａＣＨ２−ＮＲａ−、ＣＨ３−ＣＨＲａ−、ＨＣＨ＝ＣＲａ−、ＲａＣＨ＝ＣＲａ−、ＨＣＯＣＨＲａ−、ＲａＣＯＣＨＲａ−、ＨＣＨＯＨＣＨＲａ−、ＲａＣＨＯＨＣＨＲａ−、ＨＮＲａＣＯ− 、ＨＣＦ＝ＣＲａ−、ＲａＣＦ＝ＣＲａ−、ＲａＳ（Ｏ）−、ＲａＳ（Ｏ）２− 、ＲａＰ（Ｏ）ＯＲａ−、ＲａＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＣＨ２−、ＲａＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、ＲａＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｓ−のごとき変性等量結合によって置換されており、各Ｒａは独立的に本請求項において定義されるものであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
３．化学構造式（ＩＡ）の請求項１に基づく化合物であって、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）式中、Ｘ、Ｑ、Ｙ及び各Ｒは、独立的に請求項１に定義のものであり、ａとｂは独立的に０から４であり、ｃは０から６であり、あるいは、２つのＲ基は、必ずしも近接しておらず、共同で−（ＣＨＲ１８）ｍ−であり、このｍは２から８であり、Ｒ１８はＲの意味を有していることを特徴とする請求項１記載の化合物。
４．化学構造式（ＩＢ）によって表される構造を有した、請求項１に基づく化合物であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）式中、Ｘ、Ｒ、Ａ′、Ｑ、Ａ及びＹは請求項１に定義されたものであり、あるいは、ＡかＡ′、あるいはそれらの両方は不存在であって、Ｒ１９とＲ２０は請求項１に定義のＲの意味を有しており、このＲ１９、Ｎ■、Ｎ及びＲ２０は共同で前記定義の環式ジアザアルカンを形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
５．化学構造式（ＩＣ）あるいは（ＩＤ）によって表される構造を有した、請求項１に基づく化合物であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＤ）式中、Ｒは請求項１に定義のものであり、Ｒ２１は水素、オブション的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、オブション的に置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリル、あるいは、オブション的に置換された（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキルであり、Ｒ２２は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキルであり、あるいは、Ｒ２１とＲ２２は共同で−（ＣＨ２）ｎ−であり、このｎは２から８であり、Ｒ２３は水素、オブション的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２）アリル、（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキルであり、あるいは、Ｒ２２とＲ２３は共同で−（ＣＨＲ２６）ｍ−であり、このｍは３から６であり、Ｒ２６はＲ１０の意味を有しており、Ｒ２４は水素、オブション的に置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、オブション的に置換された（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキル、あるいはオブション的に置換された（Ｃ６−Ｃ１２）アリルであり、あるいは、ＮＲ２３とＮＲ２４は共同で前記定義の環式ジアザアルカンであり、ＸとＹは請求項１に定義のものであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
６．請求項１に基づく化合物であって、（ｉ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３ −［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｉｉ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｉｉｉ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３−〔（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２ −ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル〕カルバザート（ｉｖ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−オキソ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｖ）ｔ−ブチル３−（１−メチル−３−フェニルブロベン−３−イル）−３− 〔（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｖｉ）ｔ−ブチル３−（１ −メチル−３−フェニルプロピル）−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル〕カルバザート（ｖｉｉ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｖｉｉｉ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）− ２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｉｘ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ −ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３ −（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４− ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｘ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ピリジル）メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｘｉ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｘｉｉ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−グルタミニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｘｉｉｉ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−スレオニル）アミノ−４−フェニルブチル］−３，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカン（ｘｉｖ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２ −ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘブト−５−ｅｎｅ（ｘｖ）２ −ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ −３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３ −ジアザービシクロ［２．２．１］へブタン（ｘｖｉ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２−ビリジル）−メトキシ−Ｌ−バリル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザービシクロ［２．２．１］ヘブタン（ｘｖｉｉ）２−［Ｎ−（１Ｓ）（２−メチル−１−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル］−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３− ［Ｎ−（２−ビリジル）−メトキシ−Ｌ−バリル］アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘブタン（ｘｖｉｉｉ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２，３−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘブタン（ｘｉｘ）１−［２−（２−ビリジル）メトキシカルボニルアミノ−］ペンゾイル−２−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスバラギニル）アミノ− ４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン（ｘｘ）２−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２− ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン（ｘｘｉ）１−トリメチルアセチル−２−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン（ｘｘｉｉ）１−トリメチルアセチル−２−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスバラギニル）アミノ− ４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン（ｘｘｉｉｉ）１−（ｔ− ブチルアミノ）カルボニル−２−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ −３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスバラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］−２−イソプロピルヒドラジン（ｘｘｉｖ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３ −［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ピコリノイル−Ｌ −アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｖ）ｔ− ブチル３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ− ３−（Ｎ−（２−ピリジル）−メトキシカルボニルーアントラニロイル）アミノ −４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｖｉ）ｔ−ブチル３−ベンジル−３ −［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｖｉｉ）ｔ−ブチル３−ベンジル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２ −ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｖｉｉ）ｔ−ブチル３−シクロヘキシル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルーメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｉｘ）ｔ−ブチル３−シクロヘキシル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ） −２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４ −フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｘ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３− ［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（１−カルバモイルメチル）アクリロイル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｘｉ）ｔ−ブチル３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−（２（ＲＳ）−３−タートブチルチオ−２−カルバモイルーメチルプロピニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザー（ｘｘｘｉｉ）ｔ− ブチル３−イソプロピル−３−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ− ３−（Ｎ−（１−ペンゾイル−Ｌ−アスバラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］カルバザート（ｘｘｘｉｉｉ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブチル］ヘキサヒドロピリダジン（ｘｘｘｉｖ）１−ｔ −ブチルオキシカルボニル−２−［（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ −３−（Ｎ−キナルドイル−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−４−フェニルブチル］ヘキサヒドロピリダジン（ｘｘｘｖ）ｃｉｓ−１，６−３−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（２ＲあるいはＳ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−キナルドイル−３−シアノ−Ｌ−アラニル）アミノ−４−フェニルブチル］３，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
７．請求項１に基づく化合物を製造する工程であって、以下の化学構造式のアミンを ▲数式、化学式、表等があります▼ 以下の化学構造式の置換されたハロゲン化アルキルと反応させる工程を含んでおり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｄ、及びＹは請求項１で定義されたものであることを特徴とする製造工程。
８．請求項１に基づく化合物を製造する工程であって、以下の化学構造式（ＩＩ）の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）以下の化学構造式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を含んでおり、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、Ｒ、Ｘ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＹは請求項５で定義されたものであることを特徴とする製造工程。
９．レトロウイルスプロテアーゼを阻害するための薬剤組成物であって、１種あるいは複数種の薬学的に使用可能なキャリヤーと共に使用される請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効治療量を含んでいることを特徴とする組成物。
１０．前記レトロウイルスプロテアーゼが、アスパルチルプロテアーゼであることを特徴とする請求項９記載の組成物。
１１．前記レトロウイルスプロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼであることを特徴とする請求項９記載の組成物。
１２．後天性免疫不全症候群の治療に使用される組成物であって、１種あるいは複数種の薬学的に使用可能なキャリヤーと共に使用される請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効量を含んでいることを特徴とする組成物。
１３．哺乳類のレトロウイルスプロテアーゼを阻害する必要とする時のレトロウイルスプロテアーゼの阻害方法であって、前記哺乳類に請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでいることを特徴とする方法。
１４．前記レトロウイルスプロテアーゼが、アスパラチルプロテアーゼであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
１５．前記レトロウイルスプロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
１６．治療を必要とする後天性免疫不全症候群の哺乳類の治療法あるいは予防法であって、請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効量を前記哺乳類に投与する工程を含んでいることを特徴とする方法。