WO1998042700A1 - Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques - Google Patents

Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques Download PDF

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WO1998042700A1
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Jean-Michel Altenburger
Gilbert Lassalle
Daniel Galtier
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to and derivatives of 5 N- (arginyl) benzenesulphonamide, their preparation and their therapeutic application.
  • R, R x and R ' ⁇ each represent either a hydrogen atom
  • R 2 represents either a piperidin-1-yl group optionally substituted in position 4 by one or more groups chosen from hydroxy, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, (C x -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, cyano, (C 1 -C 4 ) alkylthio, monofluoromethyl, difluoro-
  • Methyl, trifluoromethyl, 2 -fluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -COOR 'and -CONR'R "[R' being a group (C - C ⁇ alkyl and R "being a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group] or by a group CYT [Y and T being chosen independently of one another from the atoms
  • R 3 represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 5 ) straight or branched alkyl group, or a group -C0R 5 where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3; - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0H (n equal 1 to 4), either a group -S0 2 R 6 , or a group -CONHR 6 , or a group
  • R 6 is a (C x -C 4 ) straight or branched alkyl group
  • R 4 represents either a hydrogen atom or a halogen atom
  • A represents either a d atom halogen, either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11; -COOR 10 , -CONR ⁇ , nitro, NR 10 R 11 # -NHCOR 10 , -NH (CH 2 ) q OR 10 and R 10 S (O ⁇ ) m with R 10 and R X1 each being independently one on the other, a hydrogen atom
  • the preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which R, R- L and R ' x each represent either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group , or a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group, or a (C 2 -C) alkenyloxycarbonyl group, or a phenyl (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group,
  • R 3 represents either a (C 1 -C 5 ) straight or branched alkyl group, or a -COR 5 group where R 5 is a (C- L -C ⁇ ) straight or branched alkyl group,
  • R 4 represents either a hydrogen atom or a halogen atom
  • A represents either a halogen atom or a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and groups
  • the particularly preferred compounds are those for which
  • R, R x and R 7 ! each represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group carbonyl, either a (C 2 -C 4 ) alkenyloxycarbonyl group, or a phenyl (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl group,
  • R 3 represents either a (C 1 -C 5 ) straight or branched alkyl group, either a group -C0R 5 where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group,
  • R 4 represents either a hydrogen atom or a halogen atom
  • A represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, or a thienyl group, either a pyridinyl group or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group.
  • the compounds of the invention may exist in the form of pure racemates or enantiomers or as a mixture of enantiomers. They can also exist in the form of free bases or of pharmaceutically acceptable addition salts. All these forms are part of the invention.
  • P 1 # P 2 and P 3 represent protective groups such as for example the phenylmethoxycarbonyl, 1, 1-dimethylethoxycarbonyl, 4-methoxy-2, 5, 6-trimethylphenylsulfonyl, 2,2,5,7 , 8-pen-tamethyl - 6-chromansulfonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, prop-2-enyloxycarbonyl.
  • R 3 represents a group -COR 5 where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0H (n equal 1 to 4), R 2 , R and A are as defined above, diagram 1 can be used.
  • R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n OP (n equal 1 to 4 and P is a protective group), and R 4 and A are as defined above in the presence of a base such as triethylamine in an aprotic solvent such as dichloromethane to obtain a compound of formula (lal) which corresponds to a compound of formula (I) in which R x represents a hydrogen atom, R and R ' x different from an atom d 7 hydrogen and d 7 a (C 1 -C 4 ) alkyl group are as defined above and R 2 , R 4 , R 5 and A are as defined above,
  • R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 ,
  • R 4 and A are as previously defined in the presence d 7 a base such as triethylamine and a compound is obtained that one is treated with a stream of 7 gaseous ammonia to obtain a compound of formula (lal) and then deprotecting the guanidine function of the compound of formula (lal) under conventional conditions, for example by hydrogenation in the medium acid, by treatment with trifluoroacetic acid in the presence of thioanisole, with acid Diagram 1
  • the compound of formula (Ibl) is treated corresponding by a compound of formula R 6 C0C1 in which R 6 represents a group ( C ⁇ -C 4 ) alkyl, phenyl, phenyl (C x -C 4 ) alkyl, (C ⁇ C ⁇ ) alkoxy or phenylmethyl (C x - C 4 ) alkoxy, in the presence of a base.
  • a compound of formula (V) is reacted with a compound of formula (IX) in which R ' 3 represents either a hydrogen atom or a (C -C 5 ) straight or branched alkyl group and R 4 and A are as defined above, in the presence of a base such as triethylamine in an aprotic solvent such as dichloromethane to obtain a compound of formula (Here) which corresponds to a compound of formula (I) in which R ⁇ represents a hydrogen atom , R and R ' x different from a hydrogen atom and a (C- L -C ⁇ ) alkyl group are such that Diagram 2
  • R 3 represents a group -C0R 5 where R 5 is a group (C x -C 4 ) straight or branched alkyl, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0H (n equal 1 to 4), R 2 , R 4 and A are as defined above, we use the diagram 3.
  • a compound of formula (V) is condensed either with a compound of formula (XXIII) in which R 20 represents a hydrogen atom or a (C x -C 5 ) straight or branched alkyl group and a compound of formula ( la) in which R ' 3 is equal to R 20 , A represents a halogen atom, either with a compound of formula (XXIV) in which R 5 is a (C- L -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0P (n equal 1 to 4 and P is a protective group) and R 4 is as defined above and a compound of formula (XXV) is obtained which is treated with ammonia to obtain a compound of formula (le) in which R ' 3 is equal to -COR 5 and A represents
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • the ratio (x: y) represents the ratio (acid: base).
  • Example 1 (compound No. 8) (S) -N- [2- [[[4- (aminoiminomethyl) amino] amino] -1) hydrochloride -1- [(4- ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] - 6-thien-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
  • reaction medium The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 18 hours at this temperature. Evaporated under reduced pressure and the aqueous phase is extracted with 2 times 300 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined and washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (9: 1).
  • the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate and washed successively with 100 ml of an aqueous 0.1N hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2).
  • the mixture is heated at 50 ° C. for 0.5 hour under a pressure of 0.35 MPa (50 psi) a mixture of 0.75 g (0.9 mmol) of (S) - [4- [(4-ethylpiperidin- l-yl) carbonyl] -4- [[[2 '-fluoro-2- [(1- oxopropyl) amino] [1,1' -biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] phenylmethyl carbamate and 0.8 g of 10% palladium on carbon in 10 ml of water and 10 ml of acetic acid.
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, it is stirred for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of 7 ethyl acetate and washed successively with twice 50 ml of 0.5N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran and treated for 15 minutes at 0 ° C. with a stream of gaseous ammonia. The temperature is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 2 hours and concentrated under reduced pressure.
  • the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 15 hours at this temperature and concentration is carried out under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with 50 ml of 1N hydrochloric acid and then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered. and concentrated under reduced pressure.
  • the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 16 hours at this temperature and concentration is carried out under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 30 ml of 1N hydrochloric acid, 20 ml of water, 30 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and then with 20 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 18 hours at this temperature.
  • the reaction medium is cooled to 0 ° C., acidified to pH 2 with a 12N aqueous hydrochloric acid solution and then neutralized with a solution of sodium hydrogencarbonate before adding 2.4 g (11 mmol) of bis (1, 1-dimethylethyl) dicarbonate dissolved in 15 ml of methanol.
  • the temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated again under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (7: 3).
  • the reaction medium is left under stirring at this temperature for 6 hours and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (1: 1).
  • 1.5 g of product are obtained in the form of an amorphous powder.
  • Example 7 (compound No. 7) (S) -N- [2- [[[4- (aminoiminomethyl) amino] amino] -1) hydrochloride -1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro- 6 -pyridin-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 15 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with twice 100 ml of 1N hydrochloric acid, 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran and treated at 0 ° C. with a stream of gaseous ammonia for
  • the mixture is heated for 6 hours at 80 ° C. and the reaction medium is taken up in 150 ml of ethyl acetate. We wash it with 2 times 100 ml of a 5% aqueous ammonia solution then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture (95: 5).
  • This compound is prepared from (S) -N- [2- [[[4- [(aminoiminomethyl) amino]] hydrochloride -1- [[((4-difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] amino ] sulfonyl] -6-thièn-2- ylphenyl] propanamide and ethyl chloroformate according to the procedure described in Example 3.3.
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 100 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 0.1 ⁇ , twice 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate then 50 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • reaction medium The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 30 minutes at this temperature and evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in 250 ml of toluene and evaporated to dryness. It is taken up in 200 ml of toluene and evaporated to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (99.5: 0.5).
  • HC1 corresponds to a hydrochloride and the ratio between brackets is the ratio (help: base); the absence of any mention means that the compound is in the base form.
  • - c 0.2; methanol except for compounds n ° 11, 12, 13, 14, 18, 19, 21, 23, 25, 30, 32, 33, 34, 41 and 42,
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antithrombotic properties and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the K ⁇ is determined by the Dixon method.
  • the compounds of the invention are thrombin inhibitors and their K ⁇ is between 0.001 and 100 ⁇ M.
  • mice Male CD rats weighing 150 to 200 g are treated with the test compound or with the vehicle, i.v., orally or subcutaneously. Then the animals are anesthetized with Nembutal TM (60 mg / kg; 0.1 ml / kg), the blood is taken on 3.8% trisodium citrate (1 vol / 9 vol of blood) at the retro sinus orbital and the plasma is prepared by centrifugation at 3600 g for 15 minutes at room temperature. 200 ⁇ l of plasma are then incubated at 37 ° C. with 200 ⁇ l of a human thrombin solution, the final concentration of human thrombin being 0.75 NIH units / ml and the coagulation time is noted. The anticoagulant effect is expressed by the dose which increases the coagulation time by 100%. They inhibit the coagulation of rat plasma at doses of 0.01 to 5 mg / kg i.v. They are also active by the oral and subcutaneous routes.
  • Nembutal TM 60 mg / kg;
  • the compounds of the invention may be useful in all clinical indications linked to thrombosis or in those where thrombotic complications could occur.
  • oral, parenteral or intravenous administration such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients. All these forms are dosed to allow administration of 1 to 1000 mg per day per patient, in one or more doses.

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Abstract

Composés de formule (I), R, R1 et R'1 représente chacun hydrogène, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alkoxycarbonyle, (C2-C4)alcényloxycarbonyle, phényl(C1-C4)alkoxycarbonyle, (C1-C4)alcanoyle, phényl(C1-C4)alcanoyle, phényl(C1-C4)alkyle(C1-C4)alcanoyle; R2 représente pipéridin-1-yle, spiro[(C3-C6)cycloalkane-1,4'-pipéridin]-1-yle, 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle, hexahydro-1H-azépin-1-yle, heptahydroazocin-1-yle, octahydro-1H-azonin-1-yle (a), A'-B étant -CONR', R' = H ou (C1-C4)alkyle; m et p = 1 ou 2; (b) (Q = C ou N, D étant (C1-C4)alkyle ou -CH2CF3, r = 1 à 3); R3 représente hydrogène, (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, -COR5 [R5 (C1-C4)alkyle, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)n OH (n = 1 à 4)], SO2R6, -CONHR6, -SO2N(R6)2 [R6 = (C1-C4)alkyle]; R4 représente H ou halogène, A représente halogène, phényle, hétérocycle, cyclo(C5-C8)alkyle. Application thérapeutique comme agents antithrombotiques.

Description

DERIVES DE N-(ARGINYL)BENZENESULFONAMIDE ET LEUR UTILISAΗON COMME AGENTS ANTITHROMBO- TIQUES
La présente invention a pour obj et des dérivés de 5 N- ( arginyl ) benzènesul f onamide , leur préparation et leur appl ication en thérapeut ique .
Les composés de l ' invention répondent à la formule ( I )
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R, Rx et R' λ représentent chacun soit un atome d'hydrogène,
20 soit un groupe (C-L-C,^ alkyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxy- carbonyle, soit un groupe (C2-C4) alcényloxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (Cx-C^ alcanoyle, soit un groupe phenyl (Cx-C4) alcanoyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alkyle (C1-C4) alcanoyle,
25 R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, hydroxy (C1-C4) alkyle, (Cx-C4) alcoxy, (C1-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle, cyano, (C1-C4) alkylthio, monofluorométhyle, difluoro-
30 methyle, trifluorométhyle, 2 -fluoroethoxy, 2 , 2 , 2-trifluoroethoxy, (C3-C6)cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" [R' étant un groupe (C--C^ alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle] ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes
35 d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4) alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyano et -COOR' , R' étant tel que défini ci-dessus] ou par un groupe (r = 1 a 3) , ou par un groupe =N0CH3 ,
Figure imgf000004_0001
soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane-1 , 4 ' -pipéridin] -1- yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe
(C-L-QJ) alkyle droit ou ramifié, perfluoro (C1-C4) alkyle ou (C3-C6) cycloalkyle et/ou en position 3 par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, perfluoro (C1-C4) alkyle, (CH2)nOH ou (CH2)nCOOR' (n = 1 à 6) , soit un groupe hexahydro-lH-azépin-1-yle, soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, soit un groupe octahydro-lH-azonin-1-
( yle, soit un groupe -CONR", "~
m = l à 2 et p = l à 2
Figure imgf000004_0002
)r (Q étant un atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C1-C4) alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3),
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -C0R5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3; -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n égal 1 à 4), soit un groupe -S02R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe
-S02N(R6)2 où R6 est un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11; -COOR10, -CONR^^, nitro, NR10R11# -NHCOR10, -NH (CH2) qOR10 et R10S(O~)m avec R10 et RX1 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, m compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6 , soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci -dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .
Parmi ces composés, les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R, R-L et R'x représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxy- carbonyle, soit un groupe (C2-C ) alcényloxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alcoxycarbonyle,
R2 représente soit un groupe pipéridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, hydroxy (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy (Cx-C4) alkyle, monofluoro- methyle, difluorométhyle , trifluorométhyle ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et le groupe (C__-C4) alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène], soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe perfluoro (C1-C4) alkyle, soit un groupe heptahydroazocin-1- yle,
R3 représente soit un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C-L-C^) alkyle droit ou ramifié,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et
A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes
(Cι~C4) alkyle droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle et thiényle, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .
Selon l'invention les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels
R, Rx et R7 ! représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxy- carbonyle, soit un groupe (C2-C4) alcenyloxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alcoxycarbonyle,
R2 représente soit un groupe pipéridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou par un groupe =CYT (Y et T étant chacun un atome d7halogène), soit un groupe 1, 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin-l-yle substitué en position 4 par un groupe perfluoro (C1-C4) alkyle, R3 représente soit un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -C0R5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié,
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et
A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (C1-C ) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .
La configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale
0
SO NH-
I 2 R
est [S]
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates ou d ' énantiomères purs ou de mélange d'énantiomè- res. Ils peuvent également exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention.
Dans les schémas qui suivent P1# P2 et P3 représentent des groupes protecteurs tels que par exemple les groupes phénylméthoxycarbonyle, 1, 1-diméthyléthoxycarbonyle, 4-méthoxy-2 , 5 , 6-triméthylphénylsulfonyle, 2,2,5,7, 8-pen- taméthyl - 6-chromansulfonyle , fluorénylméthoxycarbonyle , prop-2-ényloxycarbonyle . Selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia2) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R, Rλ et RX sont chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3 -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n égal 1 à 4), R2 , R et A sont tels que définis précédemment, on peut utiliser le schéma 1.
On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Ε>1 , P2 et P3 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment en présence d7un agent couplant comme par exemple 1 ' hexafluorophosphate de [ (benzotriazol-1-yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium et d'une base comme par exemple la N, N-diisopropyléthylamine et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite en milieu acide (XH) , par exemple avec de l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (V) sous forme de sel que l'on condense
- soit avec un composé de formule (VI) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) , et R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (lal) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène, R et R'x différents d un atome d7 hydrogène et d7un groupe (C1-C4) alkyle sont tels que définis précédemment et R2 , R4 , R5 et A sont tels que définis précédemment,
- soit avec un composé de formule (VII) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3,
-CH20(C2H40)nCH3; -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) , et R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d7une base comme la triéthylamine et on obtient un composé que 1 ' on traite par un courant d7 ammoniac gazeux pour obtenir un composé de formule (lal), puis on déprotège la fonction guanidine du composé de formule (lal) dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique en présence de thioanisole, par l'acide Schéma 1
Figure imgf000008_0001
(Ib2) chlorhydrique ou par l7 acide bromhydrique .
Si on veut obtenir un composé de formule (Ibl) dans laquelle R12 représente soit un groupe (C-L-C^ alcoxycarbonyle, soit un groupe (Cx-C4) alcanoyle, soit un groupe phenyl (Cx-C4) alca- noyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C-L-C4) alkyle (C1-C4) alcanoyle, alors on traite le composé de formule (Ia2) correspondant par un composé de formule R6C0C1 dans laquelle R6 représente un groupe (Cι-C4) alkyle, phényle, phenyl (Cx-C4) alkyle, (C^C^) alcoxy ou phénylméthyl (Cx-C4) alcoxy, en présence d'une base.
Si on veut obtenir un composé de formule (Ia3) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène et R ' ± un groupe P2 tel que défini précédemment alors on traite le composé de formule (lal) correspondant par de l'ammoniac gazeux dans des conditions classiques .
Si on veut obtenir un composé de formule (Ib2) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R et Rx représen- tent un atome d'hydrogène et R'x un groupe R12 tel que défini précédemment alors on traite le composé de formule (Ibl) correspondant par de l'ammoniac gazeux dans des conditions classiques .
Pour préparer les composés de formule (Ic2) selon l'invention qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R, Rx et R']_ sont chacun un atome d'hydrogène, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, R2 , R4 et A sont tels que définis précédemment, on utilise le schéma 2.
On fait réagir un composé de formule (V) avec un composé de formule (IX) dans laquelle R'3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C -C5) alkyle droit ou ramifié et R4 et A sont tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (Ici) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle Rλ représente un atome d'hydrogène, R et R'x différents d'un atome d'hydrogène et d'un groupe (C-L-C^) alkyle sont tels que Schéma 2
Figure imgf000010_0001
R'
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0004
(Idl)
[Id2) définis précédemment et R2, R'3, R4 et A sont tels que définis précédemment, composé que l'on déprotège dans des conditions classiques commme décrit précédemment.
Si on veut obtenir un composé de formule (Idl) dans laquelle R12 représente soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe phenyl (Cx-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, alors on traite le composé de formule (Ic2) correspondant par un composé de formule R6COCl dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4) alkyle, phényle, phenyl (C-L-C^) alkyle,
(02-04)3100 7, phénylméthyl (Cx-C4) alcoxy en présence d'une base .
Si on veut obtenir un composé de formule (Ic3) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène et R ' un groupe I>1 tel que défini précédemment alors on traite le composé de formule (Ici) correspondant par de l ammoniac gazeux dans des conditions classiques . Si on veut obtenir un composé de formule (Id2) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R et Rλ représentent un atome d7 hydrogène et R un groupe R12 tel que défini précédemment alors on traite le composé de formule (Idl) correspondant par de l7 ammoniac gazeux dans des conditions classiques.
Dans une variante selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia2) tels que définis précédemment et les composés (Iel) à (Ie2) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R13 représente un groupe
(C1-C4) alkyle, R3 représente un groupe -C0R5 où R5 est un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n égal 1 à 4), R2 , R4 et A sont tels que définis précédemment, on utilise le schéma 3.
On fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle Pλ et P2 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) et on obtient un composé de formule (XII) dont on déprotège la fonction aminé e pour obtenir un composé de Schéma 3
Figure imgf000012_0001
(XI)
Figure imgf000012_0002
Schéma 3 ( suite )
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
formule (XIII) puis
- soit on soumet le composé de formule (XIII) à une amination réductrice en présence d7un composé de formule R13CHO dans laquelle R13 représente un groupe (Cx-C ) alkyle et on protège de nouveau la fonction aminé e pour obtenir un composé de formule (XIV) que 1 ' on traite en milieu acide (XH) , par exemple avec de l7 acide chlorhydrique ou trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (XV) dans laquelle R15 est égal à R13/ sous forme de sel, - soit on traite le composé de formule (XIII) en milieu acide (XH) comme décrit précédemment et on obtient un composé de formule (XV) dans laquelle R15 représente un atome d'hydrogène, sous forme de sel, puis on condense le composé de formule (XV) dans laquelle R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle, avec un composé de formule (VI) en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (XVI) que l'on traite dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique ou par l'acide chlorhydrique et on obtient un composé de formule (XVII) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XVIII) dans laquelle R17 représente un groupe -SCH3 et P3 est tel que défini précédemment, en présence de chlorure de mercure (II) dans un solvant aprotique tel que par exemple le diméthylformamide ou dans laquelle R17 est un groupe pyrazol-1-yle, pour obtenir un composé de formule (Iex) dont on déprotège la fonction guanidine dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique en présence de thioanisole, par l'acide chlorhydrique ou par l'acide bromhydrique pour obtenir les composés de formules (Ia2) et (Ie2) . Dans une variante selon l'invention, on peut également préparer les composés de formule (Ia2) et (Ic2) selon le schéma 4.
On condense un composé de formule (V) soit avec un composé de formule (XXIII) dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C5) alkyle droit ou ramifié et on obtient un composé de formule (la) dans laquelle R'3 est égal à R20, A représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule (XXIV) dans laquelle R5 est un groupe (C-L-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)n0P (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) et R4 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (XXV) que l'on traite par de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule (le) dans laquelle R'3 est égal à -COR5 et A représente un atome Schéma 4
le
Figure imgf000015_0001
(XXVII )
Figure imgf000015_0002
le
Figure imgf000015_0003
d'halogène. Ensuite si on veut obtenir un composé de formule (Ia2) ou (Ic2) dans lesquelles A est tel que défini précédemment et différent d'un halogène, alors on fait réagir le composé de formule (la) ou (le) correspondant avec un composé de formule ASn(R14)3 dans laquelle A est tel que défini précédemment et différent d'un atome d'halogène, et R14 est un groupe (C1-C4) alkyle, pour former un composé de formule (XXVII) dont on déprotège la fonction guanidine dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide ou par traitement en milieu acide.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Ainsi les composés de formules (VII) sont décrits dans la demande de brevet français FR 9506954 et les composés (IX) et (XXIII) dans les demandes de brevets européens n° EP 0713865 et n° EP 0718307. Les méthodes de protection des L-arginine sont décrites par M. Jetten et coll., Tetrahedron Letters, (1991), 3_2 , N° 42, 6025-6028.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention.
Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus .
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon
1 ' invention .
Le rapport (x:y) représente le rapport (acide :base) .
Exemple 1 (composé no 8) chlorhydrate de ( S) -N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thién-2- ylphényl] propanamide (1:1)
1. ( S) - [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -4- [ (4- éthylpipéridin-1-yl ) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylmé- thoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle
1.1. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine
1.1.1. 4-éthylpipéridine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle On hydrogène pendant 4 heures à 50 °C, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi), 20 g (190 mmoles) de 4-éthénylpyridine en présence de 2 g d'oxyde de platine (IV) , on filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec une solution saturée aqueuse de carbonate de sodium et on ajoute goutte à goutte 44 g (190 mmoles) de dicarbonate de bis- (1, 1-diméthyléthyle) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane . On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température. On évapore sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on lave par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (9:1).
On obtient 13,8 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 %
1.1.2. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 1 heure à 0 °C une solution de 13,8 g (64,8 mmoles) de 4-éthylpipéri- dine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 200 ml d'éther. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite.
On obtient 6,62 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 70 % Point de fusion = 138 °C
1.2. (S) - [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -4- [ (4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylmé- thoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 10 g (18,43 mmoles) d'acide ( S) -2 - [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [ [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] penta- noïque et de 2,76 g (18,43 mmoles) de chlorhydrate de
4-éthylpipéridine dans 100 ml de dichloromethane, on ajoute à 0 °C sous azote, 6,74 ml (38,7 mmoles) de N, N-diisopropyl - éthylamine puis 7,69 g (20,27 mmoles) d' hexafluorophosphate de [ (benzotriazol-1-yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 Ν, 200 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichloromethane: méthanol
(99,05:0, 05 à 99:1) .
On obtient 11,35 g de produit sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre. Rendement = 96 % 1.3. trifluoroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ (4-éthylpipéridin- 1-yl) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 2,88 g (3,5 mmoles) de ( S) - [4- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -4- [ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, 10 ml d'acide trifluoroacétique . On laisse le mélange sous agitation pendant 10 minutes à cette température puis on le concentre sous pression réduite.
On obtient 2,27 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 %
1.4. ( S) - [4- [ (4 -éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] -4-[[[2-[(l- oxopropyl) amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle 1.4.1. chlorure de 2- [ (1-chloropropylidène) amino] -3-thién-2- ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino-3- (thién-2- yl) benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 ml de dichloromethane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant
1 heure à 0 °C puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur Florisil" en éluant rapidement par de l'éther. On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane . Rendement = 61 %
Point de fusion = 74 °C
1.4.2. (S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1- oxopropyl) amino] -3 -thién-2-ylphényl] suifonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 0,696 g (2 mmoles) de chlorure de 2-[(l- chloropropylidène) amino] -3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 4 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C et sous atmosphère d'azote, 1,3 g (2 mmoles) de trifluoroacétate de (S) - [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -4- [ (4-éthyl- pipéridin-1-yl) carbonyl] utyl] [imino [ [(phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 4 ml de dichloromethane puis goutte à goutte 1,09 ml (7,8 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par
100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane: méthanol (98 : 2) .
On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 50 % Point de fusion = 74 °C
1.5. chlorhydrate de ( S) -N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thién-2-ylphényl] propanamide (1:1) On chauffe à 50 °C pendant 7 heures sous' une pression de 0,35 Pa (50 psi) d'hydrogène un mélange de 0,756 g (0,91 mmole) de ( S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3-thién-2 -ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 100 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol . On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange eau: acétonitrile (6:4). On obtient après lyophilisation 0,45 g de produit. Rendement = 82 % Point de fusion = 140 °C [α.n0 = + 120 ° (c = 0,2 ; méthanol)
Exemple 2 (composé n° 3) chlorhydrate de ( S) -N- [3- [ [ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4 -éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -2 ' - fluoro [1 , 1 ' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)
2.1. chlorure de 2- [ (1-chloropopylidène) amino] -2 ' -fluoro
[1,1' -biphenyle] -3 -suifonyle On le prépare à partir de l'acide 2-amino-2 ' -fluoro [1 , 1 ' -biphenyle] -3-sulfonique selon la méthode décrite dans l'exemple 1.4.1.
2.2. ( S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [2 ' - fluoro-2- [ (1-oxopropyl) amino] [1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 0,72 g (2 mmoles) de chlorure de 2- [ (1-chloropropylidène) amino] -2 ' -fluoro [1,1' -biphenyle] -3 - suifonyle dans 4 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C et sous atmosphère d'azote, 1,3 g
(2 mmoles) de trifluroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ (4-éthyl- pipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 4 ml de dichloromethane puis goutte à goutte 1,09 ml (7,8 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane: méthanol (98 :2) .
On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 48 % Point de fusion = 79 °C
2.3. chlorhydrate de ( S) -N- [3 - [ [ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -2 ' -fluoro [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)
On chauffe à 50 °C pendant 0,5 heure sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 0,75 g (0,9 mmole) de (S)-[4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [2 ' -fluoro-2- [ (1- oxopropyl) amino] [1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 0,8 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol , on concentre sous pression réduite et on le purifie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile :eau (40:60) . On obtient après lyophilisation 0,43 g de produit. Rendement = 78 % Point de fusion = 142 °C
[ ]o° = + 90 ° (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 3 (composé n° 17)
( S) - [ [ (éthoxycarbonyl) amino] iminométhyl] [4- [ (4-éthylpipé- ridin-1-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] [1,1'- biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate d7 éthyle
3.1. (S) - [4- [ (4 -éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1- oxopropyl) amino] [1 , 1 ' -biphényl] -3-yl] suifonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] car bamate de phénylméthyle A une solution de 1,14 g (3 mmoles) de chlorure de 2-[bis(l- oxopropyl) amino] - [1, 1 ' -biphenyle] -3-sulfonyle et de 2,49 g (3 mmoles) de trifluoroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ (4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de dichloromethane, on ajoute à 0 °C sous azote 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on le laisse sous agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d7 acétate d'éthyle et on le lave successivement par 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml de tetrahydrofurane et on le traite pendant 15 minutes à 0 °C par un courant d'ammoniac gazeux. On laisse la température revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane :méthanol (95:5). On obtient 1,95 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 79 % Point de fusion = 73 °C
3.2. ( S) -N- [3- [ [ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide
On agite pendant 2 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 Pa (50 psi) un mélange de 1,95 g (2,4 mmoles) de ( S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] [1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml d'éthanol absolu. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,07 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
3.3. ( S) - [ [ (éthoxycarbonyl) amino] iminométhyl] [4-[(4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] [1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate d'éthyle A 0,56 g (1 mmole) de ( S) -N- [3- [ [ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1 , 1 ' -biphényl] -2 -yl] propanamide dans 2 ml d'eau, on ajoute à 0 °C 48 mg (1,2 mmoles) d'oxyde de magnésium puis 0,2 ml (2,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle dans 6 ml de dichloromethane et on laisse la température du mélange revenir lentement à la température ambiante. On laisse le milieu réactionnel pendant 15 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on filtre sur fritte et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (1,5:98,5) . On obtient 0,2 g de produit. Rendement = 30 % Point de fusion = 88 °C
[α]20 = + 106 o (c = o,2 ; méthanol) Exemple 4 (composé n° 1) chlorhydrate de ( S) -1- [5- [ (aminoiminométhyl) amino] -l-oxo-2- [ [ [2- (propylamino) -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] - 4- (difluorométhylene) pipéridine
4.1. (S) -4- (difluorométhylène) -1- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [ [imino [[(2,2,5,7, 8-pentaméthyl-3 , 4- dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] pipéridine A un mélange de 10,81 g (20 mmoles) d'acide ( S) -2- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [ [imino [[(2,2,5,7,8- pentaméthyl-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] pentanoïque, de 3,39 g (20 mmoles) de chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) pipéridine et de 7,3 ml (42 mmoles) de N, N-diisopropyléthylamine dans le dichloromethane, on ajoute par petites quantités à 0 °C sous azote 8,34 g (22 mmoles) d7 hexafluorophosphate de [ (benzotriazol-1- yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 2 fois 100 ml d'acide chlorhydrique, 2 fois 100 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (1:1 à 0:1). On obtient 13 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 99 % Point de fusion = 126-128 °C
4.2. chlorhydrate de (S) -1- [2 -amino-5- [ [imino [ [ (2 , 2 , 5 , 7 , 8- pentaméthyl-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] -4- (difluorométhylène) pipéridine On traite pendant 0,2 heure à 0 °C une solution de 13 g (19,9 mmoles) de ( S) -4- (difluorométhylène) -1- [2- [[ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [ [imino [[(2,2,5,7,8- pentaméthyl-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] pipéridine dans 200 ml de benzène par un courant d' acide chlorhydrique gazeux. On agite le mélange pendant 0,5 heure à cette température, on laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à cette température. On concentre sous pression réduite.
On obtient 11,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 154-156 °C
4.3. (S) -4- (difluorométhylène) -1- [5- [ [imino [[(2,2,5,7,8- pentaméthyl-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -l-oxo-2- [ [ [2- (propylamino) -3- thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] pipéridine A une solution de 0,69 g (2,18 mmoles) de chlorure de 2-propylamino-3- (thièn-2-yl) benzènesulfonyle dans 20 ml de dichloromethane à 0 °C, on ajoute 1,35 g (2,28 mmoles) de chlorhydrate de ( S) -1- [2-amino-5- [ [imino [ [ (2 , 2 , 5 , 7 , 8- pentaméthyl-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] -4- (difluorométhylène) pipéridine puis 0,67 ml (48 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (98:2) . On obtient 1,19 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 65 % Point de fusion = 136-138 °C 4.4. chlorhydrate de ( S) -1- [5- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- oxo-2- [ [ [2- (propylamino) -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] -4- (difluorométhylène) pipéridine A une solution de 1,15 g (1,39 mmoles) de ( S) -4- (difluoro- méthylène) -1- [5- [ [imino [[(2,2,5,7, 8-pentaméthyl-3 , 4-dihydro- 2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -l-oxo-2- [ [ [2- (propylamino) -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] pipéridine dans 1 ml de dichloromethane à 0 °C, on ajoute 0,2 ml de thioanisole puis goutte à goutte 3 , 5 ml d'acide trifluoroacétique . On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'un mélange eau:méthanol (1:1), on filtre sur résine Amberlite CG 400 en éluant avec de l'eau et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : acide chlorhydrique 0,01 N (4:6). On obtient après lyophilisation 0,65 g de produit. Rendement = 77 %
Point de fusion = 172-174 °C
[α]2° = + 77 ° (c = 0,2 ; méthanol)
Exemple 5 (composé n° 10) chlorhydrate de ( S) -N- [2- [[ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ [ (4 -difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1)
5.1. ( S) - [1- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbo- nyl] -4- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3, 6-triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] butyl] carbamate de
1, 1-diméthyléthyle A une solution de 5,83 g (12 mmoles) d acide (S) -[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 ,3,6- triméthylphényl) suifonyl] amino] méthyl] amino] pentanoïque dans 20 ml de dichloromethane, on ajoute 2,24 g (13,2 mmoles) de chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) pipéridine puis à 0° C sous argon on ajoute 5,55 ml (32 mmoles) de N, N-diisopropyl - éthylamine. Ensuite on ajoute par petites quantités à 0 °C sous argon 4,78 g (12,6 mmoles) d7 hexafluorophosphate de [ (benzotriazol-1-yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 30 ml d'acide chlorhydrique I N, 20 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle (1:1 à 0:1). On obtient 6,9 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 95 %
Point de fusion = 104 °C
5.2. chlorhydrate de ( S) -1- [2-amino-4- (difluorométhylène) - 5- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6 -triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] pipéridine
On traite à 0 °C jusqu'à saturation une solution de 7,8 g (12,9 mmoles) de ( S) - [1- [ [4- (diflurométhylène) pipéridin-1- yl] carbonyl] -4- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6 -triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 300 ml de benzène par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On agite le mélange pendant 2 heures à cette température, on évapore et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans 100 ml d'éther, on filtre et on sèche. On obtient 7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 100 °C (fusion avec décomposition)
5.3. ( S) -4- (difluorométhylène) -1- [2- (3-éthyl-l, l-dioxo-5- thièn-2-yl-2H-l , 2 , 4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6-triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] pipéridine A une solution de 1,275 g (3,675 mmoles) de chlorure de 2- [ (1-chloropropylidène) amino] -3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 10 ml de dichloromethane à 0 °C, on ajoute 1,877 g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de ( S) -1- [2-amino-4- (difluorométhylène) -5- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6-triméthylphényl) suifonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] pipéridine puis sous argon 1,7 ml (12,25 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau, 30 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium puis par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichloromethane : méthanol de 0 à 10 % en méthanol. On obtient 1,19 g de produit. Rendement = 70 % Point de fusion = 134 °C
5.4. ( S) -N- [2- [ [ [1- [ [ (4-difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6 -triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] méthyl] amino] butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2-ylphényl] propanamide
On chauffe pendant 4 heures dans un bain d'huile à 110 °C une solution de 1,9 g (2,45 mmoles) de ( S) -4- (diflurométhylène) - 1- [2- (3-éthyl-l, l-dioxo-5-thièn-2-yl-2i-"-l , 2 , 4-benzothia- diazin-2-yl) -5- [ [imino [ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6 -triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] -1-oxopentyl] pipéridine dans 25 ml d'eau et 75 ml d'acide acétique. On évapore sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 1,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 5.5. chlorhydrate de ( S) -N- [2 -[[ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ [ (4 -difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1) On agite sous argon pendant 4 heures à la température ambiante une solution de 1,9 g (2,4 mmoles) de ( S) -N- [2- [ [ [1-
[ [ (4 -difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [imino
[ [ (4-méthoxy-2 , 3 , 6 -triméthylphényl) sulfonyl] amino] méthyl] amino] éthyl] amino] butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2-ylphényl] propanamide dans 10 ml d'acide trifluoroacétique et 1 ml de thioanisole puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 3 fois 50 ml de toluène et on concentre sous pression réduite. On lave le résidu dans l'éther, on le dissout dans un mélange méthanol: eau et on filtre sur résine Amberlite CG 400 en éluant avec de l'eau. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : acide chlorhydrique 0,01 N.
On obtient après lyophilisation 0,8 g de produit.
Rendement = 54 % Point de fusion = 152 °C
[α]20 = + 105 o (c = o,2 ; méthanol)
Exemple 6 (composé n° 16) chlorhydrate de ( S) -N- [2 -[[ [3- [ (aminoiminométhyl) éthylamino] - 1- [ (4-éthypipéridin-l-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6- thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1)
6.1. ( S) - [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -1- [ (4- éthylpipéridin- 1 -yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle
A une solution de 14,64 g (40 mmoles) d'acide ( S) -5- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -2- [ [ (phényléthoxy) carbonyl] amino] pentanoïque et de 6,6 g (44 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine dans 80 ml de dichloromethane, on ajoute à 0 °C sous azote, 15 ml (88 mmoles) de N, N-diisopropyléthyl - aminé puis 16,68 g (44 mmoles) d' hexafluorophosphate de [ (benzotriazol-1-yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 2 fois 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 200 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 18 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 98 %
6.2. chlorhydrate de ( S) - [4-amino-l- [ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle On traite une solution de 18 g (39 mmoles) de ( S) - [4- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle dans 300 ml d'acétate d'éthyle, pendant 0,5 heure à 0 °C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse ensuite le milieu réactionnel pendant 4 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite.
On obtient 15 g de produit pâteux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 97 %
6.3. ( S) - [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] éthylamino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle A 3,97 g (10 mmoles) de ( S) - [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbo- nyl] amino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle et 0,924 g (11 mmoles) d' hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange de 10 ml d'eau et de 20 ml de méthanol, on ajoute 0,61 ml (11 mmoles) d' acétaldéhyde puis par petites quantités 0,63 g (10 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On refroidit le milieu réactionnel à 0 °C, on acidifie à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N puis on neutralise avec une solution d' hydrogénocarbonate de sodium avant d'ajouter 2,4 g (11 mmoles) de dicarbonate de bis (1 , 1-diméthyléthyle) en solution dans 15 ml de méthanol . On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (7:3) .
On obtient 2,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse incolore . Rendement = 45 %
6.4. sel d'acétate de ( S) - [4-amino-4- (éthylpipéridin-1- yl) carbonyl] éthyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle On agite pendant 4 heures à la température ambiante, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi) d'hydrogène, un mélange de 2,1 g (4,3 mmoles) de ( S) - [4- [[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] éthylamino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle et de 200 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml de méthanol et 0,5 ml d acide acétique. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans 1 ' étape suivante.
6.5. ( S) -éthyl [4- [ (4- (éthylpipéridin-1-yl ) carbonyl] -4-
[ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle A 1,7 g (4,1 mmoles) de sel d7 acétate de ( S) - [4-amino-4- (éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] éthyl] carbamate de 1,1-dimé- thyléthyle et 1,38 g (16,4 mmoles) d7 hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange de 8 ml d7eau et de 8 ml de tetrahydrofurane, à 0 °C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,57 g (4,5 mmoles) de chlorure de 2- [ (1-chloro- propylidène) amino] -3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 2 ml de tetrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (1:1).
On obtient 1,35 g de produit sous forme d'une poudre amorphe.
Rendement = 51 %
Point de fusion = 60-64 °C
6.6. chlorhydrate de ( S) -N- [2- [ [ [3 - (éthylamino) -1-
[ (éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] - 6 -thién-2 -ylphenyl] propanamide On traite une solution de 1,51 g (2,33 mmoles) de (S) -éthyl [4- [ (4- (éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] suifonyl] amino] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant 20 minutes à 0 °C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à cette température puis on concentre sous pression réduite. On obtient 1,36 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 %
6.7. ( S) -[[[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] [éthyl [3- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -3- [ [ [2- [ (1-oxopro- pyl) amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] propyl] amino] méthylène] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle A un mélange de 1,36 g (2,33 moles) de chlorhydrate de ( S) -N- [2- [ [ [3- (éthylamino) -1- [ (éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] propyl] amino] suifonyl] -6-thién-2-ylphényl] propanamide et de 0,71 ml (5,16 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement à la température ambiante 1,01 g (3,5 mmoles) de [ [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] (méthylthio) méthylène] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle puis en petites quantités, 0,63 g
(2,33 mmoles) de chlorure de mercure. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 200 ml d'eau puis 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle : cyclohexane (7:3).
On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une poudre amorphe.
Rendement = 81 %
Point de fusion = 101 °C
6.8. chlorhydrate de ( S) -N- [2 -[[ [3 -[ (aminoiminométhyl) éthylamino] -1- [ (4-éthypipéridin-l-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2 -ylphenyl] propanamide
(1:1) On traite une solution de 1,4 g (1,78 mmoles) de (S)- [[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] [éthyl [3- [ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl] -3- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] propyl] amino] méthylène] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant 20 minutes à 0 °C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à cette température puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (25:75) . On obtient après lyophilisation 0,8 g de produit. Rendement =72 %
Point de fusion =154 °C [O ] Ώ = H5 ° (c = 0,2 ; méthanol)
Exemple 7 (composé n° 7) chlorhydrate de ( S) -N- [2- [ [ [4- (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4- éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro- 6 -pyridin-2 -ylphenyl] propanamide (1:1)
7.1. ( S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [5- fluoro-3-iodo-2- [ (1-oxopropyl) amino] phenyl] suifonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 1,97 g (4,4 mmoles) de trifluoroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de dichloromethane, on ajoute à 0 °C sous azote 2,6 g (4 mmoles) de chlorure de 2- [bis (1-oxopro- pyl) amino] -5-fluoro-3-iodobenzènesulfonyle puis goutte à goutte 2,23 ml (16 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 2 fois 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 ml de tetrahydrofurane et on le traite à 0 °C par un courant d'ammoniac gazeux pendant
10 minutes. On laisse la température revenir à la température ambiante, on agite pendant 5 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (95:5).
On obtient 3,57 g de produit sous forme d'une poudre amorphe.
Rendement = 92 %
Point de fusion = 78 °C
7.2. ( S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1- oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-pyridin-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 1,6 g (4,37 mmoles) de 2- (tributylstan- nyl)pyridine et de 3,25g (3,6 mmoles) de ( S) - [4- [ (4 -éthyl - pipéridin-1-yl) carbonyl] -4- [ [ [5-fluoro-3-iodo-2 - [ (1- oxopropyl) amino] phenyl] suifonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 8 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous argon à la température ambiante, 0,07 g (0,35 mmole) d' iodure de cuivre, 0,22 g (0,7 mmole) de triphénylarsine et 0,1 g (0,17 mmole) de (dibenzylidèneacétone) palladium (0) . On chauffe le mélange pendant 6 heures à 80 °C et on reprend le milieu réactionnel par 150 ml d'acétate d'éthyle. On le lave par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis par 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95:5).
On obtient 1,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 36 %
7.3. chlorhydrate de ( S) -N- [2- [[ [4- (aminoiminométhyl) amino] -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -4 -fluoro- 6-pyridin-2 -ylphenyl] propanamide (1:1) On agite pendant 6 heures à la température ambiante sous une pression de 0,42 MPa (60 psi) d'hydrogène un mélange de 1,1 g (1,3 mmole) de (S) - [4- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4 - [ [ [2- [ ( 1 -oxopropyl) amino] -5-fluoro-3 -pyridin-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 0,1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml de méthanol et 52 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol . On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange eau:acétonitrile (8:2) .
On obtient après lyophilisation 0,7 g de produit. Rendement = 83 % Point de fusion = 146-152 °C [α]o° =+ 126 ° (c = 0,2 ; méthanol)
Exemple 8 (composé n° 42)
( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ ( 1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [ [ (éthoxycarbonyl) amino] iminomethyl] carbamate d' éthyle
On prépare ce composé à partir de chlorhydrate de (S)-N-[2- [ [ [4- [ (aminoiminométhyl) amino] -1- [ [ (4 -difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2- ylphenyl] propanamide et de chloroformiate d'éthyle selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3.3.
Point de fusion = 96 °C [α]20 = + 110 o (c = o,4 ; méthanol)
Exemple 9 (composé n° 39)
( S) - [ [ [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1 -oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] amino] iminomethyl] carbamate d'éthyle
On met 2,25 g (32 mmoles) de ( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1 -oxopropyl) amino] -3-thién- 2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [ [ (éthoxycarbonyl) amino] iminomethyl] carbamate d'éthyle dans 100 ml de méthanol, on place le mélange dans un bain de glace et on le sature en ammoniac gazeux. On laisse le milieu réactionnel à la température ambiante pendant 8 heures sous agitation, puis on laisse reposer pendant 16 heures à 4 °C puis on agite pendant 5 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane :méthanol (95:5). On obtient 1,4 g de produit. Rendement = 70 % Point de fusion = 121-123 °C
[α]20 = + 121 o (c = o,2 ; méthanol)
Exemple 10 (composé n° 43)
( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1 -oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (prop-2-ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2-ényle
10.1. trifluoroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] [imino [ [ (prop-2 - ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2- ényle
10.1.1. ( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] butyl] [imino [ [ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2-ényle On place dans 40 ml de dichloromethane à 0 °C, sous azote, 8,84 g (20 mmoles) de sel de N- cyclohexylcyclohexanamine de la N2 - [ (1, 1 -diméthyléthoxy) carbonyl] -N5 - [imino [ [ (prop-2- ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] -N5 - [ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] - L-ornithine et 3,39 g (20 mmoles) de chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) pipéridine . On ajoute au mélange à 0 °C sous azote, 7,3 ml (42 mmoles) de N, N-diisopropyléthylaminé puis par petites quantités 8,34 g (22 mmoles) d' hexafluoro- phosphate de O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N' , N' -tétraméthyluro- nium. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 16 heures à la température ambiante et on évapore. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 Ν, 2 fois 100 ml d'une solution saturée d' ydrogénocarbonate de sodium puis 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec .
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (5:5) . On obtient 10,12 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 91 % 10.1.2. trifluoroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] [imino [ [ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2-ényle (1:1) A 0 °C, on place 10,12 g (18,17 mmoles) de (s)-[4-[[4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] butyl] [imino [ [ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2-ényle dans 100 ml de dichloromethane et 100 ml d'acide trifluoracétique et on agite le mélange pendant 30 minutes à cette température. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 30 minutes à cette température et on évapore à sec. On reprend le résidu par 250 ml de toluène et on évapore à sec. On reprend par 200 ml de toluène et on évapore à sec.
On obtient 9 g de produit sous forme d'une huile vitreuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement quantitatif
10.2. ( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène)pipéridin-l-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3-thién-2- ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (prop-2- ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2- ényle 10.2.1. ( S) - [4- [ [ [2- [bis ( 1-oxopropyl) amino] -3-thién-2- ylphényl] suifonyl] amino] -4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] [imino [ [ (prop-2- ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2- ényle On place 1,156 g (3 mmoles) de chlorure de 2-[bis(l- oxopropyl) amino] -3-thièn-2-yl benzènesulfonyle dans 30 ml de dichloromethane à 0 °C sous argon et on ajoute 2,24 g (3 mmoles) de trifluoroacétate de ( S) - [4-amino-4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] [imino [[ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2- ényle . On ajoute ensuite goutte à goutte 1,25 ml (9 mmoles) de triéthylamine, on laisse le mélange sous agitation à 0 °C puis pendant une nuit à la température ambiante. On évapore à sec, on reprend par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium puis 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane :méthanol (99,5:0,5) .
On obtient 1,21 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 50 %
10.2.2. ( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2- ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (prop-2 - ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2- ényle Dans un ballon à 0 °C on place 1,21 g (1,5 mmoles) de (S)-[4- [ [ [2- [bis (1-oxopropyl) mino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] -4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] [imino [ [ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2-ényle dans 30 ml de tetrahydrofurane et on fait passer dans le mélange pendant 2 minutes un courant d'ammoniac gazeux. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (99,5:0,5) . On obtient 980 mg de produit. Rendement = 87 % Point de fusion = 106-109 °C
[α]2o = + 111 o (c = o,2 ; méthanol)
Exemple 11 (composé n° 40)
( S) - [ [ [4- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] amino] iminomethyl] carbamate de prop-2-ényle
Dans un ballon à 0 °C on place 0,58 g (0,773 mmole) de ( S) - [4- [ [4- (difluorométhylène)pipéridin-l-yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [ (1 -oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [ (prop-2 -ényloxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de prop-2-ényle dans 20 ml de méthanol et on fait passer pendant 5 minutes un courant d'ammoniac gazeux. On évapore à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (98:2) .
On obtient 0,435 g de produit. Rendement = 85 % Point de fusion = 170-172 °C
[α] 20 = + 12 ι , ι o ( c =o , 2 ; méthanol )
Légende du tableau :
dans la colonne "Sel",
- "HC1" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rappport (aide: base) ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base.
dans la colonne " [ ] D "/
- c = 0,2 ; méthanol sauf pour les composés n° 11, 12, 13, 14, 18, 19, 21, 23, 25, 30, 32, 33, 34, 41 et 42,
(c = 0, 4 ; méthanol)
Tableau
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
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Figure imgf000049_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique .
1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine
Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 μl d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations) , 50 μl d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix™) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 μl d'une solution de thrombine à 300 U/ml . On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques.
On détermine le K^ par la méthode de Dixon.
Les composés de 1 ' invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur K± est compris entre 0,001 et 100 μM.
2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex -vivo
On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au Nembutal™ (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg) , on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 °C, 200 μl de plasma avec 200 μl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée.
Les composés de 1 ' invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses.

Claims

Revendications
1. Composés de formule (Il
Figure imgf000052_0001
dans laquelle
R, Rx et R\ représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C^C alkyle, soit un groupe (C^ ) alcoxy- carbonyle, soit un groupe (C2-C4) alcenyloxycarbonyle, soit un groupe phenyl (Cx-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (Cx-C4) alcanoyle, soit un groupe phenyl (Cx-C4) alcanoyle, soit un groupe phenyl (C-L-CJ) alkyle (C-L-CJ) alcanoyle, R2 représente soit un groupe piperidin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C^C^ alkyle droit ou ramifié, hydroxy (C!-C4) alkyle, (C]_-C4) alcoxy, (C-L-C^ alcoxy (C-L-C^ alkyle, cyano, (C-L-C4) alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2 -fluoroethoxy, 2 , 2 , 2-trifluoro- éthoxy, (C3-C6) cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" [R' étant un groupe (C-L-C^ alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C-L-CJ) alkyle] ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C^Cj) alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyano et -COOR' , R' étant tel que défini ci-dessus] ou par un
groupe (r 1 à 3) , ou par un groupe =N0CH3 ,
Figure imgf000052_0002
soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane-1 , 4 ' -piperidin] -1-yle, soit un groupe 1, 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, perfluoro (C-L-C^) alkyle ou (C3-C6) cycloalkyle et/ou en position 3 par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, perfluoro (Cx-C4) alkyle, (CH2)nOH ou (CH2) nCOOR' (n = 1 à 6) , soit un groupe hexahydro-lH-azépin-1- yle, soit un groupe heptahydroazocin- 1-yle, soit un groupe octahydro- 1H-azonin- 1-yle,
soit un groupe I ^, (A' -B étant un groupe -CONR",
^ ' < C )
m = l à 2 et p = l à 2 )
Figure imgf000053_0001
(Q étant un atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C1-C4)alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3) , R3 représente soit un atome d hydrogène, soit un groupe (C^Cs) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n égal 1 à 4) , soit un groupe -S02R6, soit un groupe -C0NHR6, soit un groupe -S02N(R6)2 où R6 est un groupe (C1-C ) alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et
A représente soit un atome d7 halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (C1-C ) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, NR10R11, -NHCOR10, -NH (CH2) qOR10 et R10S(O_)m avec R10 et R1± étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, m compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6 , soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle, sous forme de racemates ou d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R, Rx et R'x représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C-L-C4) alkyle, soit un groupe (Cx-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (C2-C4) alcenyloxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alcoxycarbonyle, R2 représente soit un groupe piperidin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, hydroxy (C1-C4) alkyle, (Cx-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle, monofluoro- méthyle, difluorométhyle, trifluorométhyle ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et le groupe (C1-C4) alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène], soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe perfluoro (Cx-C4) alkyle, soit un groupe heptahydroazocin- 1-yle, R3 représente soit un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et
A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (Cx-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle et thiényle, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle, sous forme de racemates ou d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 , caractérisés en ce que R, Rx et R' x représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, soit un groupe (Cx-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (C2-C4) alcényl- oxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C^C^ alcoxycarbonyle, R2 représente soit un groupe piperidin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou par un groupe =CYT (Y et T étant chacun un atome d'halogène), soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin-l-yle substitué en position 4 par un groupe perfluoro (C1-C4) alkyle, R3 représente soit un groupe (Cx-C5) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et
A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, (Cx-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, soit un groupe thiényle, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle, sous forme de racemates ou d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que la configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale
SO NH-
I R est [S] . =
5. Procédé de préparation des composés de formule (Ia2)
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R5 représente un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3# -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) , R2 , R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (V)
Figure imgf000056_0001
dans laquelle Px et P2 représentent des groupes protecteurs, X représente un chlorure ou un trifluroacétate et R2 est tel que défini dans la revendication 1, - soit avec un composé de formule (VI)
Figure imgf000056_0002
dans laquelle R5 est un groupe (Cx-C ) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)n0P (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) , R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant aprotique, - soit avec un composé de formule (VII)
Figure imgf000056_0003
dans laquelle R5 est un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P un groupe protecteur) , R et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base et on obtient un composé que l'on traite par un courant d'ammoniac gazeux pour obtenir un composé de formule (lal)
Figure imgf000057_0001
dont on déprotège la fonction guanidine ,
6. Procédé de préparation des composés de formule (Ia3)
Figure imgf000057_0002
dans laquelle R5 représente un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3 -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n égal 1 à 4) l' R 2 ' R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (lal)
Figure imgf000057_0003
dans laquelle R5 représente un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3( -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) , l' P2, R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, par de l'ammoniac gazeux.
7. Procédé de préparation des composés de formule (Ibl!
Figure imgf000058_0001
dans laquelle R12 représente soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, R5 représente un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) , R2, R et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (Ia2)
Figure imgf000058_0002
par un composé de formule R6COCl dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4) alkyle, phényle, phenyl (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ou phénylméthyl (C1-C4) alcoxy .
8. Procédé de préparation des composés de formule (Ic2)
Figure imgf000058_0003
dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V)
Figure imgf000059_0001
dans laquelle P± et P2 représentent des groupes protecteurs, X représente un chlorure ou un trifluroacétate et R2 est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule (IX)
Figure imgf000059_0002
dans laquelle R'3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C5) alkyle droit ou ramifié et R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant aprotique pour obtenir un composé de formule (Ici)
Figure imgf000059_0003
dont on déprotège la fonction guanidine .
9. Procédé de préparation des composés de formule (Idl!
Figure imgf000060_0001
dans laquelle R12 représente soit un groupe (C^C^ alcoxycarbonyle, soit un groupe phenyl (C-L-C^ alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ((.^-05) alkyle droit ou ramifié, R2 , R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (Ic2)
Figure imgf000060_0002
par un composé de formule R6C0C1 dans laquelle R6 représente un groupe (Cx-C4) alkyle, phényle, phenyl (Cx-C4) alkyle, (C-L-C4) alcoxy ou phénylméthyl (C-L-C^ alcoxy.
10. Procédé de préparation des composés de formule (Ie2)
Figure imgf000060_0003
dans laquelle R13 représente un groupe (C1-C4) alkyle, R5 un groupe (C-L-C^ alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) et R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, et des composés de formule (Ia2)
Figure imgf000061_0001
dans laquelle R2 , R4 , R5 et A sont tels que définis précédemment , procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XV)
Figure imgf000061_0002
dans laquelle P2 représente un groupe protecteur, X représente un chlorure ou un trifluoroacétate, R15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C-L-C^ alkyle et R2 est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule (VI)
Figure imgf000061_0003
dans laquelle R5 est un groupe (C^C^ alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3 -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) , R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'une base dans un solvant aprotique pour obtenir un composé de formule (XVI)
Figure imgf000062_0001
que l'on traite en milieu acide et on obtient un composé de formule (XVII)
Figure imgf000062_0002
que 1 ' on fait réagir avec un composé de formule (XVIII)
R17^^NP3
(XVIII)
NHP.
dans laquelle P3 représente un groupe protecteur et R17 un groupe -SCH3 ou pyrazol-1-yle pour obtenir un composé de formule (Iel)
Figure imgf000062_0003
dans laquelle R2 , R4 , R5, R15, A et P3 sont tels que définis précédemment, dont on déprotège la fonction guanidine .
11. Procédé de préparation des composés de formule (Ia2!
Figure imgf000063_0001
dans laquelle R5 représente un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) , R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, et des composés de formule (Ic2)
Figure imgf000063_0002
dans laquelle R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, R2 , R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (V)
Figure imgf000063_0003
dans laquelle P et P représentent des groupes protecteurs, X représente un chlorure ou un trifluroacétate et R2 est tel que défini dans la revendication 1, soit avec un composé de formule (XXIII)
Figure imgf000064_0001
dans laquelle R20 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié et on obtient un composé de formule (la)
Figure imgf000064_0002
dans laquelle R'3 est égal à R20, R2, R4 , P2 et P3 sont tels que définis dans la revendication 1,
- soit avec un composé de formule (XXIV)
Figure imgf000064_0003
dans laquelle R5 est un groupe (C1-C ) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) et R4 est tel que défini dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (XXV)
Figure imgf000064_0004
que l'on traite par de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule (le)
Figure imgf000065_0001
dans laquelle R'3 est égal à -C0R5 et R2, R4 , P2 et P3 sont tels que définis dans la revendication 1, puis si nécessaire on fait réagir le composé de formule (la) ou (le) correspondant avec un composé de formule ASn(R14)3 dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'halogène et R1 est un groupe (C1-C4) alkyle pour former un composé de formule (XXVII)
(XXVII)
Figure imgf000065_0002
dont on déprotège la fonction guanidine .
12. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
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