SE452624B - Sett att framstella n?722-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt godtagbara salter derav - Google Patents

Sett att framstella n?722-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt godtagbara salter derav

Info

Publication number
SE452624B
SE452624B SE7800512A SE7800512A SE452624B SE 452624 B SE452624 B SE 452624B SE 7800512 A SE7800512 A SE 7800512A SE 7800512 A SE7800512 A SE 7800512A SE 452624 B SE452624 B SE 452624B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
alkyl
substituted
arylsulfonyl
hydrogen
argininamide
Prior art date
Application number
SE7800512A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7800512L (sv
Inventor
S Okamoto
R Kikumoto
Y Tamao
K Ohkubo
T Tezuka
S Tonomura
A Hijikata
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Okamoto Shosuke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/760,672 external-priority patent/US4093712A/en
Priority claimed from US05/760,668 external-priority patent/US4073913A/en
Priority claimed from US05/760,929 external-priority patent/US4101653A/en
Priority claimed from US05/760,745 external-priority patent/US4066773A/en
Priority claimed from US05/760,676 external-priority patent/US4097472A/en
Priority claimed from US05/776,195 external-priority patent/US4097591A/en
Priority claimed from JP6650877A external-priority patent/JPS6010028B2/ja
Priority claimed from US05/804,368 external-priority patent/US4131673A/en
Priority claimed from US05/804,331 external-priority patent/US4140681A/en
Application filed by Mitsubishi Chem Ind, Okamoto Shosuke filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of SE7800512L publication Critical patent/SE7800512L/sv
Publication of SE452624B publication Critical patent/SE452624B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C07D327/08—[b,e]-condensed with two six-membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

452 624 2 är ett heltal 0 eller 1, (2) 114 m5 1 m ' där Rl* är -COOR6, vari R6 är väte eller C l-C m-alkyl, varje RS är väte eller Cl-Clo-alkyl, och rn är ett heltal l eller 2, Rfi är substituerad i 2- eller 3- ställning, och R 5 kan vara substituerad 1 2-, 3-, 4-, 5- eller G-ställning, (3) æOH -N \... m2 (a) CDOH -N 0 \__/ eller (5) OOH -N och Ar är en fenylgrupp substituerad med minst en substituent vald bland amino, Cl-Cm-alkylamino, C l-Cm-acylamino, C l-Cw-hydroxialkyl, fenyl, C7-Cw- fenylalkyl och C l-Cl O-hydroxialkoxi; en fenylgrupp substituerad med minst en substituent vald bland hydroxi, C l-Cj- alkyl och C l-Cw-alkoxí, och minst en substituent vald bland C7-Cl2-aralkyl, CÉ-Cçalkylkarbonyl och fenyl; en fenoxifenyh, dibensotienyL, 9,9-dioxodibensotienyl-, fenoxatíinyk, kinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl- eller akridinylgrupp, som var och en är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper valda bland hydroxi, C l-C m-alkoxi och C l-C w-alkyl; 2,3-dihydro-kinoxalin-Zß-dion; en C9-CI¿-cykloalkylfenyl-, fluorenyl-, tioxantenyl eller ZH-kromenyl-grupp, som var och en är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper 10 15 20 452 624 3 valda bland hydroxi, Cl-Clo-alkyl, Cl-Cm-alkoiri, Cz-Cm-alkoxikarbonyl och oxo; eller B-cyklohexyl-lß-etoxikarbonyloxifenyl; och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Typiska föreningar enligt uppfinningen innefattar: 1- [Nz-(kinolin-S-sulfonyfi-L-arginyl )-4-metyl-Z-piperidinkarbonsyra 1- [N2-(3-metylkinolin-S-sulfonyfl-L-arginyl ] -4-metyl-Z-piperldinkarbonsyra l- [Nz-(B-etylkinolin-S-sulfonyD-L-arginyl]-ü-metyl-Z-piperidinkarbonsyra - Nz-(Z-fenoxatiinylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl-glycin Nz-(Z-fluorensulfonyl)-L-arginyl-N-(Z-metoxietyßglycin 1- fN2-(lß-metoxi-B-cyklohexylbensen-l-sulfonyU-L-arginyl ] -ll-metyl-Z-piperidin- karbonsyra.
Enligt uppfinningen framställs föreningarna med formeln I genom att man a) avlägsnar NG-substituenten från en NG-substituerad Nz-arylsulfonyl-L- argininamid med formeln HN . *c _ n - cnzcnzcuzclxacon un” I | n" H-Nsflz R' l Ar där R och Ar har den ovan angivna innebörden, R' och R" är valda bland väte och skyddsgrupper för guanidinogruppen och åtminstone en av R' och R" är en skyddsgrupp för guanidinogruppen, genom acidolys eller hydrogenolys, eller b) låter en Nz-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid med formeln nu \c - n - cflgcngcnzcucox f | “zu i; rmso 2 I Ar 1D 15 452 624 4 där Ar har den ovan angivna innebörden och X är halogen, reagera med ett aminosyraderivat med formeln RH där R har den ovan angivna innebörden, eller c) låter en L-argininamid med formeln HN\ C ~ 1:1 ~ CllzClizCflz-CEHCOR H Na Hzn 2 där R har den ovan angivna innebörden, reagera med en arylsulfonylhalogenid med formeln ArSOzX där Ar har den ovan angivna innebörden och X är halogen, och att man, om så önskas, hydrolyserar den erhållna reaktionsprodukten, och eventuellt överför en erhållen förening med formeln I till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
Avlägsnandet av NG-substituenten från en NG-substituerad-Nz-arylsulfo- nyl-L-argininamid enligt förfarandevariant a) ovan kan sätt: aN\_ _ HN /c - m ~ cugcagcflgcncoa r » | I .R" HN R' | Ru! "Net V c - N - cagcngcflgcflcon (xïx) H'/ I | ' I R" NH2 RI uušš c - N - cugcugcflgcacon (xx) .HN./ , | | R" Hwsoz Rn _ l A1' Arsogx illustreras på följande (V) -*å (VII) 10 15 20 25 30 452 624 HN\ ___; c - N - crlacugclxgcncon (I) / l " 1 H2N n imsog 1 Ar I formlerna ovan har R, Ar, X, R', R" och R'" den ovan angivna innebörden.
Nz-arylsulfonyl-L-argininamiden (I) framställs genom att man avlägsnar NG-substituenten från en NG-substituerad N2-arylsulfonyl-L-argininamid (XX) med hjälp av acidolys eller hydrogenolys.
Acidolysen utförs vanligtvis genom att NG-substituerad-Nz-arylsulfonyl- L-argininamiden (XX) förs i kontakt med ett överskott av en syra såsom vätefluorid, väteklorid, vätebromid eller trifluorättiksyra utan lösningsmedel eller i ett lösningsmedel såsom en eter (tetrahydrofuran, dioxan) en alkohol (metanol, etanol) eller ättiksyra vid en temperatur från -l0°C till l00°C, företrädesvis lO°C till 60°C, och helst vid rumstemperatur, under en tidrymd av 30 minuter till 24 timmar.
Produkterna isoleras genom avdunstning av lösningsmedlet och över- skottet av syra eller genom rivning med ett lämpligt lösningsmedel, följt av filtrering och torkning.
Tack vare användningen av överskott av syra är produkterna vanligtvis syraadditionssalter av Nz-arylsulfonyl-L-argininamiderna (I), vilka lätt kan omvandlas till en fri amid genom neutralisering.
Avlägsnandet av nitrogruppen och oxikarbonylgruppen, t.ex. bensyloxi- karbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, åstadkommas lätt genom hydrogenolys.
Pâ samma gång omvandlas bensylesterkomponenten, som kan ingå i R- gruppen, till en karboxylgrupp genom hydrogenolysen.
Hydrogenolysen utförs i ett reaktionsinert lösningsmedel, t.ex. metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioxan, i närvaro av en väteaktiverande katalysator, t.ex. Raney-nickel, palladium eller platina, i väteatmosfär vid en temperatur från 0°C till lösningsmedlets koktemperatur, och företrädesvis l0°C till 80°C, under en tidrymd från 2 timmar till 120 timmar.
Vätetrycket är inte kritiskt och det är tillräckligt med atmosfärstryck.
Nz-arylsulfonyl-L-argininamiderna (I) isoleras genom filtrering av kataly- satorn, följt av avdunstnlng av lösningsmedlet och kan renas på samma sätt som beskrivs nedan för förfarandevaríant c).
De som utgångsmaterial använda NG-substituerad-Nz-arylsulfonyl-L- argininamiderna (XX) kan framställas genom kondensering av en NG-substítue- rad-NZ-substituerad-L-arginin (III) (vanligtvis är NG-substituenten nitro eller acyl, och Nz-substituenten en skyddsgrupp för aminogruppen såsom bensyloxi~ 10 452 624 6 karbonyl, tert-butoxikarbonyl eller liknande) och ett motsvarande aminosyraderi- vat (IV), (formlerna III och IV anges nedan i samband med förfarande c)),selektiv avspjälkning av endast Nz-substituenten från en NG-substituerad-NZ-substi- tuerad-L-argininamid (V) med hjälp av katalytisk hydrogenolys eller acidolys, och därefter' kondensering av den sålunda erhållna NG-substituerad-L-argininamiden (XIX) med en arylsulfonylhalid (VII), företrädesvis en klorid, i närvaro av en bas i ett lösningsmedel. Dessa reaktionsbetingelser är som beskrivs nedan för kondensationen av en L-argininamid med en arylsulfonylhalid och avlägsnandet av en NG-substituent från en NG-substituerad-Nz-arylsulíonyl-L-argininamid ovan.
Kondensationen av en Nz-arylsulfonyl-L-arginylhalid med ett aminosyra- derivat enligt förfarandevariant b) ovan kan illustreras på följande sätt: H HN\ | C ~ N - CH2CH2CH2CHC0OH II un; + Arsozx (v11) __; HN\ *f H N/c - N - cugcugcugcucoon (rocï) --> 2 I HNso2 I Ar m' *s i* H N/C - N - cflzcflzcflzcricox (un) 2 I rmsoz I Ar + RH (Iv) -> unš *f /c - N - cazcnzcugoucon (I) H N 2 HNS02 | Ar 10 15 20 25 30 35 452 624 7 I formlerna ovan har R, Ar och X den ovan angivna innebörden.
Nz-arylsulfonyl-L-argininamiden (I) framställs genom kondensation av en Nz-arylsulfonyl-L-arginylhalid (XXII), företrädesvis en klorid, med minst en ekvimolär mängd av ett aminosyraderivat (IV).
Kondensationsreaktionen kan utföras utan tillsatt lösningsmedel i närvaro av en bas. Tillfredsställande resultat uppnås dock vid användning av ett lösningsmedel, såsom basiska lösningsmedel (dimetylformamid, dimetylacetamid, etc) eller halogenerade lösningsmedel (kloroform, diklormetan, etc.).
Den mängd lösningsmedel som kan användas är inte kritisk och kan varieras från ca 5 till 100 gånger Nz-arylsulfonyl-L-arginylhalidens (XXII) vikt.
Föredragna kondensationsreaktionstemperaturer är i omrâdet från -lO°C nu so°c och företrädesvis fran zo°c :in so°c. Reakfionsnaen är inte kritisk, utan varierar med det använda aminosyraderivatet (IV). Iallmänhet är en tidrymd från 5 minuter till lO timmar användbar. _ Den erhållna NZ-arylsulfonyl-L-argininamiden kan isoleras och renas på samma sätt som beskrivits ovan.
Den som utgångsmaterial för kondensationen nödvändiga Nz-arylsulfonyl- L-arginylhaliden (XXII) kan framställas genom att en NZ-arylsulfonyl-L-arginin (XXl) får reagera med minst en ekvimolär mängd av ett halogeneringsmedel såsom tionylklorid, fosforoxiklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller fosfor- tribromid. Halogeneringen kan utföras med eller utan tillsatt lösningsmedel.
De föredragna lösningsmedlen är klorerade kolväten, såsom kloroform och diklormetan, och etrar, såsom tetrahydrofuran och dioxan.
Den mängd lösningsmedel som skall användas är inte kritisk och kan variera från ca 5 till 100 gånger Nz-arylsuifonyl-L-argininens (XXI) vikt.
Föredragna reaktionstemperaturer är i området från -l0°C till rumstem- peratur. Reaktionstiden är inte kritisk utan varierar med halogeneringsmedlet och reaktionstemperaturen. l allmänhet är en tidrymd från 15 minuter till 5 timmar användbar.
De Nz-arylsulfonyl-L-argininer (XXI), som är utgângsmaterial för fram- ställningen av Nz-arylsulfonyl-L-arginylhaliderna (XXII), kan framställas genom kondensation av L-arginin (II) med en väsentligen ekvimolär mängd av arylsulfo- nylhalid (VII) med en metod liknande den som beskrivs nedan för kondensationen av en L-argininamid med en arylsulfonylhalid (iörfarandevariant c)). _ Kondensationen av en L-argininamid med en arylsulfonylhalid enligt förfarandevariant c) ovan kan illustreras på följande sätt: 452- 624 8 HN \ :LC - N - cngcngcflgcucoou llzN | | H NH, nN\\ :C ~ N ~ CflzCllgClizCl-ICOOH HN l | l R" HN R' I Rm + RH HN ÉC - N - CHQCHQCHQCHCOR HN I I ' l Ru .HN R' I Rm HN\\ :C '- N _ CH2CH2CH2CHC0R HZN l I H NH2 + ArSOQX HN ÉC - N' - CH2ClI2CH2CIlC0R HQN | | n uNsog l AI' I formlerna ovan har R och Ar den ovan angivna innebörden; X är halogenj R"' är en skyddsgrupp för ol-aminogruppem såsom bensyloxikarbonyl eller tert-butoxikarbonyl; R' och R" är valda bland väte och skyddsgrupper för guanidinlogruppen, såsom nitro, tosyl, trityl, oxikarbonyl och liknande; och minst* (II) -à (HI) (IV) -> (v) --> (VI) (v11) --> (I) en av R' och R" är en skyddsgrupp för guanidinogruppen.
Nz-arylsulíonyl-L-argininamiden (I) framställs genom kondensation av en L-argininamíd (VI) med en i huvudsak ekvimolär mängd av en arylsulfonylhalíd (VII), företrädesvis en klorid. 10 15 '20 25 452 624 9 Kondensationsreaktionen utförs vanligtvis i ett lämpligt, mot reaktionen inert lösningsmedel i närvaro av överskott av en bas såsom en organisk bas (trietylamin, pyridin) eller en lösning av en oorganisk bas (natriumhydroxid, kaliumkarbonat) vid en temperatur från 0°C till lösningsmedlets koktemperatur under en tid av 10 minuter till 15 timmar.
De föredragna lösningsmedlen för kondensationen innefattar bensenl- dietyleter, dietyleter/ vatten och dioxan/vatten.
När reaktionen avslutats extraheras det bildade saltet med vatten, och lösningsmedlet avlägsnas med standardmetoder, såsom avdunstning under reduce- rat tryck, för att bilda Nz-arylsulfonyl-L-argininamiden (I), som kan renas genom rivning eller omkristallisation med något lämpligt lösningsmedel såsom dietyl- eter/tetrahydroíuran, dietyleter/ metanol och vatten/ metanol, eller kan kromato- graferas på silikagel. i De L-argininamid-utgângsmaterial (VI), som krävs för kondensationsreak- tionen, kan framställas. genom att man skyddar guanidino- och a-aminogrupperna hos L-arginin (II) via nitrering, acetylering, formylering, ftaloylering, trifluor- acetylering, p-metoxibensyloxikarbonylering, bensoylering, bensyloxikarbonyle- ring, tert-butoxikarbonylering eller tritylering och sedan kondenserar den bildade NG-substituerad-NZ-substituerad-L-argininen (III) med ett motsvarande amino~ syraderivat (IV) med en konventionell metod, såsom syrakloridmetoden, azid- metoden, blandad-anhydridmetoden, aktiverad-estermetoden eller karbodiimid- metoden, och därefter selektivt avlägsnar skyddsgrupperna från den bildade NG- substituerad-Nz-substituerad-L-argininamiden (V).
Aminosyraderivaten (IV), som är utgångsmaterial för framställningen av NG-substituerad-Nz-substituerad-L-argininamiderna (V), representeras av följan- de formler: 1 H-N/ (xx) \cH(ca l coon n 2 n 3 “z “4 coon H - (X) H_N (xx) R x-Gü i s coon ooa H -N 0 H _N , , (xn) (xm) 'lo 15 20 25 452 624 10 I formlerna ovan har R 1, RZ, RB, R u, R 5 och n den ovan angivna innebörden. I Aminosyraderivaten med formeln (IX) ovan kan framställas genom kondensation av ett haloacetat, B-halopropionat eller li-halobutyrat med en lämplig amin med formeln R INHZ. (Se J. Org. Chem., _23 728-732 (1960)).
Kondensationsreaktionen utförs vanligtvis utan "något lösningsmedel eller i ett lösningsmedel, såsom bensen- eller eter, i närvaro av en organisk bas, såsom trietylamin eller pyridin, vid en temperatur från 0°C till 80°C under en tidrymd av 10 minuter till 20 timmar. När reaktionen fullbordats separeras det bildade aminosyraderivatet med konventionella metoder såsom extraktion med ett lämpligt lösningsmedel eller avdunstning av reaktionslösningsmedlet och därefter rening genom destillation under reducerat tryck.
Bland aminosyraderivaten är aminosyra-tert-butylesterderivaten före- dragna, eftersom dessa lätt omvandlas till andra esterderivat genom acidolys i närvaro av en motsvarande alkohol med användning av en oorganisk syra (HCl, 142504, etc.) eller en organisk syra (toluensulfonsyra, trifluorättiksyra, etc.).
Följande schema illustrerar det förfarande som används för framställning av Z-piperidinkarbonsyraderivaten (X): NaOCl f;É}'R5 """“* H xoH Hon \ Rs -___; R5 .___., »v N' 'cl g (XIV) (xv) (xvI) 'Rs H20 _ Rs (lfäïcmr (at) i (googla H H (XVII) (Kl/III) Vid den första reaktionen i schemat ovan får en på lämpligt sätt- substituerad piperidin (XIV) komma i kontakt med en vattenhaltig natriumhypo- kloritlösning vid en temperatur från - °C till 0°C. Den bildade produkten (XV) isoleras genom extraktion med ett lösningsmedel, exempelvis dietyleter, och behandlas sedan med kaliumhydroxid i en lägre alkanol som lösningsmedel för att bilda 1,2-dehydropiperidinen (XVI). lnverkan av cyaneringsmedel, exempelvis vätecyanid eller natriumcyanid, omvandlar LZ-dehydropiperidinerna (XVI) till motsvarande Z-cyanoanaloger (XVII). Hydrolys av 2-cyanopiperidinerna (XVll) till Z-piperidinkarbonsyrorna (XVIlI) sker genom behandling av Z-cyanopiperidinerna (XVII) med en oorganisk syra såsom saltsyra eller svavelsyra. l0 15 20 25 30 35 452 624 ll _ De arylsulfonylhalider (VII) som är utgångsmaterial för framställning av . Nz-arylsulfonyl-L-argininamiderna (I) kan framställas genom halogenering av de önskade arylsulfonsyrorna eller deras salter, exempelvis natriumsalter, genom konventionella, för fackmannen välkända metoder.
I praktiken utförs halogeneringen utan lösningsmedel eller i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. halogenerade kolväten eller DMF, i närvaro av ett haiogeneringsmedei, exempelvis fosforoxiklorid, tionylklorid, fosfortriklorid, fos- fortribromld eller fosforpentakiorid, vid en temperatur från -,l.0°C till 200°C under en tidrymd av 5 minuter till 5 timmar. När reaktionen fullbordats hälls reaktionsprodulden på isvatten och extraheras sedan med ett lösningsmedel såsom eter, bensen, etyiacetat, kloroform eller Liknande.
Arylsulfonylhallden kan renas genom omkristallisation ur ett lämpligt lösningsmedel såsom hexan, bensen eller liknande.
Det är för fackmannen välkänt att ett esterderivat av Nz-arylsulfonyl-L- argininamiden (I), där RB eller Ré är alkyl, kan framställas av ett karbonsyraderivat av Nz-arylsulfonyl-L-argininamiden, där Ra eller RE är väte, genom konventionella förestringsmetoder välkända för fackmannen. Det är också välkänt att karbonsyraderivatet kan framställas av esterderivatet genom konventionella hydrolys- eller acidolysmetoder. De betingelser, under vilka förestreringen, hydrolysen eller acidolysen- skall utföras, är uppenbara för varje fackman.
I Nz-arylsulfonyl-L-argininamiderna (I) enligt uppfinningen bildar syra- additionssalter med ett flertal olika oorganiska oêzh organiska syror. Vissa av N2- arylsulfonyl-L-argininamiderna, som innehåller en fri karboxylgrupp, vari RB eller RS är väte, bildar salter med ett flertal olika oorganiska ochrorganiska baser. _ _Produkten från de ovan beskrivna reaktionerna kan isoleras l fri form eller i saitform. Dessutom kan produkten fås som ifarmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter genom att en av de fria baserna får reagera med en syra såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosfor- syra, ättiksyra, citronsyra, maleinsyra, bärnstenssyra, mjölksyra, vinsyra, giukon- syra, bensoesyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensul- fonsyra eller liknande. Pâ liknande sätt kan produkten fås som farmaceutiskt godtagbara salter genom att en fri karbonsyra får reagera med en bas såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid, trietylamin, prokain, di- bensylamin, 1-efenamin, N,N'-dibensyletylendiamin, N-etyipiperidin eller liknan- de.
Likaså leder behandling av salterna med en bas eller syra till regenere- ring av den fria amiden. 10 15 20 25 30 35 452 624 12 Som ovan nämnts kännetecknas de enligt föreliggande uppfinning erhållna NZ-arylsulfonyl-L-argininamiderna och salterna därav av sin ytterst specifika hämningsaktivitet hos däggdjur mot trombin samt av deras betydande avsaknad av toxicitet, och dessa föreningar är därför användbara som diagnostiska reagens för bestämning av trombin i blod och/eller för att medicinskt kontrollera eller förhindratromboser.
Föreningarna är även användbara som hämmare av rblodplättaggrega- tioner. Den antitrombotiska aktiviteten hos NZ-arylsulfonyl-L-argininamiderna enligt uppfinningen jämfördes med motsvarande aktivitet för ett känt antitrom- botiskt medel, Nz-(p-tolylsulfonyfi-L-argininmetylester, genom bestämning av fibrinogen-koagulationstiden. Mätningen av fibrinogenkoagulationstiden utfördes på följande sätt: ' Likstora prov om 0,8 ml fibrinogenlösning, som framställts genom upplösning av 150 mg bovinfibrinogen (Cohn fraktion 1), erhållet från Armour Inc., i 40 ml av en borat-saltbuffert (pH 7,4) blandades med 0,1 ml borat- saltbuffert, pH 7,4 (kontroll) eller en provlösning i samma buffert, och 0,1 ml trombinlösning (5 enheter/ml), erhållen från Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., sattes till lösningarna på isbad.
Omedelbart efter blandning överfördes reaktionsblandningen från isbadet :in en bad som hölls vid 2s°c.
Koagulationstiden bestämdes som tiden mellan överföringen till 25°C- badet och tidpunkten för det första uppträdandet av fibrintrâdar. I de falludâ inga läkemedelsprov tillsattes var koagulationstiden 50-55 sekunder. Försöksresulta- ten är sammanställda i Tabell 1. Uttrycket "koncentration nödvändig för att förlänga koagulationstiden med en faktor två" är den koncentration av en aktiv substans som krävs för att förlänga den normala koagulationstiden 50-55 sekunder till 100-110 sekunder.
Den koncentration som krävdes för att förlänga koagulationstiden med en faktor tvâ var för det kända antitrombotiska medlet NZ-(p-toIyIsuIfonyD-L- argininmetylester 1.100 pm. Hämmarsubstanserna visas i Tabell 1 med uppgift om R och Ar i formeln (I) och om additionskomponenten.
När en lösning innehållande en Nz-arylsulfonyl-L-argininamid enligt uppfinningen administrerades intravenöst till djurkroppar, upprätthölls den höga antitrombotiska aktiviteten i det cirkulerande blodet från en till tre timmar.
Halveringstiden för de antitrombotiska föreningarna enligt uppfinningen i cirkulerande blod visades uppgå till ungefär 60 minuter; de fysiologiska betingelserna hos värddjuret (råttor, kaniner, hund och chimpans) bibehölls väl.
Experimentell minskning av fibrinogen hos djur orsakad av infusion av trombin kontrollerades tillfredsställande genom samtidig infusion av föreningarna enligt 10 452 624 13 uppfinningen.
Värdena för akut toxicitet (LDjo) bestämdes genom intravenös admi- nistrering av substanser med formeln (I) till möss (av hankön, 20 g) och varierade frân ca 150 till 600 mg per kilo kroppsvikt. ~ Representativa LD 50-värden för de enligt uppfinningen framställda föreningarna visas i den följande tabellen: i Förening HN\ , u N>c - Nu - (crrgßoi-icon LDSO (mg/kg) 2 f imsogar Ar R i [í:]\0CH«/C53 *§::>"°“3 25o - Boo \ cn3 coon \ C113 ÛÜNZF i -N m ' coon /C n f; 2 5 ~;::>~cu3 - 300 N . coon /CHQ-í 1 ~lIi!L-ll!! *N\\ ° 260 _' cnzcoou Som jämförelse är LDw-värdena för Nz-dansyi-N-butyl-L-argininamid och Nz-dansyl-N-metyl-N-butyl-L-argininamid mindre än 10 mg per kilo.
De terapeutiska medlen enligt föreliggande uppfinning kan tillföras till däggdjur, inklusive människa, separat eller i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare, vilkas andel bestäms av föreningens löslighet och kemiska karaktär, det valda administreringssättet och av farmaceutisk standardpraxis. 10 15 20 25- -30 35 452 624- . 14 Exempelvis kan föreningarna injiceras parenteralt, dvs. intramuskulärt, intravenöst eller subkutant. För parenteral administrering kan föreningarna användas i form av sterila lösningar innehållande andra lösta substanser, exempelvis tillräckligt mycket koksaltlösning eller glukos för att göra lösningen isotonisk. Föreningarna kan administreras oralt i form av tabletter, kapslar eller granuler, innehållande lämpliga excipienter såsom stärkelse, _laktos, socker och i liknande. Föreningarna kan administreras sublingualt i form av pastiller eller tabletter,ai vilka varje aktiv substans blandas med socker- eller majssirap, ' aromatiseringsmedel och färgämnen och sedan dehydratiseras tillräckligt för att göra blandningen lämplig för pressning till fast form. Föreningarna kan administreras oralt i form av lösningar, som kan innehålla färg- och aromatise- ringsmedel. Läkaren bestämmer den dosering av föreliggande terapeutiska medel som är mest lämpad för människor, och doseringen varierar med administrerings- sättet och den speciellt valda föreningen. Dessutom beror doseringen på den specielle patienten som ska behandlas.
När kompositionen administreras oralt, krävs en större mängd aktiv ~ substans för att åstadkomma samma effekt som åstadkommas av en mindre mängd given parenteralt.
Den terapeutiska doseringen uppgår generellt sett till 10-50 mg/kg aktiv substans parenteralt, 10-500 mg/kg oralt per dag. Efter denna allmänna beskrivning av uppfinningen kan en mera fullständig förståelse därav erhållas med “hänvisning till vissa speciella exempel, som är medtagna endast för att illustrera uppfinningen och inte är avsedda att begränsa densamma, om inte annat anges. _ En farmaceutisk komposition innehållande en förening enligt uppfinningen som aktiv ingrediens kan föreligga i de former som beskrivits ovan. g Speciellt föreligger sådana kompositioner i enhetsdosform.
Exempell (Al BÉâdibsfeefienyisaäqlfitä-afsiflin Till en väl omrörd lösning av 83,6 g L-arginin i 800 ml l096-ig kaliumkarbonatlösning sattes 112,7 g Z-dibensotiofensulfonylklorid i 800 ml bensen. Reaktionsblandningen omrördes vid 60°C i 5 timmar, under vilken tid produkten föll ut. Efter l timme vid rumstemperatur filtrerades fällningen och tvättades med i tur och ordning bensen och vatten, varvid man fick 127 g (7696) Nz-(Z-dibensotienylsulfonyl)-L-arginin.
(Bl i!Éßadibsfeafšeylsylfaiflklfafsiflflwzrw En suspension av 4,21 g NZ-(Z-dibensotienylsulfonyD-L-arginin i 20 ml tionylklorid omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. Tillsats av kall torr dietyleter gav en fällning, som uppsamlades genom filtrering och tvättades ett 10 15 20 25 30 35 452 624 ' 15 flertal gånger med torr dietyleter, varvid man fick NZ-(Z-dibensotlenylsulfonyl)- L-arginylklorid.
(Cl EÉiëdibsaßefßnvlsyäeiidkfa-efsinflítlaltylslysin-ts:a-.ëlßflefitet Till en omrörd lösning av 2,67 g N-butylglycin-tert.-butylester i 20 ml kloroform sattes försiktigt den ovan erhållna N2-(2-dibensotienylsulfonyD-L- arginylkloriden. Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperatur i 1 timme.
Vid slutet av denna tidrymd tvättades reaktionsblandningen tvâ gånger med 20 ml mättad natriumkloridlösning och indunstades till torrhet. Återstoden revs med en liten mängd dietyleter, varvid man fick en amorf fast substans. Denna uppsamlades genom filtrering och omfälldes ur etanol/etyleter, varvid man fick 3,1 g (4996) NZ-(Z-dibensotienylsulfonyD-L-arginyl-N-butylglycin-terL-butylester.
LR. (kan: 3350, mo, 1625 cm* Analys - beräkna: för c28H39o5N5s2.1/2H2so3 (procenfi: C, 53,31; H, 6,39; N, 11,10 Funnet (procent): C, 53,21; H, 6,146; N, 10,89 uï-Qftbgeeaavialiewteafßauaebyutgiven Till en lösning av 2,00 g Nz-(Z-dibensotienylsulfonyD-L-arginyl-N-butyl- glycin-terL-butylester i 20 ml kloroform sattes 50 ml 1596 HCI/etylacetat.
Reaktionsblandningen omrördes i 5 timmar vid rumstemperatur. Därefter indunstades reaktionsblandningen till torrhet. Återstoden tvättades flera gånger med torr dietyleter och kromatograferades på 80 ml Daiaio SK 102 jonbytar- harts (200-300 mesh, l-Ü-form, tillverkad av Mitsubishi Chemical Industries Limited) packat i vatten, tvättades med vatten och eluerades med 396-ig ammoniumhydroxidlösning.
Den fraktion, som eluerades med den 3%-iga ammoniumhydroxidlös- ningen, indunstades till torrhet, varvid man fick 0,9 g (5396) Nz-(Z-dibensotienyl- sulfonyh-L-arginyl-N-butylglycin i form av en amorf fast substans. LR. (KBr): 3350, mao, 1210 cm* Analys beräknat för C2¿¿H31N5O5S2 (procent): C, 54,01; H, 5,86; N, 13,12 Funnet (procent) C, 53,78; H, 5,97; N, 12,96 Exempel 2 W Eëkdibsfläefšnylssä°ßfitkar:imdàtQ-mstsæietxlklysineiflae: Till en omrörd lösning av 2,42 g N-(Z-metoxietyfiglycinetylester och 4,0 ml trietylamin i 50 ml kloroform, som kyldes på ett is/salt-bad, sattes portiansvis 7,0 g Nz-(Z-dibensotienylsulfonyD-L-arginylklorid, erhållen enligt ovan. Reak- tionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Därefter tillsattes 50 ml kloroform och kloroformlösningen tvättades tvâ gånger med 25 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i 10 15 20 25 30 35 , reaktionsblandningen och kromatograferades pâ 200 ml Daiaion 452 624 16 vakuum.. Den oljiga återstoden tvättades med etyleter, varvid man fick 5,5 g pulverformig NZ-(Z-dibensotienylsulfonyD-L-arginyl-N-(Z-metoxietyfiglycinetyl- ester. i Analys beräknat för C25H23O6N5S2J/2H2SO3 (procent): C, 50,49; l-i, 4,07; N, 11,78 C, 50,22; H, 4,18; N, 11,51 (ß) 1.1Éšflibsffiefšavlsslßßnflkk-afsmflflšâ-Lflsæáafrika/sia Funnet (procent): En lösning av 5,5 g Nz-(Z-dibensotienylsulfonyD-L-arginyl-N-(Z-metoxi- etyfiglycinetylester i 15 ml metanol och 15 ml 2N NaOH-lösning värmdes till 40°C och hölls vid denna temperatur i 10 timmar. Därefter koncentrerades SK 102 jonbytarharts (200-300 mesh, Hïform, tillverkat av Mitsubishi Chemical Industries Limited) packat i vatten, tvättades med etanol/vatten (l:4) och eluerades med etanol/vatten/NHuOl-l (lO:9:1). Huvudfraktionen indunstades till torrhet och tvättades med etyleter, varvid man fick 3,05 g (62%) Nz-(Z- dibensotienylsulfonyD-L-arginyl-N-(Z-metoxietyDglycin i form av en amorf fast substans. l.R. (KBr): 3400, 1630, 1280 cm'l Analys - beräknat för C23H29O6N5S2 (procent) C, 51,57; H, 5,46; N, 13,08 Funnet (procent): C, 51,35; H, 5,63; N, 12,86 Exempel 3 <4) lSÉ-.aliíæ-.Nf-lëüelæat°i Till en omrörd lösning av 28,4 g NG-nitro-N2-(tert.-butoxikarbonyl)-L- arginin i 450 ml torr tetrahydrofuran sattes i tur och ordning 12,4 ml trietylamin och 12,4 ml isobutylklorformiat, varvid temperaturen hölls vid -5°C. Efter 15 minuter tillsattes 35,0 g N-butylglycin-bensylester-p-toluensulfonat, 12,4 ml trietylamin och torr tetrahydrofuran, varefter blandningen omrördes i 15 minuter vid -5°C. Därefter värmdes reaktionsblandningen till rumstemperatur. Lösnings- medlet avdunstades och återstoden upptogs i 400 ml etylacetat samt tvättades med i tur och ordning 200 ml vatten, 100 ml 5%-ig natriumvätekarbonatlösning, 100 ml 1096-ig citronsyralösning och 200 ml vatten. Etylacetatlösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet löstes återstoden i 20 ml kloroform, och lösningen pâfördes på en kolonn (80 cm x 6 cm) av 500 g silikagel packad i kloroform. Produkten eluerades först med kloroform och sedan med 3% metanol/kloroform. Den fraktion som eluerades från 396 metanol/kloroform indunstades till torrhet, varvid man fick 26,0 g (5696) NG- nitro-Nz-(terL-butoxikarbonyll-L-arginyl-N-butylglycin-bensylester i form av en s1rap.1.R.(1<ßr)= 3300, 1740, 1690 em* 10 15 20 25 30 35 452 624 17 (ß). Efi*ëLæI-fueui/kàkëafxlslxefrlesflSxlsëe-hxtfibëë. nu en amrörd lösning av 26,0 g N -nino-N -uern-buroxikarbonyn-L- arginyl-N-butylglycinabensylester i 50 ml etylacetat sattes 8,0 ml 1096 torr HCl/etylacetat vid 0°C. Efter 3 timmar satte man till denna lösning 200 ml torr etyleter för att fälla ut en viskös, oljig produkt. Denna filtrerades och tvättades med torr etyleter, varvid man fick 20,8 g NG-nitro-L-arginyl-N-butylglycin- bensylester-hydroklorid i form av en amorf fast substans.
(C) 09-11tfmNfíäsykæfßzyi-fiamsëfæiieavlsilhfeßxlkla-ansmßßkfairyl- alxsífrlænfixësía Till en omrörd lösning av 2,33 g NG-nitro-L-arginyl-N-butylglycin- bensylester-hydroklorid i 10 ml vatten och 40 ml dioxan sattes i tur och ordning 1,26 g natriumvätekarbonat och 2,2 g B-cyklohexyl-ll-metoxifenylsulfonylklorid vid 5°C, och omrörningen fortsattes i 3 timmar vid rumstemperatur. Därefter avdunstades lösningsmedlet och återstoden löstes i 100 ml etylacetat samt tvättades med i tur och ordning 10 ml 1 N saltsyralösning, 20 ml vatten, 20 ml 596 natriumvätekarbonat och 10 ml vatten. Etylacetatlösningen torkades över vattenfritt natriumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet kromatografera- des återstoden på 50 g silikagel packad i kloroform, tvättades med kloroform och eluerades med 396 metanol/kloroform. Den med 396 metanol/kloroform eluerade ffakiianen indunstades, varvid man fick 2,6 g (77%) NG-nirro-Nz-(z-eykiohexyi- ll-metoxifenylsulfonyD-L-arginyl-N-butylglycin-bensylester i form av en amorf fast substans. 1.11. (kan: 3300, 2920, mo, 1640, 1250 em* Analys - beräknat för C3Zl-IILGOSN6S (procent): C, 56,95; H, 6,87; N, 12,46 Funnet (procenfi: C, 56,49; H, 6,63; N, 12,38 (Dl .NÉ-íäßxlileisxxkft-æsfsefsfirlë*dëavltlfiefzi/i-.Nåstzlslzëft Till en lösning av 3,00 g NG-nitro-Nz-(B-cyklohexyl-ll-metoxi-fenylsulfo- nyD-L-arginyl-N-butylglycin-bensylester i 50 ml etanol, 10 ml ättiksyra och 10 ml vatten sattes 0,5 g palladium-svart, varefter blandningen skakades i en vâiteatmosfär i 50 timmar vid rumstemperatur. Därefter filtrerades etanollös- ningen för att avlägsna katalysatorn samt indunstades till torrhet. Återstoden tvättades flera gånger med torr etyleter och kromatograferades på 80 ml Daiaion SK 102 jonbytarharts (200-300 mesh, Hïform, tillverkat av Mitsubishi Chemical Industries Limited) packat i vatten, tvättades med vatten och eluerades med 396-ig ammoniumhydroxidlösning. Den från 396-ig ammonium- hydroxidlösning eluerade fraktionen indunstades till torrhet, varvid man fick 1,5 g (7296) Nz-(B-cyklohexyl-li-metoxifenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin i form av en amorf fast substans. 10 15 20 25 30 35 452 624 18 1.R.(1<ßr)= 3350, 2920, mao, 1250 cm* Analys - beräknat för CzjHqlNéOjSl (procent) _ C, 55,63; H, 7,66; N, 12,98 Funnet (procent): C, 55,32; H, 7,39; N, 12,84 Exempel 4 r W mkbådastå-msasseffæetaxifsuysuaayyfl-fiæwn; ï-mstvkâ-xziaeziëinleëewef.
Till en väl omrörd lösning av 2,05 g etyl-1-(NG-nitro-I.-arginyD-ll-metyl- 2-piperidinkarboxylat-hydroklorid och 1,26 g NaHCO3 i 10 ml vatten och #0 ml dioxan sattes portionsvis 2,2 g B-cyklohexyl-li-metoxibensensulfonylklorid, varvid temperaturen hölls vid 0°C. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Därefter indunstades reaktionsblandningen till torrhet. Återsto- den upptogs i 50 ml etylacetat, och etylacetatlösningen tvättades med i tur och ordning 1096-ig citronsyra, mättad natriumkloridlösning, mättad natriumvätekar- bonatlösning och mättad natriumkloridlösning. Etylacetatlösningen indunstades, och återstoden kromatograferades pâ silikagel packad i kloroform samt eiuerades med kloroform innehållande 396 metanol. Huvudfraktionen indunstades till torrhet, varvid man fick 2,6 g etyl-l-[NG-nitro-Nz-(B-cyklohexyl-lß-metoxiben- sensulfonyD-L-arginyl ) -li-m et yl-2-piperi dinkarboxylat.
LR. (KBÛ: 3400, 17321635, 1250 cm'l (B) šw;kißlzdâ-sikbhesidieffiemëeflxlsulfeflxQ-Lfssiflzllütfaeiyl-Z- aineiiéinleabswši-ecífet Till en lösning av 2,6 g etyl-l-(NG-nitro-NZ-(B-cyklohexyl-ll-metoxi- fenylsulfonyD-L-arginyl)-li-metyl-Z-piperidinkarboxylat i 40 ml etanol, 10 ml vatten och 20 ml ättiksyra sattes 0,5 g palladiumsvart, varefter blandningen skakades i väteatmosfär i 15 timmar vid rumstemperatur. Lösningen filtrerades för att avlägsna katalysatorn samt indunstades, varvid man fick en oljig produkt.
Omfällning med etanol/dietyleter gav 2,4 g etyl-l-[Nz-(B-cyklohexyl-ll-metoxi- fenyIsUIfonyD-L-arginyl]-ll-metyl-Z-piperidinkarboxylat-acetat.
(C) 1-1Eflfxlëflztiexxkkmäfaxifewë¶ís>fyD;1-;a:s¿wi);&fnëflé; iaiaeziëelezbswšszfa - En lösning av 2,4 g etyl-1-fNz-(B-cyklohexyl-ll-metoxiienylsulfonyD-L- arginyl]-lt-metyl-Z-piperidinkarboxylat-acetat i 10 ml etanol och 10 ml N NaOH- lösning omrördes över natten vid rumstemperatur. Därefter koncentrerades reaktionsblandningen och löstes i 10 m1 vatten. Lösningen neutraliserades med 2 N HCl-lösning, varvid man fick en vit, gummiartad fällning, som löstes i 150 ml kloroform. Kloroformlösningen tvättades med mättad NaCl-lösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, varvid man fick 1,52 g 1- [ N 2-(B-cyldohexyl-lß-rrnetoxifenylsuIfonyD-L-arginyl ] -lf-metyl-Z-piperidinkar- 452 624 19 boxylsyra i form av en amorf fast substans.
LR. (KBr): 3350, 2920, 1620, 1250 cm'l ¶ Analys - beräknat för C26HMO6N5S (procent) - C, 56,60; H, 7,149; N, 12,70 5 Funnet (procent): C, 56,51; H, 7,53; N, 12,68 Exemp_el5 'sogcl No nu .H 4 H am) u(cnz)gcixçoiOcxi3 ou3 No2S;1¿.N(C“2)3C,,c0©-ca3 - éooßt > “ _ NH coon: Niig 1-1c1 i S02 (Ü ' CH W ëwet-iflizsz-re-zvs;taalready/areast-emeeenili-flí-ßse» 11-2:sšßxllfiflsiykš-iziizeàsiwlsfiawyia: 10 Till en väl omrörd lösning av 0,08 g etyl-l-(NG-nitro-L-arginyD-li-metyl- Z-piperidinkarboxylat-hydrokloríd oçh 3,03 g trietylamin i 200 ml kloroform sattes portionsvis 3,69 g B-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinsulfonylklorid, var- vid temperaturen hölls vid 5°C. Reaktionsblandningen omrördes i 5 timmar vid rumstemperatur. Vid slutet av denna period tvättades reaktionsblandningen med 15 mättad NaCl-lösning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Kloroformlös- ningen ipdunstades, och återstoden kromatograferades på sílikagel packad i kloroíorm och eluerades med kloroform innehållande 396 metanol. Huvudfrak- tionen indunstades till torrhet, vilket gav 3,61 g (6296) ety1-1- [Nz-(B-metyl- 1,2,3,l:-tetrahydro-S-kinolinsulfonyD-NG-nitro-L-arginyl ) -lß-metyl-Z-piperldin- 20 kar-boxylat som en amorf fast substans. m (Kan: saoo, mo, 1635 cm* 3 Nmxucoaoo) 8 (ppmh e,s(1H,f),7,1(1H,d), 7,4(1ii,d) Nogna _ .
NH; §(cu2)3cnco -cu3 NH%?_NH(cH2)3cHC° CH3 l m: I _ coomt , fu ïfl coon: so H \ u ci13coou É3[ïlcH3 (j{ïlcn3 10 15 20 25 452 624 20 (B) šukL-Lfïziâ-Lflsfzxl;hää'tßifalufßs-åëmefißelßeflzâ-Lezswzll- 2-51:aftëeaexiáinkswswëtaßsea Till en lösning av 3,00 g ety1-1-fNz-(B-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-8- kinolinsulfonyD-NG-nitro-L-arginyl]-4-metyl-2-piperidinkarboxylat i 100 ml eta- nol och 20 ml ättiksyra sattes 0,9 g palladiumsvart, och blandningen skakades sedan i vätgasatmosfär i 15 timmar vid rumstemperatur. Lösningen filtrerades för eliminering av katalysatorn och indunstades, vilket gav en oljig produkt.
Omíällning med etanol/dietyleter gav 2,38 g (78%) etyl-l- [N2-(3-metyl-l,2,3,4- tetrahydro-S-kinolinsulfonyD-L-arginyl ] -4-metyl-2-piperidin-karboxylatacetat.
Nuzp-mflcxig ) gciicoi -cn3 mig -N1-z(c1-r2 ) 3CHcONQ-CU3 "u NH coon: NH »Im COW 'so ----'-°"> Flßa | 2" * :in Kf? cH3 CH3 (C) L-.Ef!ÉEffsB/kllå-âä-:eielin*æåkiflsliflsulfefn/Dá-:azsiflxü14; Lflsfxtëráasflfllifikafèaxzlëyse En lösning av 2,00 g ety1-l- (NZ-(B-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinsul- fonyD-L-arginyl]-4-metyl-2-piperidinkarboxylat-acetat i 20 ml etanol och 10 ml N NaOH-lösning omrördes över natten vid rumstemperatur. Därefter neutralise- rades reaktionsblandningen med 2N HCl och koncentrerades i vakuum, vilket gav en gummiliknande fällning, som extraherades 3 gånger med 150 ml kloroform.
Kloroformlösningen tvättades med mättad NaC1-lösning, torkades över vatten- fritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, vilket gav 1,45 g (8596) 1-(N2-(3- metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-S-kinolinsulfonyß-L-arginyl J -4- metyl-Z-piperidinkar- boxylsyra som en amorí fast substans.
IR (KBr): 3400, 1620, 1460, 1380 cm'1 Analys - beräknat för C23H3605N6S (procent) C, 54,31; H, 7,13; N, 16,52 C, 54,09; H, 7,00; N, 16,80 Olika andra Nz-arylsulfonyl-L-argininamlder eller syraadditionssalter Funnet (procent): därav syntetiserades i enlighet med tillvägagångssättet i de ovanstående exemplen, och testresultaten är sammanställda i Tabell 1. .onwà wwáfl gå inom ox/ o / w N .l = . 0.1.; 638 2.3 3:» møón _\//\_\ ~ Q Å.. own fl onwå 3.3. män nwåa n o / z / n 2 1 _. _ /O umwi. 6.35 ßfim... Inn. nä: ox z \ . I GL 5 03; .onnå mi? mëw 5.2 _ Å. n ... _. nmuREzÛ» .__ 95:" .ooin ¶=nÅä wwé Gå: . 03:. 63.." šåfl uni. åám n n . 960 n SQN 63A 3.2 å; 3.2 _. 1 _ 2 owwå .Eåfi nwé mwém n, mn moouwmu/ . nmoo . ¶ w enwå .Sin åxå S6 ~QR nmu~mo~mo~mu\z ©| Éuö 03; 65.4 2:3 36 mnán :Röäu/ nmö/ _ | . z.. fl onwJ .onnå moáfi flwé 2.3 n ow nmuo~mu~mo\ © z m n. någšß -må f 2 fusß pmsflßw» .wäšø .Hwmmxw :owpmfismmøwfl .ë|~om|z..: .ha TBC .må pmm mämnfoš Iflwmw . m flwdnwm _. _ Yzwm .Pohm . m ä M.. . o lflmum Fuum .Hmm www. mouæuwmuumuwmunzuu Hmsmfimwswëwfim .xfiwhm ...Emnm mmâumn nofl . ¶ m lä _ Imnumwuaou _. .HHwnwmB 452'èà4 22 wo oßuå moåfl ncå mwáa m ~ 1 ._ ä. mami .ooín ._92 min 3.: _ owNÅ 3. En 3. n mn. .R møoowmu / N MJ-O .I Zl _. AH _ _ _ . . . n:uo~mo~mu\ .
QS .n 23 n m.. 2 w.. n Rån 0 Nw ~ H an. Z.. wa. a NN. Om MNNQOGUWIU m n N _ /Zl ou N om ä.. n N N \ mnßl.. .omnÅ mßÅS.. ßQ-a maåvn . 200 m0 Su . omwà mTw." wæá níwm ~ | =ooo~mo/z| \_ wÖ m onwà .ooín íuwfl mwá .Sån n=u~:u~..now.:o\ / o oRà 2.3 wmiw mošn mmoowmo/ \z w nnwïn .OOJÅU amfnfl Onßm Nfiïzn nIUON=QN=0\ / omnà N92 mfiw wwån mooommo/A.. \z _/ ß n _ 3 a nmu~mu~=u~æu\. / \ awwå .coin wmåä wïw :än :i m. . z _.. . u Aßëñxwv wš. Anouxdm .lmmum m. .ä .
PTEL wowmë Mmowwwfifimmwwfi n TB; .må uwfišw. "måga .Hwmmvflm lwmflwfl .mmflmflænm _ \z~= >ofim . umöflmswn "män __ lsmmm ...Hflmwm än .Hmm mooxouæowmowmofihfio/É . _ . | lsm> ms s . . . wšumsmamuflmëwflm. Mflmäm Ewfim lmwuflmusoa 2? nmoø owwå Sån wné nnén w Ü n nå .. _. u mu\ . när" .cnnå Sâfl 36 nnén @ _ :o :nífl .ånå nwáfl woš nwšn u z©z .S . Il .o mnëå .onnä nwáfl 34. n«.__n Q 1 _ H , . n ~ ~ _ Täwå .onwå mudd 3.» .åån m u .vä f , . h H.N I = I onšå .ooín mflåfi nmé innn ® ¶ n onNJ 63:.. mäå wuš nwån m~oo~:u/z m3 Q nd n TO l O . l owmyw .oøïn Ãåfi wwå. øonn _n~mu\ Q . flnnwå nmšfl wfln moån u. .. moouwmu/a... N. .Ä ooßå .coin måna ann wwén . - nmuoumo~mu\. __". nå; wmáfl .En Ramn d æoouuzu/A \ _ w Ü oåå .onnå 3.2 än Éšn .nmu~mu~mu~mu\ / _ z . _: o Öhflånmv .wßfufißflkmw lwflæwuw m .2 .A ä. . . wofië mm uwa mmwfl. nä < _ .nn Tßw.. .mä vmzšw “mnflflm .Hwmmvfim ...mmflflfl unuwwmwmfimwwfl .sïwomuænm , z~m >9Hm _ pmšwhwn "män lzmmw lflflmum ”Bm nå.. .www mouzoumuwmunmouznum _ wåuwåmnwucwëwfim .Mnwäm innan ...nmäømz men» u /zm lmfivnwuzou 24 452 524 oSÄ 2.3 3.... wnå: n N W.. nmfluwouwzo/ gg . ~ om = z. .ä oïä .agé .E42 Éá ._92 mo@..~=u\ n SEJ nnåfl ...då »mån :woowzo/ :oo ß . . .a | c N \./.| nu oSà .coin .Sïøà ..~w.w 91mm Q ä.. :u 9 f 03:" wëwfl. .níw ma. wn n =~oo~:o/ Û a ._ z. - QÉJ .coin 5.3 S6 nwšn Qw:u\ _ onufi moåfl min nïwn Qmé H I . .flN oää 628 N12 3A 2.23 _ a .onïfl wëufl mmá nwšn onwå .coin wwåfl m1» ššm n ._ ._ É oN owHà .nmnå 2.2 moé .üïwm n m mwouwmu/f. ma . . - n . .- lv OS; Såå _32 36 91% .o ..~=u\ @ , w - z = o Aänñxwv wš. »B ä ummwww m. å UOPQE Q NE .S Hu. I. . .HS ñTai wmqšfim “wanna .Hwmmvflm ...mmsfls Qomu .Qfwwox .nvhømuzaæ oh TBC .må pmm mHw .wšo lflwmw m. m Swfinmm _ zwx > m x.. n . .. . .áfizvm på... .How mfiu m°uzo~zo~mu~mo|z|u\ mäfimfimhmuflwëwflm. vflfimäß lämna Swzum: 50.3. m Iz: IMHHQWOQOM oiflfl wnáfl wfw woån _ __ - __ QQ ___ 03:.. 521m nwåfl oná 51mm 4.31. .Éflå 3.2 äè main _" 9. ._ f. .. .. @ MN N 60%; .Små »QS Sá nwán hl. rëmwflï. .SEJ Råd SÅ Rån o d. u .ño | _. @ mm mNwJ.. .coin .šwwfl wnå wínn m _ _ _ . . . nmuo “Sw .Ra H 2 3 E. m 2 R q .. _, Q 5 nå; 538 âáfi S6 nwih Q v _ .. 03; ...RJ E12 3.» Sán ä J . h-N I z WN o~wJ .onfiå npåfl S4. :män ®\\ _ næuo onNà šwwå mw-un nnÅ. .Fßwm a .TO l nmnvm? nN oNmJ.. .onnå oëw... mi» owén :Neu . ® . Ei . m. .. __ .z m u Önfläwv få fo Mmm lmææflfiew. m 3. _13 E: Wwøwwfi æmwp __: _ _ _ ä Täs .æå uwšm "wnflflb .Hmmmxm lmmnfln .wwfiwmflmowfl . .år omluïm z~= >onm _ Éšmäfi äfiö. :ämm :Små på så m? ä§u~ä~=uë?.,vu\ mhflmnmampflwëwfim . vflmäm länk swwwwfiwwfiwww m I z: 26 452 624 . næuo 53; 3.3 34. åán n: < @ 0.1... .coin noÅH .EG næén. ._ moounzo @\ mn nmwu~ou . . nzo ofiå 3.2 wnå. Nmén n | ..| nn oNwà .coin ofiufl 3.» owén Û _. _ _ zwou . . . nmu QnNÄ Éåfl 3.» ßwšh 96 o Q a | .f fn Sw; .Sin mfifi 3.» äšfl 96 , 9 _ mwoo om~Ä .øÉÄ 915 Sá 914m n få.. O nn 4 -á 1 . .. . n nßoñ ~ 1 o o . . v 2.6 H n n 2 S. 3 w å nn moon 4 03; 2:3 wná wwfnn . Q m Q . . .. z: n 0.2.3. 636 E23 3.» Sån .~ Û ä N _ :Nov o omid mméfl nova moån Kl) q ._ r ä OS; .S35 2.2 2A Rån . .KL . :Neu z m _ A . .HQ .X0 v m>w......wqm~weflmw. lmåwm m.. .å faen; .Hwmmxm wovmš wwowmmflwfwmwx Ifluuæ. _ .
Tšs .mä umåää. "wnwsb lswmw lmmsflfi .mmflmdfimm ..<..~om¿_~..=. å: >o%.m umflxmfiwn .wfiö mxmfla .Ifinmpm www .Hmm m3» moo=u~=o~mu~:o|z|u\. mæfimsmnmusmamflm ímxflmäm ...Emam nsmkfum: :BU m lä lmauswosom 452 624 27 än; 63; _53 36 ÉnR Nära . \ \ .
ONUTn .nhfi.fi HNoMH .aW-W flfi-nm, : N I : / IR- NJ 1.2; .Omni 943 36 9.3 vä; ...Ra 32 .Sé »nå _. ~ .. _. S wmwå .ømnâ 3.3 Níw mwéu ošwå .Råå 3.3 mTw mwšm _. ~ m .. _. 2 of; .ownà 3.3 RQ oæán ONWJ.. ~0Qfl.fi WW-WH mfi-W äß-afi : N fiN-O I S mn z . .omnfin ...mia næßfl nuß onén ~ ._.. o \ 9.5 . _. . .. 0%; .Sin 3.3 äé .Rsn . ._ 1:. R in; 63; wïwfl Rá Sån n .Hm> m . a .... \ .
Sw: .Råå 8.3 .and .vwâ 3 ~ n o 5.0" än R mwoo z zu 2» .Hm z u o Önsšmv m2? .Wow mm .àqoflw a | .i :m3 ämsm 2.3.: wowwwflwwwwp -så _ . .ë Tnä .mä uwšäm "wanna Inmmm lmmcwn . .nmzwflnmw .ëuwownwflrz zwz Pofim umfifimnwn .umfiñ ßxmfla ...Zmpm ppm .Hmm WG moo=u~=o~=u~=u|=|u\ mhfimfimnmunmëwflm lmxwmè innan .Smflwwwmmwmww = Iz: 452 624 nnfiå 9.13 øwó Sån ~=z Ûumnnb oowÄ ._ N I ._ f© m... onnå nnáfl níw äén . :sou QÛà muáfl 3.» coin 395V åwå nmïnßm ~ .. 9.6 z.. m q S. øwnå .Ééfl wnš o~.._n m oLTw ¶ oïi. 62.» 3.2. “m6 .Sån moou~mu . _ ~ va.. ._ m5 nwwå .Énä nméfi 3.6 nmI-n nmuowzowmu . _ _ ~ 9898 93 d .än H ßáfl nwé wßán :oou :u/ / “__ . . v... _ owwå .coin wßzfi. ...JG .Rån n ma ~_|~:o\ .,_\ ONALfi .Ävmfi-.n MN. ha. mO.w mm-OW 1000M30 _ _ w Vz| _. ...a oNwJ 63:.. maáfl 36. aoåm nmuowzuwæu onfiå .nmnÄ 2.3 Dum Sån mooowæu \ nmu .Hwfiwnm .u o N wz.. 1 _ n: onwå 6.35 .ådfl owé woán Q :u . . z m . u .m5 »åwvfimw lmwæ%nw m .å få . Hwmmw ägg mmowwfiäwww. U < .h N _ . á ïfla .än uwšm .wnwflb Iam ...m Sw: mmflmflnnw <1 emßflfim AN: Pofim umsxmfimn "wfiö mxmfifl lfiflwum ppm .Hmm www z°u=u~=u~=ow=u|z|o\. mäfimnmhmuzmëmfim lmxwm .Émhm .šmbumfi flowv, x IE..
|M.HHÉUUQOVH 452 624 rdwmuwxuwmu “n~.~ Hw.nH ~m.w wn.ww _ vmnn QSà .. w .. .. ...n UUHQ ømnå nínfl wfw wwán “SJ 8.2 3G 2.3 nä. . wflm cow. n . _. w .. ._ moxuwz; nn Wmfi oonå 2.2 mná Sá... xowxowmuo nmflå 3.2 m6 mw-on vvmnní oowà _. w Ö _29 wmån øonä wall 36 3:3 mowmuwzuo mnflfi Nnlww ~n.w nwån nn Ûwhnv owwh ._ w .. .. onnä 3:2 36 ïán u :owäwä owHà ...wlä omö øoån n _ om gwfinv oGà _. omnå 3.13 36 mïwn G . æocw .
.RHÃ wwáw 2.» 31% . mmquëuw Awwfinv og. w HmPdßA w .n nn z.. .m4 onnä 913. wnš øwén IMHPHUUGOM w z z o Ön: .Nwv m5» fimßxmm Imflæww. m .å . fzså .Hmmmxm woumë wmowwäflmmwwu . U < . . .ha ïfls .mä vmåšm “mäns lsmmw lmmflfis .mmfimá om wfwomnzn: _ -w . EXE , umzxmnwn wwflfi mxmwa lfiflmum uum .www ww mou:ww=owzuw=u..z1u\v m mšnmflmfimucwawflm .Imxwwäß läka .šmšunc 20.3 m :JE 452 624 30 nnífl »nå . .
A w oNwÄ d.. .nu n mm S Q u .Éunnå fiåfl “än -¿._ d .. šouwmu/ . m n=u~xuw~=u~=u\zx Q __/ on fimflfn Nfi-wfl WQ-fl a. O \ Aøw owoå . nä: e H r.. . _ Ave. - n w.. wfl nan mná: N | :ooumzul . _ n:um~=u~__u\./.. \.J / nn . ~ / \ S: H 3.3 âd Enn Ofiw~fi ~ßfqïfl flfi-hfl »~O.W wW-hm N 3.0 _. mn owwà 3.2.. msn floän n; _ . :w .n .bßfn m: nu Nm.m wn-nn .n nnÅv I IOQUNWU/ QMÖ G omwïn un.w.n mßÅ. øN-wn . o Ofivïn .bnïïn mW-Nd Nfl-N MAÜWW N. N ÉOOUNIO mwmflüO. .. / | . nmu«mo~=u«=u.\z Ö nn Uwä mnfià mnåfl ßw.w .Sån Q V nå Oflwfn w .Hwïnßm m . u .B än." G12 2.6 3.2 ~ .. 3%". moåfu Z I U Adefi Q Afiäåav flßgfiæ W _ | mm Mmm lm w Tëc .män mössan “wanna nswwfim uopws .wwowwa swBfi ...www m .2 »msxmnmn umfiö. mxwflw . immun: nwmwfiuwmmcx _ m Hmsmaßpswswfiw 1335 läwww iwwmuwmwflwww ..<..~3¿.~..= w .øwwn Hmamzmwmww mou:u~:u~zu~:o|z|u\z m m . m lä 452 624 o H. . nå må . . _ ~ H om w H mo m nu on wooowmouzo/ onoå .oo_...n 3.3.. mTw wnán N | n:uo~:u~=u\z| ._ vw PÅ; .omnå .H73 3.» dfion nä... .. zooäö \.f nä; .coin 8.3. 3.» 3% ~ V /f 8 ä nmoo ~=o~=u \ 95 . . .oxo - onwJ mn - mi» oqšn a :ooošw/ _ ao. / 3%; .coin .Nää 2; .R - Okmom, “m3 / _\ ...o Én J mnéfi 5. o 3. fä šoo ,.. ~ q - N I \. _ fl oflw o own n 3.3. and .Rån LA “nu / w .afl . . . 93; mwáfi mná mwåw :oofl _ _ w | \_ al »Ö ä oS H .ooin 3.2 :nå 3.3 .
. Nmflfl 2.3 Run .Rån mooowmu o N - @;@ G AUQHQV ømfiån :n.N.n ww-n am. mn @I~=UN2U\ z m o Önfldnmv wfiflä Mmm. lmdæwm z - h..
A75; . nmmmxm vouws owwowmä flwmufl. lflooæ. .än TSG éå. umšw. “gosa Iswmm Immflfifl . .wmnmflwww .Sïwowwzum ~ >onm umsxwflmn "wfiš mxmwfl lflflmum uum nå.. www æoomw~mu~mo~=u«z|o\z z mäflmflmfimunwswflm lmoflmmm ...nanm :mšonn zofi m á Imfiuswuflom am 452 624 32 Föreningarna i Tabell 2 nedan är framställda pâ samma sätt. I denna tabell anger lltteraturreferensen i den andra kolumnen ett sätt att framställa den förening, som anges i den andra kolumnen. 452 624 33 || I. .i n S600 . nzaunøu .ßwwæ rr , n _ OIQ ._ . o o :sou . mzwuao.. Énml Ra .ww inom.
G28 MSOO \ ._ \ za xz m / _ z.. . / l mao: nSOO nrUO .Gmfišßwww .mami ...wmo mxmnm m .öoowzu/ :o xz©z m=~oooo~__o/ z: :o z w n U - a. H 3 N \ H Ö - D |r=U\ :O /Z I :U :O /Z wvbwü oonn .a .a :oouflö / \oun = nzwowšvooouš. / oun: o |~=o\z| ® O o |~=u\z: _ a _ /_ _ 4 Huwom m . n< .awumwmgwoäš ïflwnwmwhnßumfimuuwflv . -Émomaz . zu: Bwkmv uflmm .Hmflfiw _ .Hz moušumäwzuv I :z 1 o4\o z: . flmwfiwumëmmsmmvb mmowë .amfimw flumowå HMSUOHß N HHwßmB 452 624 :ooo nzwuoou m2. Ha ål" .åfimfiëm - ©;@ @-f@mflofiu :oau n=~uoou Änmä mån mN :namn Jam :Fåšm å. w m Sö: z.. Q Q 95 z: N M _ Ho om P6 o . nzu o Å . No n « :nal owwm .æwfi nam... .Ésoo :OQO n :eocou _ NM A Qnø 31 ö ö = u: | = z: _ /lx Swom ./ P fi. 3 _ Aanmflv OwNN .mmm Uimh .uQEDO :oou m m . . w . z ooou m Å w- QMQ Ö/Ö \ . flowom m .É nwummmnhmosfiå _ Amnmfiwwwnfißumfiwvvwfl v .ëwomaz zw: ånwu »än .Hwflw az :ouzonfiwzov | :z .. ußz: dfiawumswmswmpø mmowë nmflw Homomå _ pëuoš 10 15 20 25 30 v 452 624 35 Exempel 6 Tabletter lämpliga för oral administrering.
Tabletter innehållande de nedan angivna ingredienserna kan framställas med konventionella tekniker. ' ingrediens Mängd :ner tablett ms) N2-(É-cyklohexyl-ll-metoxifenylsulfonyl»L- arginyl-N-butylglycin g 250 Laktos 140 Majsstärkelse 35 Talk i 20 Magnesiumstearat 5 Totalt #50 mg Exempel 7 Kapsiar för oral administrering.
Kapsiar enligt nedan tillverkades genom omsorgsfuli blandning av satser av ingredienserna och påfyllning av blandningen på hård-gelatinkapsiar. ingrediens Mängd r kapsel ma) iæ-O-cyklohexyi-ä-metoxifenyisulfonyD-L- arginyl-N-butylglycin 250 Laktos 250 Totalt 500 mg Exempel 8 Sterii lösning för infusion.
Följande ingredienser löstes i vatten för intravenös perfusion och den bildade lösningen steriiiserades.
, Ingredienser Mängd (g) NZ-(B-cykiohexyl-li-metoxiíenylsulíonyD-L- arginyl-N-butylglycin 25 Buffertsystem Enligt önskemål Glukos 25 ' Destillerat vatten 500 Efter denna fullständiga beskrivning av uppfinningen är det uppenbart för varje fackman, att många ändringar och modifikationer kan göras inom ramen för uppfinningens grundtanke, sådan den anges här.

Claims (5)

1. 452 624 36 PATENTK RAV l. . Sätt* att framställa en Nz-arylsulíonyl-L-argininamid med íornieln l' I HN \ . c - N - cuzcuzcflzcncon (1) H N/ I 1 2 n rmso | 2 Ar där R är (I) R / 1 en (cflzlncoon3 R2 där R l är Cz-Cm-alkyl, Cz-Cw-alkoxialkyl, Cz-Cw-alkyltioalkyl, (Zz-Clo- 5 alkylsulfinylalkyl, C7-C1 s-aralkyl, Ca-Cxo-cykloalkyl, Cu-Cm-cykloalkylalkyl, fUffUfYf. IGIFGNYdIOfUIIUryI, tetrahydro-Z-pyranylmetyl, 2- eller ï-pyridylmezyl eller íenyl; Rz är väte eller C l-Cm-alkyl; R3 är väte eller C l-Cw-alkyl; och 10 n är ett heltal 0 eller l; (2) R4 där Ru är -COORQ vari Rs är väte eller C l-Clo-alkyl, varje Rs är väte eller Cl-Cw-alkyl' och m är ett heltal l eller 2; Ru är substituerad i 2- eller 3- ställning och R 5 kan vara substituerad i 2, 3, ll, 5- eller ö-ställning; 10 15 452 624 37 (3) (IJOH -N \.. al: (ß) CIJOH -N 0 \_./ eller (5) 00!! -N och -Ar är en íenylgrupp substituerad med minst en substituent vald bland amino, C l-C m-alkylamino, C l-Cm-acylamino, C l-Cm-hydroxialkyh fenyl, C7-Cm- fenylalkyl och C l-Clo-hydroxialkoxi; en fenylgrupp substituerad med minst en substituent vald bland hydroxi, C1-C5- alkyl och C l-Cm-alkoxi, och minst en substituent vald bland C7-C12-aralkyl, Cz-C6-alkylkarbonyl och fenyl; en fG-FNXifGHl/lw dibeflwtienyln 9,9-dioxodibensotienyl-, fenoxatiinyb, kinolyl-, 1,2,3,ll-tetrahydroklnolyl- eller akridinylgrupp, som var för sig är osubstituerad eller substituerad med en eller flera grupper valda bland hydroxi, Cl-Cm-alkoxi och C l-C m-alkyl; 2,3-dihydro-kinoxalin-2,3~dion; en C9-Cl6-cykloalkylfenyh, fluorenyl-, tloxantenyl eller ZH-kromenyl-grupp, som var för sig är osubstituerad eller substltuerad med en eller flera grupper valda bland hydroxi, C l-Cw-alkyl, C l-Cm-alkoxi, Cz-Cm-alkoxikarbonyl och oxo; eller B-cyldohexyl-lß-etoxikarbonyloxifenyl; 10 15 452 624 38 och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat avattman a) » avlägsnar NG-substituenten från en NG-substituerad Nz-arylsultonyl-L- argininamid med formeln n. uN ' *c _. u - cHZcHZcHZoucOR / i mf Ra lmsoz R' . l ' Ar där R och Ar har den ovan angivna innebörden, R' och R" är valda bland väte och skyddsgrupper för guanidinogruppen och åtminstone. en av R' och R" är en skyddsgrupp för guanidinogruppen, genom acidolys eller hydrogenolys, eller b) låter en Nz-arylsulfonyl-L-arginylhalogenid med formeln “x c - N - cngcugcazcncox n n” | | 2 H IiNïOZ ' Ar där Ar har den ovan angivna innebörden och X är halogen, reagera med ett aminosyraderivat med formeln RH där R har den ovan angivna innebörden, eller c) låter en L-argininamid med formeln HN\ C - lll ~ CllzCllzCliz-ÉHCOR HZN H :m2 där R har den ovan angivna innebörden, 10 15 20 452 624 39 reagera med en arylsulfonylhalogenid med formeln ArSOzX där Ar har den ovan angivna innebörden och X är halogen, erhållna reaktionsprodukten, ocheventuellt överför en erhàllen förening medjformeln I till ett far_maceutiskt godtagbart salt därav. I och att man, om så önskas, hydrolyserar den
2. Sätt enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer föreningar, där Ar är en substituerad eller osubstituerad 1,2,Bß-tetrahydrokinolylgrupp.
3. Sätt enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att acidolysen utförs genom att man för den NG- substituerade Nz-arylsulfonyl-L-arglninamiden i kontakt med ett överskott av en syra vid en temperatur fran -1o°c :m 1'oo°c. b.
4. Sätt enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att hydrogenolysen utförs i ett reaktionslnert lösnings- medel i närvaro av en väteaktiverande katalysator i väteatmosfär vid en temperatur från O°C till lösningsmedlets koktemperatur.
5. Sätt enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att Nz-arylsulfonyl-L-arginylhalogeniden får reagera med åtminstone en ekvimolär mängd av aminosyraderivatet vid en temperatur från -lo°c nu +so°c.
SE7800512A 1977-01-19 1978-01-17 Sett att framstella n?722-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt godtagbara salter derav SE452624B (sv)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/760,672 US4093712A (en) 1974-11-08 1977-01-19 N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/760,668 US4073913A (en) 1974-11-08 1977-01-19 N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/760,929 US4101653A (en) 1974-11-08 1977-01-19 N2 -arylsulfonyl-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/760,745 US4066773A (en) 1974-11-08 1977-01-19 N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/760,676 US4097472A (en) 1974-11-08 1977-01-19 N2 -arylsulfonyl-l-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/776,195 US4097591A (en) 1974-11-08 1977-03-10 N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6650877A JPS6010028B2 (ja) 1977-06-06 1977-06-06 Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩
US05/804,368 US4131673A (en) 1974-11-08 1977-06-07 N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US05/804,331 US4140681A (en) 1974-11-08 1977-06-07 N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7800512L SE7800512L (sv) 1978-07-20
SE452624B true SE452624B (sv) 1987-12-07

Family

ID=27577127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7800512A SE452624B (sv) 1977-01-19 1978-01-17 Sett att framstella n?722-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt godtagbara salter derav

Country Status (17)

Country Link
CA (1) CA1131621A (sv)
CH (2) CH633773A5 (sv)
DD (1) DD137352A5 (sv)
DE (1) DE2801478A1 (sv)
DK (1) DK150521C (sv)
FI (1) FI72316C (sv)
GB (1) GB1596971A (sv)
GR (1) GR60787B (sv)
IL (1) IL53685A (sv)
IT (1) IT1126229B (sv)
NL (1) NL187746C (sv)
NO (1) NO158681C (sv)
NZ (1) NZ186198A (sv)
PH (1) PH15913A (sv)
SE (1) SE452624B (sv)
SU (1) SU1181539A3 (sv)
UA (1) UA8370A1 (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE48623B1 (en) * 1978-08-31 1985-03-20 Mitsubishi Chem Ind Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances
SU1042615A3 (ru) * 1978-08-31 1983-09-15 Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени N @ -арил-сульфонил- @ -аргининамидов
GB9209032D0 (en) * 1992-04-25 1992-06-10 Ciba Geigy Ag New peptide derivatives
GB9426038D0 (en) 1994-12-22 1995-02-22 Iaf Biochem Int Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
US6057314A (en) * 1995-12-21 2000-05-02 Biochem Pharma Inc. Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
FR2761065B1 (fr) * 1997-03-20 2000-03-03 Synthelabo Derives de n-(arginyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN111961114A (zh) * 2020-08-03 2020-11-20 扬州中宝药业股份有限公司 一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978045A (en) * 1973-08-13 1976-08-31 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI72316C (sv) 1987-05-11
NO158681B (no) 1988-07-11
DK26378A (da) 1978-07-20
DE2801478A1 (de) 1978-07-20
SU1181539A3 (ru) 1985-09-23
FI72316B (fi) 1987-01-30
NZ186198A (en) 1980-12-19
GB1596971A (en) 1981-09-03
DK150521C (da) 1987-10-19
NO780191L (no) 1978-07-20
IL53685A (en) 1985-12-31
GR60787B (en) 1978-08-28
IL53685A0 (en) 1978-03-10
UA8370A1 (uk) 1996-03-29
NL7800448A (nl) 1978-07-21
CH648293A5 (en) 1985-03-15
PH15913A (en) 1983-04-22
CA1131621A (en) 1982-09-14
NL187746C (nl) 1992-01-02
DK150521B (da) 1987-03-16
NO158681C (no) 1988-10-19
DE2801478C2 (sv) 1991-01-31
FI780073A (fi) 1978-07-20
IT1126229B (it) 1986-05-14
SE7800512L (sv) 1978-07-20
CH633773A5 (en) 1982-12-31
NL187746B (nl) 1991-08-01
DD137352A5 (de) 1979-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0008746B1 (en) Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances
JP2501252B2 (ja) 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用
DE69919397T2 (de) Thrombin-inhibitoren
US4073914A (en) N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US6020334A (en) Piperazinones, their production and use
NO861141L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider.
JPS62230757A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
JPH0784424B2 (ja) チロシン誘導体及びその用途
NO177747B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid
NO308999B1 (no) Nye, kjemiske forbindelser, og farmasøytisk preparat inneholdende disse
EP0384362A2 (de) Glycinderivate
JPH07505876A (ja) エラスターゼ阻害剤としてのピリミジニルアセトアミド
JP2000516596A (ja) 細胞接着インヒビター
EP0579650A1 (en) Novel compounds
NO175621B (sv)
SE452624B (sv) Sett att framstella n?722-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt godtagbara salter derav
NO784354L (no) Peptidderivater og fremstilling derav
DE69625230T2 (de) Thrombininhibitoren
DE69426897T2 (de) Antithrombotisch wirkende azacycloalkyl-alkanoyl-peptide und-pseudopeptide
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US7163921B1 (en) Peptide derivatives and medicinal compositions
US5190924A (en) Peptide amides and amide dimers useful as muscle relaxants
PT93700A (pt) Processo para a preparacao de mercapto-acilamino-acidos
JPH0135000B2 (sv)
HU205769B (en) Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7800512-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7800512-1

Format of ref document f/p: F