NO784354L - Peptidderivater og fremstilling derav - Google Patents
Peptidderivater og fremstilling deravInfo
- Publication number
- NO784354L NO784354L NO784354A NO784354A NO784354L NO 784354 L NO784354 L NO 784354L NO 784354 A NO784354 A NO 784354A NO 784354 A NO784354 A NO 784354A NO 784354 L NO784354 L NO 784354L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzyloxycarbonyl
- ethylphosphonic acid
- alanyl
- amino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 157
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 157
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 145
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- -1 2-methylthio-ethyl Chemical group 0.000 description 21
- PNRXIXZOPVPLMM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNRXIXZOPVPLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N (R)-(1-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RBZNWFFBUNHRQC-KHSUWTBESA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopentanoyl]amino]-2-oxohexyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](CCC)C(=O)C(NC([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O RBZNWFFBUNHRQC-KHSUWTBESA-N 0.000 description 3
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- MFAOBGXYLNLLJE-HNNXBMFYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MFAOBGXYLNLLJE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LACZBXBXDSGMGS-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CNC1CC1 LACZBXBXDSGMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIHWEWRRKFVMEH-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 AIHWEWRRKFVMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGKNIMGNXSLCFF-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(=O)O)C1CC1 YGKNIMGNXSLCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSVFEHNNMXSGW-VDTYLAMSSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 GWSVFEHNNMXSGW-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 2
- JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- AVUUDZKTDWRXEG-NBFOIZRFSA-N [(3S)-3-amino-2-oxo-1-(2-phenylpropan-2-yloxycarbonylamino)hexyl]phosphonic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1)P(=O)(O)O)N AVUUDZKTDWRXEG-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 2
- LQCQFDGRRKXTOP-XBGLIEATSA-N [(5S)-5-amino-3-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-1-(methylamino)-2,4-dioxohexan-3-yl]phosphonic acid Chemical compound N(C)CC(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)(C([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O LQCQFDGRRKXTOP-XBGLIEATSA-N 0.000 description 2
- MSEBNAXFIZIHJN-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O MSEBNAXFIZIHJN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VOZPZBSGYPGXEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclopropylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1CC1 VOZPZBSGYPGXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OLMBOHVAVKHHTK-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2,2-dimethylpropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(N)C(O)=O OLMBOHVAVKHHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEQKVZQPWSOTI-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QGEQKVZQPWSOTI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYYYFRMTDWXMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FMYYYFRMTDWXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZJPENZWLUHJD-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 BUZJPENZWLUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXUQIQQIPCVEE-UHFFFAOYSA-N 2-(n-phenylmethoxycarbonylanilino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LDXUQIQQIPCVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBJYOJPUHTWFW-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ISBJYOJPUHTWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHJMGLYTXBGV-UHFFFAOYSA-N 2-[phenylmethoxycarbonyl(prop-2-enyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CNDHJMGLYTXBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M N-benzyloxycarbonyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-M 0.000 description 1
- ZBEPMOZEXLGCTF-UHFFFAOYSA-N O=C(C1CC1)N1CCCC(C1)NC1=NC(=CC=N1)N1C(CC#N)=CN=C1C1=CC2=C(OC=C2)C=C1 Chemical compound O=C(C1CC1)N1CCCC(C1)NC1=NC(=CC=N1)N1C(CC#N)=CN=C1C1=CC2=C(OC=C2)C=C1 ZBEPMOZEXLGCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBRZUMSFZZAGT-RITPCOANSA-N OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N[N+]([O-])=O)CCCNC(N)=N Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N[N+]([O-])=O)CCCNC(N)=N QKBRZUMSFZZAGT-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RBJYPBSHCLOYSW-DMTCNVIQSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO RBJYPBSHCLOYSW-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxobutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N 0.000 description 1
- QSCSIVICASWXCV-AMGKYWFPSA-N [(3S)-3-amino-2-oxo-1-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]phosphonic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(C([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O QSCSIVICASWXCV-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- IJIRBAMXJXUKJF-SRQCHHPUSA-N [(5S)-5-amino-3-[[(2S)-2-aminopentanoyl]amino]-1-(methylamino)-2,4-dioxooctan-3-yl]phosphonic acid Chemical compound N(C)CC(=O)C(NC([C@@H](N)CCC)=O)(C([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O IJIRBAMXJXUKJF-SRQCHHPUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COP(=O)(CN)OC FNAUIPGNLGDWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- VSCYQSVZCOFFOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[ethyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VSCYQSVZCOFFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FAKDHZBPBJCXLH-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-[hexyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CN(CCCCCC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FAKDHZBPBJCXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Peptidderivater og fremstilling derav.
Peptidderivatene ifolge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel
hvor R er hydrogen, metyl, hydroksyrnetyl,
mono-, di- eller trihalogenmetyl, R 2 en for oc-aminosyrer, slik de normalt forekommer i proteiner, karakteristisk gruppe, eller en lavere alkyl hhv. hydroksy-lavere-alkylgruppe som adskiller seg fra lavere alkyl- hhv. hydroksy-lavere-alkylgrupper som er karakteristisk for oc-aminosyrer som normalt forekommer i proteiner, R 3 lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, lavere-alkenyl, aryl- eller aryl-lavere-alkyl, og R 4betyr hydrogen eller lavere-
alkyl, n står for 1, 2 eller 3, og hvor konfigurasjonen på det med (a) betegnede C-atom er (R),
når R ^ H, og konfigurasjonen på det med (b)
betegnede C-atom er (L) når R 2 ^ H,
samt farmasoytisk fordragelige salter av slike forbindelser .
Betegnelsen "lavere-alkyl" skal i foreliggende sammenheng bety en rett- eller forgrenetkjedet alkylgruppe med fortrinnsvis opptil 8 C-atomer, f.eks. metyl, etyl, propyl,
I isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl. Eksempler på hydroksy-lavere-alkylgrupper er 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy-propyl, 4-hydroksybutyl. Betegnelsen "lavere-cykloalkyl" betyr en cykloalkylgrupps med fortrinnsvis 3-6 C-atomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl. Betegnelsen "lavere-alkenyl" betyr en rett- eller forgrenetkjedet alkenylgruppe med fortrinnsvis 2-8 C-atomer, f.eks. allyl, butenyl. Eksempler på arylgrupper er fenyl, tolyl og eksempler på aryl-lavere-alkylgrupper er benzyl, fenetyl. Betegnelsen "halo-gen" betyr fluor, klor, brom eller. jod. Eksempler på de ovenfornevnte halogenmetylgrupper er klormetyl, diklormetyl, trifluormetyl. Betegnelsen "for oc-aminosyrer, slik de normalt forekommer i proteiner, karakteristisk gruppe" betyr resten R av en naturlig forekommende a-aminosyre med den generelle formel
slik den normalt forekommer i proteiner. Således betyr R, hvis oc-aminosyren er glycin, hydrogen. Når cc-aminosyren er alanin, betyr R metyl. I metionin betyr R 2-metyltio-etyl, i serin hydroksymetyl og i tyrosin p-hydroksybenzyl. R kan også sammen med nitrogenatomet i aminogruppen være bundet i ringen som i prolin.
Når R"<*>" i formel I ikke er hydrogen, skal konfigurasjonen på C-atornet som er betegnet med (a) være (R), dvs. konfigurasjonen skal være slik som den vil bli ved erstatning av karboksylgruppen til en naturlig a-aminosyre med en PO-gruppe.
Når n står for 2 eller 3, kan R 2 bety like eller for-skjellige rester.
Foretrukne peptidderivater ifolge oppfinnelsen er slike, hvori R"<*>" betyr hydrogen eller metyl samt sådanne hvori
R 2 er en for oc-aminosyrer, slik de normalt forekommer i proteiner, karakteristisk gruppe eller en av de lavere i
alkylgrupper, slik de er karakteristiske for oc-aminosyrer
som forekommer normalt i proteiner, forskjellig lavere-alkylgruppe. Likeledes foretrukne er slike peptidderivater, hvori R 3 står for lavere-alkyl, spesielt metyl.
Eksempler på forbindelser med formel I er: (IR)-1-(sarcosyl-glycyl-L-alanylamino) -etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-metionyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-histidyl-L-alanylamino-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-seryl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-arginyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-alahyl-L-serylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-histidylamino)-etylfosfonsyre,
(sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre,
(IR) -1- ( sarcosyl-L-norvalyl-L-alanylamino)-etylf osf onsyre,
(IR) -1- (sarcosyl-L-alanyl-L-norvalylamino)-etylf osf onsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-arginyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-glycyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-arginyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-metyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino) -inetylf osf onsyre,
(IR) -1-(N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-etyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-(n-propyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-(n-heksyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-cyklopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etyl-fosf onsyre,
(IR)-1-(N-benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR) -1-(N-benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-fenyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR) -1-(N-metyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-metyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR) -1-(N-metyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(sarcosyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(N-metyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre.
Peptidderivatene kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved
at man
a) ved i og for seg kjente metoder avspalter beskyttelsesgruppen(e) fra en forbindelse med den generelle formel
3 4
hvor n, R og R har samme betydning som forut,
R 5 og R 6 står for hydrogen eller lavere-alkylbeskyttelsesgrupper, R 7en beskyttelsesgruppe,
R^° det samme som R"^" eller en beskyttet hydroksy-
20 2
I ! metylgruppe, R det samme som R , idet hver aminogruppeI kan foreligge i beskyttet form og hver eventuelt tilstedeværende annen funksjonell gruppe om nodvendig foreligger i beskyttet form og hvor konfigurasjonen på C-a tornet som er betegnet med (a) er (R) når R"<*>"<0>j4 H og konfigurasjonen på C-atomet som er betegnet med (b) er (L) når R ^ H, og b) en erholdt forbindelse med den generelle formel I om onsket overfores i et farmasoytisk fordragelig salt. Forbindelsene med formel Ia kan fremstilles ved at man kondenserer en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
idet i og m står for 0, 1, 2 eller 3, under den forutsetning at summen av i og m skal være 1, 2
eller 3, og R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R7, R10 og R<20>har samme betydning som forut.
Beskyttelsesgruppen R 7 kan være enhver velkjent aminobeskyttelsesgruppe i peptidkjemien. I en foretrukket utforelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er denne aminobeskyttelsesgruppen en aralkoksykarbonylgruppe, spesielt benzyloksykarbonyl, eller tert. butoksy-
I I karbonyl. Aminobeskyttelsesgruppen kan dog f.eks. også være en formyl-, trityl-, trifluoracetyl- eller 2-(bifenylyl)-isopropyloksykarbonylgruppen. En eventuelt i
20
R foreliggende aminogruppe kan beskyttes på tilsvarende måte. Beskyttelsesgruppen som eventuelt foreligger i en beskyttet hydroksyrnetylgruppe R kan være en vanlig hydroksy-beskyttelsesgruppe, f.eks. aralkoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl, lavere-alkanoyl, som acetyl, propionyl, aroyl,
som f.eks. benzoyl, lavere-alkyl, som f.eks. tert.butyl,
eller lavere-aralkyl, som f.eks. benzyl. Hver hydroksygruppe
20
som eventuelt er tilstede i R kan beskyttes med hver av de foran nevnte.hydroksybeskyttelsesgrupper. Hver eventuelt
20
i R tilstedeværende karboksygruppe kan beskyttes med en vanlig karboksybeskyttelsesgruppe. Således kan en karboksygruppe f.eks. beskyttes ved overforing i en alkylester,
f.eks. tert.butylesteren eller i en aralkylester, f.eks.
20
benzylesteren. Andre i R eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper kan beskyttes på i og for seg kjent måte.
Kondensasjonen av en forbindelse II med en forbindelse III kan utfores ved i og for seg kjente metoder innen peptidkjemien, f.eks. ved den blandede anhydrid-, azid-, aktiverte ester-, syreklorid-, karbodiimid- eller EEDQ-metoden (EEDQ = l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin). I en foretrukket utforelsesform kondenserer man en forbindelse II, hvor L står for 1, 2 eller 3, med en forbindelse III, hvor m står for 0.
Ifolge en metode kan man kondensere en forbindelse II med
en forbindelse III i form av et blandet anhydrid med en organisk eller uorganisk syre. Hensiktsmessig behandles en forbindelse III med en tertiær base, som et tri-lavere-alkylamin, f.eks. trietylamin, eller N-etylmorfolin, i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, diklormetan, toluen, petroleter, og det erholdte salt omsettes ved lav temperatur med et egnet klorformiat, f.eks. et lavere-alkylklorformiat som etyl-klorformiatet eller isobutylklorformiatet. Det således erholdte blandede anhydrid omsettes så hensiktsmessig in situ med en forbindelse II.. J
Ifolge en annen metode kan en forbindelse II kondenseres med en forbindelse III, idet i sistnevnte karboksygruppen er omvandlet i en syreazidgruppe. Kondensasjonen utfores fortrinnsvis i et inert organisk losningsmiddel som dimetylformamid eller etylacetat ved lav temperatur.
Ifolge en yidere metode kan en forbindelse II kondenseres med en forbindelse III, idet i sistnevnte karboksygruppen foreligger i form av en aktiv estergruppe, f.eks. 4-nitrofenyl-, 2, 4,5-triklorfenyl- eller N-hydroksysuccinimid-estergruppen. Denne kondensasjonen utfores hensiktsmessig i et inert losningsmiddel som vandig dimetylformamid, eller, dersom både R og R betyr lavere-alkyl, også i en lavere alkanol, som etanol.
Ifolge en annen metode kan en forbindelse II kondenseres med en forbindelse III, idet i sistnevnte karboksygruppen foreligger i form av et syreklorid. Denne, kondensasjonen skjer hensiktsmessig i nærvær av en base og ved lavere temperatur, fortrinnsvis i et ikke-hydrolytisk losningsmiddel.
Endelig kan man kondensere en forbindelse II med en forbindelse III i nærvær av et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller EEDQ. Denne kondensasjonen kan utfores i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller en lavere alkanol, som metanol,
etanol, ved romtemperatur eller lavere..
Kondensasjonen av en ikke-beskyttet forbindelse Ia med
en forbindelse III kan utfores på lignende måte som beskrevet for kondensasjonen av. forbindelsene II og III.
Avspaltningen av beskyttelsesgrupper fra kondensasjonsproduktet kan oppnås ved i og for seg kjente metoder,
dvs. ved metoder som er beskrevet i litteraturen hhv. er i bruk. Således kan f.eks. en aralkoksykarbonylgruppe,
som benzyloksykarbonyl, tert.butoksykarbonylgruppen eller 2-bifenylyl-isopropyloksykarbonylgruppen avspaltes ved
hydrolyse, f.eks. ved behandling med HBr i iseddik. En aralkoksykarbonylgruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl, kan også avspaltes ved hjelp av hydrogenolyse, f.eks. i nærvær av palladiumkarbon-katalysator eller platinaoksyd. Tert.bu-toksykarbonyl- eller 2-bifenylyl-isopropyloksykarbonylgruppen kan også avspaltes med HC1 i dioksan. En tritylgruppe kan f.eks. avspaltes ved behandling med fortynnet iseddik. Når kondensasjonsproduktet inneholer en 2-metyltioetylgruppe
20
som R -gruppe og en aralkoksykarbonylbeskyttelsesgruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl, skjer avspaltningen av nevnte beskyttelsesgruppe fortrinnsvis i nærvær av dietylfosfitt. eller metyletylsulfid. Lavere alkylbeskyttelsesgrupper R<5>og R kan avspaltes ved behandling med HBr i iseddik eller under anvendelse av trimetylklorsilan eller trimetylbrom-silan etterfulgt av vandig hydrolyse. Det er klart at ved nærvær av mer enn en beskyttelsesgruppe kan avspaltningen avhengig av nevnte gruppers natur finne sted i ett eller flere skritt. Fortrinnsvis anvender man dog beskyttelsesgrupper som lar seg avspalte i et enkelt trinn.
Forbindelsene med formel I er amfotære og danner folgelig salter.både med syrer og baser. For å danne farmasoytisk fordragelige salter er sterke syrer som f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensul-fonsyre. egnet eller baser som f.eks. natrium- eller ka1iumhydroksyd.
Forbindelsene med formel II, hvori t står for 0 er kjente hhv. kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.
Forbindelser med formel II med 1=1 kan erholdes ved kondensasjon av en forbindelse med formel II, hvor
står for 0 med en forbindelse med formel
20 8
hvor R er som forut og R betyr en beskyttet aminogruppe og konfigurasjonen på C-atomet (b) er som
ovenfor, <
og etterfSigende avspaltning av beskyttelsesgruppen som er tilstede i R g i kondensasjonsproduktet og, om onsket, ytterligere beskyttelsesgrupper.
Forbindelser med formel II med = 2 kan fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel II med = 0
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ ogR<20>er som ovenfor og konfigurasjonen på C-atomet (b) er som ovenfor angitt,
eller ved kondensasjon av en forbindelse med formel II med £ = 1 med en forbindelse med formel IV, og ved etterfolgende avspaltning av beskyttelsesgruppen som er tilstede i R g i kondensasjonsproduktet, samt av ytterligere eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
Forbindelser med formel II med t =3 kan fremstilles
på analog måte.
Den ved R g angitte aminobeskytteIsesgruppe kan være av samme type som R 7 . Dertil kan R 8 også bety fthalimido-gruppen.
Den foran nevnte kondensasjon med en forbindelse IV
eller V kan utfores på analog måte, som beskrevet under henvisning til kondensasjonen av en forbindelse II med en forbindelse III.
Avspaltningen av beskyttelsesgruppen(e) fra det erholdte kondensasjonsprodukt kan utfores på analog måte, som
I
beskrevet under henvisning til avspaltningen av beskyttelses-gruppene fra produktet fra kondensasjonen av forbindelsen II med III. Nåo r R 8 i kondensasjonsproduktet er en fthalimido-gruppe, kan dette omvandles i aminogruppen ved hydrazino-lyse.
Forbindelsene med formlene III, IV og V er enten kjente
eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Forbindelser med formel II, hvor i = 2 eller 3 og minst
20
en R betyr en lavere alkyl- hhv. ihydroksy-lavere-alkylgruppe forskjellig fra de lavere-alkyl- hhv. hydroksy-lavere-alkylgrupper som normalt forekommer i proteiner eller en sådan hydroksy-lavere-alkylgruppe med beskyttet hydroksy, er nye og er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Blant de nevnte nye forbindelser med formel II er de foretrukne, hvori både R og R betyr hydroksygrupper, samt de hvori R 0 er metyl, og også de hvori minst en R<20>betyr en lavere-alkylgruppe, spesielt etyl, n-propyl eller n-butyl.
Eksempler på nye forbindelser med formel II er: (IR)-1-(L-norvalyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(L-alanyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(glycyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre,
(IR)-1-(glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfon-
syre,
(IR)-1-(L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre og (L-norvalyl-L-norvalylamino)-metylfosfonsyre.
Peptidderivatene ifolge oppfinnelsen er antibakterielt virk-somme mot et stort område av gram-positive og gram-negative bakterier som Escherichia coli, Serratia marcescens, Klebsiella aerogenes, Streptococcus faecalis og Haemofhilus influenzae. Særlig gode er de mot Streptococcus faecalis og Hameofhilus influenzae, både med hensyn til virkning in vivo
og in vitro.
Peptidderivatene ifolge foreliggende oppfinnelse kan an-vendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvori de foreligger sammen med et farmasoytisk fordragelig bæremateriale. Bærematerialet kan være organisk eller uorganisk materiale som er egnet for enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Eksempler på slike bærematerialer er vann, gelatin, laktose, stivelse, magne-siumstearat, talkum, vegetabilske oljer, gummi arabikum, polyalkylenglykoler etc. De farmasoytiske preparatene kan foreligge i fast form (f.eks. tabletter, dragéer, supposi-torier eller kapsler) eller i flytende form (f.eks. losninger, suspensjoner eller emulsjoner). De kan underkastes vanlige farmasoytiske operasjoner som sterilisering og kan inneholde tilsetningsstoffer som konserverings-, stabi-liserings-, fornetning- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. Ved anvendelse av en puffer kan pH av det farmasoytiske pre-paratet selvfølgelig variere innenfor det velkjente området av farmasoytisk praksis.
Den daglige dose av peptidderivatene som gis til voksne
vil variere innen vide grenser avhengig av faktorer som det valgte peptidderivat, administreringsmetoden og in-feksjonen som behandles. Således kan f.eks. den daglige dosering for oral administrering være opptil 2000 - 4000 mg
og den daglige dose for parenteral administrering opptil
i
800 - 2000 mg. Det er klart at den daglige dosering kan gis som enkeltdosering eller i flere porsjoner, og at de nevnte doseringer, kan varieres både nedover og oppover avhengig av de individuelle krav og tilpasset de spesielle foranstalt-ninger som treffes av behandlende lege.
Eksempel 1
1. 1 Fremstilling av utqanqsmaterialet:
1.1.1 26,7 g (0,3 mol) sarcosin ble opplost i 150 ml (0,3 mol) 2N natriumhydroksyd. Den erholdte losning ble rort ved 0°C mens 75 ml 4N natriumhydroksyd og 51,3 ml (ca. 360 mmol)benzylklorformiat avvekslende og porsjonsvis ble tilsatt i lopet av 1/2 time ved en temperatur som ble holdt under 5°C. Blandingen ble rort en ytterligere time, idet man lot temperaturen stige til romtemperatur. Blandingen ble så ekstrahert med dietyleter (2 x 300 ml). Det vandige sjiktet ble fraskilt, kjolt til 0°C og under roring surgjort med ca. 25 ml konsentrert saltsyre til Congorodt. Blandingen ble rort 1 time, idet man lot temperaturen stige til romtemperatur. Blandingen ble så ekstrahert med dietyleter (3 x 300 ml). De samlede ekstrakter ble torket over natriumsulfat og inndampet. Man fikk ca. 64 g N-benzyloksykarbonyl-sarcosin i form av en olje. 1.1.2 16 g (ca. 72 mmol) N-benzyloksykarbonyl-sarcosin ble opplost i 150 ml dimetoksyetan. Losningen ble kjolt til 0°C og i rekkefolge behandlet med 8,28 g (72 mmol) N-hydroksysuccinimid og 16,3 g (72 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble så rort 16 timer ved 4°C. Det faste biproduktet ble filtrert vekk og filtratet inndampet til en olje. Denne oljen, N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimidester, ble opplost i dimetylformamid og en liten mengde av en uloselig fast substans filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med dimetylformamid til et totalt volum på 100 ml og lagret ved 4°C frem til bruk. Denne losningen betegnes i det folgende som forrådslosning. 1. 2 Fremgangsmåten;
1.2.1 4 g (15 mmol) (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre ble opplost i en blanding av 15 ml vann og 4,2 ml (30 mmol) trietylamin. Losningen ble rort ved 0°C, mens 30 ml av den foran nevnte forrådslosning av
N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimidester
ble tilsatt. Blandingen ble rort en time ved 0°C og så
16 timer ved romtemperatur. En liten mengde av en fast substans ble frafiltrert og vasket med 10 ml vann/dimetylformamid (1:2). Filtratet og vaskevannet ble slått sammen og inndampet under oljepumpevakuum. Den tilbakeblivende gummi ble opplost i 45 ml vann/metanol (1:2) og fort gjennom en kolonne av en kationbytterharpiks [B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RS03H,
100 g, friskt regenerert i syreformen og innstilt med vann/metanol (1:2)]. Eluering med vann/metanol (1:2) ga et surt eluat på ca. 400 ml som ble inndampet. Den tilbakeblivende oljen ble fordelt mellom 200 ml og 100 ml metylenklorid. Det vandige sjiktet ble igjen ekstrahert med 50 mlnetylenklorid. Losningsmiddelekstraktene ble separat ettervasket med
100 ml vann. De forenede vandige ekstrakter ble titrert med IN vandig benzylamin til pH 4,5 og inndampet til en fast substans. Omkrystallisering av denne faste substans fra 100 ml vann med kjoling, etterfulgt av filtrering og vask med vann og deretter med aceton ga 5,37 g av rnono-benzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt
246 - 247°C (spaltning), [cc]<20>= -79,1° (c = 0,5% i vann),
[oc]355= -277 (c = 0,5% i vann). Inndampning av filtra-
tet og omkrystallisering av resten fra 40 ml vann ga ytterligere 1,687 g av det onskede monobenzylaminsaltet med smeltepunkt 244 - 246°C (spaltning). Totalutbytte: 7,057 g (81%).
1.2.2 7 g (12 mmol) av monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-alanyl)amino ]-etylfosfonsyre ble opplost i en blanding av 100 ml varmt vann og 20 ml 2N ammoniumhydroksydlosning. Losningen ble fort gjennom en kolonne av den under 1.2.1 nevnte kationbytterharpiks (100 g). Elueringen skjedde med vann. Det vandige eluatet ble tilsatt 0,2 g av en 10%'ig palladiumkarbon-katalysator, 6 dråper iseddik og en mengde etanol som var
lik volumet av det vandige eluat. Blandingen ble hydro-
genert ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert. Losningsmidlet ble fjernet ved inndampning.
Den resulterende faste substansen ble omkrystallisert fra
en blanding av 50 ml vann og 50 ml etanol. Dette ga en forste porsjon av 3,5 g (86%) av et produkt med smeltepunkt 300 - 310°C (spaltning). Inndampning av filtratet og omkrystallisering av resten fra en blanding av 20 ml vann og 20 ml etanol ga en annen porsjon på 0,29 g av et produkt med smeltepunkt 302 - 303°C (spaltning). Totalutbytte: 3,79 g (93%). Begge porsjoner ble slått sammen og omkrystallisert fra en blanding av 12 5 ml vann og 125 ml etanol. Man fikk 3,385 g (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 306 - 307 C (spaltning), [oc]D 20<=>-118° (c = 0,5% i vann). Inndampning av filtratet og omkrystallisering av. resten fra en blanding av 12 ml vann og 24 ml etanol ga ytterligere 0,16 g produkt med smeltepunkt 305 - 306°C (spaltning). Totalutbytte av omkrystallisert produkt: 3,545 g (87%).
Eksempel 2
2.1. Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man fra 40 ml av forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (sammenlign eksempel 1.1.2) og 5,06 g (20 mmol) (IR)-1-(glycyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre,
etter titrering med benzylamin, inndampning og rivning med aceton, 10,7 g (95%) råprodukt med smeltepunkt ca.
195 - 205°C (spaltning). Dette produktet ble omkrystallisert fra en blanding av 80 ml vann, 200 ml etanol og 640 ml dietyleter. Man fikk 7,33 g (65%) av monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 222 - 224°C (spaltning), [a]<20>= -43.1° (c = 0,5% i vann), [a]<2>^<=><-1>55°
(c = 0,5% i vann). Ved inndampning av filtratet fra fore-gående omkrystaliisa sjon fikk man ytterligere 4,5 g av det onskede monobenzylaminsalt med smeltepunkt 220 - 224°C (spaltning).
2.2 Analogt med eksempel 1.2.2, dog under anvendelse av bare vann for opplosning foran ioneutbytteren,fikk man ut fra 4 g (7,5 mmol) av monobenzylaminsaltet av (1R)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-alanyl)amino]-
etylfosfonsyre etter inndampning med n-propanol og omkrystallisering fra en blanding av 15 ml og 30 ml etanol, 1,36 g (56%) (IR)-1-(sarcosyl-glycyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 291 - 292°C (spaltning), [a]20 -77,9°
(c =0,5% i vann), [oc]2^ = -285° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 3
3.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra 30 ml av forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (sml. eksempel 1.1.2) og 3,795 g (15 mmol)
(L-alanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre, etter riving med aceton, 8,39 g råprodukt med smeltepunkt 228 - 230°C (spaltning). Omkrystallisering fra 75 ml vann ga 6,2 g (73%) av monobenzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-alanyl) amino]-metylfosf onsyre med smeltepunkt 235 - 236°C (spaltning), [a]20 = -61,7° (c = 1% i vann), [a]365 = -215 (c = 1% i vann),
3.2 5,65 g (10 mmol) av monobenzylaminsaltet av [(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-metylfosfonsyre ble opplost i en blanding av 75 ml vann,
75 ml metanol og 2 ml kons. saltsyre. 0,5 g 10%'ig palladiumkarbon-katalysator ble dryppet til. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur under normaltrykk, katalysatoren så frafiltrert og losningen inndampet. Den faste resten ble ekstrahert med 50 ml metanol, filtrert og så vasket med metanol (2 x 10 ml) og torket. Man fikk derved en 1. porsjon av 1,387 g produkt med smeltepunkt 245 - 253<W>C ( spaltning). De samlede filtrater ble behandlet med 3 ml propylenoksyd, hvorved en hvit fast substans ble avsatt. Blandingen fikk stå ved romtemperatur 2 timer og så i kjoleskap natten over. Den resulterende faste substans ble frafiltrert, vasket med metanol og torket. Således fikk man en 2. porsjon på 1,81 g produkt med smeltepunkt 284 - 285°C (spaltning). Den 1. porsjonen ble opplost i en blanding av 50 ml vann og 50 ml metanol og losningen innstilt med 13 ml propylenoksyd på en permanent pH på ca. 5. Losningen ble inndampet, den resulterende faste substans revet med 50 ml metanol og fikk så stå under metanol natten over. Den faste substansen ble deretter frafiltrert og torket. Man fikk 1,21 g produkt med smeltepunkt 285 - 286°C (spaltning). Dette siste produktet ble slått sammen med den ovenfor nevnte 2. porsjon og omkrystallisert fra en blanding av 35 ml vann og 3 5 ml etanol. Man fikk 2,76g(85%) (sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 294 - 295°C (spaltning), [a]<20>= -78,7° (c = 0,5% i vann), [a]<2>°5= -277° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 4
4. 1 Fremstilling av utqanqsmaterialet:
5,88 g (30 mmol) (IR)-1-(L-alanylamino)etylfosfonsyre ble opplost i 50 ml vann. Til den rorte losningen ble 6,06 g (60 mmol) trietylamin og deretter 50 ml dimetylformamid tilsatt. Losningen ble kjolt til 0°C. Så ble 12,5 g (36 . mmol) tert. butoksykarbonyl-L-metionin-N-hydroksy-succini-midester i fast form tilsatt på en gang. Blandingen ble rort 2 timer ved 0°C og så natten over ved romtemperatur og deretter inndampet under oljepumpevakuum til torrhet. Resten ble tatt opp i 150 ml vann og noe faststoff frafiltrert. Filtratet ble surgjort med 10 ml kons. saltsyre og losningen ekstrahert med 100 ml dietyleter. Ekstraktet ble vasket med 75 ml vann. De vandige sjiktene ble slått sammen, fikk stå 2 dager ved romtemperatur og så inndampet til en olje. Denne oljen ble så opplost i 100 ml etanol, losningen rort og så innstilt med propylenoksyd (2x5 ml)
på en permanent pH på ca. 5. Losningen forvandlet seg til en gelatinos masse som fikk stå natten over ved romtemperatur. Filtrering ga en fast substans som ble vasket med 50 ml etanol. Man fikk således 13,2 g råprodukt med smeltepunkt 220 - 228°C (spaltning). Ved omkrystallisering fra en blanding av 1 1 vann og 1 1 etanol fikk man 8,17 g (IR)-1-(L-metionyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 250 - 2 52°C (spaltning), [a]20 -3 5,6° (c = 0,5%
i IN NaOH-losning) , [a]2°5 = -136° (c = 0,5% i IN NaOH-losning). Inndampning av filtratet og omkrystallisering
av resten fra en blanding av 250 ml vann og 500 ml etanol ga ytterligere 1,22 g produkt med smeltepunkt 250 - 252°C (spaltning). Totalutbytte: 9,39 g (95%).
4. 2 Fremgangsmåten:
4.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 (idet dog den etter fordampning av det sure eluatet fra ionebyttertrinnet erholdte rest ikke fordeles mellom vann og metylenklorid, men ekstra-heres med dietyleter) fikk man ut fra 29 ml av forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksy-succini-midester (sml. eksempel 1.1.2) og 2,4 g (7,3 mmol) (1R)-1-(L-metionyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre, etter rivning
med 100 ml aceton, 4,07 g råprodukt med smeltepunkt 218 - 222°C (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av 400 ml metanol og 400 ml eter ga som gelatinost bunnfall 3,54 g (76%) av monobenzylamin-saltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-metionyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 231 - 234°C (spaltning), [a]20=-28,6° (c = 0,6% i eddik syre) , [a]2^ = -111°
(c = 0,6% i eddiksyre).
4.2.2 3,76 g (5,9 mmol) av monobenzylaminsaltet av (1R)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-metionyl-L-alanyl) - amino]-etylfosfonsyre ble rort med en blanding av 6 ml dietylfosfitt og 12 ml av en 45%'ig losning av hydrogenbromid i iseddik ved romtemperatur 5 timer. Ved tilsetning av dietyleter utfeltes en gummi, som ble vasket ved dekantering med 75 ml dietyleter. Den tilbakeblivende gummi ble opptatt under roring i 75 ml metanol. Propylenoksyd (3x5 ml) ble satt til. Det oppstod en gelatinos masse som var vanskelig å rore. Blandingen fikk stå 1 time og ble så filtrert. Resten ble vasket med metanol og dietyleter og så torket. Man fikk derved 2,05 g av en gummiaktig fast substans. Omkrystallisering fra en blanding av 80 ml vann og 400 ml etanol ga som gelatinos felling en 1. porsjon produkt (0,53 g) med smeltepunkt 262 - 265<W>C ( spaltning). Inndampning av moderlutene og omkrystallisering av resten fra en blanding av 30 ml vann
og 180 ml etanol ga så en 2. porsjon produkt (0,16 g) med smeltepunkt 262 - 264°C (spaltning). Omkrystallisering av den 1. porsjon fra en blanding av 30 ml vann og 120 ml etanol ga (IR)-1-(sarcosyl-L-metionyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 276 - 278°C (spaltning), [a]20 = -56,0°
(c = 0,48% i frisk ferdig IN natriumhydroksydlosning,
[a]<2>g5= -217° (c = 0,48% i frisk ferdig IN natriumhydroksydlosning) .
Eksempel 5
5. 1 Fremstilling av utqanqsmaterialet:
5.1.1 9,1 g (20 mmol) N<im->bis(N-benzyloksykarbonyl)-L-histidin ble opplost i 100 ml dimetoksyetan. Den rorte losningen ble tilsatt 2,30 g (20 mmol) N-hydroksysuccinimid.' Losningen ble avkjolt til 0°C og blandet med 4,53 g (22 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble rort 2 timer ved 0°C og fikk stå natten over. Fellingen ble frafiltrert og filtratet inndampet til en gummi. Denne gummien, is/<*>, N<im->bis(N-benzyloksykarbonyl)-L-histidin-N-hydroksysuccinimid-ester, ble opplost i 40 ml dimetylformamid og den erholdte losning anvendt i etterfølgende trinn.
5.1.2 3,14 g (16 mmol) (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfon-
syre ble omsatt med den foran nevnte losning av is/<*>,N<im->bi s(N-benzyloksykarbonyl)-L-hi stidin-N-hydroksysuccinimid-ester på samme måte som beskrevet i eksempel 1.2.1. Etter opparbeiding på vanlig måte fikk man (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-histidyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 256 - 258°C (spaltning).
5.1.3 3,27 g (7 mmol) (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-histidyl-L-alanyl) amino]-etylf osf onsyre ble revet til et pulver og så rort kraftig ved romtemperatur 6 timer med en blanding
av 15 ml 45%'ig hydrogenbromid i iseddik. * 75 ml.
dietyleter ble tilsatt, hvorved en gummi ble utfelt, som ble vasket ved dekantering med 75 ml dietyleter. Den tilbakeblivende gummi ble lost i 15 ml metanol. Tilsetning
av propylenoksyd (2x3 ml) ga en fast substans. Blandingen fikk stå natten over, den faste substansen frafiltrert og vasket suksessivt med: metanol og dietyleter. Man fikk derved 2,47 g råprodukt med smeltepunkt 220 - 230°C (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av 50 ml vann og 125 ml etanol ga 2,02 g (87%) (IR)-1-(L-histidyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 242 - 245°C (spaltning),
^365 = -166° (c = 0'5% 1 vann).
5. 2 Fremgangsmåten:
5.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 ble 27 ml av forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (sml. eksempel 1.1.2) omsatt med 3 g (9 mmol) (1R)-1-(L-histidyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre. Etter 16 timer henstand ved romtemperatur hadde blandingen satt seg til en nesten fast masse. 200 ml vann ble tilsatt og den resulterende blanding ble så rort og filtrert. Filtratet ble inndampet under oljepumpevakuum (0,1 mm Hg), den erholdte faste substans revet med * 150 ml aceton, fikk stå 1/2 time ved romtemperatur og ble så filtrert. Man fikk 4,6 g (95%) produkt med smeltepunkt 238 - 240°C (spaltning). Omkrystallisering av en prove av dette produktet fra 10 ml varmt vann ga (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-histidyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 243 - 245°C (spaltning), [a]20 = -44,1° (c = 0,46% i frisk ferdig
0,1N NaOH) , [cc]3g5 = -182° (c = 0,46% i frisk ferdig 0, IN NaOH).
5.2.2 På analog måte som beskrevet under 5.1.3 fikk man ut fra 4 g (7,4 mmol) (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-histidyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre 2,82 g råprodukt med smeltepunkt 2 76 - 2 78°C (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av 30 ml vann og 60 ml etanol ga 2,47 g (69%) av monohydrokloridet av (1R)-1-(sarcosyl-L-histidyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 280 - 281°C (spaltning), [oc ]20 = -48,2°
(c = 0,5% i vann), [a]^ = -179 (c = 0,5% i vann).
Eksempel 6
6. 1 Fremstilling av utqanqsmaterialet:
6.1.1 Analogt med eksempel 1.1.2 ble 6,2 g (14,7 mmol N 1*, Nlm<->bis(N-benzyloksykarbonyl)-L-histidin overfort i N-hydroksysuccinimid-esteren. Den resulterende aktive ester (ca. 14,7 mmol) ble opplost i 25 ml dimetylformamid og den resulterende losning raskt og dråpevis ved 0°C satt til en omrort losning av 1,5 g (12 mmol) (IR)-1-aminoetylfosfonsyre i 25 ml vann og 25 ml dimetylformamid og 2,4 g trietylamid. Blandingen ble rort 2 timer ved 0°C og så natten over ved romtemperatur. En liten mengde fast substans ble frafiltrert, filtratet inndampet under oljepumpevakuum og resten igjen inndampet fra vann og så fra n-propanol. Man fikk 11,6 g rest. Denne resten ble revet med 100 ml aceton, den hvite krystallinske fellingen frafiltrert og vasket med 50 ml aceton. Slik fikk man 4,02 g (85%) av i det vesentlige rent (IR)-1-[ (IS^-benzyloksykarbonyl-L-histidyl) -amino]-etylfosfonsyre, smeltepunkt 236 - 239°C (spaltning),
[oc]D 2 0 = -18,2° (c = 0,49% i eddiksyre) . Omkrystallisering av en prove fra vann, etanol og dietyleter ga denne substansen med et smeltepunkt på 2 44 - 246°C (spaltning),
[a]<20>= -18,6° (c = 0,37% i eddiksyre).
6.1.2 7,2 g (18,2 mmol) (IR)-l-[ (ISp-benzyloksykarbonyl-L-histidyl) amino]-etylf osf onsyre ble lost i en blanding
av 50 ml iseddik og 50 ml vann. Etter tilsetning av 1 g 10%'ig palladiumkarbon-katalysator ble blandingen hydro-gener t natten over ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet inndampet og
resten ytterligere 3 ganger inndampet fra vann og så fra n-propanol. Den resulterende faste substans ble revet med 60 ml metanol og filtrert. Man fikk 4,17 g råprodukt med smeltepunkt 180°C. Omkrystallisering fra en blanding av 70 ml vann og 105 ml etanol ga 3,75 g (79%) lett hygroskopisk (IR)-1-(L-histidylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 185°C (spaltning), = -120° (c =
6.1.3 Analogt med eksempel 1.2.1 ble 7,2 g (22,5 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-N-hydroksysuccinimid-ester
med 3,93 g (15 mmol) (IR)-1-(L-histidylamino)-etylfosfonsyre. Etter filtrering ble blandingen inndampet til en olje. Behandling av denne oljen med 150 ml aceton ga 6,28 g råprodukt med smeltepunkt ca. 150°C. Omkrystallisering av en prove av dette råproduktet fra vann, etanol og dietyleter ga (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-histidyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 253 - 255°C (spaltning),
[oc]<20>= -44,1° (c = 0,5% i vann), [cc]2°5 = -152° (c =
0,5% i vann).
6.1.4 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man fra 5,87 g (12,6 mmol) av produktet fra 6.1.3 4,59 g råprodukt med smeltepunkt 197<W>C ( spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av vann og 100 ml etanol ga 1,68 g (40%) (IR)-1-(L-alanyl-L-histi-dylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 202°C (spaltning), [cx]<20>= -37,3°' (c = 0,5% i vann), [oc ]2°5=-148° (c=0,5% i vann).
J 6. 2 Fremgangsmåten:
6.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man fra 18 ml forrådslosning av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (sml. eksempel 1.1^2) og 2 g (6 mmol) (1R)-1-(L-alanyl-L-histidylamino)-etylfosfonsyre, etter rivning med aceton, 2,57 g av i det vesentlige rent (IR)-l-[(N-benzyloksyka rbonyl-sa rcosyl-L-alany1-L-hi stidyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 256°C (spaltning).
6.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra 2,5 g (4,6 mmol) (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-histidyl)amino]-etylfosfonsyre 2,25 g råprodukt med smeltepunkt 187°C. Omkrystallisering fra en blanding av 25 ml vann (med filtrering) og 150 ml etanol ga 1,20 g
(IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-histidylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 250°C (spaltning), [a]<20>= -58,6° (c =
0,5% i vann), [a]<2>g5= -214° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 7
7. 1 Fremstilling av utganqsmaterialet:
7.1.1.1 10,6 g (30 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginin oppslemmet i 500 ml petroleter ble rort med 3,03 g (30 mmol) trietylamin. Blandingen ble kjolt til -5°C.
4,11 g (30 mmol) isobutylklorformiat ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble så holdt 1/2 time ved -5°C. Det resulterende blandede anhydrid ble raskt, dråpevis og under roring ved
-5°C behandlet med en losning av 3,75 g (30 mmol) (1R)-1-aminoetylfosfonsyre i 50 ml vann (inneholdende 6,06 g
(60 mmol)trietylamin). Blandingen ble rort ytterligere 2 timer ved -5°C og så natten over ved romtemperatur. Deretter ble 150 ml vann tilsatt og fasen adskilt. Den vandige fasen ble inndampet til torrhet og resten opptatt i en blanding av 50 ml vann og 50 ml metanol. Losningen ble sendt gjennom en kolonne av en kationbytterharpiks (150 g), som beskrevet under 1.2.1. Kolonnen ble eluert med vann/metanol (1:1), det sure eluatet fordampet til torrhet og resten
igjen inndampet fra vann. Den gummiaktige resten ble fordelt mellom 150 ml vann og 100 ml etylacetat og etylacetat-ekstraktet vasket med 100 ml vann. Ytterligere ekstraksjon med vann (2 x 100 ml) ga et 2. samlet vandig ekstrakt. De vandige ekstraktene" ble inndampet. Resten ble opplost i vann/metanol (1:1) og losningen innstilt med 4N vandig benzylamin på pH 4,5. Inndampning og krystallisasjon av resten fra metanol/dietyleter ga 4,12 g av monobenzylamin-saltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl)-amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 214 - 217°C (spaltning), [cx]2<0>-16,4° (c = 0,52% i metanol).
7.1.1.2 26,5 g (75 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginin ble opplost i 200 ml dimetylformamid. Den omrorte losning ble tilsatt 8,6 g (75 mmol) N-hydroksysuccinimid.
Den resulterende losning ble kjolt til 0°C og behandlet med 17 g (82,5 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Den erholdte losning ble rort 2 timer ved 0°C og så natten over ved romtemperatur. Etter kjoling til 0°C ble et fast biprodukt
I
frafiltrert og filtratet inndampet under oljepumpevakuum. Den således som gul olje erholdte N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginin-N-hydroksysuccinimid-ester ble opplost i 60 ml dimetylformamid og ved 0°C raskt blandet med en losning av 7,8 g
(62,5 mmol) (IR)-1-aminoetylfosfonsyre i 60 ml vann, 12,6 g trietylamin og 60 ml dimetylformamid. Blandingen ble rort flere timer ved 0°C og så natten over ved romtemperatur. Noe fast substans ble frafiltrert og filtratet inndampet under oljepumpevakuum ved en badtemperatur på 3 5°C til torrhet.
Den gjenblivende oljen ble revet med 100 ml.metanol. Den hvite faste substansen ble frafiltrert. Filtratet ble fortynnet med 50 ml vann og losningen fort gjennom en kolonne av en kationbytterharpiks som beskrevet under 1.2.1 (300 g). Elueringen av kolonnen med metanol/vann (2:1) ga et surt eluat på 750 ml som ble inndampet. Resten ble fordelt mellom 300 ml vann og 150 ml etylacetat og det organiske sjiktet ekstrahert videre med 100 ml vann. Samtlige vandige ekstrakter ble så vasket med 100 ml etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket med vann (2 x 150 ml). De samlede vandige ekstrakter ble behandlet med benzylamin,
som beskrevet i forutgående avsnitt. Man fikk 11,54 g av monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl) amino]-etylf osf onsyre med smeltepunkt 209 - 212°C (spaltning).
7.1.2 4 g (7 mmol) av monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre ble satt til 10 ml av en 45%'ig losning av hydrogenbromid i iseddik. Blandingen ble rort 6 timer ved romtemperatur.
Så ble 75 ml dietyleter tilsatt, hvorved en gummi ble utfelt. Det ovenforstående ble fjernet ved dekantering og gummien vasket med ytterligere 75 ml dietyleter, så opplost i 40 ml metanol og den rorte losningen behandlet med 5 ml propylenoksyd. Etter 5 min. oppstod et hvitt bunnfall. Blandingen ble rort 1 time ved romtemperatur inntil supernantanten hadde en pH på 3. Etter tilsetning av ytterligere 3 ml propylenoksyd fikk blandingen stå natten over. Den utfelte faste substans ble frafiltrert, vasket med metanol og så
med dietyleter. Man fikk således 2,19 g (95%) (lR)-l-(L-
nitroarginylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 240 - 243°C (spaltning), [a ]20 = -13,2° (c = 0,51% i vann).
7.1.3 11,5 g (36 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-alanin-N-hydroksysuccinimid-ester ble omsatt med 8 g (24,5 mmol) (1R)-1-(L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyre analogt med forste avsnitt av dette eksempel. Opparbeidelsen ga 13,92 g av monobenzylaminsaltet med smeltepunkt 210 - 215°C (spaltning). Omkrystallisering av en prove fra en blanding av vann, etanol og dietyleter ga monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-nitroarginyl)-amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 228 - 230°C (spaltning), [a]20 = -31,5°
(c = 0,5% i eddiksyre), [a]2^ = -117° (c = 0,5% i eddiksyre) .
7.1.4 Analogt med avsnittet ovenfor 7.1.2 fikk man ut fra 13,4 g (21 mmol) av monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-nitroarginyl)-amino]-etylfosfonsyre, etter behandling med propylenoksyd, 11,3 g råprodukt med smeltepunkt 200 - 210°C (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av vann og etanol ga 7,04 g (IR)- . 1-(L-alanyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 263 - 265°C (spaltning), [cx]20 = -22,9° (c = 0,5%
i vann), [a]3g5 = -71,9° (c = 0,5% i vann).
7. 2 Fremgangsmåten:
7.2.1 Analogt med avsnitt 7.1.1.2 fikk man ut fra 45 ml av forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (sml. eksempel 1.1.2) og 5,96 g (15 mmol) (IR)-1-(L-alanyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyre 11 g rått monobenzylaminsalt av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl- sar co syl-L-alanyl-L-ni tr oarginyl) -amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 230°C (spaltning). Omkrystallisering av en prove fra en blanding av vann, etanol og dietyleter ga monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl- sarcosyl-L-alanyl-L-ni tr oarginyl) amino]-. etylfosfonsyre med smeltepunkt 236 - 239°C (spaltning);
[cx]2<0>= -38,2° (c = 0,5% i eddiksyre), [cx]<20>^= -141°
(c = 0,5% i eddiksyre).
7.2.2 Analogt med avsnitt 7.1.2 fikk man ut fra 10,5 g (15 mmol) av monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl- sarcosyl-L-alanyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre 6,72 g råprodukt med smeltepunkt 225 - 235°C (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av 50 ml vann og 150 ml etanol ga 5,25 g (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-nitroarginyl-amino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 253 - 255°C (spaltning), [a]<20>= -59,9° (c = 0,55% i vann), [oc]<20>^= -195° (c = 0,55%
i vann).
7.2.3 3,92 g (8,4 mmol) (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-nitro-arginylamino)-etylfosfonsyre ble lost i 120 ml vann. 0,8 g 10%'ig palladiumkarbon-katalysator ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket opphorte. Katalysatoren ble frafiltrert og losningsmidlet fjernet ved filtrering. Den gummiaktige resten ble revet med 150 ml metanol og fikk så stå ved romtemperatur. Den utfelte faste substans ble frafiltrert og så vasket med metanol og dietyleter. Man fikk 3,05 g råprodukt med smeltepunkt ca. 200°C (spaltning). Omkrystallisering fra en blanding av 40 ml varmt vann og 140 ml etanol ga 2,44 g (IR)-1-( sarcosyl-L^-alanyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt ca. 205°C (spaltning),
[oc]2<0>= -78,8° (c = 0,5% i vann), [oc]2°5 = -293° (c = 0,5%
i vann).
Eksempel 8
8. 1 Fremstilling av utqangsmaterialet:
8.1.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-serin-N-hydroksysuccinimid-ester (fremstilt in situ som gummi ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-serin, N-hydroksysuccinimid og dicykloheksylkarbodiimid med di-metoksymetan som losningsmiddel) og (IR) -1-aminoi-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-seryl) -amino]-etylf osf onsyre med smeltepunkt 207 - 210°C (spaltning), [cc ]20 = -24,0° (c = 0,5% i eddiksyre) .
8.1.2 Analogt med eksempel 3.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-seryl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-serylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 250 - 251°C (spaltning), La]2)0 = -41,7°
(c = 0,5% i vann).
8.1.3 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og N-hydroksysuccinimidester og (1R)-1-(L-serylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (1R)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-seryl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 226 - 228°C (spa ltning) , [cx]£u = -47,0°
(c = 0,5% i vann).
8.1.4 Analogt med eksempel 3.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-seryl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-alanyl-L-serylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 234 - 235°C (spaltning).
8. 2 Fremgangsmåten:
8.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-alanyl-L-serylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-seryl) amino]-etylf osf onsyre med smeltepunkt 219 - 221°C (spaltning), [cx]<20>= -60,5° (c =0,5%
i vann).
8.2.2 Analogt med eksempel 3.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-seryl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-serylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 259 - 260°C (spaltning), [cx]<20>= -92,3° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 9
9. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
9.1.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyl oksykarbonyl-L-alanin-N-hydroksysuccinimid-ester og (1R)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med .smeltepunkt 240 - 243°C (spaltning). En prove ble omkrystallisert fra varmt vann, hvorved man fikk 0,11 g av et produkt med smeltepunkt 234 - 237°C (spaltning), [cx]20 = -39,1°, [cx]<20>5= -137° (c =0,49% i eddiksyre). 9.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-norvalyl) amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-alanyl-L-norvalylamino)-etylf osf onsyren med smeltepunkt 268 - 270°C, [cx]<20>= -50,4 , [cx]365= -201° (c = 0,46%, i frisk ferdig IN natriumhydroksyd 16 sn ing) .
9. 2 Fremgangsmåten:
9.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester i dimetylformamid og (IR)-1-(L-alanyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 257 - 259°C (spaltning),
[cx]2<0>= -43, 7°, [a]<2>g5= -164° (c =0,49% i eddiksyre).
9.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt
291 292°C (spaltning), [cx]<20>-110°, [cx]<20>^-391°
(c = 0,26% i vann).
Eksempel 10
10. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
10.1.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man fra N-benzyloksykarbonyl-L-serin-N-hydroksysuccinimid-ester (fremstilt in situ analogt med eksempel 8.1.1) og (IR)-1-(L-alanyl-amino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N- benzyloksykarbonyl-L-seryl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 200 - 205°C (spaltning), [cx l<20>= -53,7°, [a]2<0>^ = -189° (c = 0,3% i vann).
10.1.2 Analogt med eksempel 3.2 fikk man fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-seryl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-seryl-L-alanylamino)-etyl-fosfonsyren mei smeltepunkt 256 - 257°C (spaltning), [a]<20>= -61,4°, [a]<2>g5= -222° (c = 0,5% i vann).
10. 2 Fremgangsmåten:
10.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-seryl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre det hygroskopiske monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-seryl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 204 - 205°C (spaltning),
[cx]<20>= -55,9°, [a]<2>°5-201° (c = 0,5% i vann).
10.2.2 Analogt, med eksempel 3.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-seryl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-seryl-L-alanyl-amino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 249 - 250°C (spaltning), [cx]<20>= -85,2°, [cx]<2>°5-301° (c
0,5% i vann).
Eksempel 11
11. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
11.1.1 Analogt med eksempel 7.1.1.1, dog under anvendelse av N-etylmorfolin i stedet for trietylamin, fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginin og (L-alanylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfon-
syre med smeltepunkt 193 - 203°C (spaltning).
11.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-nitroarginyl-L-alanyl-amino) -etylf osf onsyren med smeltepunkt 224 - 226°C (spaltning)
[oc]<20>= -26,0°, [a]<2>g5= -75,6° (c =0,43% i vann).
11. 2 Fremgangsmåten:
11.2.1 Analogt med eksempel 7.2.1 fikk man fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-nitroarginyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 212 - 215°C (spaltning), Omkrystallisering av en prove fra vann/etanol/eter ga et produkt med smeltepunkt 219 - 221°C (spaltning), [cc ]20 = -35,6°, [cc]<2>°5-121°
(c = 0,55% i vann).
11.2.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-nitroarginyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 281 - 283°C (spaltning), [a]<20>= -57,7°,
11.2.3 Analogt med eksempel 7.2.3 fikk man fra (1R)-1-(sarcosyl-L-nitroarginyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-arginyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt ca. 183°C (spaltning), [a]<20>= -59,8°,
[a]205= -231° (c = 0,51% i vann).
Eksempel 12
12. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
12.1.1 Analogt med eksempel 9.1.1 fikk man fra N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre monobenzylamin-.
saltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 225 - 229°C
(spaltning). Omkrystaliisa sjon av en prove fra varmt vann/ etanol/eter ga 0,35 g produkt med smeltepunkt 230 - 232°C (spaltning), [a]<20>= -40,3°, [a]<20>^= -148° (c = 0,51% i eddiksyre).
12.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-norvalyl-L-alanyl-amino)-etylfosfonsyrenmed smeltepunkt 260 - 261°C (spaltning), [a]20 = -46,5°, [a]<20>^= -168° (c = 0,51% i vann).
12. 2 Fremgangsmåten:
12.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-norvalyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl- sar cosyl-L-nor va lyl-L-alanyl)amino]-etylfosfon-
syre med smeltepunkt 233 - 236°C (spaltning), [oc]^<0>=
-41,8°, [a]20^ = -152° (c = 0,49% i eddiksyre).
12.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nor va lyl-L-alanyl ) -amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt
277 279°C (spaltning), [oc]<20>-96,0°, [oc]<2>°5-348°
(c = 0,51% i vann).
Eksempel 13
13. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
13.1.1 Analogt mad eksempel 7.1.1.2 fikk man fra N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginin og (IR)-1-(nitroarginylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt ca. 120°C (spaltning). Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
13.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man fra monobenzylaminsaltet a<y>(IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-nitroarginyl)-L-nitroarginylåmino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt ca. 195°C (spaltning). Omkrystallisering av en prove fra vann/ etanol ga 0,29 g av et produkt med smeltepunkt ca. 203°C (spaltning), [cx]<20>= -5,3°, [a]20^ = -9,7°, (c = 0,51% i vann) .
13. 2 Fremgangsmåten:
13.2.1 Analogt med eksempel 7.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-nitroarginyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyre, etter behandling av den etter inndampning av det sure eluat erholdte rest forst med eter og så med aceton, (IR)-1-[(benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 185 - 189°C (spaltning). 13.2.2 Analogt med eksempel 7.1.2' fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-nitro-arginyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-nitro-arginyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 228 230°C (spaltning), [cx]<20>= -34,3°, [cx]<2>g5-117° (c = 0,51%, i friskt fremstilt 0,1N natriumhydroksyd).
13.2.3 Analogt med eksempel 7.2.3 fikk man ut fra (1R)-1-(sarcosyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl-amino)-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-arginyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt ca. 220°C (spaltning),
[cx]<20>= -42, 4°, [cx]<2>°5= -160° (c = 0,43% i vann).
Eksempel 14
14. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
14.1.1 Analogt med eksempel 7.1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid-ester
og (IR)-1-(L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyre, etter fordampning av det sure eluat og behandling av resten forst
med eter og så med aceton, (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-nitroarginyl) amino]-etylf osf onsyren med smeltepunkt 202 - 205°C (spaltning).
14.1.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-norvalyl-L-nitroarginylamino)-etyl-f osf onsyren med smeltepunkt 267 - 269°C (spaltning), [oc]<2>.<0>= -23,0 , [oc]<3g5>= -84,0° (c = 0,57% friskt fremstilt i 0,1N natriumhydroksyd).
14. 2 Fremgangsmåten:
14.2.1 Analogt med eksempel 7.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-norvalyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykar--bonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-nitroarginyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 230 - 235°C (spaltning).
14.2.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-nitroarginyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 246 - 249°C (spaltning), [a]<20>= -47,4°, [cc]205 = -157° (c = 53% i vann).
14.2.3 Analogt med eksempel 7.2.3 fikk man ut fra (1R)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-nitroarginylamino)-etylfosfon-
syre (IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-arginylamino)-etylfos-fonsyren med smeltepunkt ca. 200°C, [cc]<2>^<0><=><-6>8,1°,
[cc]205 = -251° (c = 0,52% i vann).
Eksempel 15
15. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
15.1.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre monobenzylamin- saltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 243 - 245°C (spaltning). En prove ble omkrystallisert fra varmt vann. Det rene monobenzylaminsaltet smeltet ved 247 - 249°C (spaltning),
[a]20 = -35,7°, [a]<20>^= -125° (c = 0,46% i eddiksyre).
15.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino]-etylf osf onsyre (IR)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 273 - 275°C (spaltning), [a]20 = -36,0°, [cx]<20>^= -153°, (c = 0,5% friskt fremstilt i 0,1N natriumhydroksyd).
15. 2 Fremgangsmåten:
15.2.1. Analogt til eksempel 1.2.1 fikk man ut fra forrådslosning av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfos-. fonsyre, etter inndampning det rå reaksjonsproduktet.
Dette produktet var for lite loselig i vandig metanol for vanlig ioneutbytting og ble derfor behandlet med vann og 2N saltsyre. Blandingen ble rort ved romtemperatur og fellingen frafiltrert. Det erholdte råprodukt smeltet ved 210 - 214°C (spaltning). Etter roring med aceton fikk man (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 217 - 219°C (spaltning), [cx]2<0>= -30,2°, [a]<20>^= -113° (c = 0,48% i dimetylsulfoksyd).
15.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyrenmed smeltepunkt 275 - 277°C (spaltning), [a]<20>= -83,5°, [a]<2>°5= -306° (c = 0,3% i' vann) .
Eksempel 16
16. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
16.1.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-glycin-N-hydroksysuccinimid-ester og (1R)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 217 - 220°C (spaltning). .16.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(glycyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyrenmed smeltepunkt 265 - 267°C (spaltning),
[cx]<20>= -74,2°, [cx]<2>°5= -271° (c = 0,49% i vann). 16. 2 Fremgangsmåten;
16.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(glycyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 225 - 230°C (spaltning).
16.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-glycyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 255 257°C (spaltning): [cx]<20>-64,2°, [cx]<2>g5
-235° (c = 0,49% i vann).
Eksempel 17
17. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
17.1.1 Analogt med eksempel 7.1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginin og (IR)-1-[L-norvalylamino]-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl)amino]-
i
etylfosfonsyre med smeltepunkt 191 - 196°C (spaltning), som ble direkte anvendt i det neste trinn.
17.1.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 240 - 242°C (spaltning), [cx]<20>= -14,0°, [cx]<2>°5= -46,7° (c = 0,49% i vann).
17. 2 Fremgangsmåten:
17.2.1 Analogt. ,med eksempel 7.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-etyl-fosf onsyre . monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl)amino^etyl-fosf onsyre med smeltepunkt 208 - 212°C (spaltning), som ble anvendt i neste trinn.
17.2.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-etyl-fosf onsyren med smeltepunkt 245 - 25.0°C (spaltning),
[cx]20 = -51,4°, [oc]<2>°5= -179° (c = 0,49% friskt frem-
stilt i 0,IN natriumhydroksyd).
17.2.3 Analogt med eksempel 7.2.3 fikk man ut fra (1R)-1-(sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-etylfosfon-
syre (IR)-1-(sarcosyl-L-arginyl-L-norvalylamino)-etyl-fosfonsyren med smeltepunkt ca. 220°C (spaltning),
[a]20 = -56,9°, [cx]<2>g5= -223° (c = 0,51% i vann).
Eksempel 18
18. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
18.1.1.1 Analogt med eksempel 7.1.1.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-valin og (IR)-1-[L-norvalylamino]-etylfosfonsyre (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl-L- norvalyl)-amino]-etylfosfonsyrentilsammen med (1R)-1-[(N-isobutoksykarbonyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre, ifolge NMR spektrum. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
18.1.1.2 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra (1R)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre og N-benzyloksykarbonyl-L-valin-N-hydroksy-succinimid-ester, etter fordampning av losningsmidlet, en rest, som ikke loste seg i vann. Den vandige suspensjonen ble omrort, 2N HC1 så tilsatt til en pH under 1. Den erholdte gelatinose felling fikk stå natten over ved 0°C. Fellingen ble frafiltrert og torket, hvorved man fikk et voksaktig fast stoff. Dette ble rort med aceton og filtrert. Man fikk således rått (1R)-1-[(N-benzylok sykarbony1-L-valyl-L-norvalyl)a mino]-etylfo sf onsyre med smeltepunkt 205 - 210°C (spaltning).
18.1.2.1 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra rå
(IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (fremstilt som beskrevet under 18.1.1.1)
(IR)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 268 - 270°C (spaltning), [a]<20>= -33,4°,
[a]2°5= -110° (c = 0,47% i IN saltsyre).
18.1.2.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra rå
(IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (fremstilt som beskrevet under 18.1.1.2)
(IR)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 268 - 270°C (spaltning), [a]<20>= -34,6°,
[a]2<g5>= -114° (c = 0,54% i IN saltsyre).
18. 2 Fremgangsmåten; 18.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra (1R)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre og N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyren med smeltepunkt 228 - 230°C (spaltning)..18.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 280 - 282°C (spaltning), [a]20=-90,4°, [a]20^ = -329° (c = 0,52% i vann).
Eksempel 19
19. 1 Fremstilling av utgangsmateria let:
19.1.1 Analogt med J. Org. Chem. 35, 1914 (1970) ble 10,45 g (50 mmol) N-benzyloksykarbonyl-glycin i 100 ml tort dimetylformamid rort ved romtemperatur og behandlet med 62,4 g (400 mmol) etyljodid og ca. 46 g (180 mmol) solvoksyd.
Blandingen ble rort natten over og filtrert og filtratet fortynnet med 400 ml metylenklorid og kjolt natten over. Det utfelte solvjodid ble frafiltrert og filtratet vasket (2 x med hver gang 100 ml vandig kaliumcyanidlosning og så 3 x med hver gang 150 ml vann). Det organiske sjiktet ble torket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, forst på vannstrålevakuum og så på oljepumpevakuum. Man fikk derved 14,25 g rått etyl-N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycinat i form av en gul olje.
19.1.2 På den i foran nevnte litteratur beskrevne måte ble 14,25 g (ca. 50 mmol) rått etyl-N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycinat rort ved romtemperatur med 150 ml etanol og så behandlet med 50 ml IN vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble rort videre 30 min.. Losningsmidlet ble avdampet og resten av oljen ble opplost i 150 ml vann, kjolt,til 0°C og så surgjort med ca. 30 ml 2N HC1 til pH 2 (Congorodt). Den resulterende oljeaktige felling ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml) og den organiske fasen vasket med vann. De samlede etylacetatekstrakter ble torket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til en olje. Rivning med karbontetraklorid ga en fast substans som ble frafiltrert. Etter inndampning av filtratet
fikk man ca. 9,5 g N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycin i form av en olje som hadde et tilfredsstillende NMR-spektrum. Dette produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
19.1.3 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycin N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycin-N-hydroksysuccinimid-esteren i form av en olje som opplost i dimetylformamid og uten videre rensing ble anvendt i neste trinn.
19. 2 Fremgangsmåten:
19.2.1 Analogt eksempel 1.2.1 fikk man ut fra foran nevnte losning av N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etyl-fosf onsyre et surt eluat ut fra harpiksen. Dette eluatet ble inndampet til en gummi som ble fordelt mellom vann og metylenklorid. En vesentlig mengde av et uloselig faststoff ble erholdt, som ble frafiltrert og torket. Det således erholdte råprodukt smeltet ved 186 - 189°C (spaltning). Omkrystallisering fra etanol ga (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 180 - 181°C (spaltning), [a]<2>.<0>= 24,5°, 20 o [a]3gg = -101 (c = 0, 5% i dimetylf ormamid) .
Det foran nevnte metylenklorid/vannfiltrat ble adskilt i
en organisk og en vandig fase og den vandige fasen vasket med metylenklorid (250 ml). Det vandige sjiktet ble så titrert med benzylamin til en pH på 4,5. Man fikk derved monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 219 - 223°C (spaltning), [cx]<20>= -67,6°,
20 o
[cx]365= -236 (c = 0, 5% i vann).
19.2.2 (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-etyl-glycyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre ble opplost i vann og 10%'ig palladiumkarbon-katalysator, metanol og noen dråper eddiksyre tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur under normaltrykk natten over. Katalysatoren ble fra-
filtrert og filtratet inndampet. Den faste resten ble omkrystallisert fra vann/etanol og ga (IR)-1(N-etyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 267 - 270°C (spaltning), [et]<20>= -421° (c =0,5% i vann).
Eksempel 20
20. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet;
20.1.1 Analogt med eksempel 19.1.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-glycin, allyljodid og solvoksyd i tort dimetylformamid rått allyl-N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycinat i form av en gul olje.
20.1.2 Analogt med eksempel 19.1.2 fikk man ut fra allyl-N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycinat N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycinet i form av en olje.
20.1.3 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycin N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycin-N-hydroksy-succinimid-esteren i form av en gul olje som ble opplost i 25 ml dimetylformamid og anvendt i neste trinn uten videre rensing.
20. 2 Fremgangsmåten:
20.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra den foran nevnte losning av N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-alanyl-L-alanyl-amino)-etylfosfonsyre (ut fra vann/metylenkloridforde-lingen av gummi fra det sure eluat), en fast substans, som p.g.a. tynnsjiktskromatografi, syntes å være ren (IR)-1-[(N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre.
Det foran nevnte vann/metylenkloridfiltrat ble adskilt i
to sjikt. Det vandige sjiktet ble vasket med metylenklorid og så inndampet. Man fikk en gummi som ble lost i etanol/vanri og overfort i benzylaminsaltet. Inndampning ga en fast gummi som ble omkrystallisert fra 90%•etanol/eter.
Man fikk derved monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 233 - 235°C (spaltning): [a]20 -<4>5,1°, ^365<=>-170° (c = °'5% 1 eddiksyre).
20.2.2 Analogt med eksempel 1.2.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl) amino ]-etylf osf onsyre (dog under anvendelse av vann/etanol (1:1) for utvinning av den fri syre i ionebyttertrinnet), etter hydrogenolyse av N-benzyloksykarbonyl-gruppen på vanlig måte, men med samtidig reduksjon av allyl-gruppen til n-propyl-gruppen, råproduktet i form av en gel. Krystallisering fra vann/etanol ga (IR)-1-[N-(n-propyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 263 264°C (spaltning), [a]<20>-110°, [ct]<20>^-392°
(c = 1% i vann).
Eksempel 21
Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra monobenzylamin-saltet av (IR)-1-[(N-allyl-N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl) amino]-etylf osf onsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 20.2.1) (IR)-1-(N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 251 - 253°C (spaltning), [a]<20>= -110°, [a]<2>,<0>^= -394° (c = 1% i vann).
Eksempel 22
22. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
22.1.1 Analogt med eksempel 19.1.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-glycin, n-heksyljodid og solvoksyd i tort dimetylformamid rått n-heksyl-N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycinat i form av en olje.
22.1.2 Analogt med eksempel 19.1.2 fikk man ut fra n-heksyl-N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycinat N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycinet i form av en olje.
I
22.1.3 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycin N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycin-N-hydroksysuccinimid-esteren i form av en gul olje som ble lost i dimetylf ormamid og anvendt uten ■■ videre rensing i neste trinn.
22. 2 Fremgangsmåten:
22.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra den foran nevnte losning av N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre etter behandling med ionebytterharpiksen et
surt eluat. Eluatet ble inndampet til en fast substans som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Sjiktene ble adskilt, den vandige fasen vasket med etylacetat og den organiske fasen ble vasket separat med vann. De samlede etylacetat-ekstraktene ble torket over natriumsulfat og inndampet til et gult fast stoff som ble revet med eter og filtrert.
Man fikk et hygroskopisk råprodukt med smeltepunkt 183 -
185°C ( spaltning). Omkrystallisering fra etylacetat/eter ga (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 177 - 179°C (spaltning), [cx]<20>= -46,1°, [ct]<20>^= -173° (c = 0,5%
i eddiksyre).
22.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-N-(n-heksyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(N-(n-heksyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino) -etylf osf onsyren med smeltepunkt
262 265°C (spaltning), [oc ]£°= -88,2°, [a]<20>^= -323°
(c = 0,5% i friskt fremstilt 0,1N natriumhydroksyd).
Eksempel 23
23. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
23.1.1 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-alanin (fremstilt ifolge J. Org. Chem. 35, (1970),1915) N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-alanin-N-hydroksysuccinimid-esteren i form av en olje. 23. 2 Fremgangsmåten: 23.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-alanin-N-hydroksysuccinimid-ester i dimetylformamid og (IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre ut fra kationebytterharpiksen et surt eluat. Inndampning av dette eluatet ga et fast stoff som ble revet med vann og så frafiltrert. Omkrystallisering fra etanol ga (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 225 - 226°C (spaltning), [a]20 = -99,3°, [ct]20^ = -348° (c = 0,5% i vann) .
23.2.2 Analogt med eksempel 19.2.2 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonsyre (dog under hydrogenering i vandig etanol i stedet for vandig metanol) (IR)-1-(N-metyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino) -etylf osf onsyren med smeltepunkt 318 320°C (spaltning), [a]20 = -121°, [a]2^
-418° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 2 4
24. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
24.1.1 Analogt med eksempel 19.1.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin, metyljodid og solvoksyd i tort dimetylformamid rått metyl-N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalinat. 24.1.2 Analogt med eksempel 19.1.2 fikk man ut fra metyl-N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalinat N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalinet i form av en olje. 24.1.3 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalin N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid-esteren i form av en olje som ble lost i dimetylformamid og anvendt i neste trinn. 24. 2 Fremgangsmåten: 24.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra den ifolge 2 4.1.3 fremstilte losning og (IR)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino) -etylf osf onsyre (fremstilt ifolge eksempel 15.1.2) ' (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyren med smeltepunkt 195 - 200°C (spaltning), [a]<20>= -28,7°, [a]2<0>^ = -116° (c = 0,5%
1 dimetylformamid).
2 4.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalylamino) -etylf osf onsyren med smeltepunkt 307 309°C (spaltning), [a]20 = -81,1°, [a]<20>^= -291°C
(c = 0,5% i friskt fremstilt 0,1N natriumhydroksyd).
Eksempel 25
25. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
25.1.1 Analogt med eksempel 19.1.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-valin, metyljodid og solvoksyd i tort dimetylformamid metyl-N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-vali-na tet i form av en olje. 25.1.2 Analogt med eksempel 19.1.2 fikk man ut fra metyl-N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valinat rå N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valin som ble anvendt i neste trinn uten videre rensing. Smeltepunkt av den rene forbindelse: 64 - 65°C, [a]<20>^= -318° (c = 0,98% i etanol). 25.1.3 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra rå N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valin N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valin-N-hydroksysuccinimid-esteren i form av en olje som ble tatt opp i dimetylformamid og anvendt i neste trinn. 25. 2 Fremgangsmåten: 25.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra den foran nevnte losning av N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valin-N-hydroksysuccinimid-ester og (IR)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 18), etter fordampning og behandling med 0,2N saltsyre, en gummi.
Denne gummien ble behandlet med metylenklorid. Den erholdte emulsjon ble tilsatt metanol. Det oppstod to sjikt. De to sjiktene ble fordampet og den erholdte gummi ble behandlet med eter, så med vann og til slutt med aceton. Man fikk (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 194 - 197°C (spaltning).
25.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(N-metyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyren med smeltepunkt 309 - 312°C (spaltning), [a]<20>= -55,1°, [a]<20>^= -215° (c = 0,56% i trifluoreddiksyre).
Eksempel 26
26. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
26.1.1 Analogt med eksempel 19.1.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-leucin, metyljodid og. solvoksyd i tort dimetylformamid metyl-N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leu-cinat i form av en olje.
26.1.2 Analogt med eksempel 19.1.2 fikk man ut fra metyl-N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leucinat en olje, som ble
fast ved henstand. Riving med pétroleter og filtrering ga N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leucin med smeltepunkt 69 - 71°C, [a]<20>= -22,0°, [a]<2>^ = -91,2° (c = 0,5% i etylacetat) .
26.1.3 Analogt med eksempel 1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leucin råprodukt i form av en olje. Rivning med pétroleter ga N-benzyloksykarbonyl-N- j
metyl-L-leucin-N-hydroksysuccinimid-ester i form av en fast substans med smeltepunkt 73 - 75°C, [cc]D° = -46,9°, [c*]<20>^ -178° (c = 0,5% i etylacetat).
26. 2 Fremgangsmåten:
26.2.1 3,23 g (10 mmol) (IR)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre (fremstilt ifolge eksempel 15) ble rort ved 0°C med 30 ml vann, 2,8 ml (20 mmol) trietylamin og 60 ml dimetylformamid. Blandingen ble tilsatt 4,7 g (12,5 mmol) N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leucin-N-hydroksysuccinimid-ester. Blandingen ble rort ytterligere to timer ved 0°C,
så enda 16 timer ved romtemperatur, hvilket ga en heterogen blanding. Et fast stoff ble frafiltrert og filtratet inndampet. Man fikk 6 g av en olje, som ble rort med 100 ml vann og så blandet med 10 ml 2N saltsyre. Blandingen ble rort to timer ved romtemperatur og så blandet med 100 ml metylenklorid. Sjiktene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble ettervasket med vann, torket og inndampet. Man fikk ca.
4,7 g av en olje som ble behandlet med benzylamin. Fordampning og behandling med aceton ga 1,10 g monobenzylaminsalt av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino]-etylf osf onsyre med smeltepunkt 215 - 218°C (spaltning).
26.2.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(N-metyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 317 318°C (spaltning), [cx]20 = -39,9°, [cx]<2>°5-159°
(c = 0,5% i trifluoreddiksyre).
Eksempel 27
27.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra forrådslosningen av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid og (IR)-1-(L-alanylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 224 - 226°C
(spaltning), [oc]20 = -49,7°, [ct]2°5 = -182° (c = 0,49% i vann).
27.2 Analogt med eksempel 1.2.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-alanyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-alanylamino)-etyl-fosfonsyren med smeltepunkt 245 - 246°C (spaltning), [oc]^0 = -84,2°, [ct]<2>°5= -312° (c = 0,5% i vann).
Eksempel 28
28.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra en losning av N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid i dimetylformamid (fremstilt ifolge eksempel 24.1.3) og (IR)-1-(L-norvalylamino)-etylfosfonsyre monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 182 - 184°C (spaltning), [et]20 = -53,1°, [ct]2°5 = -198° (c = 0,5% i eddiksyre) .
28.2 Analogt med eksempel 7.1.2 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(N-metyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smelte-
punkt 294 - 295°C (spaltning), [a]20 = -52,6°, [ct]<20>^
-190° (c = 0,5%, friskt fremstilt i 0,1N natriumhydroksyd).
Eksempel 29
29^ 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
29.1.1 Analogt med eksempel 15.2.1 fikk man ut fra (1R)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre (se eksempel 15.1.2) og N-benzyloksykarbonyl-glycin-N-hydroksysuccinimid-ester (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyren med smeltepunkt 195 -
205°C (spaltning).
29.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-
etylfosfonsyre (IR)-1-(glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino) - etylfosfonsyren med smeltepunkt 268 - 270°C (spaltning), [cx]<20>= -83,1°, [cx]20^= -292° (c = 0,4% i IN saltsyre).
29. 2 Fremgangsmåten:
29.2.1 Analogt med eksempel 15.2.1 fikk man ut fra (1R)-1-(glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre og en losning av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyren med smeltepunkt 210 - 215°C (spaltning).
29.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 278 280°C (spaltning), [cx]20 -85,8°, [cx]2°5 -312°
(c = 0, 51% i vann).
Eksempel 30
30. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
30.1.1 Analogt med eksempel 15.2.1 fikk man ut fra (1R)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre (fremstilt ifolge eksempel 18) og N-benzyloksykarbonyl-L-valin-N-hydroksysuccinimid-ester (fremstilt ifolge JACS, 86,
(1964) 1839) (lR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyren med smeltepunkt 257 - 260°C (spaltning).
30.1.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt ca. 280°C (spaltning), [cx]<20>= -70,9°, [cx]<2>°5= -253° (c = 0,48% i IN saltsyre).
30. 2 Fremgangsmåten: 30.2.1 Analogt med eksempel 15.2.1 fikk man ut fra (1R)-1-(L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre og en losning av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester 2,14 g (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl) amino ]-etylf osf onsyre med smeltepunkt 257 - 261UC ( spaltning).
30.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(sarcosyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 292 - 294°C (spaltning), [oc l20 = -87,9°, [a]<20>^= -319° (c = 0,33% i trifluoreddiksyre).
Eksempel 31
31. 1 Fremstilling av utganqsmaterialet:
31.1.1.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid-ester og aminometylfosfonsyre rått monobenzylaminsalt av det onskede produkt med smeltepunkt 195 - 198°C (spaltning). Omkrystallisering av en prove fra varmt vann ga rent monobenzylaminsalt av (N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)-amino-metylf osf onsyre med smeltepunkt 203 - 205°C (spaltning),
[a]<20>= -8,2°, [a]<20>^= -21,3° (c = 0,5% i eddiksyre).
31.1.1.2 45,4 g (180 mmol) N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin ble rort i 200 ml metylenklorid, mens 31,76 g (180 mmol) dimetyl-aminometylfosfonat-hydroklorid ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble kjolt til -12°C, hvoretter 25.3 ml (180 mmol) tort trietylamin ble tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble den kalde blandingen rort 15 min.. Så ble raskt 56,8 g (230 mmol) 2-etoksy-l-etoksy-karbonyl-1,2-dihydrokinolin i .100 ml metylenklorid tilsatt. Blandingen ble rort kaldt to timer og så ved romtemperatur natten over, deretter vasket med vann (100 ml) og til slutt med IN saltsyre (4 x 100 ml). De kombinerte sure vaskevann |
ble tilbakeekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). De samlede organiske losninger ble vasket med vann (100 ml) og til slutt med kaliumbikarbonatlosning (3 x 100 ml), så torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den tilbakeblivende oljen ble inndampet igjen med benzen,. hvilket ga en olje som ble revet med vannfri eter (200 ml). Man fikk derved 58,2 g råprodukt med smeltepunkt 77 - 80°C. Omkrystallisering fra 200 ml etylacetat ga 50,6 g dimetyl-N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-aminometylfosfonat med smeltepunkt 82 84°C.
31.1.2.1 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl)aminometylfosfonsyre (L-norvalylamino)-metylfosfonsyren med smeltepunkt 273 - 275°C (spaltning), [a]<20>= +61,2°, [a]<20>^+224° (c = 0,54% i vann).
31.1.2.2 37,2 g (100 mmol) dimetyl-N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-aminometylfosfonat ble rort 5 timer i 120 ml 45%'ig hydrogenbromid i iseddik. 500 ml dietyleter ble så tilsatt, hvoretter en olje utskiltes som ble tatt opp i 300 ml metanol. Losningen ble rort og blandet med 40 ml propylenoksyd. Etter omtrent 5 min. begynte produktetå ut-krystallisere. Blandingen fikk stå natten over i kjoleskap. Det faste stoffet ble så frafiltrert og omkrystallisert
fra en blanding av 200 ml varmt vann og 400 ml etanol, hvilket ga 16,7 g (L-norvalylamino)-metylfosfonsyre med smeltepunkt 293 - 294°C (spaltning), [a]<20>= +62,7° (c 0,5% i vann).
31.1.3 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-norvalin-N-hydroksysuccinimid-ester og (L-norvalylamino)-metylfosfonsyre etter rivning av resten fra inndampningen av det sure eluatet med eter [(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 175 - 185°C (spaltning).
31.1.4 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra [(N-benzyloksykarbonyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-metylfosfonsyre (L-norvalyl-L-norvalylamino)-metylfosfonsyren med smeltepunkt 265 - 267°C (spaltning), [cx]20 = -12,4°, [cx]2°5
-36,4° (c = 0,51% i IN saltsyre).
31. 2 Fremgangsmåten:
31.2.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra (L-norvalyl-L-norvalylamino) -metylf osf onsyre og en losning av N-benzyloksykarbonyl-sarcosin-N-hydroksysuccinimid-ester, etter behandling av resten fra fordampning av det sure eluatet med eter, [(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)-amino]-metylfosfonsyre med smeltepunkt 205 - 208°C (spaltning) .
31.2.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra [(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-metylfosfonsyre (sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-metylfosfonsyren med smeltepunkt 271 - 273°C (spaltning), [cx]<20>= -55,2°, [cx]<2>°5= -198° (c = 0,55% i vann).
Eksempel 32
32.1 Analogt med eksempel 1.2.1 fikk man ut fra losningen av N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valin-N-hydroksysuccinimid-ester i dimetylformamid og (IR)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino) -etylf osf onsyre monobenzylaminsaltet av (1R)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-etylfosfonsyre med smeltepunkt 217 - 227°C (spaltning).
32.2 Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra monobenzylaminsaltet av (IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-metyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalyl)-amino]-etylfosfonsyre (IR)-1-(N-metyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfos-fonsyren med smeltepunkt 300 - 302°C (spaltning).
Eksempel 33
33. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
33.1.1 Analogt med eksempel 31.1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosin og dimetyl-(IR)-1-(L-alanylamiho)-etylfosfonat, etter omkrystallisering fra metanol, monometa-nolatet av dimetyl-(IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat med smeltepunkt 103 - 106°C.
33.1.2 Monometanolatet.av dimetyl-(IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-tyrosyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat ble hydrogenert i metanol i nærvær av 10% palladiumkarbon-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Resten ble igjen inndampet med toluen og så oppslemmet i etanol/kloroform. Oppslemmingen ble behandlet med N-benzyloksykarbonyl-sarcosin og den resulterende blanding rort ved romtemperatur, mens trietylamin ble tilfort. Etter 15 min. ble 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin i kloroform tilsatt. Blandingen ble rort natten over ved romtemperatur og så inndampet. Resten ble rort med vann, frafiltrert, vasket og torket. Etter omkrystallisering fra metanol/dietyleter fikk man dimetyl-(IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanyl)amino]-etyl-fosfonat.
3 3. 2 Fremgangsmåten:
33.2.1 Det ifolge 33.1.2 erholdte fosfonat ble rort ved romtemperatur 18 timer i saltsyre/eddiksyre. Den faste substans som ble erholdt etter inndampning ble behandlet
med eter og torket. Den faste substansen ble så tatt opp
i metanol, hvorpå anilin ble tilsatt og blandingen rort 1 time. Anilinsaltet av (IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonsyre ble frafiltrert, vasket med metanol og så med eter og til slutt torket. Smeltepunkt 210 - 214°C (spaltning).
33.2.2 Det erholdte anilinsaltet ble oppslemmet i eddiksyre. Så ble 10% palladiumkarbon-katalysator tilsatt under argon. Etter tilsetning av eddiksyre ble blandingen rort natten over ved romtemperatur og så hydrogenert inntil hydrogenopptaket stoppet. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet inndampet. Den tilbakeblivende faste substans ble revet med metanol, frafiltrert, vasket og torket. Så ble den renset ved felling fra vandig HCl/etanol med propylenoksyd. Man fikk således (IR)-1-sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanylamino)-etyl-fosf onsyre med smeltepunkt 275 - 277°C (spaltning).
Eksempel 34
34. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
34.1.1 N-benzylglycin-hydroklorid ble tatt opp i 2N natriumhydroksyd16sning og blandingen rort ved -5°C, mens 4N natriumhydroksylosning og benzylklorformiat samtidig ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rort kaldt 2 timer og så ytterligere 1/2 time ved romtemperatur. Overskytende ben-zylklorf ormiat ble fjernet ved ektraksjon med eter. Det vandige sjiktet ble kjolt til -5°C og surgjort med konsentrert saltsyre. Blandingen ble så rort kaldt 1 time, så brakt til romtemperatur og ekstrahert 4 ganger med dietyleter. Dietyleterekstraktene ble vasket med vann, filtrert og så torket over vannfritt natriumsulfat og filtrert igjen. Inndampning ga N-benzyl-N-benzyloksykarbonyl-glycin i form av en olje.
34.1.2 Analogt med eksempel 31.1.1.2 fikk man ut fra N-benzyloksykarbonyl-L-alanin og dimetyl-.(lR)-1-(L-alanyl-amino)-etylfosfonat-hydroklorid dimetyl(IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonatet med smeltepunkt 153 - 155°C.
34.1.3 Det erholdte fosfonat ble opplost i metanol og hydrogenert katalytisk i nærvær av 10% palladiumkarbon-katalysator. Losningen ble filtrert og inndampet. Man fikk (IR)-1-(L-alanyl-L-analylamino)-etylfosfonat i form av en olje.
34. 2 Fremgangsmåten:
34.2.1 Det ifolge 34.1.3 erholdte fosfonat ble opplost i metylenklorid og losningen behandlet med N-benzyl-N-benzyloksykarbonyl-glycin. Den erholdte blanding'.ble rort, kjolt til -10°C, hvoretter 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin raskt ble tilsatt. Blandingen ble rort to timer kaldt og ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Etter opparbeiding på vanlig måte fikk man dimetyl-(IR)-1-[(N-benzyl-N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alariyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat med smeltepunkt 114 - 117°C. 3 4.2.2. Analogt med eksempel 5.1.3 fikk man ut fra dimetyl-(1R)-l-[(N-benzyl-N-benzyloksykarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat (IR)-1-(N-benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 295 - 296°C (spaltning).
Eksempel 3 5
35. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
35.1.1 En til 5°C kjolt losning av cyklopropylamin i dietyleter ble dråpevis tilsatt etylbromacetat i dietyleter. Det dannet seg en hvit fast substans. Blandingen ble rort 3 timer under kjoling. Fellingen ble frafiltrert, ekstrahert med eter og filtratet inndampet. Resten ble revet med benzen/cykloheksan og den faste substansen frafiltrert. Filtratet ble inndampet og resten destillert og fraksjonert. Således fikk man etyl-cyklopropylaminoacetat med kokepunkt 32 - 33°C/0,7 mmHg, n^<9>= 1,4384. 3 5.1.2 Etyl-cyklopropylaminoacetat ble rort i en blanding av konsentrert saltsyre og vann inntil reaksjonen avtok. Blandingen ble så oppvarmet 2 timer under tilbakelop. Den resulterende losning ble inndampet, den hvite faste substansen revet med aceton og omkrystallisert fra metanol/ etylacetat. Man fikk derved cyklopropylaminoeddiksyre-hydroklorid med smeltepunkt 189 - 191°C (spaltning).
35.1.3 Analogt med eksempel 34.1.1 fikk man ut fra cyklo-propylaminoeddiksyre-hydroklorid og benzylklorformiat N-benzyloksykarbonyl-N-cyklopropyl-glycinet i form av en olje som til slutt ble fast. Denne substansen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
35. 2 Fremgangsmåten:
35.2.1 Analogt med eksempel 31.1.1.2 fikk man ut fra dimetyl-(1R)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonat (fremstilt ifolge eksempel 3 4.1.2) og N-benzyloksykarbonyl-N-cyklopropyl-glycin dimetyl-N-(IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-cyklopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonatet med smeltepunkt 120 - 123°C.
35.2.2 Dette ble ifolge eksempel 5.1.3 overfort i (1R)-1-(N-cyklopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre med smeltepunkt 287 - 288°C (spaltning).
Eksempel 36
36. 1 Fremstilling av utgangsmaterialet:
Analogt med eksempel 34.1.1 fikk man ut fra tert.-butyl-aminoeddiksyre-hydroklorid og benzylklorformiat N-benzyloksykarbonyl-N-tert.butyl-glycinet i form av en olje.
36. 2 Fremgangsmåten:
36.2.1 Analogt med eksempel 3 4.2.1 fikk man ut fra dimetyl-(IR)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre og N-benzyloksykarbonyl-N- tert .butyl-glycin dimetyl-(IR)-l-[(N-benzyloksykarbonyl-N-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonatet med smeltepunkt 75 - 90°C.
36.2.2 Dette ble ifolge eksempel 34.1.3 overfort i dimetyl-(1R)-l-[(N-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etyl-fosfonat med smeltepunkt 148 - 152°C (spaltning).
36.2.3 Ut fra dette fikk man analogt med eksempel 5.1.3 (IR)-1-(N-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etyl-fosfonsyren med smeltepunkt 272 - 274°c (spaltning).
Eksempel37 I
37.1 Analogt med eksempel 3 4.2.1 fikk man ut fra dimetyl-(IR) - 1-(L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonat og N-benzyloksykarbonyl-N-fenyl-glycin (fremstilt ifolge J. Med. Chem., 15,
(1972), 720-726) dimetyl-(IR)-1-[(N-benzyloksykarbonyl-N-fenyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-etylfosfonat med smeltepunkt 123 - 125°C.
37.2 Fra dette ble erholdt analogt med eksempel 5.1.3 (1R)-1-(N-fenyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyren med smeltepunkt 216 - 218°C (spaltning).
Eksempel A
En 1000 ml injeksjonslosning ble fremstilt som folger:
Claims (20)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen, metyl, hydroksymetyl,.
2
mono-, di- eller trihalogenmetyl, R en for oc-aminosyrer, slik de normalt forekommer i proteiner,
karakteristisk gruppe, eller en lavere-alkyl- hhv.
hydroksy-lavere-alkylgruppe som er forskjellig fra lavere-alkyl- hhv. hydroksy-lavere-alkylgruppene slik de er karakteristiske for oc-aminosyrer som normalt forekommer i proteiner, R 3 lavere-alkyl, lavere-cykloalkyl, lavere-alkenyl, aryl- eller aryl-lavere-alkyl 4 og R hydrogen eller lavere-alkyl, n står for 1, 2
eller 3, med R-konfigurasjon på C-atomet som er betegnet med (a) (hvis R H) og L-konf igura sjon på
C-atomet betegnet med (b) (hvis R 2j4 H) ,
samt av farmasoytisk fordragelige salter av slike forbindelser, karakterisert ved at man
a) ved i og for seg kjente metoder avspalter beskyttelses-
gruppen(e) fra en forbindelse med den generelle formel
hvor n, R3 og R4 er som ovenfor, R^ og R^ hydrogen eller en lavere-alkyl-beskyttelsesgruppe, 7 10 R en aminobeskyttelsesgruppe, R det samme som
R"*" eller en beskyttet hydroksymetylgruppe, og
20 2
R betyr det samme som R , idet hver tilstedeværende aminogruppe kan være beskyttet og eventuelt tilstedeværende andre funksjonelle grupper om nodvendig kan være beskyttet, og hvor (a) og (b) betyr det samme som ovenfor, og
b) overforer en erholdt forbindelse med den generelle formel I om onsket i et farmasoytisk fordragelig salt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert .
ved at R 3 velges som lavere-alkyl, lavere-alkenyl.eller aryl-lavere-alkyl og R 4 hydrogen og n = 2.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at forbindelsen med den generelle formel I oppnåes ved at man : kondenserer en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
idet t og m står for 0, 1, 2 eller 3 med den begrensning at summen av i og m skal være 1, 2 eller 3, og de ovrige symboler har samme betydning som ovenfor.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 3, karakterisert ved at summen av t og m = 2.
5. Fremgangsmåte ifolge kravene 3-4, karakterisert ved at £ = 2 og m = 0.
6. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-5, karakterisert ved at betyr metyl.
7. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-6, karakterisert ved at R 2 betyr en lavere-alkylgruppe som er karakteristisk for oc-aminosyrer slik de normalt forekommer i proteiner eller en lavere-alkylgruppe som adskiller seg fra slike karakteristiske grupper.
8. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-7, karakterisert ved at R 3 betyr lavere-alkyl.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at R <3> betyr metyl.
10. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
11. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
12. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (lR)-l-(N-metyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
13. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (lR)-l-(N-metyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
14. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (1R)-1-(sarcosyl-L-alanyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
15. Fremgangsmåte ifolge kravene 1—9, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
16. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (IR)-1-(sarcosyl-L-norvalyl-L-arginylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
17. Fremgangsmåte ifolge kravene 1-9, karakterisert ved at man fremstiller (lR)-l-(N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-etylfosfonsyre eller et farmasoytisk fordragelig salt derav.
18. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasoytiske preparater, spesielt for anvendelse som antibakterielle midler, karakterisert ved at man bringer en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasoytisk fordragelig salt av en slik forbindelse i en galenisk administreringsform.
19. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at £ ' står for 2 eller 3, R <5> og R <6> betyr hydrogen eller en lavere-alkyl-beskytteIsesgruppe, R <10> det samme som R1 eller en beskyttet hydroksyrnetylgruppe, R 20 det samme som R 2, idet hver amino-20 gruppe kan være beskyttet og idet minst en R er en lavere-alkyl- hhv. hydroksy-lavere-alkylgruppe som adskiller seg fra de lavere-alkyl hhv. hydroksyr-lavere-alkylgrupper I som er karakteristiske for oc-aminosyrer slik de normalt I
forekommer i proteiner, eller en slik hydroksy-lavere-alkylgruppe i beskyttet form, og hvor (a) og (b) har samme betydning som ovenfor.
20. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert ved at
R 7 er en aminobeskyttelsesgruppe og de ovrige symboler har samme betydning som ovenfor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5366877 | 1977-12-23 | ||
| GB7845272 | 1978-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784354L true NO784354L (no) | 1979-06-26 |
Family
ID=26267312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784354A NO784354L (no) | 1977-12-23 | 1978-12-22 | Peptidderivater og fremstilling derav |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4250085A (no) |
| EP (1) | EP0002822B1 (no) |
| JP (1) | JPS5492922A (no) |
| AR (1) | AR222479A1 (no) |
| AT (1) | AT365166B (no) |
| AU (1) | AU4258178A (no) |
| BR (1) | BR7808474A (no) |
| CA (1) | CA1108125A (no) |
| CS (1) | CS210680B2 (no) |
| DE (2) | DE2855786A1 (no) |
| DK (1) | DK581178A (no) |
| ES (2) | ES476264A1 (no) |
| FI (1) | FI783959A (no) |
| FR (3) | FR2453866A1 (no) |
| GR (1) | GR72974B (no) |
| IL (1) | IL56241A0 (no) |
| IT (1) | IT1102755B (no) |
| LU (1) | LU80715A1 (no) |
| MC (1) | MC1243A1 (no) |
| NL (1) | NL7812314A (no) |
| NO (1) | NO784354L (no) |
| NZ (1) | NZ189205A (no) |
| PT (1) | PT68978A (no) |
| SE (1) | SE7813274L (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS5831992A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-02-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ−４およびその製造法 |
| JPS5885897A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体 |
| JPS57156498A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel physiologically active substance k-26 |
| EP0061172B1 (en) * | 1981-03-20 | 1985-06-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing oligopeptides, processes for preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same |
| EP0103867B1 (en) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing peptide derivative |
| US4482488A (en) * | 1982-09-27 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A53868 and process for production thereof |
| PT77368A (en) * | 1982-09-27 | 1983-10-01 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to |
| FR2584077B1 (fr) * | 1985-06-28 | 1988-07-08 | Irceba | L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant |
| WO1989007940A1 (en) * | 1988-03-03 | 1989-09-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
| AU3964489A (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-05 | Smithkline Beckman Corporation | Retroviral protease binding peptides |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| DE4417478A1 (de) | 1994-05-19 | 1995-11-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung N-Z-geschützter N-methylierter Aminosäuren |
| US11174288B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-11-16 | Northeastern University | Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48835A (en) * | 1975-01-27 | 1979-05-31 | Sparamedica Ag | Amino acyl and peptidyl derivatives of phophonic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containingthem |
| CA1057082A (en) * | 1976-05-13 | 1979-06-26 | Dale K. Bell | Air piston differential lockout |
| JPS6037745Y2 (ja) * | 1976-05-18 | 1985-11-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 磁気テ−プカセツト |
| IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
-
1978
- 1978-12-08 CA CA317,617A patent/CA1108125A/en not_active Expired
- 1978-12-15 AU AU42581/78A patent/AU4258178A/en active Pending
- 1978-12-18 NZ NZ189205A patent/NZ189205A/xx unknown
- 1978-12-18 IL IL56241A patent/IL56241A0/xx unknown
- 1978-12-19 FR FR7835650A patent/FR2453866A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-12-19 NL NL7812314A patent/NL7812314A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-20 MC MC781350A patent/MC1243A1/xx unknown
- 1978-12-20 US US05/971,156 patent/US4250085A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-21 AT AT0918478A patent/AT365166B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 FI FI783959A patent/FI783959A/fi unknown
- 1978-12-21 AR AR274942A patent/AR222479A1/es active
- 1978-12-21 CS CS788751A patent/CS210680B2/cs unknown
- 1978-12-21 GR GR57956A patent/GR72974B/el unknown
- 1978-12-22 DK DK581178A patent/DK581178A/da unknown
- 1978-12-22 DE DE19782855786 patent/DE2855786A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-22 EP EP78101826A patent/EP0002822B1/de not_active Expired
- 1978-12-22 NO NO784354A patent/NO784354L/no unknown
- 1978-12-22 LU LU80715A patent/LU80715A1/de unknown
- 1978-12-22 BR BR7808474A patent/BR7808474A/pt unknown
- 1978-12-22 JP JP15773078A patent/JPS5492922A/ja active Pending
- 1978-12-22 IT IT31276/78A patent/IT1102755B/it active
- 1978-12-22 ES ES476264A patent/ES476264A1/es not_active Expired
- 1978-12-22 DE DE7878101826T patent/DE2861980D1/de not_active Expired
- 1978-12-22 PT PT68978A patent/PT68978A/pt unknown
- 1978-12-22 SE SE7813274A patent/SE7813274L/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-06-29 FR FR7916925A patent/FR2453867A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-06-29 FR FR7916924A patent/FR2446838A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-07-16 ES ES482504A patent/ES482504A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK581178A (da) | 1979-06-24 |
| AT365166B (de) | 1981-12-28 |
| NZ189205A (en) | 1982-03-23 |
| FR2453867A1 (fr) | 1980-11-07 |
| JPS5492922A (en) | 1979-07-23 |
| NL7812314A (nl) | 1979-06-26 |
| IT1102755B (it) | 1985-10-07 |
| AU4258178A (en) | 1979-06-28 |
| IL56241A0 (en) | 1979-03-12 |
| DE2855786A1 (de) | 1979-07-05 |
| ES476264A1 (es) | 1980-05-16 |
| DE2861980D1 (en) | 1982-09-16 |
| FI783959A (fi) | 1979-06-24 |
| MC1243A1 (fr) | 1979-10-26 |
| BR7808474A (pt) | 1979-08-21 |
| CA1108125A (en) | 1981-09-01 |
| GR72974B (no) | 1984-01-20 |
| IT7831276A0 (it) | 1978-12-22 |
| US4250085A (en) | 1981-02-10 |
| FR2453866A1 (fr) | 1980-11-07 |
| ES482504A1 (es) | 1980-04-01 |
| ATA918478A (de) | 1981-05-15 |
| SE7813274L (sv) | 1979-08-08 |
| PT68978A (en) | 1979-01-01 |
| EP0002822A1 (de) | 1979-07-11 |
| EP0002822B1 (de) | 1982-07-28 |
| FR2446838A1 (fr) | 1980-08-14 |
| LU80715A1 (de) | 1980-07-21 |
| AR222479A1 (es) | 1981-05-29 |
| CS210680B2 (en) | 1982-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4016148A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor | |
| NO784354L (no) | Peptidderivater og fremstilling derav | |
| DE3786250T2 (de) | Phosphinsäure-Derivate. | |
| DE69232394T2 (de) | Neue isosterische peptide | |
| US5719296A (en) | Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins | |
| LU82567A1 (fr) | Nouveaux tetra-ou pentapeptides,leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| SE438339B (sv) | Forfarande for framstellning av foreningar med analgetisk verkan | |
| DE3177306T2 (de) | Verfahren und Verbindungen zur Herstellung von H-ARG-X-Z-Y-TYR-R. | |
| EP0577775A1 (en) | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides | |
| GB2207433A (en) | Peptides | |
| US4128542A (en) | Peptide derivatives | |
| DE69426897T2 (de) | Antithrombotisch wirkende azacycloalkyl-alkanoyl-peptide und-pseudopeptide | |
| CA1157466A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| US4143134A (en) | Halo-phosphonopeptides | |
| DE2416428A1 (de) | Tripeptide mit antidepressiver und prolactinausschuettender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| SE452624B (sv) | Sett att framstella n?722-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt godtagbara salter derav | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| NO784285L (no) | Peptid-derivater og fremstilling av disse | |
| CA1090785A (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| DE2730524A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| HU198077B (en) | Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates | |
| DE69922150T2 (de) | Deoxyhypusin reagenz und peptide | |
| JP3538453B2 (ja) | ドーパミン遊離促進剤 | |
| GB2030148A (en) | Peptide derivatives of phosphoric acids | |
| US3749706A (en) | Novel dipeptide amide and process for its manufacture |