DE2801478A1 - N hoch 2 -arylsulfonyl-l-argininamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

N hoch 2 -arylsulfonyl-l-argininamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2801478A1
DE2801478A1 DE19782801478 DE2801478A DE2801478A1 DE 2801478 A1 DE2801478 A1 DE 2801478A1 DE 19782801478 DE19782801478 DE 19782801478 DE 2801478 A DE2801478 A DE 2801478A DE 2801478 A1 DE2801478 A1 DE 2801478A1
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Description

PATENTANWÄLTE
TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-8000 München 22 D-4000 Melefeld 2 $ Q 1 ^ 7 8
Triftstraße 4 Siekor-wall 7
as
Case FD-66 i3> Jaf]-
MITSUBISHI CHEIlICAL INDUSTRIES LIMITED, 5-2, Marunouchi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo / Japan
und
Shosuke Okamoto, 15-18, Asahigaoka 3-chome, Tarumi-ku, Kobe-shi, Hyogo / Japan
N -Arylsulfonyl-L-argininamide, Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
809829/0902
MTTSUBISHI CHEMICAL Shosiike ükamoto I'D-66
-/- 280U78
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft N -Arylsulfonyl-L-argininamide und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die aufgrund ihrer hervorragenden antithrombotischen Wirkungen und ihrer geringen Toxizität von besonderem Wert sind, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
In der Vergangenheit sind viele Versuche unternommen worden, neue und bessere Mittel zur Behandlung von Thrombosen bereitzustellen. Es hat sich gezeigt, daß die
10 N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininester für diesen Zweck geeignete Mittel darstellen, die für die Auflösung von Blutklumpen v/irksam sind (siehe die am 23. November 1971 herausgegebene US-FS 3 622 615). Eine Familie von Verbindungen, die sich als hochspezifischcr Thrombin-Inhibitor
15 zur Bekämpfung der Thrombose als besonders v/irksam erwie-
2
sen hat, sind die N -Dansyl-L-arginin-ester oder -amide (siehe die am 13. August 1974 eingereichte US-Patentanmeldung Nr. 496 939 der Anmelderin, die zu der US-PS 3 978 04 5 geführt hat). Für die Behandlung der Thrombose besteht jedoch ein anhaltendes Bedürfnis für einen äußerst spezifischen Thrombin-Inhibitor, der eine geringere Toxizität besitzt.
Es wurde nunmehr gefunden, daß N -Arylsulfonyl-L-argininamide eine antithrombotische Wirkung ausüben und im Ver-
2
5 gleich zu den N -Dansyl-L-arginin-estern oder -amiden bei gleicher Wirkung eine noch geringere Toxizität besitzen.
809829/090?
MITSUBISHI CHEMICAL Snosuke Okamoto FD-66
, r 2801A78
2 Gegenstand der Erfindung sind daher N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I
C- .\ - CH2CUOCHoCHGOR HoX' I "'
H HNSO2
I Ar
in der R
(1) eine Gruppe der allgemeinen Formel
_N/Ri
X(CHo)nCOOR2
in der
R.J für eine C9-C1o-Alkylgruppe, eine C^-C1 Alkenylgruppe, eine C3-C. -Alkinylgruppe, eine C0-C. Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C.-C^Q-Hydroxyalkylgruppe, eine C3-C1 -Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C3-C10-Alkylcarbonylalkylgruppe, eine C- -C^-Halogenalkylgruppe, eine C^-C1 c-Aralkylgruppe, eine Cg-C1,." OC-Carboxyaralkylgruppe, eine C3-C1 -Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer Cj-Cj^-Alkylgruppe, Cj-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C.,-C5-Alkylgruppe, C^Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-Cc-Alkylgruppe, C.-C,--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahvdro-2(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindes-
tens einer Cj-C^-Alkylgruppe, C1~C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-Cc-AIkVl-
809829/0902 1 5
MITSUBISHI CHITMICAL
Okumoco FD-66
280U78
gruppe, C.-C--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe,
R-, für ein Wasserstoffatom, eine C1 -C1 „-Alkylgruppe, eine C5-C1Q-Arylgruppe oder eine C7-C12~Aralkylgruppe und η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 stehen;
(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
CH - (CH2 I
in der
10 R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C1 -Alkylgruppe,
eine C^-C. -Alkenylgruppe, eine C^-C. -Alkinylgruppe, eine C2-C1Q-Alkoxyalkylgruppe, eine C3-C -Alkylthioalkylgruppe, eine C2 -C1 -Alkylsulfinylalkylgruppe, eine Cj-C^-Hydroxyalkylgruppe, eine C^-C1 -Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C^-C1--Alkylcarbonylalkylgruppe, eine C1-C. -Halogenalkylgruppe, eine C7-C15~Aralkylgruppe, eine Cg-C1,-- 0{-Carboxyaralkylgruppe, eine Cn-C1o-Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-Cg-Alkylgruppe, C1-C5-AIkOXygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-Cc-Alkylgruppe, C1-C,--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C5-
25 Alkylgruppe, Cj-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon
substituierte Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C5-Alkylgruppe, C1-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 1 , ^Dioxa^-cyclohexylmethylgruppe.. eine 2-Thenylgruppe,
30 eine 3-Thenylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens
einer C.-C,--Alkylgruppe, C1-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shosnke Okamoto FD-66
280U78
-JC-
39
davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine
Tetrahydro-3-thenylgruppe,
R. für eine C.-C -Alkylgruppe, eine gegebenenfalls
mit mindestens einer C1-Cg-Alkylgruppe, C1-C5-AIkOXy-5 gruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppe,
eine C7-C1„-Aralkylgruppe oder eine am Ring mit einer
C1-Cπ-Alkylgruppe oder C1-C^-Alkoxygruppe substituierte
Benzylgruppe,
R5 für ein Viasserstoff atom, eine C-C -Alkylgruppe, 10 eine Cg-C -Arylgruppe oder eine C7-C1„-Aralkylgruppe
und
m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder
stehen; (3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
- N
in der
Rg für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COORg, worin Rg für ein Wasserstoff atom, eine C1 -C.. -Alkylgruppe, eine Cfi-C^n-Arylgruppe oder eine C7-C1«-Aralkyl-
gruppe steht,
R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Cj-CjQ-Alkylgruppen, Phenylgruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C2-Cg-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen und ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis stehen,
wobei die Gruppe Rg in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung stehen können;
809829/0902
MTTSUBTSHT CI1FMTCAL S'io-;uKC Okamcto FD-66
30
(4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COORy
γ"
die gegebenenfalls mit mindestens einer C. -Cc-Alkylgruppe, C--Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sein kann, in der
Rq für ein Wasserstoffatom, eine C.-C. -Alkylgruppe, eine Cg-C1 -Arylgruppe oder eine C7-C1„-Aralkylgruppe und
r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 stehen;
(5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COOR10
- N
in der
R10 für ein Wasserstoffatom, eine C^-C1 -Alkylgruppe, eine Cg-C. -Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe, Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine SuIfinylgruppe und
q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 stehen;
oder
(6) eine Gruppe der allgemeinen Formel
V-(CH2J1
-N
X(CH2)j
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shosukt- Okamocn FD-66
-Jv-
in der
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C1n-Alkylgruppe, eine Cfi-C1n-Arylgruppe oder eine C7-C1„-Aralkylgruppe, i für eine ganze Zahl mit einem Wert von O, 1 oder 2 und j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder stehen
und
die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 oder 2 darstellt; und
10 Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe,
die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C. -N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C-j-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C1 -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C-jQ-Alkylthiogruppen, C7-C1 „-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C3-C10-Alkoxycarbonylgruppen, Cp-C. -Carboxyalkylgruppen, C1-C-^-Acylaminogruppen, C2-C1 -Alkylcarbonylgruppen, Cj-C. -Hydroxyalkylgruppen, C1-C^-Halogenalkylgruppen, C.-C. -Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls
2o mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1 -C,--Alkoxygruppe
oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C1-C1 -Alkylgruppen, C.-C.Q-Alkoxygruppen und C2-C2o-Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen, C2 -C^.-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C1„-Alkylaminogruppen,Mercaptogruppen, C-j-CjQ-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2~C. -Alkoxycarbonylgruppen, C2-C. -Carboxyalkylgruppen, C^C10-ACy!aminogruppen, C2-C1r)-Alkylcarbonylgruppen, C, -C^-Hydroxyalkylgruppen, C1-C10-Halogenalkylgruppen,C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1-C5-AIkOXy-
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IiITSUBIFIIT CHEMICAL
Shosuke Okoruoto FD-66
280U78
gruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist; eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C^-C^-Dialkyl aminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Cn-C1 n-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-C(--N-Alkylcarbamoyl gruppen, Aminogruppen, C1-C1 -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C--C1n-Alkylthiogruppen, C7-C1^-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C1o-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C10-Carboxyalkylgruppen, C^-C^-Acylaminogruppen, C2-C10-Alkylcarbonylgruppen, C1-C1o-Hydroxyalkylgruppen, C.-C..-Halogenalkylgruppen, C1~C1n-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C.-C,--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist; eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1n- Alkylgruppen und C1-C^-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Substituenten aus der Ealogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2n-Dialkyl aminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C1 -L^N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C1o~Alky!aminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C1 -Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C1n-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C10~Carboxyalkylgruppen, C1-C1o~Acy!aminogruppen, C2-C.. -Alkylcarbonylgruppen, C1-C1o-Hydroxyalkylgruppen, Cj-Cj^j-Halogenalkylgruppen, C1 -C-Q-Hydroxyalkoxygruppen
30 und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Cj-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist; eine Tetrahvdronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Athylen-
35 dioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche
Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der HaIo-
809829/0902
flITCUBICIII CIiFMICAL
Sho:·uke Ok^iaoto FD-66
genatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2o-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C^-C. n-N,N-Dialkylcarbaraoylgruppen, C2 -Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C^-C^^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C. -C^-Alkylthiogruppen, Cy-C-2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C7-C. 0~Alkoxycarbonyl gruppen, C2-C1o -Carboxyalkylgruppen, C, -C-Q-Acylaminogruppen, C2 -C1 -Alkylcarbonylgruppen, C,-Co-Kydroxyalkylgruppen, C1-C1n-Halogenalkylgruppen, C-C-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1-C^-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Xthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1r)-Alkylgruppen und C^-C^-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogen-
20 atome. Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen,
C2-C20-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C^-C. -Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen, C2 -Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C10 -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C1--Alkylthiogruppen, C7"C12~AralkY15ruPPen' Carboxylgruppen, C2 -C1 carbonylgruppen, C2 -C1 ,.-Carboxyalkylgruppen, C aminogruppen, C2-C1--Alkylcarbonylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkylgruppen, C1-C. -Halogenalkylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer C-I-Cr-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; eine Naphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Heptalenyl-
35 gruppe, eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine
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31*
Acenaphthylenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Isobenzofuranylgruppe, eine Benzo/b/thienylgruppe, eine Isobenzothienylgruppe, eine Thianthrenylgruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine 1H-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine 1,8-Naphthridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, eine Phenazinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe, eine Phenoxazinylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxy-
15 gruppen, C1 -C^-Alkylgruppen, C, -C. -Alkoxygruppen,
C-p-C-^-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C-,-C1n-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C^-C^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C, -C.Q-Alkylthiogruppen, C7-C. 2~Aralkyl<JruPPenr Carboxylgruppen, C2-C1-AIkOXycarbonylgruppen, C3-C1 -Carboxyalkylgruppen, C1-C10-Acylaminogruppen, C2-C1 -Alkylcarbonylgruppen, C1-C. Hydroxyalkylgruppen, C1-C1o-Halogenalkylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1-C--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine C7-C12-Aralkylgruppe, eine C9-C1g-Cycloalkylphenylgruppe, eine C1n-C1Q-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine C9-C1g-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine C9-C1g-Cycloalkylthiophenylgruppe, eine 9,10-Dihydroanthrylgruppe, eine 5,6,7,3-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophenanthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe,
3 5 eine Fluorenylgruppe. eine Acenaphthenylgruppe, eine Phenylthiophenylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine
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MITSUBISHI CIIZMICAL
: uk-2 Oktinnuo FD-66
Z80U78
2,3-Dihydrobenzofuranylgruppe, eine 1,3-Dihydroisobenzofuranylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe, eine 3,4-Dehydro-1-isochromanylgruppe, eine 4H-Chromenylgruppe, eine Indolinylgruppe, eine Isoindolinylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C, -C^-Alkylgruppen, C- -C^-Alkoxygruppen, C2-C7n-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C^-C- -HfN-Dialkylcarbamoylgruppen, C^-C^-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C--C-O-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C, -C,o-Alkylthiogruppen, C-^-C-2-Äralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C-O-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C- -Carboxyalkylgruppen, C--C1--Acylaminogruppen, C2-C.. -Alkylcarbonylgruppen, C--C10-Hydroxyalkylgruppen, C--C^-Kalogenalkylgruppen, C--C-Q-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer C--C,--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, v/elcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist, bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser N -Arylsulfonyl-L-argininamide.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren, mit dem in vivo die Wirkung von Thrombin inhibiert und die Aktivie-5 rung des Thrombins unterdrückt werden kann, indem man
an einen Säuger eine pharmazeutisch (antithrombotisch)
2
wirksame Menge eines N -Arylsulfonyl-L-argininamids oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel,
die em N -Arylsulfonyl-L-argininamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist eine Gruppe von N -Arylsulfonyl-L-argininamiden der allgemeinen Formel I
HX v
C -N - CH0CH0CH2CHCOR
2* I ! (D
H UNSOi
I Ar
in der R
1) eine Gruppe der allgemeinen Formel
CH2) COOR.
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MTTSUBTf'TIT CHEMICAL Shosi'ke üKP.inoto FD-66
280H78
3*
in der
R1 für eine C^-C^-Alkylgruppe, wie eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder
dergleichen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen), wie eine Allylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe oder dergleichen, eine Alkinyl-
gruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie
eine Methoxymethylgruppe, eine Äthoxymethylgruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyäthylgruppe, eine 2-Äthoxyäthylgruppe, eine 2-Propoxyäthylgruppe, eine 2-Methoxypropylgruppe, eine 3-Hethoxypropylgruppe, eine 3-Äthoxypropyl-
gruppe, eine 3-Propoxypropylgruppe, eine 4-Methoxybutylgruppe, eine 4-Äthoxybutylgruppe, eine 4-Butoxybutylgruppe, eine 5-Butoxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylthioalkyl-
25 gruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6)
Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiomethylgruppe, eine Äthylthiomethylgruppe, eine Propylthiomethylgruppe, eine 2-Methylthioäthylgruppe, eine 2-Äthylthioäthylgruppe, eine 2-Propylthioäthylgruppe, eine 3-Methylthiopropylgruppe, eine 2-
Methylthiopropylgruppe, eine 3-Äthylthiopropylgruppe, eine 3-Propylthiopropylgruppe, eine 4-Methylthiobutylgruppe, eine 4-Äthylthiobutylgruppe, eine 4-Butylthiobutylgruppe, eine 5-
35 Butylthiopentylgruppe oder dergleichen, eine
Alkylsulfinylalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugs-
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Okamuto FD-66
weise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylsulf inylmethylgruppe, eine Äthylsulfinylmethylgruppe, eine Propylsulfinylmethylgruppe, eine 2-fiethylsulfinyläthylgruppe, eine 2-Äthylsulfinyl-
5 äthylgruppe, eine 2-Propylsulfinyläthylgruppe,
eine 3-Methylsulfinylpropylgruppe, eine 3-Äthylsulfinylpropylgruppe oder dergleichen, eine Hydroxylalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine 5-Hydroxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 8) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylmethylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonyläthylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonylpropylgruppe, eine 3-Methoxycarbonylpropylgruppe, eine 1-Methoxycarbonylbutylgruppe, eine 2-Xthoxycarbonylbutylgruppe, eine 4-Methoxycarbonylbutylgruppe oder dergleichen, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylcarbonyläthylgruppe oder dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine 2-Bromäthylgruppe, eine 2-Chlorpropy!gruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe oder dergleichen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 15 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 1-1-Phenyläthylgruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe oder dergleichen, eine OC-Carboxyaralkylgruppe mit 8 bis 15 (vorzugsweise 8 bis 12) Kohlenstoffatomen, wie eine <äC -Carboxybenzylgruppe, eine
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CHEMICAL £."hcsuke OKamoto FD-66
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-OA-
39
<X -Carboxyphenäthylgruppe oder dergleichen, eine Co-C10-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe oder eine Cyclododecylgruppe, eine Ca-C^-Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Cyclohexyläthylgruppe, eine Cyclooctylmethylgruppe oder dergleichen, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Cj-Cc-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder C--C^-Alkoxygruppen, wie
15 Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen,
Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 3-Furylmethylgruppe, eine Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C^-Cc-Alkylgruppen, wie tiethylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, 3utylgruppen oder dergleichen und/oder C.,-Cc--Alkoxygruppen, viie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C.-C,--Alkylgruppen, v/ie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder C, -Cg-Alkoxygruppen, v;ie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert
30 ist, eine 1, ^Dioxa^-cyclohexylmethylgruppe, die
gegebenenfalls mit einer oder mehreren C.-C,--Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder C, -Cc-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenyl-
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gruppe, eine Tetrahydro-2-thenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C^-Cg-Alkylgruppen,wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder C1--Cc-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen,
Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe,
1*2 für ein Wasserstoff atom, eine C.-C.. -Alkylgruppe,
wie eine Methylgruppe, eine Xthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Cg-C1n-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen und
η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder
20 stehen;
(2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
CH -
in der
R, für ein Wasserstoffatom, eine C.-C. -Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine
Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Allylgruppe, eine 2-
30 Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe oder dergleichen, eine Alkinylgruppe
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-Vi-
2801,47a
mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 6)Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxymethylgruppe, eine Äthoxymethylgruppe, eine Propoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyäthylgruppe, eine 2-Äthoxyäthylgruppe, eine 2-Propoxyäthylgruppe, eine 2-Methoxypropylgruppe, eine 3-Methoxypropylgruppe, eine 3-Äthoxypropylgruppe, eine 3-Propoxypropylgruppe, eine 4-Methoxybutylgruppe, eine 4-Äthoxybutylgruppe, eine 4-Butoxybutylgruppe, eine 5-Butoxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiomethylgruppe, eine Äthylthiomethylgruppe, eine Propylthiomethylgruppe, eine 2-Methylthioäthylgruppe, eine 2-Äthylthioäthylgruppe, eine 2-Propylthioäthylgruppe, eine 3-Methylthiopropylgruppe, eine 2-Methylthiopropylgruppe, eine 3-Äthylthiopropylgruppe, eine 3-Propylthiopropylgruppe, eine 4-Methylthiobutylgruppe, eine 4-Äthylthiobutylgruppe, eine 4-Butylthiobutylgruppe, eine 5-Butylthiopentylgruppe oder dergleichen, eine Alkylsulfinylalkylgruppe mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylsulfinylmethylgruppe, eine Äthylsulfinylmethylgruppe, eine Propylsulfinylmethylgruppe, eine 2-Methylsulfinyläthylgruppe, eine 2-Äthylsulfinylätliylgruppe, eine 2-Propylsulfinyläthylgruppe, eine 3-Methylsulfinylpropylgruppe, eine 3-Äthylsulfinylpropylgruppe oder dergleichen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyäthylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe, eine 2-Hydroxy-
35 propylgruppe, eine 4-Hydroxybutylgruppe, eine 3-
Hydroxybutylgruppe, eine 5-Hydroxypentylgruppe oder dergleichen, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe mit
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MITSUBISHI CHEiIICAL
e Okamoto FD-6
3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 8) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylrnethylgruppe, eine 2-Methoxycarbonyläthylgruppe, eine 2-Äthoxycarbonylpropylgruppe, eine 3-Methoxycarbonylpropylgruppe, eine 1-Methoxycarbonylbutylgruppe,
eine 2-Äthoxycarbonylbutylgruppe, eine 4-Methoxycarbonylbutylgruppe oder dergleichen, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylcarbonyläthylgruppe oder dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 10 (vor
zugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethylgruppe, eine 2-Chloräthylgruppe, eine 2-Bromathylgruppe, eine 2-Chlorpropylgruppe, eine 3--Chlorpropylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe.oder dergleichen, eine Aralkyl-
gruppe mit 7 bis 15 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, v/ie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe, eine 1-Phenyläthylgruppe, eine 2-Phenylpropylgruppe
oder dergleichen, eine c^-Carboxyaralkylgruppe mit 8 bis 15 (vorzugsweise 3 bis 12) Kohlenstoffatomen, wie eine o(-Carboxybenzylgruppe, eine K-Carboxyphenäthy!gruppe oder dergleichen, eine Ct-C1n-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopropylgrup-
pe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine Cyclononylgruppe oder eine Cyclodecylgruppe, eine C.-C1 -Cycloalkylalkylgruppe, wie eine Cyclopropylmethylgruppe,
eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Cyclohexyläthylgruppe, eine Cyclooctylmethylgruppe oder dergleichen, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, die
35 gegebenenfalls mit einer oder mehreren C. -Cr-
Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen
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- ys -
und/oder C.-Cc-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen substituiert ist, eine 3-Furylmethylgruppe, eine Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, die gegebenfalls mit einer oder mehreren C.-Cc-Alkyl-
gruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen und/oder C,-C,--Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder der-
10 gleichen substituiert ist, eine Tetrahydro-2-
(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-C--Alkylgruppen wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder C.-Cr-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen,
Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist, eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C-, -Cc-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen,
und/oder C- -C1--Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine Tetrahydro-2-thenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren
C1 -Cj--Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder Cj-Cc-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder
30 dergleichen, substituiert ist, oder eine Tetra-
hydro-3-thenylgruppe,
R« für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 (vorzugsweise
1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropyl·
35 gruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe,
eine sek.-Butylgruppe, eine Pentylgruppe oder dergleichen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls
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- yS -
mit einer oder mehreren C ..-Cr·- Alky !gruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen,Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, und/oder C1-Ct--Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert ist, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen,wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe oder eine Isopropoxvgruppe,
aufweist,
Rr für ein Wasserstoffatom, eine C1-C1 -Alkylgruppe,
wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine C(--C1o-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen,
und
m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 stehen;
(3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
H6
(R7)
7)p
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in der
Rß für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR„, worin R„ für ein Wasserstoffatom, eine C.-C. -Alkyl gruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Cg-C10-Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7
bis 10) Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenyäthylgruppe oder dergleichen bedeutet, R7 unabhängig voneinander für Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie ilethylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Hexylgruppen, Octylgruppen, Decylgruppen oder dergleichen, Phenylgruppen, C1-C5-AIkOXygruppen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen,
C^-Cg-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen,Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, oder Carboxygruppen und
ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen, wobei die Gruppe Rß in der 2- oder 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen können;
(4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COOR9
-(CH2;-
die gegebenenfalls mit einer oder mehreren C.j-C5-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen oder C. -Cg-Alkoxygruppen,
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HI CHEMICAL Sue si1 ke OKa^iOt-U FD-66
wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, substituiert sein kann, in der
Rg für ein Wasserstoffatom, eine C,-C ..„-Alkyl 5 gruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthyl-
gruppe, eine Propylgruppe, eine Buty!gruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Cg-C. -Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolylgruppe, eine Naphthylgruppe oder dergleichen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen und
r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2,
3 oder 4
stehen;
(5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COOR10
in der
R1n für ein Wasserstoffatom, eine C1-C1o~Alkylgrup-
pe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Octylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine Cg-C1 -Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe,
eine m-Tolylgruppe, eine Napthylgruppe oder dergleichen,oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthyl-
30 gruppe oder dergleichen,
Z für ein Sauerstoffatom (-0-), ein Schwefelatom (-S-) oder eine SuIfinylgruppe (-S0-) und
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Mi TGUDl ΠΠ I CHEMICAL
Snoruke OKa^oto FD-66
4?
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q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 stellen; oder
(6) eine Gruppe der allgemeinen Formel
COOR11
in der
5 R11 für ein Wasserstoffatom, eine C, -C10-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe,eine Kexylgruppe, eine Ocrylgruppe, eine Decylgruppe oder dergleichen, eine C^-C1n~Aryl-
10 gruppe,wie eine Phenylgruppe, eine m-Tolylgruppe,
eine Naphthylgruppe oder dergleichen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, eine Phenäthylgruppe oder dergleichen,
15 i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder
2 und
j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder
2
stehen, wobei die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; und
Ar eine Phenylgruppe, oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N,N-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3
bis 7) Kohlenstoffatomen, wie Ν,Ν-Dimethyl-
carbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Athylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkyl-
aminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5)
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Ojcamoto FD-66
Kohlenstoffatomen, wie IIethylaminogruppen, Athylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, lithylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 1O) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit
10 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen,
wie Methoxycarbonylgruppen, äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 1O (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie
20 Acety!gruppen, Propionylgruppen oder dergleichen,
Hydroxylalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C]-C1--Alkoxygruppen, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe
3 5 substituiert ist;
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MITSUBISHI CHEMICAL
Okamoto FD-66
280U78
eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie Ν,Ν-Diinethylcarbamoylgruppen, Ν,Ν-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-uIethylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methy!aminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 70 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propiony!aminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2
30 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen,
Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen
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HITSUBTSJII CIIi-MICAL
Cj-: imoto FD-66
^ 280U78
oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C.-C5-Alkoxygruppe, wie Flethoxygrupnen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygrupoen oder dergleichen, substituiert sind, umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Kalogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20(vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethy!aminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen
20 umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Oxanthrenylgrupoe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20(vorzugsv/eise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen,
30 wie Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthyl-
carbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbairtoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, 5 Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen) wie Methylaminogruppen,
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MITSUBTSPI CHEMICAL
£ hostile ükmioto FD-66
Äthy!aminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Xthyl-5 thiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis
10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie
Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-
Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vor-
20 zugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppon
oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 1 ο(vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugs-
30 weise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen,wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C. -Cr-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe,
einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert ist, umfassenden Gruppe substituiert ist;
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28QU78 Si
eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Ν,Ν-Diaikylcarbamoylgruppen mit 3 bis 1O (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoy!gruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Ilethy!aminogruppen, Äthylaininogruppen, Propy!aminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, A'thylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxy-
3 5 alkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-
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HI CHEMICAL Shosuke Okainoto FD-6
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Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acy!aminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acety!aminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C.-C,--Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Athylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, Ν,Ν-Diäthylcarbamoylgruppen oder
35 dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6
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(vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Ätnylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylair.inogruppen, Äthyiaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzucjsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Ä'thylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen,Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen,
35 Qxogruppen und Pheiiylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C. -C5-AIkOXy-
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HITSUBISHI CHEMICAL Siioruke Ukοmoto FD-66
~^~ 280U78
δε
gruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
5 eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylen-
dioxyphenylgruppe, eine Chroinanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis
5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppan oder dergleichen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Dialky!aminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropyl-
20 aminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen,
Carbamoylgruppen, Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie N,N-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-A'lkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propylaminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vor-
35 zugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-
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:;hosukc Okamcto FD-66
gruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acylair.inogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 1C (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlen-Stoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6} Kohlenstoffatomen, wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis
15 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-
Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenaikylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2~Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen und Phenylgruppen, die gegabenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder C.-Cp-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine Naphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Heptalenylgruppe, eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Acenaphthylenylgruppe, eine Phenyl-5 carbonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine
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280U78
Benzofuranylgruppe, eine Isobenzofuranylgruppe, eine Benzo/b_7thienylgruppe, eine Isobenzothienylgruppe, eine Thianthrenylgruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine IH-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine 1,8-Naphthridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, eine Phenazinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe, eine Phenoxazinylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis
15 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie
Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen, Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise 3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppen, N, N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlesntoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen,Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthy!aminogruppen, Propy!aminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthio*-
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gruppen, Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethylgruppen,
10 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder
dergleichen, Acylaminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit
15 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen,
wie Acetylgruppen, Propionylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder einer C.-Cp-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
eine Cy-C1^-Aralkylgruppe, eine Cg-C. g-Cycloalkylphenylgruppe, eine C^-C^-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine Cq-C1g-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine Cq-C16-Cycloalkylthiophenylgruppe, eine Cq-C1Q-Dihydroanthryl-
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Fiic sr-ce UKiTO ro FD-66
280U78
gruppe, eine 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-DihydrophenantrhyIgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppe, eine Indenylgruppa, eine Indanylgruppe, eine Fluorenyigruppe, eine Acenaphthenylgruppe, eine Phenylthiophenylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine 2,3-Dihydrobenzofuranylgruppe, eine 1,3-Dihydroisobenzofuranylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe, eine 3,4-Dehydro-1-isochromanylgruppe, eine 4H-Chromenylgruppe, eine
10 Indolinylgruppe, eine Isoindolinylgruppe, eine
1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Eydroxygruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen, Alkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methoxygruppen, /ithoxygruppen,
20 Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen,
Dialkylaminogruppen mit 2 bis 20 (vorzugsweise 2 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Dimethyiaminogruppen, Diäthylaminogruppen, Dipropylaminogruppen oder dergleichen, SuIfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, N, N-
25 Dialkylcarbamoylgruppen mit 3 bis 10 (vorzugsweise
3 bis 7) Kohlenstoffatomen, wie Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppen, N,N-Diäthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, N-Alkylcarbamoylgruppen mit 2 bis 6 (vorzugsweise 2 bis 4) Kohlenstoffatomen, wie N-Methylcarbamoylgruppen, N-Äthylcarbamoylgruppen oder dergleichen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylaminogruppen, Äthylaminogruppen, Propy!aminogruppen, Butylaminogruppen oder dergleichen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen,
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MITSUBISHI CHEMICAL SLosuke Okamoto FD-66
~ 280H78
Co
Propylthiogruppen, Butylthiogruppen oder dergleichen, Aralkylgruppen mit 7 bis 12 (vorzugsweise 7 bis 10) Kohlenstoffatomen, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder dergleichen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonylgruppen, Ivthoxycarbonylgruppen oder dergleichen, Carboxyalkylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlenstoffatomen, wie Carboxymethy!gruppen, 2-Carboxyäthylgruppen, 2-Carboxypropylgruppen oder dergleichen, Acy!aminogruppen, wie Alkylcarbonylaminogruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Acetylaminogruppen, Propionylaminogruppen oder dergleichen, Alkylcarbonylgruppen mit 2 bis 10 (vorzugsweise 2 bis 6) Kohlen-
15 Stoffatomen, wie Acetyigruppen, Propionylgruppen
oder dergleichen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethylgruppen, 2-Hydroxyäthylgruppen, 2-Hydroxypropylgruppen oder dergleichen, Halogenalkylgruppen mit 1
20 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie
Chlormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Brommethylgruppen, 2-Chloräthylgruppen oder dergleichen, Hydroxyalkoxygruppen mit 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 5) Kohlenstoffatomen, wie Hydroxymethoxygruppen, 2-Hydroxyäthoxygruppen oder dergleichen, Oxogruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder einer Cj-Cg-Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, einer Äthoxygruppe, einer Propoxygruppe, einer Butoxygruppe oder dergleichen substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder eine Phenylgruppe, die mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher
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c Okamoto FD-66
" M " 280H78 6*
Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist, wie eine 3-Propyl-4-methoxyphenylgruppe, eine 3-tert.-Butyl-4-methoxyphenylgruppe, eine 3-sek.-Butyl-4-hydroxyphenylgruppe, eine 3-Propoxyphenylgruppe, eine 3-Methoxy-4-propoxyphenylgruppe,
10 eine 3-Propoxy-4-methoxy-phenylgruppe, eine 2,4-
Dimethoxy-3-propoxyphenylgruppe, eine 3-Butoxyphenylgruppe, eine 2-Butoxyphenylgruppe, eine 2,5-Dibutoxyphenylgruppe, eine 3,4-Dibutoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dibutoxyphenylgruppe, eine 3-Methyl-4-butoxyphenylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-4-butoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-butoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dichlor-3-butoxyphenylgruppe, eine 3-Pentyloxyphenylgruppe, eine 3-Isopentyloxyphenylgruppe, eine 3,5-Dimethyl-4-pentyloxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-pentyloxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-hexyloxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(3-brompropoxy)-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(2-methoxyäthoxy)-phenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-3-(2-äthoxyäthoxy)-phenylgruppe, eine 3-Methyl-4-(2-methoxyäthoxy)-phenylgruppe, eine 3-Methyl-4-(3-methoxypropoxy)-phenylgruppe, eine 3-Valeryl-4-methoxyphenylgruppe, eine 2,4-Dimethoxy-4-(3-methoxycarbonylpropoxy)-phenylgruppe und dergleichen bedeuten.
Bevorzugte Gruppen R sind 30 1·) Gruppen der allgemeinen Formel
- N
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MITSUBISHI CHEMICAL SKosuKe Okamoto FD-66
in der
R1 eine C2-C1 -Alkylgruppe, eine C3-C1„-Alkenylgruppe, eine C?-C. -Alkoxyalkylgruppe, eine C-j-C. -Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C1 -Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C1 <--Aralkylgruppe, eine C3-C1-Cycloalkylgruppe, eine C4-C1 -Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-2-(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe oder eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C1„-Alkylgruppe, eine Cg-C1 -Arylgruppe oder eine C7-C1„-Aralkylgruppe und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 15 bedeuten;
2.) Gruppen der allgemeinen Formel
CH-(CH2)mCOOR5
in der
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C1„-Alkylgruppe, eine C3-C1o~Alkenylgruppe, eine C3-C1 -Alkoxyalkyl-
20 gruppe, eine C2-C1 -Alkylthioalkylgruppe, eine
C2-C1„-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C15-Aralkylgruppe, eine C3-C1„-Cycloalkylgruppe, eine C4-C. „-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-
25 2-(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe oder eine
1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe,
R4 eine C1-C1--Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer C,-Cc-Alkylgruppe, einer C.-Cr-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist, eine C7-C12-Aralkylgruppe
oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, die als Substituenten eine C1 -C,--Alkylgruppe oder
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MITSUBISHI CHEMICyIL ShosuKe Okimoto FD-66
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eine C1-Cc-AIkOXYgXUpPe aufweist, R5 ein Wasserstoff atom, eine Cj-C.. -Alky !gruppe, eine Cg-C- -Arylgruppe oder eine C7-C12~x\ralkylgruppe und
m eine ganze Zahl mit einem Wert von O, 1 oder 2 bedeuten;
3.) Gruppen der allgemeinen Formel
xn der
eine Gruppe der Formel -COORg, worin R„ für ein Wasserstoffatom, eine C.-Cln-Alkylgruppe, eine
Cg-C. -Arylgruppe oder eine C7-C12~Aralky.lgruppe steht,
R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C--C1n-Alkylgruppen oder Phenylgruppen, P eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4
bedeuten, wobei die Gruppe Rfi in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen können;
4.) Gruppen der allgemeinen Formel
COOR9
-N
die gegebenenfalls mit mindestens einer C--C5-
gruppe, Cj-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, in der
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MITSUBISHI CHEMICAL
S'io-ju>G Okaine+Ό FD-66
280U78
R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-C -Alky!gruppe, eine Cg-CjQ-Arylgruppe oder eine C^C^-Aralkylgruppe und
r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4
bedeuten;
5.) Gruppen der allgemeinen Formel
COOR1
\ / Μ*-Ho J, j
in der
R10 ein Wasserstoffatom, eine C.-C.^-Alkylgruppe,
eine Cg-C. -Arylgruppe oder eine C7-C.„-Aralkyl 10 gruppe,
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine
eine SuIfinylgruppe und
q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder bedeuten; und
6.) Gruppen der allgemeinen Formel
COORj χ
in der
R11 ein Wasserstoffatom, eine C1-C. -Alkylgruppe,
eine Cg-C1 -Arylgruppe oder eine C7-C1 ~-Aralkylgruppe,
i eine ganze Zahl mit einem Wert von O, 1 oder und
j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder bedeuten und die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt.
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MITSUBISHI CHFMTCAL Snoruke Okimcto FD-66
Die bevorzugtesten Gruppen R sind 1.) Gruppen der allgemeinen Formel
- N
R1
(CH0) COOR.
Δ Ti ί
in der
R1 eine C2-C1 -Alkylgruppe, eine C2-Cfi-Alkoxyalkylgruppe, eine C^Cg-Alkylthioalkylgruppe, eine
C^-C1o-Aralkylgruppe, eine C4-C1O-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe ,
R- ein Wasserstoffatom oder eine C.-C1 -Alkylgruppe und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder bedeuten;
2.) Gruppen der allgemeinen Formel
- N
^ CH-(CH2)mCOOR5
R4
in der
15 R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C1 -Alkylgruppe, eine C0-C ,--Alkoxyalkylgruppe, eine CT-C^-Alkylthioalkylgruppe, eine C^-C. n~Aralkylgruppe, eine C4-C1 Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe, 20 R4 eine C.-C5-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C1--Alkylgruppe und
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder bedeuten;
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MITSUBISHI CHEMICAL· Shosuke Okamoto FD-66
28Q1478
3.) Gruppen der allyemeinen Formel
'P in der
R,- eine Gruppe der Formel -COOR0, worin RQ für ein
O O
Wasserstoff atom oder eine Cj-C^-Alkylgruppe steht, 5 R7 unabhängig voneinander Viasser stoff atome oder
C1-Cfi-Alkylgruppen und
ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis bedeuten, wobei die Gruppe Rfi in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen stehen können; 4.) Gruppen der allgemeinen Formel
COORt;
die gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C^-Alkylgruppe, C1-Cc--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, in der
15 R„ ein Wasserstoff atom oder eine C.-C.. -Alkylgruppe und r eine ganze Zahl mit einem Viert von 1,2, 3 oder 4 bedeuten;
5.) Gruppen der allgemeinen Formel
COORj υ
- N
V(CH2Jq in der
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 10 Kohlenstoffatomen,
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke okanoto FD-66
Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine SuIfinylgruppe und
q eine ganze Zahl mit einem Wert von O oder 1 bedeuten; und
6.) Gruppen der allgemeinen Formel
COORj ι
in der
R11 ein Wasserstoffatom oder eine
i eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 und
j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt.
Geeignete Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoy!gruppen, C^-C-Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen, Co-C^-N-Alkylcarbamoylgruppen,Aminogruppen, C.-C. -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C.-C. -Alkylthiogruppen, C7-C.--Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-C1 -Alkoxycarbonylgruppen, C2-C1 j-j-Carboxyalkylgruppen, C1-C1 „-Acy!aminogruppen, C2-C1 -Alkylcarbonylgruppen, C1-C. -Hydroxyalkylgruppen, C1-C1 -Halogenalkylgruppen, C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen oder Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer C.-C^-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C1-C. -
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MITSUBISHI CHEMICAL Fhosuke Okatnoto FD-66
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Alkylgruppen, Cj-C. -Alkoxygruppen und C3-C2 -Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C1Q-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C3-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-Cn- Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C-C -Alkylthiogruppen, C7-C1p-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C^-C -Alkoxycarbonylgruppen, C3-C -Carboxyalkylgruppen, C-C1n-Acylaminogruppen, C^-C, -Alky!carboxylgruppen, C1-Cn-Hydroxyalkylgruppen, C-C -Halogenalkylgruppen, C-C -Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C-j-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert sind;
15 Oxanthrenylgruppen oder Dibenzofuranylgruppen, die
mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C?-C_ Diaikylaminogruppen, C2-Ci--N-Alkylcarbamoylgruppen, Cj-Cj^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C.-C. -
20 Alkylthiogruppen, C3-C1 -Alkoxycarbonylgruppen,
C.-C1 -Hydroxyalkylgruppen, C^-C,--Halogenalkylgruppen und C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Oxanthrenylgruppen oder Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C. -Alkylgruppen und C1-C1 -Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen,
30 gruppen, C..-C,. -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen,
C1-C1 -Al-kylthiogruppen, C3-C- --Alkoxycarbonylgruppen, C1-C1 -Hydroxyalkylgruppen, C-C-Q-Halogenalkylgruppen und C1-C. -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
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MITSUBISHI CHEMICAL Shcsukc Okemoto FD-66
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenylgruppen, Chromanylgruppen, 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2o-Dialky!aminogruppen, C^-C^-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C1 -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C^-Alkylthiogruppen, C2-C1-AIkOXycarbonylgruppen, C^-C1 -Hydroxyalkylgruppen, C--C. Q-Halogenalkylgruppen, Cj-Cj^-Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenylgruppen, Chromanylgruppen, 2,3-Athylendioxynaphthylgruppen oder Xanthenylgruppen, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Cj-C1 -Alkylgruppen und C--C1o~Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2f.-Dialkylaminogruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C1 -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C^-Alkylthiogruppen, C2~C1 -Alkoxycarbonylgruppen, C..-C.. -Hydroxyalkylgruppen, C^-C1 -Halogenalkylgruppen, C1-C. -Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Anthrylgruppen, Phenanthrylgruppen, Biphenylenylgruppen, s-Indacenylgruppen, Phenylcarbonylphenylgruppen, Phenoxyphenylgruppen, Benzofuranylgruppen, Benzo/b_7-thienylgruppen, Thianthrenylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinylgruppen, Chinolylgruppen, Isochinolylgruppen, Chinoxalinylgruppen, Chinazolinylgruppen, Cinnolinylgruppen, Carbazolylgruppen, Acridinylgruppen, Phenazinylgruppen, Phenothiazinylgruppen oder Phenoxazinylgruppen, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C1-C10-Alkylgruppen, C..-C-Q-Alkoxygruppen, C3-C2 -Dialkyl-
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MITFUBIRHI
Shcsuke Okamotc FD-66
aminogruppen und C1-C,Q-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Cy-C.2~Aralkylgruppen, Cg-C1g-Cycloalkylphenylgruppen, C1o-C1g-Cycloalkylalkylphenylgruppen, Cg-C1fi-Cycloalkoxyphenylgruppen, 9,10-Dihydroanthrylgruppen, 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppen, 9,1O-Dihydrophenanthrylgruppen, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppen, Indenylgruppen, Indanylgruppen, Fluorenylgruppen, Acenaphthenylgruppen, Phenylthiophenylgruppen, 2,3-Dihydrobenzofuranylgruppen, Thioxanthenylgruppen, 2H-Chromenylgruppen oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppen, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C,-C. -Alkylgruppen, C..-C.. -Alkoxygruppen, C2-C2o-Dialkylaminogruppen, CT-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, C.-C. -Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen,Alkoxygruppen, Halogenalkoxy-
20 gruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen,
Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, welche substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiterhin
mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Xthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sind.
Bevorzugte Gruppen Ar sind
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, C1-C. -Alkylaminogruppen, Cj-C-.-Alkylthiogruppen, C7-C1„-Aralkylgruppen, C2-C. -Alkoxycarbonylgruppen, C.-C. -Acylamino-
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MITSUBISHI CHEMICAL Ghosuke Okamoto FD-66
' ** ~ 28Q1478
gruppen, C2-C. -Alkylcarbonylgruppen, C,-C. -Hydroxyalkylgruppen, C1-C. -Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, C--C. -Alky!aminogruppen, C1-C1 -Alkylthiogruppen, C7-C„-Aralkylgruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen,
C1~C1o~Acylam^nogruPPen ' C2-C. -Alkylcarbonylgruppen, C1-C. -Hydroxyalkylgruppen, C1-C -Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C.-C -Alkoxygruppen und C3-C,, -Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Halogen-
15 atom substituiert sind;
Dibenzofuranylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1 -Alkylgruppen und C.-C,. -Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
20 Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenyl-
gruppen, Chromanylgruppen, 2,3-Ätnylendioxynaphthylgruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Tetrahydronaphthylgruppen, 1,2-Äthylendioxyphenylgruppen, Chromanylgruppen, 2,3-Xthylendioxynaphthylgruppen oder Xanthenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1 -Alkylgruppen und C1-C1 -Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
Anthrylgruppen, Phenanthrylgruppen, Biphenylenylgruppen, Phenoxypheny!gruppen, Benzofuranylgruppen, Benzo/b/-thienylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinylgruppen, Chinolylgruppen, Isochinolylgruppen, Chinoxalinylgruppen, Acridinylgruppen oder Phenazinyl-
809829/090?
MITSUBISHI CHEMICAL Ghosuke Okamoto FD-66
'**" 28QH78 74
gruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C,-C1Q-Alkylgruppen, C,-C^-Alkoxygruppen und C1-C1 Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7~C1 2"~Ara^'cylgruppen, C9~ci g"Cycloalkylphenylgruppen, Fluorenylgruppen, Thioxanthenylgruppen, 2H-Chromenylgruppen oder 1,2,3,4-Tetrahydrochxnolylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der C..-C.. -Alkylgruppen, C.-C.. -Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiter mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein können.
Die bevorzugtesten Gruppen Ar sind Phenylgruppen oder Naphthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, C..-C.. -Alkylaminogrup-
25 pen, C7-C1„-Aralkylgruppen, C.-C. -Acylaminogruppen, C1-C1 -Hydroxyalkylgruppen und C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; Phenylgruppen oder Napthylgruppen, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen,
30 C1-C1 -Alky!aminogruppen, C7-C1„-Aralkylgruppen,
C1-C1 -Acylaminogruppen, C1-C1„-Hydroxyalkylgruppen und C1 -C.-/-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C1 -Alkylgruppen und Cj-C. -Alkoxy-
35 gruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Sliosuke Okimoto FD-66
" ^ ~ 28QU78 Tb
Biphenylenylgruppen, Phenoxyphenylgruppen, Dibenzothienylgruppen, Phenoxathiinylgruppen, Chinolylgruppen oder Chinoxalinylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Hydroxygruppen und C.-C. -Alkylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
C7-C12-Aralkylgruppen, Cg-C1,-Cycloalkylphenylgruppen, Fluorenylgruppen oder 2H-Chromenylgruppen, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der C.-C1o-Alkylgruppen, C1-C1 -Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder Phenylgruppen, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxy-
15 carbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen
umfassenden Gruppe substituiert sind, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoff atome aufweist, wobei diese substituierten Phenylgruppen gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein können.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
1-/N-(Chinolin-8-sulfonyl)-L-arginy17-4-methyl-2-
25 piperidin-carbonsäure,
1-/N -(S-Methylchinolin-S-sulfonyl)-L-arginyl7~4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
1-/N - (3-Äthylchinolin-8-sulf onyl)-L-arginyl_7-4-methyl-
2-piperidincarbonsäure,
2
30 1-/S -(3-sek.-Butoxybenzol-1-sulfonyl)-L-arginyl_7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
2
1-/N -{3,5-Dimethyl-4-isopropoxybenzol-1-sulfonyl7~4-
methyl-2-piperidincarbonsäure,
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Okamnco FD-66
280U78
2
1-/Ν -(2,4-Dimethoxy-3-butoxybenzol-1-sulfonyl)-L-arginy17-4-methyl-2-piperidincarbonsäure,
2 _
1-/N -(3-Isopropoxybenzol-i-sulfonyl)-L-arginyl/-4-methy1-2-piperidincarbonsäure,
2
N -(2-Phenoxathiinylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydro-
furfurylglycin, N2-(2-Fluo glycin und 1-/N2-(4HMe arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure.
N -(2-Fluorensulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-
rcii
_ 2
1-/N -(4-Methoxy-3-cyclohexylbenzol-1-sulfonyl)-L-
Gegenstand der Erfindung sind natürlich auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der obigen Verbindungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Methoden angewandt werden, die von den 15 angewandten Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukten abhängen. Die erfolgreiche Herstellung dieser Verbindungen ist auf verschiedenen Synthesewegen möglich, die im folgenden näher erläutert v/erden.
a) Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shoru]:3 Okanoto FD-66
C - N - CHoCHoCIloriICOOIi (TI)
H NIL,
-C-N- CHoCII-jCHoCJICOOII (IU)
I R" HX
R' I
R'"
Wi (IV)
C - X - CHoCHoCHoCIiCUR (v)
I R" HX
R' I
P Mt
C - N - CHpCHoCHoCIICOR (VIJ
I I
+ ArSO2X (VII)
C -X- CHoCHoCHoCHCOR (I)
II 1INSO2
! Ar
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280 U78
MITSUBISHI CHEMICAL Snoruke Oknmoto FD-66
280U78
In den obigen allgemeinen Formeln besitzen R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen, während X für ein Halogenatom, R111 für eine Schutzgruppe der 0(-Amino gruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butoxycarbonylgruppe,und U1 und R" für Wasserstoff atome und Schutzgruppen für die Guanidinogruppe, wie Nitrogruppen, Tolylgruppen, Tritylgruppen, Oxycarbonylgruppen und dergleichen/ stehen, wobei mindestens eine der Gruppen R1 und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt.
Man bereitet das N -Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines L-Argininamids der allgemeinen Formel VI mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Arylsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII, wozu man vorzugsweise eine Arylsulfonylchlorid verwendet.
Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie einer organischen Base (Triäthylamin oder Pyridin) oder einer Lösung einer anorganischen Base (Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von O0C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel für die Kondensation sind Benzol/Diäthyläther-, Diäthyläther/Wasser- und Dioxan/Wasser-Mischungen.
Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, extrahiert man das gebildete Salz mit Wasser, zieht das Lösungsmittel in üblicher Weise, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, ab und erhält das N -Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel I, das man durch Verreiben oder durch Umkristallisation
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MITSUBISHI CFEMICAL
S no3ul-G Okimc^o FD-66
rt
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Diäthyläther/Tetrahydro!uran-Mischung, einer Diäthyläther/ Methanol-Mischung oder einer Wasser/Methanol-Mischung oder durch Chromatographie über Kieselgel reinigen kann.
Die für die Kondensationsreaktion als Ausgangsmaterialien erforderlichen L-Argininamide der allgemeinen Formel VI kann man dadurch herstellen, daß man die Guanidinogruppe und die o( -Aminogruppe von L-Arginin (Formel II) durch Nitrieren, Acetylieren, Formylieren, Phthaloylieren, Trifluoracetylieren, p-Methoxybenzyloxycarbonylieren, Benzoylieren, Benzyloxycarbonylieren, tert.-Butoxycarbonylieren oder Tritylieren schützt und dann das erhaltene N -substituierte N -substituierte L-Arginin der allgemeinen Formel III mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert, wozu man eine übliche Methode anwendet, beispielsweise die Säurechloridmethode, die Azidmethode, die gemischte Anhydride umfassende Methode, die aktivierte Ester umfassende Methode oder die Carbodiimid-
20 methode, und anschließend selektiv die Schützen *? gruppen von dem gebildeten N -substituierten und N -
substituierten L-Argininamid der allgemeinen Formel V abspaltet. Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel IV, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der N -substituierten und N -substituierten L-Argininamide der allgemeinen Formel V verwendet werden, entsprechen den folgenden allgemeinen Formeln
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MITSUBISHI CHEMICAL Sho£:uk3 Okrmoto I«D-66
.Rl
Η-*Γ (VHI) H-X:
X(CHo)nCOOR2
280U78
(IX)
R/,
H-N
(XI)
COORio
/"Λ
COOR
(XII) H-N
(xm)
(CH2)
in welchem Formeln
Z/ n'
i und j die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formeln VIII oder IX kann man durch Kondensieren eines Halogen acetats, eines 3-Halogenpropionats oder eines 4-Halogenbutyrats mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formeln R..NH„ oder R3NH2 herstellen (siehe J.Org.Chem. 25 (1960) 728 bis 732).
Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder einem Äther, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 8O0C während 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das gebildete Aminosäurederivat in üblicher Weise
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosukc- Okairoto FD-66
"^" 280U78
abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion rait einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels, und anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.
Von den Aminosäurederivaten sind die tert.-Butylester der Aminosäure bevorzugt, da sie ohne weiteres durch Acidolyse in Gegenwart eines entsprechenden Alkohols und unter Verwendung einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.) oder einer organischen Säure (wie Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure etc.) in andere Esterderivate umgewandelt werden können. Als Verfahren zur Herstellung der 2-Piperidincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel X ist das folgende Reaktionsschema ein Beispiel:
H C1
(XIV) (XV)
R7
CN (Ii + ) kNACO2H ι I
H H
(xvn) (χ vm)
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MITSUBISHI CHEMICAL i-hosuke OkTiioto FD-66
Bei der ersten Reaktion des obigen Reaktionsschemas wird ein geeignet substituiertes Piperidin der allgemeinen Formel XIV bei einer Temperatur von -5 bis O0C mit einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung in Kontakt gebracht. Das hierbei gebildete Produkt der allgemeinen Formel XV wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, isoliert und dann in einem niedrigmolekularen Alkanol als Lösungsmittel mit Kaliumhydroxid behandelt, wobei man das entsprechende 1,2-Dehydropiperidin der allgemeinen Formel XVI erhält. Durch Umsetzen mit geeigneten Cyanierungsmitteln, beispielsweise Cyanwasserstoff oder Natriumcyanid, erhält man aus den 1,2-Dehydropiperidinen der allgemeinen Formel XVI die entsprechenden 2-Cyanoderivate (der
15 allgemeinen Formel XVII). Durch die Hydrolyse der 2-Cyanopiperidine der allgemeinen Formel XVII in einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhält man die entsprechenden 2-Piperidincarbonsäuren der allgemeinen Formel XVIII.
20 Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der
2
N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I
eingesetzten Arylsulfonylhalogenxde der allgemeinen Formel VII erhält man durch Halogenieren der erforderlichen Arylsulfonsäuren oder deren Salze, beispiels-25 weise deren Natriumsalze, unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen.
In der Praxis bewirkt man die Halogenierung ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, zum Beispiel Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, bei einer Temperatur von -10°C bis 2000C während einer Reaktionszeit von 5 Minuten bis
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CHEMICAL
o Okaruo'-.o FD-66
~ * ~ 280H78
5 Stunden. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gegossen und dann mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Äthylacetat, Chloroform oder dergleichen extrahiert.
5 Das Arylsulfonylhalogenid kann man durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexan, Benzol oder dergleichen, reinigen.
b) Abspaltung des N -Substituenten eines N -substituier-
2
ten N -Arylsulfonyl-L-argininamids.
Das Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:
C -N- CHoCHoCHoCHCOP (V)
HN ^ I I
] R" HN
R1 I
R"1
HN^ Ar-SOoX (VII)
*C -N - CH2CHoCHoCHC0R (XIX) -
HN I I
I R" NH2
R1
.C-N- CHoCHoCH2CHC0R (XX)
I R" IINrfOo
R· I "
Ar
HN
C-N- CHoCHoCHoCHCOR (I)
2»' H " HNSOo
Ar
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosuh ι Okanctc FD-66
wobei in den obigen allgemeinen Formeln R, Ar, X, R1, R" und R''' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Man bereitet die N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I durch Abspalten des N°-Substituenten eines N -substituierten N -Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel XX, was man durch Acidolyse oder durch Hydrogenolyse erreicht.
Die Acidolyse wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß man das N -substituierte N -Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel XX mit überschüssiger Säure, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie einem Äther (Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Alkohol (Methanol oder Äthanol) oder Essigsäure bei einer Temperatur von -1O°C bis 1OO°C und vorzugsweise bei einer Temperatur von 1O°C bis 6O°C oder mehr und noch bevorzugter bei Raumtemperatur während 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt. Man isoliert die Produkte durch Verdampfen des Lösungsmittels und der überschüssigen Säure oder durch Verreiben mit einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von einer Filtration und dem Trocknen. Da die Säure im Überschuß verwendet wird, erhält man als
Produkt im allgemeinen die Säureadditionssalze der
N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, die man ohne weiteres durch Neutralisieren in die freien Amide überführen kann.
Die Abspaltung der Nitrogruppe und der Oxycarbonylgruppe, beispielsweise der Benzyloxycarbonylgruppe oder der p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, kann ohne weiteres durch Hydrogenolyse erreicht werden. Gleichzeitig wird der Benzylesterrest, der in der Gruppe R enthalten sein kann, durch die Hydrogenolyse in die Carboxylgruppe umgewandelt.
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MITSUBISHI CHEMICAL Gh3suke ükanoto FD-66
Die Hydrogenolyse wird in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Palladium oder Platin, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von O0C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 80°C während einer Zeitdauer von 2 Stunden bis 120 Stunden durchgeführt. Der Wasserstoffdruck ist nicht kritisch, so daß /itmosphärendruck ausreicht.
Die N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen
Formel I werden durch Abfiltrieren des Katalysators und durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Sie können dann in der oben beschriebenen Weise gereinigt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten N -substituierten
2
N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel XX kann man dadurch herstellen, daß man ein N -substituier-
2
20 tes N -substituiertes L-Arginin der allgemeinen Formel III (das im allgemeinen als N -Substituenten eine
2 Nitrogruppe oder eine Acylgruppe und als N -Substituenten eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder dergleichen, aufweist) mit einem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV kondensiert,
selektiv lediglich den N -Substituenten eines N -sub-
stituierten N -substituierten L-Argininamids der allgemeinen Formel V durch katalytische Hydrogenolyse oder durch Acidolyse abspaltet und dann das in dieser Weise erhaltene N -substituierte L-Argininamid der allgemeinen Formel XIX mit einem Arylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise dem entsprechenden Chlorid, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel konden-
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siert. Hierfür wendet man Reaktionsbedingungen an, wie sie oben bezüglich der Kondensation eines L-Argininamids
mit einem Arylsulfonylhalogenid und hinsichtlich der
C C*
Abspaltung des N -Substituenten eines N -substituierten
2
N -Arylsulfonyl-L-argxnxnamxds angegeben sxnd.
c) Kondensation eines N -Arylsulfonyl-L-arginylhalogenids mit einem Aminosäurederivat, welches Verfahren durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden kann:
H I
C - X - CHo CH2CH-.) CHC O OH (H)
"I XH2
+ ArSO2X (VII)
H I C-N- CH2CH9CH2CHCOOH (XXI) i
H2N
HNSO2
Ar
H I .C - N - CH2CH2CH2CPiCOX (XXIl)
HNSOp I Ar
+ RH (IV)
H 1
;c - N - CH2CH2Ch2CHCOR (I)
HNSO2 Ar
0301
MITSUBISHI CHEMICAL SLojuke Okr.mcto FD-66
worin in den obigen allgemeinen Formeln R, Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das N -Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen
ο Formel I erhält man durch Kondensation eines N -Arylsulfonyl-L-arginylhalogenids der allgemeinen Formel XXII, vorzugsweise des entsprechenden Chlorids, mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Aminosäurederivats der allgemeinen Formel IV. Die Kondensationsreaktion kann ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Man erzielt jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn man ein Lösungsmittel, wie ein basisches Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylacetamid etc.) oder ein halogeniertes Lösungsmittel (Chloroform, Dichlormethan etc.) verwendet. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann etwa dem Fünffachen bis zu dem 100-fachen des Gewichts des
2 N -Arylsulfonyl-L-argmylhalogenids der allgemeinen
Formel XXII entsprechen. Die bevorzugten Temperaturen der Kondensationsreaktion liegen im Bereich von -1O°C bis 80°C und vorzugsweise im Bereich von 20°C bis 50°C. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, hängt jedoch von dem verwendeten Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV ab. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 5 Minuten bis 10 Stunden geeignet.
2
Das erhaltene N -Arylsulfonyl-L-argininamid kann in der oben beschriebenen Weise isoliert und gereinigt werden.
Die für die Kondensationsreaktion erforderlichen N -
Arylsulfonyl-L-arginylhalogenide der allgemeinen formel XXII kann man dadurch herstellen, daß man ein N -Arylsulfonyl-L-arginin der allgemeinen Formel XXI mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphor-
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tribromid umsetzt. Die Halogenierung kann man mit oder ohne Zugabe eines Lösungsmittels bewirken. Die bevorzugten Lösungsmittel sind chlorierte Kohl en v/a ss er s to f f e, wie Chloroform und Dichlormethan, und Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Die zu verwendende Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch und kann etwa dem 5- bis 100-
fachen des Gewichts des N -Arylsulfonyl-L-arginins der allgemeinen Formel XXI entsprechen.
Vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von -100C bis Raumtemperatur. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, variiert jedoch mit dem verwendeten Halogenierungsmittel und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen sind Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 5 Stunden geeignet.
15 Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der
2
N -Arylsulfonyl-L-arinylhalogenide der allgemeinen For-
2 mel XXII eingesetzten N -Arylsulfonyl-L-arginine der
allgemeinen Formel XXI kann man durch Kondensation von L-Arginin der Formel II mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Arylsulfonylhalogenids der allgemeinen Formel VII herstellen, wozu man Methoden anwendet, die ähnlich jenen sind, die bezüglich der Kondensation eines L-Argininamids mit einem Arylsulfonylhalogenid beschrieben worden sind.
Es ist dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß man
2 die Esterderivate der N -Arylsulfonyl-L-argininamide
der allgemeinen Formel I, in der R2, R5, Rg<■ Rg/ R^0 oder R11 Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen, unter Anwendung an sich bekannter Veresterungsmethoden aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten der N^-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I, in der R2, R5/ Rg, Rg, R10 oder R*. für Wasserstoff atome stehen, herstellen kann. Es ist weiterhin ersichtlich, daß man das Carbonsäurederivat durch übli-
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ehe Hydrolyse oder Acidolyse aus dem entsprechenden Esterderivat bereiten kann. Die Bedingungen für die Ver esterung, die Hydrolyse oder die Acidolyse sind dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich.
Die erfindungsgemäßen N -Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I bilden mit einer großen Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Säure-
addiitionssalze. Einxge der N -Arylsulfonyl-L-argininamide, die freie Carboxylgruppen aufweisen, das heißt jene Verbindungen, bei denen die Gruppen R2, R,-, R„, Rg, R1 bzw. R11 Wasserstoffatome darstellen, bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen Salze.
Die Produkte der obigen Reaktionen kann man in freier
15 Form oder in Form ihrer Salze isolieren. Weiterhin kann man das Produkt als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dadurch herstellen, daß man eine der freien Basen mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpeter-
20 säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen umsetzt. In ähnlicher Weise kann man
25 das Produkt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes erhalten, indem man eine der freien Carbonsäuren mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N,N1-Dibenzyläthylendiamin, N-fithyl-
piperidin oder dergleichen umsetzt.
In ähnlicher Weise kann man durch Behandeln der Salze mit einer Base oder einer Säure die entsprechenden feien Amide bilden.
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"TTSUHTSHT CHEMICAL Shocuke ü.'ianoto FD-66
Wie bereits angegeben wurde, zeichnen sich die erfin-
2
dungsgemäßen N -Arylsulfonyl-L-argininamide und ihre
Salze durch eine äußerst spezifische inhibierende Wirkung gegen Thrombin in Säugern sowie durch ihr weitgehendes Fehlen von Toxizität aus, so daß sie als diagnostische Reagenzien für die Bestimmung von Thrombin in Blut und/oder als Arzneimittel zur Verhinderung von Thrombosen verwendet werden können. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner nützliche Inhibitoren der Blutplättchenaggregation.
Die antithrombotische Wirkung der erfindungsgemäßen
2
N -Arylsulfonyl-L-argininamide wurde mit derjenigen
eines bekannten antithrombotischen Mittels, nämlich dem
2
N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester über die
15 Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit verglichen. Die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit wird wie durchgeführt:
Man vermischt einen aliquoten Anteil von 0,8 ml einer Fibrinogenlösung, die man durch Auflösen von 150 mg
20 Rinderfibrinogen (Cohn-Fraktion I), das von der Firma
Armour Incorporated erhältlich ist, in 4O ml eines Borat/ Salz-Puffers (mit einem pH-Wert von 7,4) erhalten hat, mit 0,1 ml eines Borat-Salz-Puffers mit einem pH-Wert von 7,4 (Kontrolle) oder einer Lösung der Probe in dem gleichen Puffer und 0,1 ml einer Thrombinlösung (mit einem Gehalt von 5 Einheiten pro ml), die man von der Firma Mochida Pharmaceutical Company, Limited, Japan, erhält, wobei man diese Zugaben in einem Eisbad bewirkt.
Unmittelbar nach dem Vermischen überführt man die Reaktionsmischungen aus dem Eisbad in ein bei 250C gehaltenes Bad. Man bestimmt die Koagulationszeit als den Zeitraum, der zwischen der Überführung in das bei 25°C gehaltene Bad und dem Zeitpunkt, bei dem erstmals Fibrinfäden auftreten, abläuft. Wenn keine Wirkstoffproben zugesetzt werden, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.
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Shoduke Oki.raoto 7D-6
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle II zusammengefaßt. Der Ausdruck "Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor 2" steht für die Konzentration eines wirksamen Bestandteils, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit
von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu verlängern.
Die Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor 2, die für das bekannte antithrombotische
2
Mittel N -(p-Tolylsulfonyl)-L-arg:
derlich ist, beträgt 1100 μΜοΙ/1.
Mittel N -(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester erfor-
Die Thrombininhibitoren sind in den Tabellen über die
Gruppen R und Ar der allgemeinen Formel I und den Säurerest angegeben.
2 15 Wenn man eine Lösung, die ein erfindungsgemäßes N -
Arylsulfonyl-L-argininamid enthält, auf intravenösem
Wege an Tiere verabreicht, ist festzustellen, daß die
starke antithrombotische Wirkung im zirkulierenden Blut während einer bis 3 Stunden aufrechterhalten bleibt. Es hat sich gezeigt, daß die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen antithrombotischen Verbindungen im zirkulierenden Blut etwa 60 Minuten beträgt, wenn die physiologischen Bedingungen der behandelten Tiere (Ratten , Kaninchen, Hunde und Schimpansen) gut beibehalten bleiben.
Die durch Infusion von Thrombin bewirkte experimentelle Fibrinogenabnahme kann in zufriedenstellender Weise
durch gleichzeitige Infusion der erfindungsgemäßen
Verbindungen bekämpft werden.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ^LD5o^ ' ^e ^urck intravenöse Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäuse (männliche
Mäuse mit einem Gewicht von 20 g) ermittelt wurde, er-
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9o
streckt sich von etwa 150 bis 600 mg/kg Körpergewicht der behandelten Mäuse. In der folgenden Tabelle I sind repräsentative LD5 -Werte einiger erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben.
Tabelle I
HN,
HoN'
Verbindung
'.C - XH - (CHo)3CHCOR
Ar
LD_0 (mg/kg)
\γΟΟΙΙ3
OCHoCH
OCH
CH3
CUOII
-CH-
17 3
-N
\
COOH
•CH3
I70
OCH
.CH-
CH 3
COOH
25O -
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MITSUBISHI CHEMICAL Skosuko Ckamcto Ιϋ-ββ
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Fortsetzung Tabelle I
HN
Verbindung
X - NH - (CII2 )3CHC OR llNSO'jAr
Ar
-N
y-
COOH
COOH
LD50 (me/kg)
270
300
-N
CII2COOII
260
Im Gegensatz dazu liegen die LD5 -Werte von N -Dansyl-N-butyl-L-argininamid und N -Dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamid unterhalb 10 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffe können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, deren Menge von der Löslichkeit und dem chemischen Verhalten der Verbindung, dem Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis abhängt, an Sauger, einschließlich Menschen verabreicht werden.
Beispielsweise kann man die Verbindungen parenteral, das heißt intramuskulär, intravenös oder subkutan, durch Injektion verabreichen. Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen, die andere gelöste Bestandteile, beispiels-
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MITSUBISHI CHEMICAL Shosnke Okamoto FD-66
weise Salz oder Glukose in ausreichenden Mengen, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können,verwenden. Man kann die Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten, die geeignete Trägermaterialien, wie Stärke, Lactose, weißen Zucker und dergleichen enthalten, verabreichen. Man kann die Verbindungen auch sublingual in Form von Tabletten oder Pastillen verabreichen, die den Wirkstoff in Mischungen mit Zucker oder Maissirup, Aromastoffen und Farbstoffen enthalten und in
10 ausreichendem Maße entwässert worden sind, um die
Mischung für das Verpressen zu einem festen Präparat geeignet zu machen. Man kann die Verbindungen auch oral in Form von Lösungen verabreichen, die Farbstoffe und Aromastoffe enthalten können. Der Arzt kann die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, die von dem Verabreichungsweg und der verwendeten Verbindung abhängt, in geeigneter Weise auswählen. Weiterhin variiert die Dosierung in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten.
Wenn man die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf oralem Wege verabreicht, ist eine größere Menge des Wirkstoffs zur Erzielung der gleichen Wirkung erforderlich als bei der Verabreichung auf parenteralem Wege.
Die therapeutische Dosis beträgt pro Tag bei parenteraler Verabreichung etwa 10 bis 50 mg/kg und bei oraler Verabreichung etwa 10 bis 500 mg/kg.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneinittel, die mindestens eine der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten und die in den oben angegebenen Verabreichungsformen vorliegen können, insbesondere in Form von Einzeldosierungen.
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Sncsuke Okamoto FD-66
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
A) N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginin
5 Zu einer gut gerührten Lösung von 83,6 g L-Arginin
in 800 ml einer 10%igen Kalimcarbonatlösung gibt man eine Lösung von 112,7 g 2-Dibenzothiophensulfonylchlorid in 800 ml Benzol. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei 60°C, während welcher Zeit das Produkt ausfällt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur filtriert man den Niederschlag ab, wäscht ihn nacheinander mit Benzol und mit Wasser und erhält 127 g (Ausbeute = 7 6%) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginin.
15 B) N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginylchlorid.
Man rührt eine Suspension von 4,21 g N -(2-Dibenzothienylsulfonyl) -L-arginin in 20 ml Thionylchlorid während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von kaltem, trockenem Diäthyläther erhält man einen Niederschlag, den man abfiltriert und mehrfach mit trockenem Diäthyläther wäscht, wobei man das gewün-
2
sehte N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginylchlorid
erhält.
C) N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-
25 glycin-tert.-butylester
Zu einer gerührten Lösung von 2,67 g N-Butylglycintert.-butylester in 20 ml Chloroform gibt man vorsichtig das in der obigen Weise erhaltene N -(2-Dibenzothienylsulfonyl) -L-arginylchlorid. Man läßt die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wäscht man die Reaktionsmischung zweimal mit 20 ml gesättigter
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Natriumchloridlösung und dampft dann zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit einer geringen Menge Diäthyläther und erhält einen amorphen Feststoff. Diesen Feststoff filtriert man ab und
5 fällt ihn aus einer Äthanol/Äthyläther-Mischung
2 aus, wobei man 3,1 g (Ausbeute =49%) N -(2-
Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycintert.-butylester erhält.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 1740, 1625 cm"1
Analyse: C28H3 9°5N5S2 " "2H2SO3
CHN ber.: 53,31 6,39 11,10 %
gef.: 53,21 6,46 10,89 %
D) N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin
Zu einer Lösung von 2,00 g N -(2-Dibenzothienylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycin-tert.-butylester in 20 ml Chloroform gibt man 50 ml einer 15%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthyl-
20 acetat. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Diäthyläther und chromatographiert
25 ihn dann über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes
(Daiaion ^ SK 102 mit einer Korngröße von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh) in der H -Form, der von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited erhältlich ist),das man mit
30 Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wo
bei man mit einer 3%igen Ammoniunihydroxidrüsuiui eluiert.
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9s
Die mit der 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte
Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt
2
0,9 g (Ausbeute = 53%) N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin in Form eines amorphen Feststoffs .
IR- Spektrum (KBr) 3350, 1640, 1270 cm"1
Analyse: C24H31N5°5S2
54 C 5 H 1 3 N
ber. : 53 ,01 5 ,86 1 2 ,12
gef. : ,78 ,97 ,96
Beispiel 2
2
A) N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycinäthylester
Zu einer gerührten Lösung von 2,42 g N-(2-Methoxy-15 äthyl)-glycinäthylester und 4,0 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform, die man mit einem Eis/Salz-Bad kühlt, gibt man portionsweise 7,0 g des in der oben
beschriebenen Weise erhaltenen N -(2-Dibenzothienylsulfonyl) -L-arginylchlorids. Man rührt die Reaktions-20 mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 50 ml Chloroform zu, wäscht die Chloroformlösung zweimal mit 25 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft im Vakuum. Den öligen Rückstand wäscht man
mit Äthyläther und erhält 5,5 g pulverförmigen
2
N -(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycinäthylester.
Analyse: C 25H23°6N5S2 "IH2SO3
CHN ber.: 50,49 4,07 11,78 %
gef.: 50,22 4,18 11,51 %
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MITSUBISHI CHEMICAL 'ihosuke Okr'noto FD-6 6
- τΤ -
280Η78
B) N -(2-Dibenzothenylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy-
äthyl)-glycin
Man erwärmt eine Lösung von 5,5 g N -(2-Dibenzo-
thienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycinäthylester in 15 ml Methanol und 15 ml einer 2n NaOH-Lösung auf 400C und hält diese Temperatur während 10 Stunden aufrecht. Wach Ablauf dieser Zeit engt man die Reaktionsmischung ein und chromatographiert sie über 200 ml eines Ionenaustauscher.
10 harzes (Daiaion^SK 102, mit einer Korngröße von
0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh) in der H+-Form, das von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan, erhältlich ist), welches Harz man mit Wasser packt, mit einer iithanol/Wasser-Mischung
15 (1/4) wäscht und mit einer Äthanol/Wasser/Ammoniumhydroxid-Lösung (10/9/1) eluiert.
Man engt die Hauptfraktion zur Trockene ein, wäscht sie mit Äthyläther und erhält 3,05 g (Ausbeute = 62%) N2-(2-Dibenzothienylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin in Form eines amorphen Feststoffs. IR-Spektrum (KBr): 3400, 1630, 1280cm"1
Analyse: C^^H^qO^N^S-
CHN ber.: 51,57 5,46 13,08 %
25 gef.: 51,35 5,63 12,86 %
Beispiel 3
C 2
A) N -Nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-gl.ycinbenzylester
C 2
Zu einer gerührten Lösung von 28,4 g N -Nitro-N -
(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginin in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -50C nacheinander 12,4 ml Triäthylamin
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Shosuke Ohimouo FD-66
und 12,4 ml Chlorameisensäureisobutylester. Nach
15 Minuten gibt man 35,0 g N-Butyl-glycinbenzylesterp-toluolsulfonat, 12,4 ml Triäthylamin und trockenes Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung während
15 Minuten bei -50C. Nach Ablauf dieser Zeit erwärmt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man
verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand
in 400 ml Äthylacetat auf und wäscht dann nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml einer 5%igen Natrium-
bicarbonatlösung, 100 ml 10%iger Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser. Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 20 ml Chloroform und trägt die Lösung auf eine mit
500 g Kieselgel beschickte Säule (80 cm χ 6 cm) auf, welche Säule mit Chloroform gepackt worden ist. Man
eluiert das Produkt zunächst mit Chloroform,und
zwar mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform. Die mit 3% Methanol in chloroform eluierte
Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt
26,0 g (Ausbeute = 56%) NG-Nitro-N -(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines Sirups.
IR-Spektrum (KBr): 3300, 1740, 1690 cm
25 B) N -Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 26,0 g N -Nitro-N (tert.-butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in 50 ml Äthylacetat gibt man bei O0C
80 ml einer iO%igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthylacetat. Nach 3 Stunden gibt man zu
der erhaltenen Lösung 200 ml trockenen Äthyläther,
um ein viskoses öliges Produkt auszufällen. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit trockenem Äthyl-
35 äther und erhält 20,8 g NG-Nitro-L-arginyl-N-butyl-
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL
ke C'kamo'Lo FD-66
glycinbenzylester-hydrochlorid in Form eines amorphen Feststoffs.
C) N -Nitro-N - O-cyclohexyl^-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester
s-*
Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g N -Nitro-
L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlorid in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man nacheinander bei 5°C 1,26 g Natriumbicarbonat und 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl-
10 chlorid und rührt während v/eiterer 3 Stunden
bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 10 ml einer 1n ChlorwasserstoffSäurelösung, 20 ml Wasser, 20 ml einer 5%igen ilatriumbicarbo-
natlösung und 10 ml Wasser.
Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Den durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand chromatographiert man über 50 g Kieselgel, das man in
Chloroform gepackt und mit Chloroform gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die mit der 3% Methanol in Chloroform eluierten Fraktion wird eingedampft und ergibt 2,6 g (Ausbeute =
G 2
77%) N -Nitro-N - P-cyclohexyl-^-methoxy-phenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines amorphen Feststoffs. IR-Spektrum (KBr): 33OO, 2920, 174O, 1640, 1250 cm"1
Analyse: C :32H4 6°8N6 S 6 H
,87		 1 2 N
,46
ber. : 56 C
,95		 6 ,63 1 2 ,38
gef. : 56 ,49
«09829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shosu-ce Okamoco FD-66
-K-
280H78
D) N -(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin.
C O
Zu einer Lösung von 3,00 g N -Nitro-N -(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinbenzylester in 50 ml Äthanol, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gibt man 0,5 g Palladiumschwarz und schüttelt die Mischung während 50 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Äthanollösung zur Entfernung des Katalysators und dampft dann zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Äthyläther und chromatographiert über 80 ml eines Ionenaustauscherharzes (Daiaion ^SK 102, mit einer Korngröße von 0,045 bis 0,074 mm (200 bis 300 mesh), in der H -Form, das von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japan, erhältlich ist), das man in Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluiert.
Die mit der 3%igen Ammoniumhydroxidlösung eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft und ergibt
2
1,5 g (Ausbeute = 72%) N -(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycin in Form eines amorphen Feststoffs.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1630, 1250 cm"1
Analyse: 55 5H41N 6°5 S1: 1 2 N
,98
ber. : 55 C
,63		 7 H
,66		 1 2 ,84
gef. : ,32 7 ,39
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL fanosuKO Okamoto I-D-66
28QH78
Beispiel 4
A) 1-/N -Nitro-N -(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl7-4-methyl-2-piperldincarbonsäureäthylester.
Zu einer gut gerührten Lösung von 2,05 g 1-(N -Nitro-L-arginyl) ^-methyl^-piperidincarbonsäureäthylesterhydrochlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man portionsweise bei Aufrechterhalten einer Temperatur von 00C 2,2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur.
Nach Ablauf dieser Zeitdauer dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Äthylacetat auf und wäscht die Äthylacetatlösung nacheinander mit 1 Öliger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft, worauf man den Rückstand über mit Chloroform gepacktem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 3% Methanol
enthaltendem Chloroform eluiert. Die Hauptfraktion wird zur Trockene eingdampft und ergibt 2,6 g 1 -jN -Nitro-N - (3-cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonyl)-L-arginy lj-4-methyl-2-piper ldincarbonsäureäthylester.
IR-Spektrum (KBr): 3400, 1735, 1635, 1250 (cm"1)
25 B) 1-/N -(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-
arginyl7-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylesteracetat.
Zu einer Lösung von 2,6 g 1-/N -Nitro-N -(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginy17~4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester in 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 20 ml Essigsäure gibt man 0,5 g Palladiumruß und schüttelt die Mischung dann während 15 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert die Lösung zur Entfernung
803 81*10301
MITSUBISHI CHFMICAL Sho3uke O1CaTiOtO FD-66
2B0U78
des Katalysators und dampft ein, wobei man ein öliges Produkt erhält. Nach dem Ausfällen mit einer Äthanol/
Diäthyläther-Mischung erhält man 2,4 g 1-/N -^-Cyclohexyl-^-methoxyphenyl sulfonyl) -L-arginy17-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-acetat.
2
C) 1-/N - (3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl) -L-arginylJ7-
4-methyl-2-piperidin-carbonsäure.
Man rührt eine Lösung von 2,4 g 1-/N -(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl7-4~methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-acetat in 10 ml Äthanol und 10 ml einer 1n-Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur über Nacht. Dann engt man die Reaktionsmischung ein und löst in 10 ml Wasser. Man neutralisiert die Lösung mit einer 2n Chlcrwasserstoffsäurelösung und erhält einen weißen, harzartigen Niederschlag, den man in 150 ml Chloroform löst. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über
wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein,
2
wobei man 1, 52 g 1-/N - O-Cyclohexyl^-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl_7-4-methyl-2-piperidincarbonsäure in Form eines amorphen Feststoffs erhält.
IR-Spektrum (KBr): 3350, 2920, 1620, 1250 cm"1 Analyse: C2 6H41°6N5S
CHN 25 ber.: 56,60 7,49 12,70 %
gef.: 56,51 7,53 12,68 %
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shosukc OkamoLo FD-66
280147*
2
Verschiedene andere N -Arylsulfonyl-L-argininamide und deren Säureaddiitonssalze wurden unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und sind zusammen mit ihren Eigenschaften in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
809829/0902
QO O CO CO ro co
CD CO CD N>
HX H R -N. Säure Tabelle ] CI Physi Elementaranalyse Werteiberech- TJ 13.08 1/...8 IR-Spektrum
Verbin C-N-CH0Ch0CH0CHCOR ^0112011200113 XCH2C00H rest Konzentration Herstel kali (Obere net, untere Werte: 12.78 19.17 (KBr) _,
dung ,*·"*" 2 2 2 ι * SCHgCOOH zur Verlänge lungs- sche gefunden) 6.21 12.79 18.87 era
Nr. H2 H-N-SO2-Ar CH2CH2CH2CH3 ti ■ rung der Koa verfah- Eigen- 6.11 14.13
gulationszeit ren ge ■ schäf 6.81 12 .Qk 13.86
Ar — am d.Faktor 2 mäß Bei ten 53.82 12.9S
Π GjMoI/1) spiel 53-59 6.65 3,350, 1,630
^-'C'CHIj 57.02 7.66 12 ,Bh 1,270, 1,160
1 v^vcH -r^M 20 3 6 .66 17 .3^ 3,^00, 1,630
ι Η U J\ 11 56,69 7.39
2 OCH 3 38 3 55-63 6.79 1,260
Il _ 5.71 3,350, 2.920
ill ^^ 55·32 5-79
3 ^^S0CH3 5 3 ί.9.57 5-96 1,63c, 1,2 50
— 5.98 3,U00, i,6Ao
-// y-xhcocHt
4 3 ^6.95 1,530, 1,160
H ,6.67 3,^CO, 1,680
H 50.89 1,630, 1,380
5 3 50.79 3,H-OO, 1,7'iO
^XA0 1,630
6 3
cc
0 1^
C tr.
E c
ι·*» i ΰ
3 O
O
0 III
ρ
D M
I
CN
ON
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN,
.C-N-CH0CH7Ch0CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
Saurerest
onzentration ur Verlängeung der Koa- ;ulationszeit m d.FakCor 2 (μΜοΙ/1)
Herstellungsverfahren gemäß Beispiel
Physikalische
Eigenschaf
ten
ElementaranaIyse (Obere Wert eiberechnet, untere Werte: gefunden)
IR-Spektrum (KBr)
CKl
_
~Λ\
CH2COOII
19
52 .70
52 .66
602
6.19
17.56 17.82
3,400, 1,620 1,3SO
ro
CXD
CD
.*■» OO
,CH2CH2OCH3
CHnCOOH
-N
,CH2CH2CH2CH3 CJJ5COOH .08
5·70 5-96
52 Λ
5-69 5-86
15-81* 15.73
3,^00, 1,635 1,510
12 .7^ 12.58
3,AOO, 1,630 1,290
10
,CH2CH2OCH3
50. US
50.22
k .07 k. 18
ΙΙ.78 11.51
3,350, 1,735 1,62
1
12
-N
^.CH2CH2 OCH3 ΝCH2COOH
0,45
S O2
51 .'57
51.35
5.k6 5.63
13.08 12.86
3,^00, 1,630 1,280
48.66
48.85
5.I5 5.03
12 .34 12 .05
3,400, 1,625 1,270
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN
S H
^C-N-CH0CH0CH0CHCOr
2 2
H-N-SO2-Ar
Ar
Saurerest
konzentration zur Verlängerung der Koaulationszeit m d.Faktor 2 (μΜοΙ/1)
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei· spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse (Obere Werte:berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
ro co
CO
13
^CH2CH2CH2CH3 ^CH2COOH 54.01 53.78
5.86 5.97
13.12 12.90
3,350, 1,640 1,270
to to to to
O CO O
14
Λ\
CHoCOOH 54 .22 5't .08
5.50 5.36
13.18 12
3,400, 1,700 1,635
15
_N/CH2-^o
0,7
OCH3 55.00 5k .86
7.28
7.28
12 Λ9
3,4Oü, 2,920 1,630, 1,250
16
2,5
OCO2C2H5 53-74 53.81
6.93
11.19 ΙΟ.96
3,400, 1,760 1,630, 1,220
17
18
HO
CH2-LO.
1 ,5
OCH3 54.23 54.25
7.10 7
12 12
3,350, 1,62Γ; 1,330, 1,150
56.33 56.39
6.48 6.52
12 12
3,350, 1,640 1,260
O IZ
σ tr1 ι
CTi CTi
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN,
n2'
Ar
H-N-SO0-Ar
Saure-
rest
Konzentration zur Verlängerung der Koa-,ulationszeit .im d.Faktor 2 OjMoI/1)
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ter.
Elementaranalyse (Obere Werte:berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-Spektrum (KBr) _1
ro
CO
CD
OO
19
,-Π
"Λ\
1,5
CH2CO2H 50.^8
6.26
6 .03
13.1 -i
13.23
3,350, 1,630
1,385, 1,160
OO CO CD
20
21
22
OLiO.
.CH2-I^ 'CH2CO2H
57. hh
57-63
6.12
5· 99
12 .SS
2 .76
3,^00, 1,630 1,150
51 .?«
52.13
5··'*9
57.23
50.95
6.45
12 .12 12 .08
3,350, 1,250
12.8-1J 0,1*00, 1,630
L2 .76
1,160
23
24
OCH
-O
"Λ\
CH2CO2H
-N
1/2
CH2CO2C2H,. 55.27
6.62 6.8J
12 .
2 .25
3, ·ΊΟΟ, 1,630
1 ,260
Ι a. 56
5.'
10 . .'1 .*
10.33
3,'Ίθϋ, 1,6
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN,
,C-N-CH2CH2CH2CHCOr
H-N-SO2-Ar
Ar
Saurerest
Konzentration
sur Verlängerung der Koagulationszeit
am d.Faktor 2
(jjMol/1)
Herstel lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikalische
Eigenschaf
ten
ElementaranaIyse (Obere Werte!berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
OD
25
OCH
CO2H )—\
O, 1
56.00
56.51
7.49 7.53
12 12.68
3,350, 2,920 1,620, 1,250
OO IsJ
OH
2,5
55-84
56.07
7.31
7.46
13.03 3,350, 1,620 13.08 I1,380, 1,150
27
57.2:
57.15
6 .47 6.70
12.84 12.75
3,350, 1,620 1,260, 1,155
28
0,1
53.46
53-55
5.56 5.63
12.47 3,4CO, 1,625
12
1,460, 1,165
29
30
ΟΓΤΟ
O, 6
O, 1
58.23
58.08
6.45 6.51
13.58 13.62
3,375, 1,620
1,38 5, 1,100
59.18
59.08
6 .30 6 .52
13.27 13.36
3,350, 1,610
1,140
Fortsetzung Tabelle II
/erbinung Nr.
HN,
Ar
H-N-SO2-Ar
Saurerest
(onzentration zur Verlängeung der Koaulationszeit jra d.Faktor 2 (μΜοΙ/1)
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikali sche Eigenschaf ten
Elementaranalyse
(Obere Werte!berechnet, untere Werte:
gefunden)
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
CO
CO
51.77
52.05
5.10
5.08
13.13
12 .98
3,400, 1,630 1,160
CO2H 53.65
53.88
5.22
5.36
12 ,51
12 „40
3,400, 1,710 1,630
COOH
0,5
53.86
5'» .08
6.16
6.07
17.39
3,375, 1,620 1,460, 1,290
OCH3
CO2H
57.32
57.27
7.66
7.68
12.38
12,45
3,400, 1,620 1,250
CO2H -N CH3 56.60
56 .82
7.49
7.36
12.70
12.86
3,400, 1,620 1,140
Zr η O H W W C C
D tr1 ι
OCH3
CO2C2H5
CH3COOH
56.85
56.69
6.84
7.Ι5
11.05
10.88
3,400, 1,740
1,635
as ο co
O (O O
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
37
38
39
40
41
42
HN,
,C-N-CH2CH2Ch2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
CU3
PH3CH2
CO2H N V
Säurerest
konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit am d.Faktor 2 (pMol/1)
0,5
0,1
0,25
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Pulver
Elementaranalyse
(Obere Werte:berechnet, untere Werte:
gefunden)
54.74
54.81
54.74
54.50
54.74
54.80
54.74
54.89
55-58
55.43
55.58
55·75
6.39
6.53
6.39
6.25
6.39
6.37
6.39
6.42
6.61
6.36
6.6l
6.63
16.66
16.45
16.66
16.85
16,66
16.51
16.66
16.63
16.21
16.22
16.21
16.24
IR-Spektrum
(KBr)
era
-1
3,380, 1,620 1,460, 1,375
3,400, 1,620 1,460, 1,380
3,380, 1,620 1,380, 1,160
3,330, 1,620 1,380, 1,285
3,350, 1,620 1,380, 1,150
3,375, 1,620 1,460, 1,380
ro
€0
OO
ZS ι Η
O k3 t. in C c
η- w ο s
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
43
HN,
H0N
,C-N-Ch2CH2CH2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
CH
-N
CH2COOH
Säurerest
konzentration zur Verlängerung der Koaulationszeit am d.Faktor 2 GjMoI/1)
Herstellung sverfahren gemäß Bei· spiel
Physikalische
Eigenschaf
ten
Pulver
Elementaranalyse (Obere Werte-.berechnet, untere Werte: gefunden)
53.0t5
52.81
6 .20
6.15
16.14 16.23
IR-Spektrum (KBr) _t era
3,400, 1,630 1,385, 1,130
ro co
OO
OD O CD OO
co \ O IO O
44
-N
CH2COCH 51.00
50.86
6.11 6.08
I6.93
17.25
3,380, 1,620 1,380, 1,120
45
46
CH3CH2
-N
CH2COOH
-N
.CH2CH2OCHo CH2COOH 53.91
53.76
6.41 6.53
15.72
15-81
3,400, 1,620 1,380, 1,130
51.95
52 .21
6.34 6.35
16.53
16.45
3,375, 1,625 1,380, 1,120
οι
47
48
XH2
COOH Pulver
5^.20
54 .00
7.32 7 .18
16.49 16.28
3,36ο
l,6oo(breit)
1,150
50.31
50.01
6.45 6 .28
18.53 :8.42
3,350
l,6oo(breit)
1,155
zn C IJ M C/)
Fortsetzung Tabelle II
O CO OO K>
O CO O
Verbin
dung
Nr.		 HN. H
H2N H-N-SO2-Ar		 R Säure
rest		 Konzentration
zur Verlänge
rung der Koa
gulationszeit
jra d.Faktor 2
(uMol/1)		 Herstel
lungs-
verfah-
ren ge
mäß Bei
spiel		 Physi
kali
sche
Eigen-
■ schäf
ten		 Eleraentaranalyse
(Obere Werte:berech-
net, untere Werte:
gefunden)		 H N IR-Spektrum
(KBr) _1
cm
49 Ar "Q-CH3
COOH		 - 2 Pulver C 7.32
7.11		 16.49
16.28		 3,350
1,610 (breit)
1,155
50 ^L»
Si^ N-n-C/jHq		 Il - 2 Il 54 .20
54.11		 6.88
6.80		 14.4 S
14.21		 3.350 .
1,610 (breit)
1,160
51 \^
CH2CII2OH		 Il - 2 Il 52.15
52 .00		 6.66
6.51		 14 .02
14.32		 3,350
1,620 (breit)
1,155
52 OCHoCH2OH Il - 2 Il 50.49 6.66
6.35		 14.02
13.89		 3,300 (breit)
ι,όοο (breit)
1,155
53 ^■■och2ch2oh Il - 2 Il 50.49
50 .2 8		 6.56
6.38		 13.03
13.01		 3,300 (breit)
.1,6OC (breit)
1,155
54 "VIn-^J-OCH2CHOH
CH3		 Il - 2 Il 53.61
53.42		 6.76
6.87		 13.43
13.21		 3,360 (breit)
1,610 (breit)
1,155
I
CH2CHoCH2OH		 55-26
55-36
fr H CJ
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN,
Ar
H-N-SO2-Ar
Saurerest
konzentration
ur Verlängeung der Koalulationszeit
;m d.Faktor 2
(μΜοΙ/1)
Herstel·
lungsverfahren gemäß Bei·
spiel
Physikali sche Eigenschaf ten
Elementaranalyse
(Obere Werte:berechnet, untere Werte:
gefunden)
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
ro
OO
CH2CHOH
COOH
CH3
Pulver
55-26
55.11
6.76
6.67
13.39
3,35O(breit) l,6lO(breit)
x>
OC2H5
a CHo CHn CHo Cti ο CH2COOH 56.39
56.2 8
7.82
7-79
12.69
12.51
3,4oo, 1,630 1,26ο
■»s
-N
0,35
CH2COOH 53.16
53.01
5.62
5-78
13. ha
13.46
3,400, 1,625 1,280
0,4
55-68
55-71
6.04
6.00
13.53
13.39
3,400, 1,630 l,l6o
-Ns
.CH2CH2SCH3 "CH2COOII 49.39
49-51
5.92
5.88
16.46
16.32
3,36o (breit) 1,620
1,155
ο ng κ cn C α r" fo
CD H CO
ο τ
-N-
1N
.CH2CII2SCH2CH3 CH2COOH 48.22
47 .99
5-23
5.21
11.72
11.56
3,360 (breit)
1,620
1,155
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN,
H !c-N-CH2CH2CH2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
Säurerest
konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit am d.Faktor 2 I/1)
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse
(Obere Werte:berechnet, untere Werte:
gefunden)
IR-Spektrum
(KBr)
cm
-1
61
CH2COOH 59-24
5.86
5-77
12.34
12.33
3,36o(breit)
1,620
1,152
σ co oo ro co
62
63
-OO
COOH
COOH .41
.29
5.34
5.38
12.79
12.68
3,400, 1,630
1,180
54.74
54.69
6.39
6.27
16.66
16.39
3,380, 1,620
1,375
co
64
C2H5
NCH-C00H CH 57-52
57-48
7.33
7.42
12.42
12.39
3,400, 1,740
1,630
O h3 c cn c τ
O C Π" Η
<y\
cn
65
66
.CH2CH2OCH3
'CHCOOH I CH3
CH
2CH2OCH3 CH2CH2COOH 5Ο.36
50.41
.15
6.21
16.02
16.11
3,400, 1,630
1,3SO, 1,120
50.36
50.28
6.15
6.09
.02
15.98
3, ·Ί UO, 1,630
1,3SO, 1,120
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN
S H
H-N-SO0-Ar
Ar
Saurerest
<onzentration zur Verlängerung der Koaulationszeit m d.Faktor 2 GjMoIA)
Herstel lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikali sche Eigenschaf ten
Elementaranalyse (Obere Werte:berechnet, untere Werte: gefunden)
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
O(CH2
COOH 53.10
52.93
7.09
14.08 Ik
3,300 (breit)
1,630
1,160
0(CH2
0(CH2)3CH3
0,8
53.98 53.77
7.29
13.69 13.60
3,300 (breit) 1,620 1,160
53.98 53.71
7.29
13.69
13.28
3, 3oo(brtiit)
1,620
1,155
-CHq-
•\
CH2COOH 52.35 52.27
7.O7 7.I9
13.27
13.00
3,370, 1,630 1,255, 1,155
0(CH2)J+CH3
H3
COOH 54.83 5h.95
Λ8 .h6
13.32
13Λ1
3,350 (breit) 1,620
1,155
O ή cn
O ίΧ
CH2CH2CH3
rO
1,5
OCH3
CH2COOH 52.35 .41
7.Ο7 7.I5
12.46
3,380, 1,630 1,255, 1,135
Fortsetzung Tabelle II
Verbin HN. H Ar CH CHCOR Säure konzentration Herstel Physi Elementaranalyse Werte:berech- H N IR-Spektrum
dung C-N-CH CH ti /CH3 2 2 1 rest zur Verlänge lungs- kali (Obere net, untere Werte: 7.23 13.58 (KBr) 1
Nr. HN^ ^ ^Y^ CHCH2CH3
OCH 3		 H-N-SO2-Ar rung der Koa verfah- sche gefunden) 7.1*6 13.29 cm
2 /^N CIJ3 gulationszeit ren ge Eigen- 7.23 13.58
1 XCH3
CCK3 J 		R - im d.Faktor 2 mäß Bei ■ schäf C 7.15 13.62
Il ^CH2CH2OCH3 (uMol/1) spiel ten 51.21» 7-26 12.93
^CH2COOH - 6,4 51.31 7.05 12 .91 3,350, 1,630
73 Il 13 51.21» 7.1)8 13.32 1,250, 1,150
74 Il 3 51.3s 3,350, 1,630
- 2 53.21 7 .43 13.36 1,255, 1,155
75 V^CH3 ^ CH2COOH 3 53.16 7.26 12.93 3,l»00, 1,635
-/~VcH 5^.63 7.31 I3.I5 1,260, 1,160
T^CH3
^/^ OCH2CH2OCH3 		\, / 0,75 6.82
6.90		 13.53
13.-Ί8		 3,1*00, 1,630
76 COOH 4 5^-97
4 53.21 1,260, 1,100
77 ^CH2COOH 3 52.95 3,375, 1,630
^CH2CH2OCH3
CH2COOH		 1)8.73
'»8.93		 1,255, 1,11(5
78 3 3,300, 1,620
.1,110
Fortsetzung Tabelle II
09 O CO OO
O (O O
Verbin
dung
Nr.
i		 "N. H
C-N-CH0CH0CH0CHCOr
H N^ 2^2I
H2 H-N-SOn-Ar		 R Säure
rest		 konzentration
zur Verlänge
rung der Koa-
2;ulationszeit
am d.Faktor 2
GjMoI/1)		 Herstel-
lungs-
verfah-
ren ge
mäß Bei
spiel		 Physi
kali
sche
Eigen
schaf
ten		 Elementaranalyse
(Obere Werte:berech
net, untere Werte:
gefunden)		 H N IR-Spektrum
(KBr) _1
CITl
79 Ar ~O~cK3
COOH		 - 1 C 7.09
7.08		 13.27
13.11		 3,350, i,6ic
.1,11*0
80 T η
^N>^ OCU2CH2OCH3 		ti - 1 52 .35
52 Λ6 		7.26
7. 50		 12.93
12 .78		 3,365, 1,620
1,21*5, 1,150
81 Y^Y 0CH3
^ 0(CH2J3OCH3 		tt - 1 53.21
53.11		 7.66
7 · 5'»		 I2.93
13.01		 3,350, 1,610
1,400, 1,Ii(O
82 ^V^0-( CH2J3CH3
cht		 tt - 1 4 55-^3
55-^9 		7-83
7.85		 12.65
12 ./(9		 3,350, 1,620
1,380, 1,150
83 '"V^O-(CH2)Z1CH3
CH3 		NCH2C00H - 3 3 50.39
56.;»3		 7.61
7 .60		 12.29
12.35		 3,350, 1,630
1,1'· 5
84 It COOH - 4 5^.81
5^.76		 7.29
7.2a		 13.69
13.58		 3,^00, 1,630
1,150
^]\ /CH3
^T" CHCH0CH0
OH		 53.99
■Λ O ir
O g M O
hrt £»
CTl CTv
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
85
86
87
88
89
90
HN
S. H
H2N'
H CHCOR H-N-SO2-Ar
Ar
CHr
C - CHr X CHr
CO(CH2J2CH3
OCH
Cl 0-(CH2J3CH3
Cl
O-(CK2;
OCH3
-(CH2J3CH3 O-(CH2)3CH3
O-(CH2)3CH3
-N Vc H - COOC2H5
COOH
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit d.Faktor 2 (μΜοΙ/1)
3H3COOH
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei· spiel
Physikalische
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse (Obere Werte:berechnet, untere Werte: gefunden)
54.79
5h,86
54.23
54.48
47-58
47-36
52.35
52.19
55.55
55-73
55-55
7.72
7 .10 7.04
6.0s 6.15
7.07
7 .02
7-77
7.68
7.77
7.96
11.46
12.65 12.63
12 .06 12 .08
13.27
13.41
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
3,400, 1,740 1,630
3,400, 1,680 1,030, 1,150
3,350, 1,630 1,150
3,·Ί20, 1,630 1,270, 1,165
12.00 11-99
12.00
11.82
3,410, 1,630 1,290, 1,17
3,420, 1,650 1,260, 1,165
Fortsetzung Tabelle II
O 00 OO NJ CO
CD CO O
Verbin
dung
Nr.		 C-N-Ch9CH0CH0CHCOR
H N^ 2 2 2,
H2K H-N-SO2-Ar		 R Säure
rest		 ■konzentration
uur Verlänge
rung der Koa
gulationszeit
am d.Faktor 2
(μΜο1/1)		 Herstel-
lungs-
verfah-
ren ge
mäß Bei
spiel		 Physi
kali
sche
Eigen
schaf
ten		 Elementaranalyse
(Obere Werte!berech
net, untere Werte:
gefunden)		 H N IR-Spektrum
(KBr) _1
cm
91
CH		 Ar τ ^ CH2-/. S
N CH2COOH		 - 3 C 7.56
7.81		 11.68
11.43		 3,350, 1,630
1,160
92 r;^vr0-<CH2)3CK
LjJ		 -N^CH3
COOH		 - 4 54.07
54.05		 7 .06
7.12		 12.56
12.67		 3,350, 1,630
1,380, 1,000
93 r^V 0CH3
L^O-(CH2)2CH3
OCH 3		 Il - o,9 4 51.68
51.44		 7.24
7.15		 12.25
12.30		 3,350, 1,630
1,460, 1,090
94 If ^ClI2CH2OCH3
*NCH2COOH		 - 3 52.5 J
51 .99		 7 .01
7.13		 12 .47
12 .52		 3,300, 1,630
i,4oo, 1,090
95 ti (CH2)Z1CH3
NCH2C00H		 - 3 49.17
49.31		 7-55
7-23		 12 .21
12.31		 3,350, 1,630
1,460
96 Il _n^( ch2)3ch3
^CHCOOH
I
CH3 		- 3 52.33
52.47		 7-55
7.61
I 		12.21
12.13
1 		3,4oo, 1,620
1,095
l
Il 52.33
52.51
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HN
S. H
C-N-Ch2CH2CH2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
Säurerest
xonzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit am d.Faktor 2 (uMol/1)
Herstel lungsverfahren gemäß Bei spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse
(Obere Werte:berechnet, untere Werte:
gefunden)
IR-Spektrum
(KBr)
cm
OO
O
(O
CO
N>
97
98
100
101
102
OCH3 0-(CK2)3
OCH3
OCH.
OCH
ν/
■Ο
'CHoCOOH
.JO
' CHoCOOH
-N
CH2COOH
-N
CH2CH2COOH
-N
ClI2COOH
H3
0,8
COOH 5^-07
7.56
7-3'+
II.5S
3,350, 1,620
II.52 1,090
53.31
53.28
.üo
7.28
II.96
11.77
53-87
53.72
.i+3
12.08
12.00
55-33
55.^9
6.80
fa.71
II.53
11.51
55-33
55-21
6.80
6.75
11.53
53.30
ΛΖ
11.96
.03
3,350, 1,620
3,'iOO, 1,6-jo
1,090
3,370, 1,635
1,580, 1,090
3,350, 1,620
1,1*55, 1,090
3,350, 1,620
ι,·'<55, 1,090
tj H
ei zn c G ?r a
1 π ο tz
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
HoN'
.C-N-CH2Ch2CH2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
Saurerest
vonzentration zur Verlängerung der Koaulationszeit jin d. Faktor 2 GjMoI/1)
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei· spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elernentaranalyse
(Obere Werterberechnet, untere Werte:
gefunden)
IR-Spektrura
(KBr) 4
cm
OO O (O OO
ο co ο ro
103
104
105
106
107
108
0CH
0-(CH2)-CH3
OCH
COOH
r OCH3
OCH2CH2OCH3
0CIi3
0CH
OCH3
OCH2CH2OCH2CH3
0CH3
0-(CH2 J3CO2CH3
OCH3
.CH2CH2OCH^ 'CHpCOOH
OCH3
CHoCOOH
COOCH2CH3 .06
54.16
7-58
7.69
11.68
11.70
3,350, 1,625
1,460, 1,090
50.23
50.39
6.85
6.79
12.21
12.30
3,400, 1,630
1,455, 1,090
45.28
45.46
.02
5-95
11.00
11.26
3,400, 1,620
1,030
. OQ
5I.2O
7.O3
7.14
II.92
11.87
3,375, 1,620
1,455. 1,090
46.69
46.48
6.30
6.4l
11.84
11.88
3,400, 1,720
1,630, l,0S0
52.79
52.83
7-49
7.65
10.62
10.43
3,400, 1,735
1,625
03 S t3* H C '3 w ω r G ?r w ο ή in O K
rf W O S
CO
N>
(O
Fortsetzung Tabelle II
VerbinH dung Nr.
109
110
111
112
113
114
HN
S H
^.C-N-CH2Ch2CH2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
^CH3 OCH2CH2CH \
OCH
CH3 CH2CH3
OCHoCHn
CH3
OCH
.CH3
/CH3 ^CH3
-N VcH3 COOH
Säurerest
Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um d.Faktor 2 (uMol/1)
0,2
0,1
0,65
0,6
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei· spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse
(Obere Werte!berechnet, untere Werte:
gefunden)
5^.83
54.15
53.98
53.77
7.48
7.03
7.29
7.O9
!53.9S
53.79
53.10
53.00
53.98
53.71
53.98
53.92
7.29
7.11
7-09
7 .00
7.29
7 .08
.29
7.33
13.32
13.85
13.69
13.38
13.69
13.31
Ik .08
14.00
13.69
13.72
13.69
I3.6O
IR-Spektrum (KBr)
cm
-1
3,300, 1,625
1,160
3,340, 1,620 1,330, 1,155
3,340, 1,610 1,380, 1,155
3,350, 1,620
1,380, 1,155
3,350, 1,620 1,380, 1,155
3,300, 1,600 1,380, 1,130
O IZ S? H
►xj >
D tr1 ι
Fortsetzung Tabelle II
Verbin
dung
Nr.		 "Χ Η
n-N-CH0CH0CH0CHCOR
H2 H-N-SO0-Ar		 R Säure
rest		 •konzentration
zur Verlänge
rung der Koa
gulationszeit
am d.Faktor 2
(uMol/1)		 Herstel
lung s-
verfah-
ren ge
mäß Bei
spiel		 Physi
kali
sche
Eigen
schaf
ten		 Elementaranalvse
(Obere Werte:berech-
net, untere Werte:
gefunden)		 H N IR-Spektrum
(KBr)
cm
115 Ar COOH 2 C 7.09
7 .09		 14.08
14 .11		 3,350, 1,620
1,380, 1,150
116 Y^V CH3 11 2 53.10
53.08		 7.66
7.74		 12 .98
12.99		 3 , 32 0, 1,620
1,380, 1,130
117 Y^>y (CH2)2CH3 11 0,2 2 55.63
55-59		 7.48
7.53		 13.32
I3.3O		 3,300, 1,630
1,380, 1,150
118 v^>t- CI13
^vj^* 0(ClI2 )2CH3
CH3		 ti 2 54.83
54.80		 7-83
7-78		 12.65
12 .56		 3,350, 1,620
1,460, 1,155
119 [^V 011^CH3
^γ-^- OCH 3
SCH 3		 M 2 56.39
56.51		 8.14
8.69		 12 .04
II.98		 3,350, 1,620
1.3S0 1,U4O
120 It 0,1 2 57.80
57.85		 7.48
7.52		 13.32
13.27		 3,350, 1,615
1,380, 1,150
54.83
54.81
O in >r η
Fortsetzung Tabelle II
O CD O
Verbin
dung
Nr.		 "Χ Η
C-N-CHoCHoCHoCHC0R
n2 H-N-SO2-Ar		 R Säure
rest		 Konzentration
zur Verlänge
rung der Koa-
?ulationszeit
am d.Faktor 2
GjMoI/1)		 Herstel
lungs-
verfah-
ren ge
mäß Bei
spiel		 Physi
kali
sche
Eigen
schaf
ten		 Elementaranalyse
(Obere Werte!berech
net, untere Werte:
gefunden)		 H N IR-Spektrum
(KBr) _1
era
121 Ar -N—V
COOH		 0,5 2 C 7-29
7-36		 13.69
13.71		 3,350, 1,610
l,3S0, 1,150
122 γ-^-ν CH3
CII3		 Il 2 53-98
53.99		 7.26
7.30		 12.93
12. S8		 3,350, 1,620
1,360, 1,155
123 -*<5>^ O(CH2)3CH3 It 2 53.21
53.39		 7.60
7.57		 12 .88
12.36		 3,350, 1,620
1,380, 1,ΐ6ΰ
124 •^Zs^ C(CH2)U+CH3 M 0,75 2 53.02
53.15		 7 .2·')
7.31		 12.25
12.26		 3,330, 1,620
1,380, I1If)O
125 ^V^ och„chC C1 3
I 2 N CH
OCH3 		Il 0,55 2 52.51
52 Λ 3		 7 .in
7-35		 12 .01 3,330, 1,620
1, 380, 1,1όϋ
126 ί<^- OCHoCH2CHf CH3
1 CH3
OCH 3		 Il 2 53-30
53.36		 7.05
7.00		 12.56
12 .56		 3,3r.O, 1,630
1,330, 1,100
ν .,OC2H5
OC2H5 		51 .69
51.75
Fortsetzung Tabelle II
erbindung Nr.
HN,
,C-N-Ch2CH2CH2CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
Säurerest
Conzentration zur Verlängeung der Koagulationszeit am d.Faktor 2 GjMoI/1)
Herstellung sverfahren gemäß Bei spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse
(Obere Werte:berechnet, untere Werte:
gefunden)
TR-Spektrum
(KBr) .
cm
127
OC2K5 CH3
COOH 50.81
50.79
6.86
.91
.88
12.84
3,350, 1,610
1,380, l,l60
QO
O
IO
128
129
130
131
132
0(CH2)2CH3
OCH3
OCH CCH'
OCH3 O(CH2 )3CH3
OCII3
OCH3
COOH
-N COOH
OCH3
CH3
0,25
0,25
53.98
7.29
7.26
13.69
13.76
3,^00, 1,620
1,150
52.51
52.41
7.24
.04
.25
12.05
3,350, 1,620
1,3SO, I1IoO
53.98
53.66
7.29
7.11
13.69
13.23
3,300, 1,620
1,380, 1,155
53.30
53.21
.41
7-18
II.96
11.89
3,350, 1,620
1,380, 1,155
54.06
53.90
7- 58
7.48
11.63
11.48
3,350, 1,620
1,380, 1,155
cn S er H
w w t- α χ w
00
NJ
CD
Fortsetzung Tabelle II
Verbindung Nr.
133
134
135
136
137
138
.C-N-CH2CH2CH CHCOR
H-N-SO2-Ar
Ar
OCH3 OCH3
O(CH2)2CH3
CII3
CH3
(CH2J2CH3 OC2H5
'CH2COOH
-Nn
CH2C0OH
/ V
—N /-
COOH
COOH
COOH
Saurerest
iConzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit am d.Faktor 2 (μΜοΐ/1)
Herstel· lungsverfahren gemäß Bei· spiel
Physikali
sche
Eigenschaf
ten
Elementaranalyse
(Obere Wer te berechnet, untere Werte:
gefunden)
52.51
52.46
53.06
52.95
54.83
54.71
55-63
55-56
54.83
54.90
54.83
54.77
6.44
7.08
6.20
6.21
7.48
7.23
6.66
7.58
7-48
7.41
7-48
7.50
14.13
14.25
16.14
16 .15
13.32
1 3 .11
IR-Spektrum (KBr)
cm
_1
3,370, 1,620 1,410, 1,090
3,350, 1,620 i,4io, 1,150
3,355, 1,620 l,3S0, 1,150
12 .98
12.79
13-32
13.32
13-35
JL
3,360, 1,620
i,3so, 1,150
3,340, 1,620 l,3*o, 1,150
3,350, 1,620 1,385, l,l40
μ cn C c
CTi CPi
MITSUBISHI CHEMICAl *) ß Π 1 L 7 8 Cliosuke Okanioto FD-66
- MfI -
Die in der folgenden Tabelle III angegebenen Verbindungen sind in gleicher Weise hergestellt worden. Die in dieser Tabelle angegebenen Literaturhinweise beziehen sich auf die Verfahren zur Herstellung der in der zweiten Spalte angegebenen Verbindung.
809829/0902
280H78 MITSUniFHT CHEMICAL Shosukc Okamoto FD-66
- Λ
Q CM
Λ QZ
ti
3]
3 'S M •β U
αϊ
•agil
Λ Ό Ζ
Γ-Ι
O
T.
O O
CI
7.
ο ^
__rj c;
C O
IA
ri
ο ο
-ί 8
_CJ _CJ
5 ~
r"\
809829/090?
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
Ausgangsrtaterial
Aminosäureester
Produkt
HN.
C-NH- (CH.,) .,CHCOR
H2N HNSO2Ar
Ar
Ber. Bit., 12 5^ (1956)
HN So
-N
COOIl
Zhnr. Obschei Khim 22_, 866 (ly5-'i)
UN 0
COOC2IIr,
ν υ
COOJl
N]rCI13
IIO3S Zhur. Obschei Khim 22, 866 (1952)
N ClI-j
COOCoIl,
N .S
COOH
c α >r tj er n
ClO2S
Japanese Patent Published
UN
on
OH
-N
O'
('11,,COOII
09 O CO CO κ> co
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
10
11
12
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
OCH.
HO3S
Ber., 86, 953 (1953)
COCII3
Ber., 86., 951 (1953)
Zhur Obschei Khim, TO, 1218 (i960)
Ber., 5Ji, 102 (1921)
Ausgangsnaterial
Aminosäureester
ΠΝ
COOC2H5
COOCoH5
HK
IiN
COOC2Il5
UN Veil 3 CO2C2H5
Produkt
HN.
',C-NH- (CH9),CHCOR
3,
HNSO2Ai
Ar
OCH-,
OCH '5
COCH 3
■Ν' -
COCH-.
I
•λ' ^
COUH
COOIl
-N
COOH
COOH
OO ΙΌ CO
CD CO O
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
16
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
OC2H5
CA, 2_S, 5^2 υ
OCoII,
SO^Na
CA, 22,, hl3
ca, 12,
Zliur Obshei Kiiim J_8, 1^59 (19') 8)
Ausgangsrtaterial
Aminosäureester
oCoHc
HN
ollc
COoCo H«5
HN hai')
HN )—CH'3
Produkt
HN.
C-NH- (CH9)-CECQR
2^ HNSO2Ar
Ar
Ol'.y I Ir1
CONHo
CO(JH
(HJUU
cn·
COOH
-N VCl 1-
COOIl
:r η ο ^ ν w π α w id c n
rf W 0 JS
OO O ίΟ
O CO O
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
18
20
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
SOnCl
Compt. rend J 98, 2260
Oo
SO^Cl
Compt. rend lwR, 2260 (.193-Ί)
SO2Cl
J. Chem. Eng. Data K2_, 6lÜ (1967)
SO0Cl
J. Pharm, Soc. Japan y_2 1^78 (1953)
Ausgangsmaterial
Aminosäureester
/—\
HN V
CUOC2Il5
HN /-CoIIr
UN Vc2I
HN V-CH-
Produkt
HN>
^C-NH- (CH2)3CHCOR
HNSO2Ar
Ar
COOIl
-N
COOlI
COOIl
-N V-Cl I ·>
COOIl
(Tl CTi
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
21
22
2JE1
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
HOoS
J. Pliarra. Soc. Japan 7_6, 1Ü3 (1958)
u.s.
II
SO2CI (2) im,
S " ^x- - NH2 Photophysik Photo cnem, J58, 3 (19^3)
Ausgangsmaterial·
Aminosäureester
COoCoIl r
11Γ)
CUiC2Hc;
/—\
CUOC2II
HN
CIl 3
COOC2Hr
HN Vc COOO ο H
Produkt
HN.
^C-NH- (CH2)3CHCOR
HNSO2Ar
Ar
vN
Il <
COONa
COONa
COOIl
-N
COOlI
-N^)-CH,
COOIl
tr H O κ3 tp cn c c ν ta c μ in
O ns r· μ
3 O o ta
O (O OO
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
26
28
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
SO3II
H3CO
J. Gen. Chem., l6_, 187
COCIi'
Ber. 86, 9*51
Zhur Obschei Khim, 30, 1218 (i960)
ClOoS
Bull. Soc. Chem. France, J 9 50, '
Ausgangsmaterial
Aminosäureester
HN V-CIl "Γ CÜÜC.,HK
COuC2Hc5
IiN
HN
Coil,
CC)OC2Hr5
Produkt
HN.
C-NH- (CH^)7CHCOR
Ar
COCH,
HNSO2Ai
-N VCU
CH
COOH
-{0-1/
COOH
-N
CH'j CH-3
COOll
CUOIl
οο ro co \ σ co ο
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
31
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
Ausgangsmaterial
Aminosäureester
Bull. Soc. Cliom. France, 3 9Γ>0, h66
CA 62_,
Sü-jCJ
CA 2_6.,
J. Am., Ch em. Soc,
Oo
1.533
1By}
HN
COOCoUr,
HN
HN
Produkt
HN.
^C-NH- (CH2) 3CHCOR
H2N HNSO2Ar
Ar
Ο.,Ν
('0011
COOIl
-N V-C11 -
COOiI
(M)OIl
cn c/J
ο κ rr W
CXJ PO
Fortsetzung Tabelle III
Verbin dung Nr.
33
ArSO2Cl oder ArSO3H oder Salz davon (Literaturstelle)
S03Na
CA
SO .,K
Org. Synth. II,
-
Beil stein IJL-, Il
Ausgangsmaterial
Aminosäureester
Produlct
HN-
H2N'
'C-NH- (CH9)-.CHCOR
λ 3I
HNSO2Ar
Ar
0 3''7
(JOOC
I IN )-CH
.Ci I.j
CII3
JlN
CII3 CUOC2Il5
T^V u -' <
-N >-C..lL
coon
-N
■Cll
CH-
""■J
C. 0011
-N /-Cl 1·,
COOIl
D F I
CTi
MITSUBISHI CHEMICAL Shcsuke ükanoto FD-66
- VfI -
/36
Beispiel 5
Für die orale Verabreichung geeignete Tabletten.
Tabletten, die die im folgenden angegebenen Bestandteile enthalten, kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen.
Bestandteil Menge pro Tablette
(mg)
2
N -(3H^clohexyl-4-iiethDxyphenylsulfonyl)-
L-arginyl-N-butyl-glycin
Lactose
Maisstärke
Talkum
Magnesiumstearat		 250
140
35
20
5
insgesamt 450 mg
Beispiel 6
Kapseln für die orale Verabreichung.
Die aus den folgenden Bestandteilen bestehenden Kapseln erhält man durch gutes Vermischen der Bestandteile und Einfüllen der erhaltenen Mischung in harte Gelatinekapseln.
Bestandteil Menge pro Kapsel
(mg)
N -(3-C^lohexyl-4-irethoxyphenylsulfonyl)-
L-arginyl-N-butyl-glycin
Lactose		 25O
250
insgesamt 500 mg
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shor>uve OKa^noto FD-55
2001478
/137
Beispiel 7
Sterile Infusionslösung
Man löst die nachstehend angegebenen Bestandteile in für die intravenöse Perfusion geeignetem Wasser und sterilisiert die erhaltene Lösung.
Bestandteile Menge (g)
2
N -(3-Cyclohexyl-4-methoxYphenylsulfonyl)-
L-arginyl-N-butyl-glycin
Puffersystem
Glucose
Destilliertes Wasser		 25
in der gewünsch
ten Menge
25
500
Herstellung A)
Arylsulfonylchloride
A) Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat.
Zu einer gut gerührten Lösung von 50,8 g 2-Butoxy-1/3-dimethoxybenzol in 160 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei einer Temperatur von 0 bis 40C tropfenweise 16,1 ml Chlorsulfonsäure. Man rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in zerstoßenes Eis und verdünnt dann mit Wasser auf 300 ml.
Nach dem Verdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs extrahiert man die wäßrige Schicht mit Äther und neutralisiert mit einer 2n Natriumhydroxidlösung zur Ausfällung weißer Kristalle, die man abfiltriert und trocknet, wobei man 64,3 g (Ausbeute = 85,1%) Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonat erhält.
809829/0902
MITSUBISCHI CHEMICAL Shesuke Okameto FD-66
B) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonylchlorid.
Zu einer gerührten Suspension von 60,0 g trockenem, pulverförmigem Natrium-3-butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulf onat in 150 ml trockenem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 20 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise 6 9 ml Thionylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Minuten und gießt dann langsam in 1000 ml Eiswasser, worauf man heftig rührt. Nach 1 Stunde dekantiert man die wäßrige Schicht ab, extrahiert das zurückbleibende öl mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels und destilliert dann erneut im Vakuum, wobei man 47,5 g (Ausbeute = 80,1%) 3-Butoxy-2,4-dimethoxybenzolsulfonyl-
15 chlorid erhält (Siedepunkt 154 bis 155°C/1 mmHg).
Analyse: C1 2H15C :io 5S
C H
ber. : 46 ,68 5 ,56
gef. : 46 ,71 5 ,60
In der folgenden Tabelle IV sind Arylsulfonylchloride an gegeben, die zuvor in der chemischen Literatur nicht beschrieben worden sind und in der oben angegebenen Weise hergestellt wurden.
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Okamoto FD-66
280U78
439
Tabelle IV
Verbin
lung
Nr.
Ar - SOoCl
Ar
Siedepunkt (Schmelzpunkt)
5-166°C/1Ü
(57-5 - 58.5°C)
0(CH2J3CII3 (33 - 35°C)
OCH2CH2CH
.CH3 CH3 127-129 C/0.5 mmHg
lit8-150 C/l
O(CH2)3CH 143-145 C/l mmHg· (48 - 51°C)
CH2CH2CH3 OCH3
(41 - 2°C)
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shesu-ce Okerroco PD-66
-yk-
280H78
Fortsetzung Tabelle IV
Verbit dung Nr.
Ar - 3O2Cl
Ar Siedepunkt (Schmelzpunkt)
OCH-
CH2CH3 -I'tO C/1 mmHg·
CH
C - CH3
CC H
CH 2 9.5-132°C/1
0(CIb)3CH3
CH3 ^8°
lh 5-1 ^8°C/1 mmHg
10
CH3 0(CH2)i,CH3
CH3 151.5-153.5OC/1.5
11
rv jrCH3
155-156 C/2 mmHg
12
CH3 OCH2CH2OCH3 (hk - 45°C)
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shonuke Okamoto FD-66
Fortsetzung Tabelle IV
Verbir
dung
Nr.
Ar - 3OpCl
Ar Siedepunkt
(Schmelzpunkt)
13
OCHoCH2CHoOCH5 187°C 'Ί mmHg
OCHn
OCH2CH2CH2Br
OCH 3 198-200 C/2 mmHg
OCH'
OCH3 !10-220 C/l mmHg
0CH3
0(CH2)2CH3
OCH3 l60-l62°C/2 mmHg
17
OCH
OCH3 154-155 C/l mmHg
18
OCH'
0(CH2)^CH3
OCH3 170-172 C/2 mmHg
809829/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Sbosuke Ckamoto FD-66
Fortsetzung Tabelle IV
Verbir dang
Ar - SOoCl
Ar Siedepunkt (Schmelzpunkt)
19
OCH3 0(CH2J5CH3
OC H 183-185 C/l mmllg-
20
OCH OCH2CH2OCH3
OCH (46 -
21
Cl
0(CH2J3CH
Cl 131 C/l mmllg·
22
0(CH2J2CH3
OCH. {65 ~ 66°C)
23
0(CH2J3CH3
0(CH2J3CH3 (30 - 320C)
Zk
°(CH2)3CH3 0(CH2J3CH3
208-210 C/l mmHg
809829/0902
Fortsetzung Tabelle IV
MITSUBISHI CHEMICAL Shoauke Okair.oto FD-66
280U78
Verbin dang Nr.
Ar - SOoCl
Ar Siedepunkt (Schmelzpunkt)
I78-I79 C/2 mmHg
26
CO(CH2)aCH3
OCH3 ölige Substanz
27
OCH
OCH2CH2OCH2CH5 OCH3 l65-l68°C/l
28
OCO2C2H5
CH2CH., ölige Substanz
29
OC2H5 IO9-IIO C/l.5 mmHg
30
CH'
OCH
CH3 111-116 C/1 mmHg
809829/09 0 2
MITSUBISHI CHEMICAL Choouke Okarr.oto FD-66
Fortsetzung Tabelle IV
280H78
Verbir dung Nr.
Ar - SOoCl
Ar Siedepunkt (Schmelzpunkt)
31
UCHCH2CH3 ölige Substanz
32
OC H2CH^
ölige Substanz
33
0(CH2)Z1CH3 148-15O°C/1
OC2II5 I52-I53 C/2 rranHg
35
CII3 133-134°C/1
CH
OCH
CH < mmHg
809029/0902
MITSUBISHI CHEMICAL 3hoJuice Okamoto FD-66
28QU78
Fortsetzung Tabelle IV
Ms
/erbin lung Nr.
Ar - SOoCl
Ar Siedepunkt (Schmelzpunkt)
37
CH
OC2H5
CH3 121-12 2°C/1
38
CH3
CH3 133-135 C/l mmiig
39
CH-
.CH'
OCH
CH3
CH-130-139 C/l mniHg-
CH'
OCH3
CH CH
CH (95 - 6°C)
kl
\\-O-(CH2)2CH3
CH
-CH3 CII3 (101 - 103 C)
k2
(CHg)2CH3 O(CH2)2CH3 ramilg
80 9-8 29/0902
MITSUBISHI CHEMICAL Shosake Okamoto FD-66
Fortsetzung Tabelle IV
28UH78
Verbir
dung
Nr.		 Ar - SO2Cl OCH3 Siedepunkt
VJ Ar OCH 3
\=< " XCH3
OCH 3		 (Schmelzpunkt)
44 OCH 3
(/ y- OCIIo CH2CH (^ 		(50 - 5l°C)
N />C2H5 1 58- 16U°C /1 mmHg·
^Y^OCH^
OCH3 CH;5 		I59-I6U°C/1 mmHg
I5I-2 C/l mmHg;
158-159°C/l mmHg
809829/0902

Claims (1)

  1. PATENTANSRPÜCHE
    1.] N -Arylsulfonyl-L-argininaraide der allgemeinen Formel I
    C-N- CH0CH0Ch0CHCOR ,t>
    y I λ λ 2J (D
    H9N H HNSO0
    Ar
    in der R
    (1) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    in der
    R^ für eine C0-C. -Alkylgruppe, eine C3-C10-Alkenylgruppe, eine C3-C. -Alkiny!gruppe, eine C2-C10-Alkoxyalkylgruppe, eine C2 -C1O-Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C10-Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C^C^-Hydroxyalkylgruppe, eine C3-C1 -Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C3-C1Q-Alkylcarbonylalkylgruppe, eine C1-C1Q-Halogenalkylgruppe, eine C7-C1r-Aralkylgruppe, eine Cg-C1^-0(-Carboxyaralkylgruppe, eine C3-C1Q-Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine gegebenen falls mit mindestens einer C1-C5-Alkylgruppe,- C1-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C-.-C,--Alkylgruppe, C^Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C^-C^-Alkylgruppe, C1-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C--Alkylgruppe, C1 -C,--Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Thenylgruppe, eine 3-Thenylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C-j-Cc-Alkyl-
    809829/0902 ofrc'NA
    MITGUBIGIII CIIEiIICAL
    Shosuke Okancfro FD-66
    a,
    gruppe, C.-C_-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine Tetrahydro-3-thenylgruppe;
    R2 für ein Wasserstoffatorn, eine C1-C. -Alkylgruppe, eine Cg-C1Q-Arylgruppe oder eine C7-C1 -j-Aralkylgruppe und η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 stehen;
    (2) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    XCH - (CH2)mC00R«
    in der
    10 R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C. -Alkylgruppe,
    eine C3-C1n-Alkenylgruppe, eine C3-C. -Alkinylgruppe, eine C2-C1O-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C1 -Alkylthioalkylgruppe, eine C3-C1 -Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C1-C1 -Hydroxyalkylgruppe, eine Co-Clr.-Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C3-C1 -Alkylcarbonylalkylgruppe, eine Cj-C-^-Halogenalkylgruppe, eine C7-C1 ^-Aralkylgruppe, eine Cq-C1C- 0(-Carboxyaralkylgruppe, eine C3-C1 -Cycloalkylgruppe, eine C4-C10-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C^-Alkylgruppe, C1-C5-AIkOXygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C.-Cc-Alkylgruppe, C^Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C5-
    25 Alkylgruppe, C.-Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon
    substituierte Tetrahydro-2(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C1 -C,--Alkylgruppe, C1 -Ccr-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte 1 ,-l-Dioxa^-cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Theny!gruppe,
    30 eine 3-Thenylgruppe, eine gegebenenfalls mit mindestens
    einer C1-C5-Alkylgruppe, Cj-Ccj-Alkoxygruppe oder Mischungen
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    HITHUIiI SlI I CHEMICAL
    ί? ho E. u lie Okamoto FD-66
    28QU78
    davon substituierte Tetrahydro-2-thenylgruppe oder eine
    Tetrahydro-3-thenylgruppe,
    R, für eine C1-C1n-AIlCyIgTUPPe, eine gegebenenfalls mit mindestens einer C^-C^-Alkylgruppe, C^-C5-AIkOXygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppe, eine C7-C. 2~Aralkylgruppe oder eine am Ring mit einer C1-Cc-Alkylgruppe oder C1-Cp-Alkoxygruppe substituierte
    Benzylgruppe,
    R5 für ein Wasserstoffatom, eine C,-C-^-Alkylgruppe, eine Cg-C. -Arylgruppe oder eine C7-C1»-Aralkylgruppe
    und
    m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder
    stehen; 15 (3) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    / P in der
    R6 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COORg, worin Rfi für ein Wasserstoffatom, eine C,-C. -Alkylgruppe, eine C,-C1 -Arylgruppe oder eine C7-C12~Aralkyl-
    20 gruppe steht, R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Cj-C-Q-Alkylgruppen, Phenylgruppen, C1-C5-Alkoxygruppen, C2-C,-Alkoxycarbonylgruppen oder Carboxygruppen und
    ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 stehen,
    wobei die Gruppe Rfi in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung stehen können;
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    (4) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    die gegebenenfalls mit mindestens einer C, -Cc-Alkylgruppe, C.-Cr-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sein kann, in der
    Rg für ein Wasserstoffatom, eine C. -C-.-Alkylgruppe, eine Cg-C.o-Arylgruppe oder eine C7-C.--Aralkylgruppe und
    r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3 oder 4 stehen;
    (5) eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COOR10
    - N
    in der
    R10 für ein Wasser stoff atom, eine C^C^-Alkylgruppe, eine Cg-C^-Arylgruppe oder eine C^-C. 2-Aralkylgruppe, Z für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine SuIfinylgruppe und
    q für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1
    stehen;
    oder
    (6) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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    MITSUBlSiU CHEMICAL Shosuke Okanioto FD-6 6
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    in der
    R11 für ein Wasserstoffatom, eine Cj-C. -Alkylgruppe, eine Cg-C^-Arylgruppe oder eine C7-C2-Aralkylgruppe, i für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 und j für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder stehen
    und
    die Summe i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt; und
    10 Ar eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe,
    die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C -N,N~Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-U-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Cj-C^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C-jQ-Alkylthiogruppen, C7-C12~Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C3-C1 -Carboxyalkylgruppen, C-C-^-Acylaminogruppen, C2-C._-Alkylcarbonylgruppen, C.-C.^.-Hydroxyalkylgruppen, C.-C -Halogenalkylgruppen, C.-C.^.-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls
    20 mit mindestens einer Hydroxygruppe, Cj-Ctj-Alkoxygruppe
    oder Misahungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Cj-C-Q-Alkylgruppen, C1-ClQ-Alkoxygruppen und C2-C2Q-Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-Ν,Ν-Dialkylcarbamoylgruppen, Co~C/--N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C^-Alkylaminogruppen,Mercaptogruppen, Cj-CjQ-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C3-C1 -Alkoxycarbonylgruppen, C3-C1 -Carboxyalkylgruppen, C^C^-Acylaminogruppen, C3-C10-Alkylcarbonylgruppen, C1-C1»-Hydroxyalkylgruppen, C1-C10-HalogenalkylgruppenjCj-CjQ-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1-Cr-AIkOXy-
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    MTTiJUBISIII CHEMICAL
    Shosuk^ O!;araoto FD-66
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    gruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist; eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2n-Dialkyl aminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, CT-C1n-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoyl gruppen, Aminogruppen, C-C -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C-jQ-Alkylthiogruppen, C7-C1 2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C-j-C-^-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C1--Carboxyalkylgruppen, C1-C^-Acylaminogruppen, C2-Cjn-Alkylcarbonylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkylgruppen, C,-C1n-Halogenalkylgruppen, C1-C^-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C.-Cg-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist; eine Oxanthrenylgruppe oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1n- Alkylgruppen und C1-C1n-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2n-Dialkyl aminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C^-C.j-.-NiN-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, Cj-C-Q-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C^-Alkylthiogruppen, C7-C1 2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C. -Alkoxycarbonylgruppen, C2-C1n~Carboxyalkylgruppen, C1-C1n-Acylaminogruppen, C2-C1n-Alkylcarbonylgruppen, C1-C^-Hydroxyalkylgruppen, Cj-CjQ-Halogenalkylgruppen, C1-C-Q-Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Cj-Cjj-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert ist; eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1 ,2-Ä'thylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2 ,3.-Xt hy I en-
    35 dioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche
    Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der Halo-
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    genatorae, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C2o-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C.i-C.-.-NjN-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C,-C^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C--C^-Alkylthiogruppen, C^- C-2~Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C. _-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C-^-Carboxyalkylgruppen , C.-C.-.-Acylaminogruppen, C2-Cj -Alkylcarbonylgruppen, Cj -C-g-Rydroxyalkylgruppen, C.-C.-.-Halogenalkylgruppen, C--C-Q-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, C--Cc-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Xthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, welche Gruppen mit mindestens einem Substituenten aus der C, -C-o~Alkylgruppen und C--C-n-x\lkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogen-
    20 atome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen,
    C2-C2-.-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C3-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C--C-^-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C--C. -Alkylthiogruppen, C7-C-2-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C3-C- -Alkoxycarbonylgruppen, C2-C-O-Carboxyalkylgruppen, C1-C10-ACyI-aminogruppen, C2-C1o-Alkylcarbonylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkylgruppen, C1-C1o-Halogenalkylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer C1-Cn-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind, eine Naphthochinonylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Heptalen^l-
    35 gruppe, eine Azulenylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine as-Indacenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine
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    MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Okamoto FD-66
    Acenaphthylenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Isobenzofuranylgruppe, eine Benzo/b/thienylgruppe, eine Isobenzothienylgruppe, eine Thianthrenylgruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine 1H-Indazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine 1,8-Naphthridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, eine Phenazinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe, eine Phenoxazinylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxy-
    15 gruppen, C, -C^Q-Alkylgruppen, C- -C^-Alkoxygruppen,
    C2-C2o-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Cn-C10-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C.-C.n-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C--C^-Alkylthiogruppen, C7-C12-Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C2-C. -Alkoxycarbonylgruppen, C2-C. -Carboxyalkylgruppen, C1-C10-Acylaminogruppen, C2-C1„-Alkylcarbonylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkylgruppen, C1-C1 -Kalogenalkylgruppen, C1-C10" Hydroxyalkoxygruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Kydroxygruppe, Cj-C^Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine C7-C12-Aralkylgruppe, eine C9-C1g-Cycloalkylphenylgruppe, eine C. -C-g-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine Cq-C1g-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine C9-C1g-Cycloalkylthiophenylgruppe, eine 9,10-Dihydroanthrylgruppe, eine 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophenanthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, 5 eine Fluorenylgruppe. eine Acenaphthenylgruppe, eine Phenylthiophenylgruppe, eine Isochromanylgruppe, eine
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    MITSUBISHI CHEMICAL
    Sho3uke Okamoto FD-66
    2,3-Dihydrobenzofuranylgruppe, eine 1,3-Dihydroisobenzofuranylgruppe, eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenyl gruppe, eine 3,4-Dehydro-1-isochromanylgruppe, eine 4H-Chromenylgruppe, eine Indolinylgruppe, eine Isoindolinylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylgruppe, welche Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C^-C1o-Alkylgruppen, C1-C. -Alkoxygruppen, C^-C-^-Dialkylaminogruppen, Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, Co-C1n-N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C^-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C1-C1n-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C-,-C10-Alkylthiogruppen, C^-C12~Aralkylgruppen, Carboxylgruppen, C3-C10
    15 carbonylgruppen, C2-C1o~Carboxyalkylgruppen, C
    aminogruppen, C^-C^-Alkylcarbonylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkylgruppen, C^-C^-Kalogenalkylgruppen, C1-C10-Hydroxyalkoxygruppen, Oxogruppen und gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, einer C1-C5-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituierte Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, v/elcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist, bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
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    p. Okamoto FD-66
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    2.1 Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der 5 Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C,-C1n-N,N-Di-
    alkylcarbamoylgruppen, C2-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen, C..-C.. -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C. -Alkylthiogruppen, C7-C1--Aralkylgruppen,
    Carboxygruppen, C2-C1 -Alkoxycarbonylgruppen,
    C^-C1 -Carboxyalkylgruppen, C1-C1 -Acy!aminogruppen,
    ^2~c-\ Q-Alkylcarbonylgruppen, Cj-C. -Hydroxyalkylgruppen, C1-C1o-Halogenalkylgruppen, C.-C. -Hydroxyalkylgruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls
    mit mindestens einer Hydroxygruppe, C1 -Cc.~Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert sind, umfassenden
    Gruppe substituiert ist;
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxy-
    20 gruppen, C..-C ..-Alky lgruppen, C.-C. -Alkoxygruppen
    und C--C?o-Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Sulfoaminogruppen, Carbamoylgruppen, C^-C.n~N,N-Dialkylcarbamoylgruppen, C^Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, Aminogruppen,
    25 C1-C1n-Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C..-C.. -
    Alkylthiogruppen, C7-C12~Aralkylgruppen, Carboxygruppen, C2-C1-.-Alkoxycarbonylgruppen, C2-C.. _-Carboxyalkylgruppen, C1-C1Q-Acy!aminogruppen, C3-C1-Alkylcarbonylgruppen, C1-C1 -Hydroxyalkylgruppen,
    C.-C. -Halogenalkylgruppen, C1-C1o-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit mindestens einer Hydroxygruppe, Cj-Cg-Alkoxygruppe oder
    Mischungen davon substituiert sind, umfassenden Gruppe substituiert ist;
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    - 1/2 -
    eine Oxanthrenyl- oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C3-C7-Dialkylaminogruppen, C2-Cfi-N-Alkylcarbamoylgruppen, C.-C. -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C1-Alkylthiogruppen, C2-C. -Alkoxycarbonylgruppen, C^-C1 -Hydroxyalkylgruppen, Cj-C. -Halogenalkylgruppen und C.-C1 -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Oxanthrenyl- oder Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der C..-C.. -Alkylgruppen und C1-C1 -Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C3 -Dialkylaminogruppen, C-j-Cg-N-Alkylcarbamoylgruppen, C.-C. -Alkylaminogruppen, Mercaptogruppen, C1-C1_-Alkylthiogruppen, C3-C1Q-Alkoxycarbonylgruppen, C.-C. -Hydroxyalkylgruppen, C..-C.. -Halogenalkylgruppen und C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C2-C- -Dialkylaminogruppen, C2-C,-N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C1 -Alky!aminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C-Q-Alkylthiogruppen, C2-C._-Alkoxycarbonylgruppen, C^C.. -Hydroxyalkylgruppen, C1-C1-Halogenalkylgruppen, C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1 -Alkylgruppen und C1-C1--Alkoxygruppen um-
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    41
    fassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C^-CU-j-Dialkylaminogruppen, C„-Cß-N-Alkylcarbamoylgruppen, C.-C. -Alky!aminogruppen, Mercaptogruppen, Cj-C. -Alkylthiogruppen, C^-Cj0-Alkoxycarbonylgruppen, C1-C1--Hydroxyalkylgruppen, C--C. -Halogenalkylgruppen, C1-C1 -Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine s-Indacenylgruppe, eine Phenylcarbonylphenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzo/h7thienylgruppe, eine Thianthrenylgruppe, eine Dibenzotienylgruppe,
    15 eine Phenoxathiinylgruppe, eine Chinolylgruppe,
    eine Isochinolylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Carbazolylgruppe, eine Acridinylgruppe, Phenazinylgruppe, eine Phenothiazinylgruppe oder eine Phenoxazinylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, C1-C10-Alkylgruppen, C.-C. -Alkoxygruppen, C2-C2r)-Dialkylaminogruppen und C.-C. -Hydroxyalkoxygruppen sub-
    25 stituiert sind;
    eine C7-C12-Aralkylgruppe, eine C9-C1. g-Cycloalkylphenylgruppe, eine C1 -C^-Cycloalkylalkylphenylgruppe, eine Cg-C1g-Cycloalkoxyphenylgruppe, eine 9,10-Dihydroanthrylgruppe, eine 5,6,7,8-Tetrahydroanthrylgruppe, eine 9,10-Dihydrophenanthrylgruppe, eine 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydrophenanthrylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Indanylgruppe, eine Fluorenylgruppe, eine Acenaphthenylgruppe, eine Phenylthiophenylgruppe, eine 2,3-Dihydrobenzofuranylgruppe,
    35 eine Thioxanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe
    oder eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die un-
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    MITSUBISHI CHEMICAL Shosukc Ckamoto FD-66
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    - 1 yh -
    substituiert oder durch eine oder mehrere Gruppen aus der Halogenatome, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Cj-CjQ-Alkylgruppen, C^ -C^-Alkoxygruppen, C2-C2Q-Dialkylaminogruppen, C-j-Cg-N-Alkylcarbamoyl-5 gruppen, C.-C. -Hydroxyalkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygrup-
    10 pen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der
    15 Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Ä'thoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert sein kann;
    bedeutet.
    3.)) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch g e kennzeichnet, daß die Gruppe R 1. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    in der
    R. eine C3-C1 -Alkylgruppe, eine C3-C. -Alkenylgruppe, eine C3-C1 -Alkoxyalkylgruppe, eine C3-C1 -Alkylthioalkylgruppe, eine C3-C1-
    Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C15~Aralkyl gruppe, eine C3-C1 -Cycloalkylgruppe, eine C.-C1n-Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-2-(-3 oder -4)-pyranylmethylgruppe
    oder eine 1/4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe;
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    Okamoto FD-66
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    R2 ein Wasserstoffatom, eine C,-C.. -Alkylgruppe, eine C,-C. -Arylgruppe oder eine C7-C1„-Aralkyl gruppe und
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3
    bedeuten;
    2. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    -N
    COORn-
    in der
    R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C.. -Alkylgruppe,
    eine C3-C. -Alkenylgruppe, eine C3-C1 -Alkoxyalkylgruppe, eine C2 -C1 -Alkylthioalkylgruppe, eine C2-C. -Alkylsulfinylalkylgruppe, eine C7-C1 [--Aralkylgruppe, eine C3-C1 -Cycloalkylgruppe, eine C.-C. -Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine Tetrahydrofurfurylgruppe, eine Tetrahydro-2-(-3 oder -4)-pyranylmethyl-
    gruppe oder eine 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylgruppe;
    R4 eine C1-C1 -Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C^-Alkylgruppe, C1-C--Alkoxygruppe oder Mischungen davon
    substituiert ist, eine C7-C12~Aralkylgruppe oder eine am Ring substituierte Benzylgruppe, die als Substituenten C1-C^-Alkylgruppen oder C1-C5-Alkoxygruppen aufweist;
    Rr ein Wasserstoffatom, eine C1-C1 -Alkylgruppe, eine Cg-C1 -Arylgruppe oder eine C7-C12-Äralkylgruppe und
    m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeuten;
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL
    Okamoto FD-66
    280U78
    45
    3. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    1V.
    - N
    in der
    Rg eine Gruppe der Formel -COORo ι in der Rß ein Wasserstoffatom, eine C^-C. _-Alkylgruppe, eine Cg-C -Arylgruppe oder eine C7-C „-Aralkylgrup-
    pe,
    R- unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
    C-C -Alkylgruppen oder Phenylgruppen und ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis bedeuten, wobei die Gruppe Rg in der 2- oder
    3-Stellung und die Gruppen R7 in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung stehen können; 4. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COuR9
    die gegebenenfalls mit mindestens einer C-Ct--Alkylgruppe, C -C5~Alkoxygruppe oder Mischungen
    davon substituiert ist,
    in der
    Rq ein Wasserstoffatom, eine C-C„-Alkylgruppe, eine Cg-C -Arylgruppe oder eine C7-C17-Aralkylgruppe und
    r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2r oder 4
    bedeuten;
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL iJhocuke Okamoto FD-66
    280U78
    5. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COORj Q
    - K
    v /
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, eine C.-C.n-Alky!gruppe,
    eine Cg-C. -Ary!gruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
    Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder
    eine SuIfinylgruppe und
    q eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 bedeuten; oder
    10 6. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COOR1 ,
    - K
    in der
    R11 ein Wasserstoffatom, eine Cj-C-Q-Alkylgruppe, eine Cg-C1Q-Arylgruppe oder eine C7-C12-Aralkylgruppe,
    15 i eine ganze Zahl mit einem Wert von O, 1 oder
    2 und
    j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0,
    oder 2
    und die Summe von i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2
    bedeuten;und
    Ar
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Amino-25 gruppen, C.-C.. -Alky!aminogruppen, C1-C- -Alkylthio-
    gruppen, C7-C12-Aralkylgruppen,C2-C10-Alkoxycarbonylgruppen, C.-C. -Acylaminogruppen, C2-C1^,
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL
    ShosukR Okamoto FD-66
    280U78
    Al
    carbonylgruppen, C1-C. -Hydroxyalkylgruppen, C--C1Q-Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, C.-C.0~Alkylaminogruppen, C,-C1O-Alkylthiogruppen, C^-C. 2-Aralkylgruppen, C2-C. Alkoxycarbonylgruppen, C-,-C1 -Acylaminogruppen, C2 -C1--Alkylcarbonylgruppen, C1-C1n-Hydroxyalkylgruppen, C1 -C.. -Hydroxyalkoxygruppen und Phenylgruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-CjQ-Alkylgruppen, C1-C1 -Alkoxygruppen und C^-C^-Dialkylaminogruppen umfassenden Gruppe sub-
    15 stituiert sind;
    eine Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist;
    eine Dibenzofuranylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der C1-C1 -Alkylgruppen und C1-C1o~Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mit mindestens einem Halogenatom substituiert ist; eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgrup-
    25 pe, die jeweils mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
    eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine 1,2-Äthylendioxyphenylgruppe, eine Chromanylgruppe, eine 2,3-Äthylendioxynaphthylgruppe oder eine Xanthenylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der C.-C. -Alkylgruppen und C1 -C.. -Alkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Halogenatom substituiert sind;
    eine Anthrylgruppe, eine Phenanthrylgruppe, eine Biphenylenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzo/la7thienylgruppe / eine
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL ShoGuhe Okamoto FD-66
    - 1X9 -
    4?
    Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Acridinylgruppe oder eine Phenazinylgruppe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C1 -Alkylgruppen, C.-Clo-Alkoxygruppen und C1 -Clr)-Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine C7-C12~Aralkylgruppe, eine Cg-C1,-Cycloalkyl-
    10 phenylgruppe, eine Fluorenylgruppe, eine Thio-
    xanthenylgruppe, eine 2H-Chromenylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der C1 -Cln~Alkylgruppen, C1 -C.-.-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenalkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxygruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiter mit mindestens einem Substituenten aus dsr Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist,
    bedeuten.
    4. )\ Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch g e kennz e ichnet, daß
    30 R
    1. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    - N
    (CH2)nC00R2
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL Shosuk« Okamoto FD-66
    in der
    R- eine C2-C. -Alkylgruppe, eine C2-C -Alkoxyalkylgruppe, eine C2-C ,--Alkyl thioalkylgruppe, eine C7-C. -Aralkylgruppe, eine C4-C. 5 Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe
    oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine C.-C. -Alkyl-
    gruppe und
    η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3
    bedeuten;
    2. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    - N
    CH-(CH2)mCOOR5
    in der
    R3 ein Wasserstoff atom, eine C.-C. -Alkylgruppe, 15 eine C2-Cg-Alkoxyalkylgruppe, eine C2-Cg-
    Alkylthioalkylgruppe, eine C^-C-Q-Aralkylgruppe, eine C4-C. -Cycloalkylalkylgruppe, eine Furfurylgruppe oder eine Tetrahydrofurfurylgruppe ,
    R4 eine C1 -C^Alkylgruppe,
    Rr ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C. -Alkylgruppe und
    m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1
    oder 2
    bedeuten;
    3. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    H1;
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Okamoto FD-66
    280H78
    -1/1 -
    in der
    Rg eine Gruppe der Formel -COORg, in der Rg ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C. -Alkylgruppe darstellt,
    R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder
    C. -Cg-Alkylgruppen und
    ρ eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Gruppe Rg in der 2- oder in der 3-Stellung und die Gruppen R7 in den 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-StelJ.ungen stehen können;
    4. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COuRq
    die gegebenenfalls mit mindestens einer C1-C5-Alkylgruppe, einer C-. -Cg-Alkoxygruppe oder Mischungen davon substituiert ist, in der Rg ein Wasserstoff atom oder eine C1-C ..-Alkylgruppe und
    r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2, 3
    oder 4
    bedeuten;
    5. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    COuR10
    in der
    R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C1 -Alkylgruppe ,
    Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine 25 Sulfinylgruppe und
    q eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 0 bedeuten; oder
    &09829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL SnoGu]:e Okamoto FD-66
    ψ. 280Η78
    6. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    CouR] ι
    in der
    R11 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C1 -Alkyl-
    gruppe,
    5 i eine ganze Zahl mit einem Wert von O, 1
    oder 2 und
    j eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1
    oder 2
    bedeuten und die Summe von i + j eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellt;
    und
    Ar
    eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, C--C-^-Alky!aminogruppen, C7-C1~-Aralkylgruppen, C1-C1o-Acylaminogruppen, C.-C.-.-Hydroxyalkylgruppen und C.-C. -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die jeweils mit mindestens einem Substituenten aus der Aminogruppen, C1-C1 -Alkylaminogruppen, C7-C13-Aralkylgruppen, C1-C10-ACy!aminogruppen, C.-C. Hydroxyalkylgruppen und C.-C. -Hydroxyalkoxygruppen umfassenden Gruppe und mindestens einem Substituenten aus der Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C1 -Alkylgruppen und C1-C1o-Alkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert sind;
    eine Biphenylenylgruppe, eine Phenoxyphenylgruppe, eine Dibenzothienylgruppe, eine Phenoxathiinylgruppe, eine Chinolylgruppe oder eine Chinoxalinylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Hydroxygruppen und Cj-CjQ
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL Shopuke Okamoto FD-66
    280U78
    - 143 -
    5a
    gruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; eine C^-C. -"Aralkylgruppe, eine C9-C. g-Cycloalkylphenylgruppe, eine Fluorenylgruppe oder eine 2H-Chromenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen aus der Cj-C. -Alkylgruppen, C^-C10-Alkoxygruppen und Oxogruppen umfassenden Gruppe substituiert sind; oder
    eine Phenylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten aus der Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogen-
    10 alkoxygruppen, Alkoxyalkylgruppen, Alkoxyalkoxy-
    gruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen und Alkoxycarbonylalkoxygruppen umfassenden Gruppe substituiert ist, welcher Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, wobei die substituierte Phenylgruppe gegebenenfalls weiterhin mit mindestens einem Substituenten aus der Methylgruppen, Äthylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Hydroxygruppen und Halogenatome umfassenden Gruppe substituiert ist,
    bedeuten.
    20 5.)) Verfahren zur Herstellung von N -Arylsulfonyl-L-argininamiden der allgemeinen Formel I
    -X - CHoCHoCHoCIICOR ι - ~ -,
    H HXSO2
    Ar
    in der R und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeich-
    G G
    25 net, daß man den N -Substituenten eines N -sub-
    stituierten N -Arylsulfonyl-L-argininamids der allgemeinen Formel
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL
    Shosuke Okamoto FD-66
    Z80H78
    HN X I I
    I R" HNSO2
    R1 I
    Ar
    in der R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzen und R1 und R" Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei
    mindestens eine der Gruppen R1 und R" eine Schutzgruppe für die Guanidinogruppe darstellt, durch
    Acidolyse oder Hydrogenolyse abspaltet und gewünschtenfalls das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
    6.)JVerfahren nach Anspruch 5, dadurch g e 10 kennzeichnet, daß man die Acidolyse in
    der Weise bewirkt, daß man das N -substituierte N Arylsulfonyl-L-argininamid mit einem Überschuß einer Säure bei einer Temperatur von -100C bis 100°C
    in Kontakt bringt.
    15 7.)) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e -
    kennz eichnet, daß man die Hydrogenolyse
    in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel
    in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von O0C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
    8.)\ Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-argininamiden der allgemeinen Formel I
    ,C - N - CHoCHoCHoCHCOR 0N ^ I ~ ~ ~l
    H HXSOo
    I Ar
    809829/0902
    MITSUBISHI CHEMICAL Shosuke Okamoto FD-66
    290H78
    in der R und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeich-
    2
    ne t, daß man ein N -Arylsulfonyl-L-arginylhalogenid
    der allgemeinen Formel
    HN
    C - X - CHpCHoCHoCHOOX H2X' I l
    H HXSOo
    I ~ Ar
    in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
    RH
    10 in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
    9.)) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e -
    2 kennzeichnet, daß man das N -Arylsulfonyl-L-arginylhalogenid mit mindestens einer äquimolaren Menge des Aminosäurederivats bei einer Temperatur von -10°C bis +800C umsetzt.
    10.)) Pharmazeutische Zubereitung, dadurch g e -
    kennzeichnet, daß sie eine antithrombotisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.
    809829/0902
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