CS210680B2 - Manufacturing process of phophonic acids - Google Patents
Manufacturing process of phophonic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS210680B2 CS210680B2 CS788751A CS875178A CS210680B2 CS 210680 B2 CS210680 B2 CS 210680B2 CS 788751 A CS788751 A CS 788751A CS 875178 A CS875178 A CS 875178A CS 210680 B2 CS210680 B2 CS 210680B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- water
- alanyl
- amino
- melting
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 71
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 129
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 33
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- -1 2- (methylthio) ethyl Chemical group 0.000 description 29
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBWFTZNMONHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1OC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2C1 TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXCIHSTVVBWUIM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N.C(C)P(O)(O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N.C(C)P(O)(O)=O JXCIHSTVVBWUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- QQVDJLLNRSOCEL-UHFFFAOYSA-N (2-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound [NH3+]CCP(O)([O-])=O QQVDJLLNRSOCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNDHJMGLYTXBGV-UHFFFAOYSA-N 2-[phenylmethoxycarbonyl(prop-2-enyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CNDHJMGLYTXBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSJDRLWFFAWSFP-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIHWEWRRKFVMEH-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 AIHWEWRRKFVMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSTKENHVRWCPQL-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RSTKENHVRWCPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOZPZBSGYPGXEE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclopropylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1CC1 VOZPZBSGYPGXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCYQSVZCOFFOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[ethyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VSCYQSVZCOFFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 1-Aminoethylphosphonic Acid Chemical compound CC(N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZJPENZWLUHJD-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 BUZJPENZWLUHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWKXSPWLLPBOA-BYPYZUCNSA-N 2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]ethylphosphonic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCCP(O)(O)=O NUWKXSPWLLPBOA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QBFSDXADVRZKNO-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(cyclohexyl)azaniumyl]acetate Chemical compound C1CCCCC1[NH+](CC(=O)[O-])CC1=CC=CC=C1 QBFSDXADVRZKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGKNIMGNXSLCFF-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC(=O)O)C1CC1 YGKNIMGNXSLCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBJYOJPUHTWFW-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ISBJYOJPUHTWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOELYSOTPXDHRH-RIHPBJNCSA-N Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)P(OC)(OC)=O Chemical compound Cl.N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)P(OC)(OC)=O NOELYSOTPXDHRH-RIHPBJNCSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001462977 Elina Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- PWZDNJODRKBNDQ-HBEAOTSJSA-N N[C@@H](CCC)C(=O)CC(NC([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC)C(=O)CC(NC([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O PWZDNJODRKBNDQ-HBEAOTSJSA-N 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N [(1r)-1-[[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O JBXBOVLKPXAIDD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N [(3S)-3-amino-1-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-2-oxobutyl]phosphonic acid Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)C(NC([C@@H](N)C)=O)P(O)(O)=O PJHFHKYWTILCKG-HMFOOQLRSA-N 0.000 description 1
- IJIRBAMXJXUKJF-SRQCHHPUSA-N [(5S)-5-amino-3-[[(2S)-2-aminopentanoyl]amino]-1-(methylamino)-2,4-dioxooctan-3-yl]phosphonic acid Chemical compound N(C)CC(=O)C(NC([C@@H](N)CCC)=O)(C([C@@H](N)CCC)=O)P(O)(O)=O IJIRBAMXJXUKJF-SRQCHHPUSA-N 0.000 description 1
- MSEBNAXFIZIHJN-YFKPBYRVSA-N [[(2s)-2-aminopentanoyl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)NCP(O)(O)=O MSEBNAXFIZIHJN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MWQBWSPPTQGZII-UHFFFAOYSA-N ethoxy(phenyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 MWQBWSPPTQGZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;2-methylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N DLDIDQIZPBIVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CMAQRSKAMNPLCR-UHFFFAOYSA-N n-benzylthiohydroxylamine Chemical compound SNCC1=CC=CC=C1 CMAQRSKAMNPLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby fosfcnoivých kyselin obecného vzorce I,
fd) rx
O OH
II
P XOH ve kterém
R1 znamená atiom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atom(y uhlíku, 2-(methylthio)ethylovciu skupinu, benzylovou skupinu, hydroxybenzylovou skupinu, aimtodlbiutylovciu skupinu, imidazolylmethytovou skupinu, indolylmethylΌviou skupinu nebo guanibindailkytovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znlamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu ' ’ . se až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 . až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebobenzylovou skupinu, (I)
R4 představuje atom vodíku nebo alkyWto skupinu s· 1 až 6 atomy uhlíku· a n je číslo io •hodnotě· 1, 2 nebo 3, a kde konfigurace· na uhlíkovém atomu označeném (ja) v · případě, že R1 neznamená . atom vodíku, je (R) · a konfigurace na. uhlíkovém atomu označeném (b) v případě, že R2 neznamená atom vodíku, je (L), a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Má-li n. hodnotu 2 nebo· 3, pak jednotlivé zbytky ve významu symbolu R2 mohou být stejné nebo· rozdílné.
VýhOidnbu skupinu fosfonových kyselin vyráběných způsobem podle vynálezu, kteréžto sloučeniny je možno nazvat rovněž jako peptidické deriváty, tvoří ty látky obecného vzorce· I, ve· kterém R3 znamená alky210 6 8 0
1 О 6 8 О lovioiu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména skupinu methylovou.
Jako příklady sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I se uvádějí:
(IR) -1- (sarkosyl-glycy 1-L-alany lamino J lethylfiosfolnová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-alanyl-L-alanylamlnO) ethylfosfonová kyselina, (IR J-l- (sarkosyl-L-methioiny 1-L-alany 1amiiiOiJ ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-histidyl-L-alanylamino') ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-seryl-L-alanyilamino) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-tyrosyl-L-alanyl.amínojethylfosfonová kyselina, (IR J -1- (sarkosyl-L-arglnyl-L-alanylamino) ethylfosfioinová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-alanyl-L-argínylamino) ethylfosfoinová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-alanyl-L-sery lamiino) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1-(sarkosyl-L-alanyl-L-hístidy lamino )ethylfosfonová kyselina, (sarkioisyl-L-alanyl-L-ailany lamino) methylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-norvalyl-L-alanylaminů1) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkiosyl-L-alany 1-L-norvalylamind) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-norvalyl-L-norvaly 1arriino)ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-arginyl-L-arginy 1amiino Jetbylfofefonová kyselina, (IR J -1- (sarkiosyl-L-noirvalyl-L-airglnylamino) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkosyl-L-glycyl-L-norvalylamino) ethylfosfonová kyselina, .
(IR J-l- (sarkosyll-L-arginyl-L-norvalý.ramino') ethylfosfonová kyselina, (IR J -1- (sarkosyl-L-valyl-L-norvalylamlihioi) ethylfosfonová kyselina, (IR J-l- (sarkiosyl-L-alanylamino) ethylfOsfonoivá kyselina, (IR) -1- (N-methyl-L-norvalyl-L-norvalylaminio) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarkiosyl-glycyl-L-niorvalyl-L-norvalylaminjo) ethylfosfonová kyselina, (sarkosy 1-L-noirvalyl-L-norvaly lamino) methylfosfonoVá kyselina, (IR) -1- (N-methyl-L-norvalyl-L-niorvalyl-L-noirvalylaminO] ethylfosfonová kyselina, (IR J-l- (N-ethyl-giycyl-L-alanyl-L-alanylamino Jethylf osf onová kyselina, (IR) -l-[ N- (n-propyl)-glycy 1-L-alany 1-L-alanylaimlind] ethhylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- [ N- (n-hexyl) -glycyl-L-alanyl-L-alanylamínoi] ethylfosfonová kyselina, (IR J-l- (N-cyklopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylaminO) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-terc.butyl-gly cy 1-L-alanyl-L-alanylaminiOJethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-fenyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamlinoi)ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-methyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-miethyl-L-vallyl-L-valy 1-L-norvalylaimlinoJethylfioSfonová kyselina, (IR) -1- (N-methyl-L-leucyl-L-noirvalyl-L-norvalylamiinlOiJethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (sarklosyl-L-valyl-L-valyl-L-nOrvalylaminlo) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (N-miethyl-L-valyl-L-norvályl-L-norvalylamino) ethylfosfonová kýsělina.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se odštěpí chránící skupina nebo chrá nící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Ia,
ve kterém n, R1, R3 a R7' mají shora uvedený význam,
R5 a R6 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R7 představuje chránící skupinu aminové funkce a
R20 má stejný význam jaklo R2, přičelmž funkční skupiny mohou být v chráněné formě a konfigurace na uhlíkových atomech označených (a) a (bj jsou stejné jakoi výše, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnolu sůl.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Ia je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(9) kondenzuje se .sloučeninou obecného vzorce III, (b) rn.
(lil) (la) aminové funkce aralktxykarbo!nyltvá skupina, zejména. skupina benzyloxykarbonyistprtpyltxykarbtnyltvá. Aminoskupina popřípadě přítomná ve zbytku R20 může být například také skupina formylová, tritylová, trifluoiracetylová nebo, 2- (bifenylyl ]isiopropylkairbonylová. Aminoskupina popřípadě přítomná ve zbytku R20 může · být chráněna analogickým způsobem. Chránícími skupinami popřípadě přítomnými v chráněné hydroxymethylové skupině ve významu symbolu R10 mohou být všechny obvyklé chránicí skupiny hydroxylové funkce, například ara^:il^í^xykai^t^(^r^^ylhivé skupiny, jako skupina benzyltxykarbtnyltvá, nižší alkanoyiové skupiny, jako skupina acetylová nebo* propiLiQnyl'ová, artyltvé skupiny, jako skupina betnzoylová, nižší alkylové skupiny, jako skupina terc.butylová, nieboi nižší aralkylové skupiny, jako skupina benzylová. Každou z hydroxylových skupin popřípadě přítomných ve zbytku R20 je možno chránit kteroukoli z výše zmíněných chránících skupin hydroxylové funkce. Každou z karboxylových skupin popřípadě přítomných ve zbytku R2° je možno chránit obvyklou chránící skupinou karboxylové· funkce. Tak je· možno karboxylovou skupinu chránit · převedením na alkylester, například na· terc.butylester, nebo na aralkylester, například na benzylester. Jiné funkční skupiny popřípadě přítomné ve zbytku R2° je možno chránit známým· způsobem.
Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce III je · možno uskutečnit libovolnou z metod známých v oblasti chemie peptidů, a to například metodelu smíšeného anhydridu, azidovou metodou, metodou aktivovaného esteru, metodou chloridu kyseliny, karbtdiímínovo.u metodou nebo metodou za použití 1-ethoxykarbonyl^-othoxy-l^-dihydriochinolmu (BEDO-metoda·· J. V souhlase s výhodným· provedením se kondenzuje sloučenina obecnéhlo: vzorce II, ve· kterém 1 má hodnotu 1, 2 nebo 3, se sloučeninou obecného: vzorce III, v němž ni · má hodnotu 0.
Podle· jedné z těchto metod je· miožnoi sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III ve formě smíšeného- anhydridu s organickou nebo anorganickou kyselinou. Účelně se na sloučeninu. obecného vzorce III působí terciárv kterýchžto sloučeninách lam mají hodnotu. 0, 1, 2 nebo 3 s tím, že součet 1 Ψ mi je 1, 2 nebo 3, a.
R3, R4, R5, r6, R7, R1 a R20 máji shora uvedený význam.
Chránící skupinou ve významu symbolu
R7 může být libovolná chránící skupina aminové funkce, známá z chemie peptidů. · V souhlase, s výhodným ' provedením způsobu podle vynálezu je touto chránící skupinou ní bází, jako tri (nižším) alky laminem, například triethylaiminem, nebo N-ethylmorfioilinem>, v inertním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, diichlormethanu, toluenu nebo petroletheru, a získaná sůl se při snížené tepiioitě nechá reagovat s vhodným: esterem kyseliny chlormravenčí, například s (nižším) alkylchlo-rformiátem, jako ethy 1chlorfdrmiáteim nebo isobutylchlorformiátem. Takto získaný smíšený anhydrid se pak účelně in sítu podrobuje reakci se sloučeninou obecného vzorce II.
Podle jiné mletody je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III, v níž je karboxyloivá skupina převedena na seskupení azidu kyseliny. Tato kondenzace se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo ethylacetátu, při snížené teplotě.
POdle další metody je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III, jejíž karboxyloivá skupina je ve formě seskupení aktivovaného esteru, například 4-nitrofenyl-,
2,4,5-trichliorfenyl- nebo N-hydrcxysukcinimidesteru. Tato kondenzace se účelně provádí v inertním rozpouštědle, jako ve vodném dimethylformamidu nebo, jestliže R5 a R6 znamenají methylové skupiny, také v nižším1 aílkanlolu jako v ethanolu.
Potíte jiné metody je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat se sloučeninou Obecného vzlorce III, v níž je karboxyloivá skupina ve formě chloridu kyseliny. Tato kondenzace se účelně uskutečňuje v přítomnosti báze a při nižší teplotě, s výhodou v rozpouštědle, v němž nedochází к hydrcilýze.
Konečně pak je možno sloučeninu obecného vzorce II kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti karbodiimidu, například dicyklohexylkarbcdiimidu nebo> l-ethoxykarbonyl^-ethoxy-l^-dihydrochtnolínu. Tuto kondenzaci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu nebo nižším alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu, při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší.
Kondenzaci nechráněné sloučeniny obecného vzíolrce Ia se sloučeninou obecného vzorce III jie mložno provádět analogickými způsobem jakoi shora popsané kondenzace sloučenin obecných vzorců II а III.
Chrániči skupiny z produktu kondenzace je možno odštěpovat známým způsobem, tzn. metodami, které jsou popsány v literatuře, popřípadě které se používají v praxi. Tak například aralkoxykarbonylovicu skupinu, jakoi benzyloxykarbionylovou skupinu, nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, popřípadě 2-(bifenylyl)isiopropyloxykarbonylovou skupinu, je mložno odštěpit hydrolýzou, například působením bromovodíku v ledové kyselině octové. Aralkoxykarboiny liovoiu skupinu, například skupinu benzyloxykarbionylovou, lze rovněž odštěpit hydroigenolýzou, například v přítomnosti paládia na uhlí nebol kysličníku platičitéhoi jako katalyzátoru. Skupinu terc.butoxykarbonylovou nebo 2-(bifenylyl)isopropyloxykarbonylotvou lze rovněž odštěpit působením chlorovodíku v dioxanu.
Tritylovou skupinu je možno odštěpit například působením zředěné kyseliny octové. Pokud kondenzační produkt obsahuje 2-methylthicethylovclu skupinu ve významu symbolu R20 a aralkoxykarbonylovou chrániči skupinu, například skupinu benzyloxykarbOnyloviau, pak se odštěpování shora zmíněné chráníicí skupiny provádí s výhodou v přítomnosti diethylfosfitu nebo methylethylsulfidu. Methylové chránící skupiny ve významu symbolů R5 a R6 je možno odštěpit působením bromOviodíku v ledové kyselině octové nebo za použití trimethylchlcrsilaniu nebo trimethylbrcmšilanu s následující hydrolýzou vodou. Je pochopitelné, že v případě, je-lii přítomna více než 1 chráníicí skupina, je možno odštěpování těchto skupin uskutečnit v jednom nebo někollika stupních, a to podle charakteru zmíněných skupin. S výhodou se ovšem, používají chránící skupiny, které je možno odštěpit v jediném stupni.
Sloučeniny .obecného vzorce I jsou amfoteriní a proto tvoří soli jak s kyselinami, tak s bázemi. К přípravě farmaceuticky upicitřebiteiných stolí se hodí silné kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromOyodíková, sírová, methansulfonová nebo ptoluensulfíoinová, nebo báze, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v němž i má hodnotu 0, jsou známé neboi je lze připravit analogicky jako známé sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce II, v němž l má hodnotu 1, je mdžno připravit kondenzací sloučeniny shora uvedeného' obecného vzorce II, ve kterém 1 má hodnotu 0, se sloučeninou obecného vzorce IV,
R20
I
R8—CH-COOH (IV) (b) ve kterém
R20 má shora uvedený význam,
R8 představuje chráněnou aminoskupinu a konfigurace nia uhlíkovém! atomu označeném (b) je stejná jako výše, a následujícím oidštěpením chránící skupiny obsažené ve zbytku R8 v kondenzačním produktu, jakož i popřípadě dalších přítomných chrámcích skupin.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém 1 má hodnioitu 2, je možno získat kondenzací sloučeniny shora uvedeného obec210680 ného vzorce' II, v němž 1 má hodnotu 0, se sloučeninou obecného vzorce V,
R20R
II
RS-CH—CO-NH—CH—COOH(V) (b)(b) ve kterém
R8 a R2o mají shora uvedený význam a . konfigurace .na uhlíkových atomech (b) je·· stejná jakoi výše, nebo - kondenzací sloučeniny obecného vzorce II, v němž 1 má hodnotu 1, se sloučeninou shora uvedeného obecnéhio vzorce IV, a následujícím odštěpením chránící skupiny -obsažené ve zbytku R8 v kondenzačním produktu, jakož i popřípadě dalších přítomných chránících skupin..
Sloučeniny ·obecného· vzorce II, ve· . kterém 1 má hodnotu 3, je mložno připravit analogickými způsobem.
Chrániči skupina- aminové funkce ve zbytku R8 může být stejného· typu jako chránící skupina ve významu symtb^u R7. ' Kromě toho -může R8 znamenat rovněž ftalimidoskupinu.
Shora uvedenou kondenzaci se sloučeninou obecného vzorce IV nebo. V je možno? uskutečnit analogickým způsobem, jaký je popsán' výše v souvislosti s kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Odštěpování chránící' skupiny nebo chránících skupin ze získaného 'kondenzačního produktu je možno uskutečnit - analogickými způsobem, jaký je popsán výše v souvislosti s odštěpováním chránících skupin z ' produktu kondenzace sloučeniny obecného vzoirce- II se sloučeninou obecného vzorce
III. Jestliže' R8 v. produktu kondenzace představuje ftalimidoskupinu, je možno - tuto skupinu převést na -aminoskupinu hydrazinolýzou.
Sloučeniny obecných vzorců III, IV a V jsou bud známé, nebo je- lze připravit ' známými metodami.
Sloučeniny shora uvedeného- obecného vzorce II, ve- kterém 1 má hodnotu 2 nebol 3 a alespoň jeden ze symbolů R20 znamená nižší alkylovou skupinu, popřípadě nižší - hydroxyalkyiovou skupinu, odlišnou od nižších -alkylových, popřípadě nižších hydroixyalkylových skupin, vyskytujících ' se normálně v proteinech, nebo znamená takovouto' nižší hydroxyalkyiovou skupinu s chráněnou hydroxylovou funkcí, jsou nové a spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Z výše uvedených ' nových sloučenin obecného vzorce- II jsou výhodné ty látky, v nichž R5 1 R6 představují hydroxylové skupiny, dále ty látky, v nichž Rl představuje ' miethyltoivou skupinu, jakož i ty látky, v nichž '-alespoň jeden ze symbolů R20 - znamená nižší alkylovou skupinu, zejména ' skupinu ethylovou, n-f^ro^p^ylbl^v^o^iu nebo n-butyloyou.
Jako příklady nových sloučenin obecného vzorce II se uvádějí:
(IR J -1- (L--nioovalyl-L--alanyiammc}] ethylfosftonová kyselina, (IR) -1- (L-alan.yl-L-norvalylamino J ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (L-Iroгvalyl-L-norvalylamiro) ethylfosfonová kyselina, (IR) -1- (glycyl-L-norvaly lamino) ethylfoisfonová kyselina, (IR J -1- (L-valyl-L-norvaiiy lamino·) ethylfosfonová kyselina, (IR)-l-(glycyl-L-norvaly 1-L-iiOrvalylamino) ethylfosfonová kyselina, (IR ] -1- (L-valyl-L-valyl-L-norvalylamiino) ethylfosfonová kyselina a (L-noirvvlyllL-nOTvalylamino) methy 1fUsfOíniiová kyselina.
Pe-ptidícké deriváty podle vynálezu jsou antibakterlálně účinné proti široké paletěgram-pozitivních a gram-regativrích bakterií, jako jsou Escherichia coli, Serratia’ marcescens, Klebsiella aerogenes, Streptococcus faecalis a Haemophilus mfluenzae. Zvlášť účinné jsou tyto sl·oučeriry proti Streptococcus faecalis a Haemophilus· influenzae, -a to jak in vivo, tak 'in vitro.
Peptidícké deriváty podle vynálezu je možno používat- jako léčiva, a to například ve formě farmaceutických preparátů, které tyto účinné látky -obsahují společně s farmaceuticky upotřebitelným nosným materiálem. Nosným materiálem může být organická nebo anorganická látka vhodná pro en^t^e^i^áilní, například orální, neto parenterální podání. Jako příklady takovýchto nosných materiálů je- možno uvést vodu, želatinu, laktózu, škrob, stearát - hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, arabskou gumu, polyalkylenglykoly apod. Farmaceutické preparáty mloíhllou být v pevné formě (například ve formě tablet, dražé, čípků nebo kapslí) nebo v kapalné formě (například ve formě roztoků, suspenzí nebo ěmulzí). Zmíněné preparáty je mložno- podrobovat obvyklým farmaceutickým operacím, jako- sterilizaci, a je k nimi možno1 přidávat přídavné- látky, jakoi konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k měnění osmotického tlaku nebo pufry. Při použití pufru se může pH farmaceutického, preparátu přirozeně pohybovat v rozmezí známém z farmaceutické praxe.
Denní dávka peptidického derivátu podle vynálezu pro- dospělé se může pohybovat v širokých mezích, a to - v závislosti na různých faktorech, jako na použitém peptidickém derivátu, na způsobu podání a na lé2(0680 čené infekci. Tak například denní dávka při orálním poidání může' činit · 2000 . až 4000 mg a denní dávka při parenterálním podání 800 až 2000 mg. Je pochopitelné, že tyto denní dávky je· možno podávat buď jednorázově, nebo v několika dílčích dávkách, a že zvolené dávkování se může pohybovat jak nad, tak pod shora uvedeným rozmezím, a tO podle individuálních potřeb a zvláštností té které praktické situace. Zvážení všech těchto okolností a určení vhodné dávky je věcí ošetřujícího lékaře.
Vynález ilustrují dále uvedené· příklady provedení, jimiž se· však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1.1 Příprava výchozí látky
1.1.1 26,7 g (0,3 mol) sarkosinu se rozpustí ve· 150 ml (0,3· mol) 2 N hydroxidu sodného Získaný roztok se· za míchání ochladí· na 0· °C· a· za udržování teploty pod 5 °C se* k němu během· 1/2 hodiny střídavě po částech přidá 75 mil· 4 N hydroxidu sodného a
51,3 ml (cca 360 mmol) benzylchlorformiátu. Směs se ještě další hodinu míchá, přičemž se její teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 300 ml · diethyletheru, vodná vrstva se oddělí, ochladí se na 0 °C a za míchání se okyselí přidáním cca 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na· kongocervieň, načež ^se ještě 1 hodinu míchá, přičemž se její teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Směs se pak extrahuje· třikrát · vždy 300· ml diethyletheru, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se1 cca · 64 g N-benzyloxykarbionylsarkosinu ve formě oleje.
1.1.2 16 · g (cca 72 mmol) · N-bénzyloixykarbonylsarkoSiniu se rozpustí ve 150 ml dimethoxyethianu, roztok se ochladí na 0 °C a · postupně se k· němu přidá 8,28 g (72 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 16,3 g (72 mmol) · dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se ještě 16 ho|din míchá při teplotě 4 °C, načež· · se · pevný vedlejší produkt odfiltruje· a filtrát se· odpaří na olejovitý odparek. Tento olejovitý odparek, tvořený N-hydroxysukcinimidestereim N-benzyloxykarbOnylsarkosinu, se rozpustí v dimethylformamidu a malé množství nerozpustné pevné látky se odstraní filtrací. Filtrát se zředí dimethylformamldem na celkový objem 100 ml a až k dalšímu upotřebení se skladuje· při teplotě 4 °C. Tento roztok se v následujícím textu označuje jako „zásobní roztok”.
1.2· Způsob podle vynálezu
1.2.1 4 g (15 mmol) (lR)-1-(L-alanyl-L-alany lamino) ethylfosfonové kyseliny se rozpustí ve směsi 15 · ml vody a 4,2 ml (30 mimoll) · triéthylaminu a к získanému roztoku se· za míchání při teplotě 0· °C přidá 30 ml shora zmíněného zásobního roztoku N-hydroxysukcinirmdesteru N-benzy loxykarbonylsarkosinu. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě· 0 °C a pak 16 hodin při teplotě · místnosti, načež se malé množství pevného materiálu odfiltruje, a promyje se 10· ml směsi vody a dimethylformamidu (1: : 2). Filtrát se sipojí s kapalinou z promývání a odpaří se ve vakuu olejové vývěvy. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 45 ml směsi vody a methanolu · (1 : 2) a roztok se. vnese na sloupec katexu [B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H; 100 g, čerstvě · regenerován v kyselém· cyklu a upraven směsí vody a methanolu (1 : 2)]. Elucí směsí vody a methanolu (1 : 2) se získá cca· 400 ml’ kyseléhiol eluátu, který se odpaří. Olejovitý zbytek se· roztřepe mezi 200 ml vody· a· 100 ml methylenchloridu a vodná vrstva se znovu extrahuje 50 ml methylenchloridu. Extrakty v rozpouštědle se separátně promyjí vždy 100 ml vody. Spojené vodné extrakty se 1 N vodným benzylaminem titrují na pH 4,5 a Odpaří se na pevný zbytek, který se· za chlazení překrystaluje ze · 100 ml Vody. Po filtraci a promytí nejprve vodou ai pak acetonem se získá 5,37 g rnonobenzylaiminové soli (lR)-l-[ · (N-beozyloxykar^^b^oi^^^l^l^íarkii^S^š^ld^^s^aí^i^l^lll^-a^al^a^j^l) aminoi] ethylfosfonjoyé kyseliny tající za rozkladu při 246 až 247 °C, [«]d20 = ·—79,1° (c = 0,5 % ve Vodě), ['а]в№20 = . —277° (c = 0,5 · % · ve vliqdě).
Odpařením filtrátu a překrystalováním odparku ze 40 ml vody se· získá dalších! 1,687 g žádané monobenzylamoniové soli tající za rožkladu při 244 až 246 °C. Celkový výtěžek činí 7,057 g · (81 '%).
1.2.2 7 g (12 mmol) monlobenzylminOVé soli (lR)-1-( (N-be-nzyloxykarbonylsarko'syl-L-alanyl-L-alanyl Jamino] ethylfosfonové kyseliny se rozpustí ve směsi 100 ml teplé vody a 20 ml 2 N· roztoku hydroxidu amonného. Získaný roztok se nanese na sloupec 100 g katexu uvedenélto v odstavci· 1.2.1. Eluce še provádí vodou. K vodnému eluátu se přidá 0,2 g 10'% paládia na uhlí· jakio' katalyzátoru, 6· kapek ledové kyseliny octové a objem ethanolu odpovídající objemu vodného eluátu. Směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku, pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý pevný materiál se překrystaluje ze směsi 50 ml vody a 50· ml ethanolu, čímž se získá první podíl produktu tajícího za rozkladu při 300 až 310 °C, o hmotnosti 3,5 g (86 · %). Odpařením filtrátu a překrystalováním' zbytku ze směsi 20 ml Vody a 20 ml ethanolu se· získá druhý podíl produktu tajícího za rozkladu při 302 až 303 °C, · o hmotnosti 0,29 g. Celkový výtěžek činí 3,79 g (93 · %). Oba podíly produktu se spojí a překrystaluje se ze směsi 125 ml vody a 125 ml ethanolu. Získá · se 3,385 g · (lR)-1-(sarkiosyl-L-alanyl-L-aian.ylaminojethylfosfiino:vé · kyseliny, tající za
210 rozkladu při 306 až 307 °C, [a]D» = -118° (c — 0,5 i% ve vodě).
Odpařením, filtrátu a -překrystalováním odparku . ze směsi' 12 <ml Vcidy a 24 mil ethanolu se získá dalších 0,16 g produktu tajícího za rozkladu- při 305 až 306 “C. Celkový výtěžek přékrystalbvaného produktu činí 3,545 - g (87 - %).
Příklad 2
2.1 Analogickým· postupem jako v ' příkladu 1.2.1 se z 40 ml zásobního roztoku N-hydroxyysikkcnímidesteru N-benzyloxykarbonylsarkosinu (viz příklad 1.1.2) a 5,06 „ gramu (20 mmol) (IR )-1-( glycyl-L-alanylaminojethylfosf-onové kyseliny po titraci benzylaminem, odpaření a trituraci s acetonem získ'á 10,7 g (95 %) . surového pro, duktu, tajícího za rozkladu při 195 až 205 stupních Celsia. Tento. produkt: poskytne- po překrystalování ze směsi 80 ml vody, 200 ml ethanblu a 640 ml diethyletheru 7,33 g (65 proč.) monobenzylaminové sdli (1R)-1-[(N-benzylioKykarbOrinlsarkosyl-glycyl-L-alanylj-aminoijethyfoosoonové kyseliny, tající za rozkladu při 222 až 224 °C, (a^b23 — = —43,1° (c = 0,5 % ve vodě), [а)з6520 = — —155° (c — 0,5 % ve vodě).
Odpařením filtrátu z předcházející krystalizace se získá dalších cca 4,5 g žádané mOnιαbenгyla'-minové soli, tající za rozkladu při 220 až 224 °C.
2.2 Analogickým postupem1 jakoo- v příkladu 1.2.2 s tím, že se k rozpuštění látky před chromatografií na iontoměniči používá pouze voda, se z 4 g (7,5 mmol) monobenzylamí-niové soli (!R)-l-[ (N-benzyloxykarboinylsarkosyl-glycyl-L-alanyl ) amino ] ethylf osfoinloivé kyseliny po odpaření s n-propanolem a po překrystalování ze směsi 15 ml vody a 30 ml ethanolu získá 1.,36 g (56 iO/o) (IR) -1- (sarkošy 1-gly cyl-L-alanylamiinio) ethyffOsSonfVé kyseliny, tající za rozkladu při 291 až 292 °C, [of]b20 = —77,9° (c = = 0,5 % ve1 vodě), [M36520 — —285° (c = = 0,5 ’°/o ve vodě).
• Příklad 3
3.1 Analogickým postupem jako, v příkladu 1.2.1 se z 30 ml zásobního -roztoku N- » -hydroyysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonylsarkosinu (viz příklad 1.1.2) a 3,795 g (15 mmlol) (L-alanyl-L-alanylaminoJmethylfosfonové kyseliny získá po trituraci s acetonem 8,39 g surového produktu, tajícího za rozkladu při 228 až - 230 °C. Poi překrystalování ze 75 ml vody se získá 6,2 g (73 - θ/ο) monobenzylaminové soli ((N-benzyloyýkarboιn.yloarkooyl-L-alanyl-L-.al·anyl) amino>]mMt^l^^lfotefonové kyseliny, tající za rozkladu při 235 až 236 °C, [«Jo20 = —61,7° (c = 1 °/o -ve vodě), [«W = -215O (c = = 1 % ve vodě).
3.2 5,65- g (10 mmal) moncbenzylaminové soli [ (N-benzyloxykarbonyls-arkosyl-L-ala680 nyl-L-alanyl) -amiinoimethylf o-sfonové kyseliny se: rozpustí ve směsi 75 ml Vody, 75 ml methanolu a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a k roztoku se přidá 0,5 g 10'% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Směs se- hydrog-enuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku, načež se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří. Pevný zbytek se extrahuje 50 ml methanolu, - pak se -odfiltruje, prOmyje se dvakrát vždy 10 ml methanoilu a vysuší- se. Tímto způsobem- se získá první podíl produktu, tajícího za- rozkladu při 245 -až 253 °C, io hmotnosti 1,387 g. K spojeným filtrátům se přidají 3 mil propylenoxidu, přičemž se vysráží bílá pevná látka. Výsledná směs se nechá stát nejprve 2 hodiny při- teplotě místnosti a pak přes noc v chladničce, pevná látka se odfiltruje a po promytí methanolem se vysuší, čímž se získá druhý po'díl produktu, tajícího- za rozkladu při 284 až 285 °C, o hmotnosti 1,81 gramu. První podíl produktu se rozpustí ve směsi- 50 ml vody a 50 ml methanolu a roztok se- přidáním 13 ml propylenoxidu nastaví na permanentní pH cca 5. Výsledný roztok se- odpaří, pevný zbytek se trituruje s 50- mil imethaniolu a nechá se pod methaniolem přes noc stát. Pevný materiál- se- odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,21 g produktu tajícího za rozkladu při 285- až 286 stupňů Celsia. Tento posledně- zmíněný produkt se- spojí s výše uvedeným druhým podílem produktu a překrystalůje- se ze směsi 35 ml vody -a 35 ml ethanolu. Získá se 2,76 g (86 %)- (sakkosy--L-aaniiy--L-aaaiyy-aminojmethylfosfionové kyseliny tající za rozkladu při 294 -alž 295' °C, [ «]οί» = —78,7° (c = 0,5 % ve- vodě), [«Jso;20 = —277° (c = 0,5 % ve Vadě).
Příklad- 4
4.1 Příprava výchozí látky
5,88 g- (30 mrnioil) (lR)-1-(L-alanylamirfэ)ethylfosfionové kyseliny se rozpustí v 50 ml voidy a k roztoku se za míchání přidá nejprve 6,06 g (60 mim-ol) triethylaminu a pak 50 mt dimethylformiamlidu. Výsledný roztok se- ochladí na 0 °C a v jedné dávce se k němu přidá 12,5 g (36 mimol)pevné-ho N-hydroιxyssUciiiirmdesteru terc.butoxykarb-Onyl-L-methlcimnu. Směs se míchá nejprve 2 hodiny pří teplotě- 0 °C a pak přes- noc při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek se vyjme 150 ml vody, zbytky nerozpustného pevného materiálu se odfiltrují, filtrát se okyselí 10- ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a etyrahuje se 100 ml diethyletheru. Extrakt se- promyje 75 ml vody, vodné vrstvy se spojí, 2 dny se nechají stát při teplotě místnosti, načež se odpaří- na olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 100' ml ethanolu. Roztok se promíchá -a pak se přídavkem propylenoxidu (2 x 5 ml) nastaví na permanentní hodnotu pH cca 5. Pů vodní roztok přejde na želatrnovitou hmiotu, která, se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Filtrací se získá pevná látka, která pio promytí 50- ml ethanolu poskytne 13,2 gramu surového produktu, tajícího za rozkladu při 220 až 228 °C. Po překrystalování ze směsi 1 litru vody a 1 litru ethanolu. se získá 8,17 g (lR]-l-(L-methi:onyl-L-alan‘ylaminojethylfosíoinové kyseliny tající za rozkladu při 250 až 252 °C, [a]D20 = —35,6° (c = 0,5 - % v lN roztoku hydroxidu sodného,], [^20 = —136° (c = 0,5 ' % v IN roztoku hydroxidu sodného]. Poí odpaření filtrátu a překrystalování odparku ze směsi 250- ml vody a 500 ml ethanolu se získá dalších 1,22 g produktu, tajícího za rozkladu při 250 až 252 °C. Celkový výtěžek činí 9,39 g (95 %].
4.2 Způsob pcldle vynálezu
4.2.1 Analogickým postupem^ jako v pří- kladu 1.2.1 (s tím- rozdílem, že se zbytek po odpaření kyselého- eluátu z chromatograíie na iontoměniči nerioztřepává mezi vodu a methylenchlorid, ale extrahuje- se diethyletherem] se z 29 ml zásobního, roztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonylsarkosinu (viz příklad 1.1.2] a
2,4 g (7,3 mmol- (lR]-1-(L-meth.oMry--L-
-alanylamino Jethylfosfioniové kyseliny poi trituraci se 100 ml acetonu získá 4,07 g surového produktu, tajícího za rozkladu při 218 -až 222 °C. Po překrystalování ze- směsi 400 ml methanolu a 400 ml etheru - se ve formě želatinovité sraženiny získá 3,54 g (76 %] - mюniibbnzylami'Inové soli (1R]-1- [ (N-benzyloxy karbon.ylsark.osyl-L-methicnyl-L-alanyl·] aminojethylíosí onové kyseliny, tající za- rozkladu při 231 až 234 °C, [celo20 = = —28,6° (c = 0,6 % v kyselině octové], [,05136520 = —111° (c = 0,6 ;% v kyselině octové].
4.2.2 3,76 g (5,9 mmol] monobenzylaminové Soli (IR] -1-[ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-^^]hionyl-]^--al^i^]^^l)am^^]et^h^yl^ícstonoivé kyseliny se při teplotě- místnosti 5 hodin míchá se směsí 6 ml diethylíosíitu -a 12 ml 45% roztoku bramovodíku- v ledové kyselině octové. Přidáním diethyletheru se vysráží pryskyřičnatá sraženina, která se promyje dekantací se 75 ml diethyletheru. Zbylý pryskyřičnatý materiál se za míchání vyjme 75 ml methanolu a k roztoku se přidá třikrát vždy 5 ml propylenoxidu. Vznikne želatinoivá hmota, která se těžko míchá. Směs se nechá 1 hodinu stát, pak se zíiltruje, zbytek na íiltru se promyje.· methanolem a diethyletherem a- vysuší se. Získá se 2,05 g pryskyřičnaté pevné látky, která po překrystalování ze směsi 80 ml vody a 400 ml ethanolu poskytne· ve formě želatinovité sraženiny o hmotnosti 0,53- g první podíl- produktu, tajícího za rozkladu při 262 až 265 °C. Odpařením matečných louhů a překrystakwánto odparku ze směsi 30’ ml voidy a 180 ml- ethanlalu se zís ká druhý - podíl produktu, tajícího za - rozkladu při 262’ až 264 °C, o. hmotnosti 0,16 g. Po překrystalování prvního podílu produktu ze- směsi 30’ ml vddy a 120 - ml ethan|oUu se- získá (lR]-l((lřгkosyl-L-mleíh!ionyl-L-alanylamino] ethylíosíonová kyselina, tající za -rozkladu při 276 až 278 ”C, [ι](γ° == = —56,0p (c = 0,48 % v čerstvě připraveném 1N- roztoku hydroxidu sodného-], [«te® = —217° (c = 0,48 % v čerstvě připraveném 1 N roztoku hydroxidu sodného].
Příklad 5
5.1 Příprava výchozí látky
5.1.1 9,1 g (20 mmol] N^N^-b^N-benzyloxykarbonylpL-hístidinu se rozpustí ve 100 ml dimethoxyethanu, k roztoku se- za míchání- přidá 2,30 g (20 mmol] N-hydroxysukcinimidu, výsledný roztok se ochladí na 0 °C a přidá se k němu 4,53 g (22 mmo!] dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se- 2 hodiny míchá při teplotě -0 °C, pak se- nechá přes noc stát, vyloučená sraženina se odHltruje -a íiiltrát- se’ odpaří na’ pryskyřičnatý zbytek. Tento pryskyřičnatý zbytek, tvořený N-hydroxysukkinimdesterem №,№т-bis (N-benzylOxykarbonyl ] -L-histidinu, se rozpustí ve - 40- ml dlmθthylformamfdk - a získaný roztok’ se používá v následujícím reakčním stupni.
5.1.2 3,14 g (16 mmol] (lR]-1-(L-alanyl- amιlno]ethylíosfonové kyseliny se ’ postupem' popsaným v příkladu 1.2.1 nechá reagovat s výše- zmíněným roztokem N-hydroyyukk·] cinimídesteru N“,Nim-biu(N-bθnzyloyykarbonyl]-L-histidinu. Po· obvyklém, zpracování se získá ( lR]-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-L]hiutidyl-L-al.anyl ]amino] ethylíosíoniová kylina, tající za rozkladu při 256 až 258 -°C.
5.1.3 3,27 g - [7 mmol] (lR]-l-[ (N-benzyl- oxykarbюOiУ-L-hísSldyl-L-.ala·nyl] --amino] e- ’ ШуИОаГспк^ё kyseliny se rozetře’ na prášek a při teplotě- místnosti se 6 hodin intenzívně míchá s- 15 ml 45% brcmovodíku v ledové kyselině octové. Po přidání 75 ml diethyletheru se vyloučí pryskyNčnatá sraženina, která se promyje dekantací se 75 ml’ diθthslethθrk. Zbylý ’ pryskyřična-tý materiál se rozpustí v 15 ml methanolu a ’ k roztoku se- přidá’ dvakrát vždy 3’ ml propylenoxidu, čímž se- vyloučí pevná látka. Směs se nechá přes noc stát, pevná látka se odíiltruje - a· postupně se- promyje methanolem a diethyletheremi. Získá se 2,47 g surového produktu, ta^-jíťíhh^^ci za rozkladu při 220 až 230 °C, který po překrystalování ze směsi 50 ml vody a'- 125 ml ethanolu poskytne 2,02 g (87 %] - (lR]-1- (L-histidyl-L-alany lamino] ethyltosíonové kyseliny, tající za rozkladu při 242 až 245 °C, [α]»»20 = —166° (c - ’= = 0,5 ’ % ve - vodě].
5.2 Způsob podle vynálezu
5.2.1 Analogickým· postupem jako v příkladu. 1.2.1 se 27 ml zásobního roztoku ' N-hydroxysukcinimidesteru N-ben.zylidxykarbonylsarkosinu (viz příklad 1.1.2) . nechá reagovat se 3 g (9 mmol) (lR)-1-(L-histídyl-L-alanylammo) ethylfosfonové kyseliny.
Po šestnáctihodinovém· stání při teplotě místntaisti přejde směs na téměř pevnou hmotu, ke které se přidá 200 ml vody. Výsledná směs se. promíchá . a zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu olejové vývěvy (13 Pa), pevný odparek se trituruje se 150 ml acetonu, směs se nechá 1/2 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Získá se 4,6 g (95 '%) produktu, tajícího za rozkladu při 238 až 240 °C. Po’ překrystalování vzorku tohoto produktu z 10 mi horkévody se získá (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-histidyl-L-alanyl) amine·] ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 243 až 245 °C, [a]D 20 = —44,1° (c = 0,46 proč. V čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném, [aheyO . —182° (c = 0,46 přec, v čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném).
5.2.2 Analogickým postupem. jako v odstavci 5.1.3 se ze 4 g (7,4 mmioi) (1R)-1-
- [ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-Irstidyl-L-ala.nyl) aminojethylfosfonové kyseliny získá 2,82 g surového produktu, tajícího. ; za rozkladu při 276 až 278 °C. Po překrystalování ze směsi 30 ml vody a 60 ml ethanolu se získá 2,47 g (69 %) monohydroclrloridu (lR) -1- (sarkioisyl-L-histidyl-L-alanylaminojethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 280 až 281 °C, (α]{?° = —48,2° (c = 0,5 % ve vodě), [w]·^ = —179° (c — 0,5 % ve vodě).
Příklad 6
6.1 Příprava výchozí látky
6.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.1.2 se 6,2 g (14,7 mmiol) Na,Nhn-b1s(N-benzy loxy karbony!) -L-histidinu převede na N-hydroxysukcinimidester. Vzniklý aktivovaný ester (cca 14,7 mmol) se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a získaný roztok se za .-míchání při teplotě 0 °C rychle přikape k roztoku 1,5 g (12 mmol) (1RJ-l-amlhdethylfosfcrnOvé kyseliny ve 25 . ml vody a 25 ml dimethylformamidu a přidá . se
2,4 g t^ríf^-tt^ila^^m:ňiui. Směs se míchá nejprve 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak přes noc při . teplotě místnosti, načež se filtrací zbaví malého množství nerozpustné pevné látky a filtrát se odpaří ve vakuu olejové vývěvy. Odparek se. znovu odpaří nejprve. z vody a pak z n-propanolu, čímž se získá
11,6 g zbytku, který se trituruje se- 100 ml acetonu. Bílá krystalická sraženina se odfiltruje a promyje se 50 m.l acetonu. Získá se 4,02 g (85 ’ %) prakticky čisté (1R)-1-
- [ (N“-bůnzylc·xykaгbcnγl-L·^Iriistidyl Jarninio] ethylfιosfcnιové kyseliny, tající za rozkladu při 236 až 239 °C, Mo20 = —18,2° (c = = 0,49 % v kyselině octové). Po. překrystalování vzorku tohoto produktu z vody, ethanolu a diethyletheru se získá shora uvedená sloučenina, tající za rozkladu při 244 až 246 °C, Mo20 = —18,6° (c = 0,37 proč, v kyselině' octové).
6.1.2 7,2 g (18,2 mmol) (lR)-l-[ (N“-benzyloxykarboιny1-L-histidy1 )amino Jethylfosfonové kyseliny se rozpustí ve směsi 50 ml ledové kyseliny octové .a 50 ml vody, přidá se 1 g 10'% paládia na. uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti . za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se ještě třikrát odpaří z vody a pak z. n-propanolu. Výsledná pevná. látka se.
s 60 ml methanolu a odfiltruje se, čímž se získá 4,17 g surového produktu o teplotě tání 180 °C, který po překrystaiiování ze. směsi 70. ml vody a 105 mi ethanolu poskytne 3,75 g (79 . %) mírně hygroskioípické (lR) -1- (L-hístidylamm.o)ethylfoGfonové kyseliny, tající za rozkladu při 185 stupních Celsia, [αι]π2° = —120° (c = 0,36 proč, ve vodě).
6.1.3 Analogickým postupem· jako v příkladu 1.2.1 se 7,2 g (22,5 mmol) N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbanyl-L-alaninu nechá reagovat s 3,93 g (15 mmol) (lR) -1- (L-histidy lamino) ethylfosf onové kyseliny. Po filtraci se reakční směs odpaří na olejovitý odparek, který po zpracování 150 mi acetonu poskytne 6,.23 g surového produktu, tajícího zhruba při 150 °C. Překrystalováním vzorku tohoto surového. produktu z vody, ethanolu a diethyletheru se získá (lR)-l-[ (N-benzylioxykarbcnyPL^ШпуРЬ-Мз^у!) amino] .ethyHosfonová kyselina, tající za rozkladu při 253 až 255 °G, ЫгЛ = —44,1° (c = 0,5 ve vodě), [а]з6520 = —152° (c = 0,5 % ve vodě).
6.1.4 Analogickým postupem v pří- kladu 5.1.3 se z 5,87 g (12,6 mmiol) produktu připraveného1 v odstavci 6.1.3 získá 4,59 g surového produktu, tajícího za. rozkladu při 197 °C. Po prekrystalování ze směsi vody a 100 ml ethanolu se získá 1,68 g . (40 %) (lR )-1-( L-alanyl-L-histidylaminю.OethyiScsfonové kyseliny, tající za rozkladu při 202 °C, [a]D20 = —37,3° (c == 0,5 . % ve Vodě·), [ι^']36520 = —148° c = 0,5 % ve vodě).
6.2 Způsob podle vynálezu
6.2.1 Analogickým způsobem jako v příkladu 1.2.1 se z 18 ml zásobního rcztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-ben'zylюxykarbonylsarkcjsinu (viz příklad 1.1.2) a 2g (6 mrnoi) (lR)-1-(L-alanyl-L-h:istidylamP no ) ethylMsSonOvié kyseliny po trituraci s acetonem získá 2,57 g prakticky čisté (1RJ-1- [ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-alány РЬ-Шэйду!· ) amino ] ethylfocsfcnιcVé kyseliny, tající za rozkladu při 253 OC.
6.2.2 Analogickým' postupem jako· v příkladu 5.1.3 se z 2,5 g (4,6 mmiol) (1R)-1
- [,(N-benzyliOLxykarbo-nylsarkosyl-L-alany 1-L-histidy 1) amino· ] ethylf osfonové kyseliny získá 2,25 g surového produktu ιοί teplotě tání 187 °C, který po překrystalování ze směsi' 25 ml vody (spojeno s filtrací) a 150 ml ethanolu poskytne 1,20· g (lR)-l-(sarkiosy ll-L-lanyl-L-ЫstldylaminiJ) ethylfoefonové kyseliny, tající za rozkladu při 250 °C, [(Q!]d20 = —58,6° (c = 0,5 · % ve vodě), [ť*]íM^20 = -214° (c — 0,5 % ve vodě).
Příklad 7
7.1 Příprava- výchozí látky
7.1.1.1 Suspenze 10,6 g (30 mmol) N-benzyloxykarbOnyl-L-miroargininu v 500 ml petroletheru se smísí s 3,03 g (30 mmol) triethylaminu, směs se ochladí na —5 °C, přikape se k ní 4,11 g (30 mmioll) isobutylchlorformlátiu a výsledná směs se ještě 1/2 hodiny chladí na — 5 °C. K takto vzniklému smíšenému anhydridu se za míchání při teplotě —5 °C rychle přikape roztok 3,75 g (30 mmol) (IR )-l-ammsethylioSSonové kyseliny v 50 ml vody obsahující 6,06 g (60 mmol) trieth^ylamiino. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě —5 °C a· pak přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 150 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze· se·· odpaří k suchu a · zbytek se vyjme směsí 50 mil vody a 50 ml methanolu. Roztok se nanese na sloupec 150 g katexu popsaného v příkladu 1.2.1. Sloupec se· vymývá směsí stejných· dílů vody a metanolu, kyselý eluát se · odpaří k suchu a zbytek se· znovu odpaří· z, vody. · Pryskyřičnatý· zbytek se roztřepe mezi· 150 ' ml vody a· 100 ml ethylacetátu a . ethylacetátový ' extrakt se promyje 100 ml vody. Další dvojnásobnou extrakcí vždy 100· ml vody ' se získá druhý vodný extrakt. ' Spojené ' vodné extrakty se odpaří, odparek se rozpustí ve směsi stejných dílů vody a metanolu a ' pH roztoku se 4 N vodným · · benzylaminem nastaví na hodnotu 4,5. Po odpaření a krystal-izaci zbytku ze směsi 'metanolu a ' diethyletheru se získá 4,12 g InocnlOeerylaanшové soli (1R)-1- [ (N-benzyl^oxyУaarony llL-mteoιarginyl) amino)ethylfošfolnové kyseliny, tající za· rozkladu při 214 až ' 217 °C, [a]D 20 = —16,4° (c = 0,52 % v methanolu).
7.1.1.2 26,5 g (75 mmol')' N-benzylsyyaarbonyl-L-nitrsarginmu se rozpustí ve 200 ml dimetylformamidu a k roztoku se za míchání přidá 8,6 g (75 m|mol) N-hydnoxysukcinimidu. Výsledný roztok se ochladí n,a· 0 °C a přidá se k němu 17 g (82,5 mtnjoll) dicykloheyylaarbsdЩnid'U. Směs se míchá nejprve! 2 hodiny při teplotě 0· °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Po· ochlazení na 0' °C se· pevný vedlejší produkt odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu olejové· vývěvy. Takto' získaný nažloutlý olejovitý N-hydroyysukcimmidesttr N-benzyl'Sxykarbsnyl-L-nit-roargininu se rozpustí v 60 ml dinetylformamidu a k· roztoku se při teplotě 0 °C rychle přidá roztok 7,8 g (62,5 mmol) (1R)-1-omιin|oetylfosSnnclvé kyseliny v 60 mf vody, 12,6 g triethylammu a 60 ml dimethylformamidu. Směs se míchá několik hodin při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Přítomné malé množství pevného materiálu se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu olejové vývěvy při teplotě lázně 35 '°C k suchu. Olejovitý zbytek se tritunuje se 100' ml methanolu, bílá pevná látka se· odfiltruje, filtrát se zředí 50 mí vody a roztok se nanese na sloupec 300 g katexu popsaného v příkladu 1.2.1. Elucí sloupce směsí metanolu a vody (2 : 1) se získá 750 mi kyselého eluátu, který se· odpaří. Odparek se roztřepe· mezi 300 ml vody a 150 ml etylacetátu a organická vrstva se extrahuje ještě 100 ml vody. Všechny vodné extrakty se pak promyjí 100 mil ethylacetátu. Spojené etylacetá^o^vé extrakty se promyjí dvakrát vždy 150 ml vody a spojené vodné extrakty se nechají reagovat s· benzylaminem postupem popsaným v předchozím odstavci. Získá se 11,54 g monobedzylaminové soli (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbosrУlL-nlitrnsιaginyl) omincj]ehhyιlCosOnroivé kyseliny, tající za rozkladu při 209 až 212 stupňů Celsia.
7.1.2 4 g (7 mmol) Inl01oSenzylaImlnOfé soli (lR)-l-[ (N-benzyloxyaartomy--L·-nitroargrnylanmmnoiiethylfclsf onové kyseliny se vnesou do 10 ml 45% roztoku bromovedíku v ledové kyselině octové. Směs· se 6 minut míchá při teplotě místnosti, načež · se · k ní přidá 75 m)i diethyletheru, přičemž sej· vysráží pryskyřičnatý materiál. Kapalina· nad· usazeninou se oddekantuje, pryskyřičnatý zbytek se promyje 75 ml dietyltthtnu, rozpustí se ve 40 ml metanolu a k roztoku se za míchání přidá 5 ml· propylenoxidu. Po 5 minutách se vyloučí bílá sraženina. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místností, až pH kapaliny nad usazeninou dosáhne· hodnoty 3, načež · se· přidají další 3 · ml propylenoXidu o směs se nechá přes· noc stát. Vyloučená pevná látka se odfiltruje· a promyje se nejprve nethanolen; a pak dietyletherem. Získá se 2,19 g (95 %) (1R)-1- (L-nitrsonginylamino) ethylf osfonové kyseliny, tající za. rozkladu při 240 až 243 ' °C, [α]ο 20 = —13,2 ° (c = 0,51 % ve· vodě).
7.1.3 11,5 g (36 mmial) N-hydroxysukcin·imldesteru N-benzyioxykarbonyl-L-alaninu se analogickým postupem jako v pj^vn^mi odstavci tohoto příkladu nechá reagovat s 8 g (24,5 mmol) (lR)-2-(L-nitnslarginylomino) ttylfosSonové kyseliny. Po· zpracování· se získá 13,92 g monobenzylamlnOvé ' soli, tající za rozkladu při 210 až 215 °C. PO přtanyslolováni vzorku tohoto produktu ze směsi vody, ethanolu a diethyletheru se získá monobenizylaminová sůl (lR)-l-[ (N-benzy loxykon boiny 1-L-aaanyl-L-riitn oarginyl) amino)ethylf osfonové kyseliny, tající za rozkladu při . 228 až 230 °C, [«)d20 = —31,5° (c — '0'5 '°o v kyselině octové), [a)36520 = = —117° (c = 0,5 % v kyselině sctové).
7.1.4 Analogickým způsobem jako ve· shora uvedeném odstavci 7.1.2' se z 13,4 g · (21 mmol) monohenzylarninové soli (1R N-benzyloxykarbonyl-L-alanyl-L-nitroarginyljaMniajethylfosfonové kyseliny získá po reakci s prcpylenoxidem 11,3 g surového produktu, tajícího· za rozkladu při 200 až 210 °C, který po překrystalování ze· směsi vody a ethanolu poskytne 7,04 g (ÍR)-I-(L-alanyl-L-nttr oarginylamino ] ethy lfosf onolvé kyseliny, tající za rozkladu při 263 až 265 °C, [г]о20 = —22,9° (c = 0,5 % ve· vodě], [•а]зб520 = —71,9° (c =' 0,5 % ve vodě).
7.2 Způsob podle vynálezu
7.2.1 Analogickým postupem jako· v ' 'odstavci 7.1.1.2 se· ze 45 mil 'zásobního roztoku N-hydroyysukcln;imidesteru N-benzylO(xχkarbюinylsaгkiosinu (viz příklad 1.1.2) a 5,96 g (15 mmol) (IR )-1-( L-alanyl-L-nitroarginylamínlojethylfosfonové kyseliny získá 11 g suroivé monioibenzylamlnové soli (1R)-1- ' [ (N-benzylιoχχkarbOIlylsarkιosyl-L·alrnyl-L-n Игиа^ьих!) amino] ethylfosfonové kyseliny, tající zai rozkladu při 230 °C. Popřekrystalování vzorku tohoto produktu ze směsi vody, ethanolu a diethyletheru sej' · získá monobenzylaminová sůl (lR)-l-[ (N-benzylo>аχУarbcOly!sark!osyl-L-alanyl-L-nitrюarglnyii) amino] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladla při 236 až 239 °C, [aejn.20 = = —38,2.° (c = 0,5 · % v kyselině octové), [«]36520 = —141° (c = 0,5 % v kyselině octové).
7.2.2 Analogickým způsobem jako v od- stavci 7.1.2 se z 10,5 g (15 mmol) monobenzylaminoVé soli (lR]-l-[ (N-benzyloKykarbonylsarkosyl-L-alany 1-b-n itr oarginy 1) amino]ethylfosfonové kyseliny získá 6,72 g surového produktu, tajícího^ za rozkladu při 225 až · 235 °C, který po· překrystaioivání ze směsi 50 ml vody a 150 ml ethanolu poskytne· 5,25 g (lR)-1-(sarkosyl-L-aianyl-L--iitroarginylamino-jethylf osf onové kyseliny, tající zia rozlkladu při 253 až 255 °C, [s]0 2í) = = —59,9° (c = 0,55 ve· vodě), [a];^ = = —195° (c = 0,55 % ve vodě)..
7.2.3 3,92 g (8,4 imrnol) (l^R.)-l((s€^i^i^Kteyl-L-alanyl-L-nitrioarginyiaminoi) ethylf osf enové kyseliny se· rozpustí ve 120 ml vody, k roztoku se přidá 0,8 g 10% paládia · na uhlí jako katalyzátoru a ' směs se hydrogenuje· při teplotě místnosti za atmosférického tlaku až do, odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje ' a rozpouštědlo se oddestiluje. Pryskyřičnatý zbytek se· tri turuje se 150 ml methanolu a nechá se stát při teplotě místnosti. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje se nejprve methanoiem a paik diethyletherem.. Získá se· 3,05 gramu surového produktu, tajícího za rozkladu při cca 200· °C, který po překrystalování ze směsi· 40 ml teplé vody a 140 · ml ethanolu poskytne 2,44 g (IR )-1-(sarkosyl-L-alanyl-L-argíny lamLino) ethylfosfonové ky seliny, tající za rozkladu při cca 205 °C [«]d20 = —78,8° (c = 0,5 % ve vodě), [|О1]з6520 = —293° (c = 0,5 % ve' vodě).
Příklad 8
8.1 Příprava· výchozí látky
8.1.1 Analogickým způsobem jako v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyi-L-serinu (připraveného in. sítu v pryskyřičnaté farmě z N-benzyloyykarbonyl-L-serinu, N-hydroyysukcinimidu a · 0icykloheyylkаrbc0liml0u v dimethoxyethanu jako rozpouštědle) a. (1R)-1-aminoethylfosí onové kyseliny získá mloncbenzylaminová sůl (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbonyl-L-seryl) amino] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 207 až 210 °C, fa]D20 = —24,0° (c = 0,5 % v kyselině octové ).
8.1.2 Analogickým způsobem jako v příkladu 3.2 se z·' monohenzylamin-ové· soli· (1R)-l-[ (N-benzylO'Xykаrbonyl-L-serkl) amino] ethylfosfonové kyseliny získá (IR)-l-(L-serklαmino]ethyllosloDlclvá kyselina, tající za rozkladu při 250 až 251 °C [ajo20 = —41,7° (c = 0,5 % ve vodě).
8.1.3 Analogickým postupem· jako v příkladu '1.2.1 se z N-hk0гoxyyuUkin1lmdeste·rLl N-benzyloxy kar bony l-L-alaninu a (1R]-1-(L-serklsmino) ethylf osf onové kyseliny získá monobenzylaminová sůl (lR)-l-[ (N-benzyloxykaabonyl-L-alanyl-L-seryl) amino] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 226 až 228 °C, [a)D20 = —47,0° (c = 0,5 % ve vodě).
8.1.4 Analogickým způsobem jako v' pří- kladu 3.2 se z monobenzylaminové soli (1RJ-1- [ (N-benzy loxykarbonyl-L-alanyl-L-seryl) amino] ethylf osfonové kyseliny získá (IR ] -1- (L-alanyl-L-serylamino] ethylf osfonová kyselina, tající za rozkladu při 234 až 235 °C.
8.2· Způsob podle · vynálezu
8.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se ze· zásobního· roztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-bénzyloxykarbonylsarkOšinu a (IR )-1- ( L-alanyl-L-sery lamino] ethylfiosfonové kyseliny získá monobenzylaminová sůl (lR)-l-[(N-benzyloxkksrbonylsαrkosyl-L-alsIlyl-L-seгyl) amino] ethy 1fosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 219 až· 221 °C, [s]d20 = —60,5° (c = 0,5% ve vodě).
8.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 3.2 se z mioDobenzylaminové soli (1R]-l-[ (N-benzkloyykarbonylsakkιosyl-L-als1nyl-L-seryl) amino] ethylfosfonové kyseliny získá (1R) -1- (ssrkosyl-L-alsnkl-L·seгy lamino·) ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 259 až 260 °C, [«jo20 = —92,3° (c = = 0,5 % ve Vodě).
Příklad 9
9.1 Příprava výchozí látky
9.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysiukcinimidesteru N-be-nzylO.xykarbonyl-L-a:lanlnu a (1RJ-1-
- (L-moirvalyla.míinoi] ethy lf osf onevé kyseliny získá monobenzylaminová sůl (1R)-1-[(N-benízyloxykarbónyl-L-alanyl-L- nor vály 1] amin|oi]ethylfo!sfoi№vé kyseliny, tající za rozkladu při 240 až 243 °C. Vzorek tohotd materiálu poskytne po< překrystalování z. teplé vody 0.11 g produktu, tajícího: za rozkladu při 234 až 237 °C, [a]n 20 -39,1°, [ιαι]3β520 ~ —137° (c — 0,49 % v kyselině octové).
9.1.2 Analogickým postupem jako: v příkladu 5.1.3 se z mcncibenzylaminové seli (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbony 1-L-alany 1-L-nOrvalyl)amino] ethyjfesfetové kyseliny získá (IR )-l-(.L-alanyl-L-n0ir vály lamino )ethylfosícnová kyselina o teplotě tání 268 až 270 °C, Wd20 = -50,4°, O]36520 = -201° (c = 0,46 % v čerstvě připraveném^ 1N roztoku hydroxidu sodného'].
9.2 Způsob podle vynálezu
9.2.1 Analogickým postupem jako' v příkladu. 1.2.1 se· ze zásobního roztoku N-hydroixysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonylsarkioisinu v dlmiethylformamidu a z (1R)-1-(L-alanyl-L-norvalylamlno)ethylfcsfonoivé kyseliny získá mionobenzylaminová sůl [ 1R)-1- [ (N-benzyloxykarboiiylsarkosyl-L-alanyl-L-noírvalyl] amino] ethylf G'sfio>nové kyseliny, tající za rozkladu při 257 až 259 °C, [«V* = -43,7°, [^]зб5-° - — 164° (с - — 0,49 % v kyselině octové].
2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 5.1.3 se z monobenzylaminiové soli (IR) -1- [ (N-benzylioxykarbonylsarkosyl-L·-alanyl-L-norvalyl ] amino] ethylfosf onové kyseliny získá (IR ] -1- (sarkosyl-L-alanyl-L-norvalylamino]ethylfosfonioivá kyselina, tající za rozkladu při 291 až 292 °C, [r/JLrn~ = —110°, [а]ж 20 ·-- -391° (c -= 0,26 % ve vodě].
Příklad 10
10', 1 Příprava výchozí látky
10.1.1 Analogickým postupem jako· v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysukcimmidesteru N-benzyloxykarbonyl-L-serinu (připraveného· in sítu analogickým picstupemi jako v příkladu 8.1.1) a (lR)-l-(L-alanylamlno·)ethylfosfonové kyseliny získá mionobenzylamiiniová sůl (lR]-l-[ (N-benzyloixykarbonyl-L-sery 1-L-alany 1) amino ] ethylfosfonové kyseliny, tající za ro-zkladu při 200 až 205 °C, [«•J.d20 - -53,7°, [«W» = —189° (c = -- 0,3 % ve vnldě).
10.1.2 Analogickým postupem jako v přikladou 3.2 se z monobenzylaminové soli (1RJ-
-1- [ (N-benzyloxykarbonyl-L-sery 1-L-alanyl j aminlol]ethylfosfdnové kyseliny získá (1RJ-l-(L-seryl-L-alan'ylamino)ethylfcSfonová kyselina, tající za rozkladu při 256 až 257 stupni Celsia, [a]D 20 = —61,4°, [oiJnon20 = = —222° (c = 0,5 % ve vodě).
10.2 Způsob podle vynálezu
10.2.1 Analogickým postupem· jako v příkladu 1.2.1 se ze zásobního rozteku N-hydrcixysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonylsarkosinu a (IR)-1-(L-seryl-L-alanylamino)ethylfosfanové kyseliny získá hygroskopic- ká mcnicibenzylaminová sůl (lR)-l-[ (N-ben- , zyloxykarbonylsarkosyl-L-seryl-L-alanyl) aminio]ethylf<oisfonové kyseliny, tající za rozkladu při 204 až 205 °C, [«Id20 = —55,9°, [«Ъбп20 = —201° (c = 0,5 % ve vodě). ' ,
10.2.2 Analogickým postupem jakoi v příkladu 3.2 se z monlobenzylamlncvé solil1 (IR)-l-[ (N-benzyloxýkarbonylsarkosyl-L-seryl-L-alanyl)a.mino]ethylfosfcno‘vé kyseliny získá (IR) -1- (sarkiosyl-L-seryl-L-alanylamťno) ethylfcsfoniotvá kyselina, tající za rozkladu při 249 až 250 °C, [ a]D20 = —82,5°, [ a]36520 = — —301° (c = 0,5 °/o ve vodě).
Příklad 11
11.1 Příprava výchozí látky
11.1.1 Analogickým postupem jako· v příkladu 7.1.1.1, ale za použití N-ethylmcirfolinu namísto· triethylaminu, se z N-benzyloxykarbony l-L-nitroargininu a (L-alanylaminojethylfosfonové kyseliny získá monobenzylaminová sůl (lR)-l-[(N-benzyloxykarbony l-L-nitroarginy 1-L-alanyl) amino jethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 193 až 203 °C.
11.1.2 Analogickým postupem jako v pří- kladu 5.1.3 se z monobenzylaminové soli (IR )-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-L-nitroarginyl-L-alany 1) amino]ethylf osfonové kyseliny získá (lR)-l-(L-n'itrC'arginyl-L-alanylamlniojethylfo&fonová kyselina, tající za rozkladu při 224 až 226 °C, [«jo20 = —26,0°, ♦ [а]зб520 = —75,6° (c — 0,43 % ve vodě).
11.2 Způsob podle vynálezu
11.2.1 Analogickým postupem jako· v příkladu 7.2.1 se ze zásobního· roztoku N-hydroxysukcinimidiesteru N-benzyloxyka.rbonylsarkosinu a (IR )-1-( L-nitroarginy 1-L-alany 1amlnojethylfcisf onové kyseliny získá monobenzylaminová sůl (lR)-l-[(N-benziyloxykarbolnylsarkosyl-L-nitroarginyl-L-alanyl) aminO] ethylfosf onové kyseliny, tající za rozkladu při 212 až 215 °C. Po překrystalcvání vizioirku této látky ze směsi vody, ethanolu a etheru se získá produkt tající za rozkladu; pří 219 až 221 °C, fajn20 = —35,6°, [ai]305 20 = —121° (c = 0,55 % ve vodě).
11.2.2 Analogickým postupem· jako v příkladu 7.1.2 se z monobenzylaminové soli [IR]-l-[ (N-benzylo<xykarbo<nylsarkosy.l-L-nitroiargi-nyl-L-alanyl Jamino ] ethylf osfonové ·kyseliny získá (IR )-1-( sarkosyl-L-nitroiarginyl-L-aíanylaminiO jethylfcsf ozová kyselina, tající za rozkladu při 281 až 283 °C, [«]d» = -57,7°, [«13652° = -193°.
11.2.3 Analogickým postupem jako- v příkladu 7.2.3 se z (lR)-l-(arkosyl-L-nitroarginyl-L-alany laminojethylfosfravé kyseliny získá (IR )-1-(sarrosy)-Llarginy)-Lala^r^yla^mil^kli) ethylf osf onová kyselina, tající za rozkladu při cca 183 °C, [ a']D 2n = —59,8°, [α]3θ52ο = „231° (c = 0,51 % ve vodě).
Příklad 12
12.1 Příprava výchozí látky
12.1.1 Analogickým postupem- jako v příkladu 9.1.1 se z N-hydroxysukcinimidesteru N-benzylooχkrrbonyl+-noгva)inu a (1RJ-1-
- (ethylfosf onové kyseliny získá monobbnzyllminová sůl (IR )-1-( (N-
- benzy loxykarbozy ЬЬ-по^а^^-а^ту 1) amino] ethylfosf onové kyseliny tající za rozkladu při 225 až 229 °C. Po- překrystalování vzorku této látky ze směsi teplé vody, ethanolu a etheru se získá °,35 g produktu, tajícího za rozkladu při 23° až 232 °C, [«]d20 = -40,3>, [«W° = -148° (c - =
- 0,51 % v kyselině · octové).
12.1.2 Analogickým'· postupem jako, v příkladu 5.1.3 se z mozoιbenyylam'inové soli (lR)-l-[ (N-behiyylcxykarbcnyl-L-ncrvaly)-L-alanyl)amino]ethylfosfdncvé kyseliny získá (lR) -1- (L-zorvalyl-L-alany lamino) ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 260 až 261 °C, [ a )D 2° = —46,5°, [«W° = —168° (c = 0,51 '% ve vodě).
12.2 Způsob podle vynálezu
12.2.1 Analogickým postupem jako v pří- kladu· 1.2.1 se ze zásobního roztoku N-hydr oxy sukci nimi d esteru N-b enzyloky к a.rbonylsarkosizu a (lRJ-Uf LnΊOΓvalyl--LlallшylaaImo)nthylíЪsfozc)vé kyseliny získá monobenzylaminová sůl (lR)-l-((N-benzyloxyrarbonylsarkCiSyl-L-norvalybL-alanyl) am:inoi] ethylfosf cínové kyseliny, tající za rozkladu při· 233 až 236 °C, (*]„·» = —41,8°, [а]з652° = —152° (c = 0,49 % v kyselině octové).
12.2.2 Analogickým postupem! jako v příkladu 5.1.3 se z mcnobnzyy)aminové soli· (lR) -1-·[ (N-benzyloxykarbOinylsarkcsy 1-L-L-zorvalyl-L-alanyl jamino] nthylfcsfo.nové kyseliny získá (lR)-l-(sarkosyl-L-zcιrvrlyl-L-a)anylaminιoι) nthylfoιsfozcvá kyselina, tající za rozkladu při 277 až 279 °C, [a-b29 = = —96,0°, [«W = —348° (c = 0,51 % ve vcdě).
Příklad 13
13.1 Příprava výchozí látky
13.1.1 Analogickým postupem jako v pří- kladu 7.1.1.2 se z N-benzyloxkkarbonyl-L-zitrcargizinu a (lR)-1-(zitrюargizylamin.o)l ^ι^ίο^οηιονό kyseliny získá monobenzylaminová sůl (lRj-l^ (N-benyylcxykarbozkl-L-nliroarginyl-L-nitr oarginyl) amino] ethylfosfonioivé kyseliny, tající za rozkladu při cca 120 °C. Tento materiál se používá v’ následujícím reakčním· stupni bez dalšího čištění.
13.1.2 Analogickým· postupem- jako v příkladu 5.1.3 se· z. monobenzylaminiové soli (lR) -1- [ (N-benyylcxykarbczyl-L-nitгcarginyl-L-niiroargizkl) amino ] ethylf osf onové kyseliny získá (lR )-1-( L-nltгoargizy1-LlZitrcrrgizklamino) ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při cca 195 °C. Překrystalováiiím vzorku této látky ze směsi vody a ethan^u se získá 0,29 g produktu, tajícího za rozkladu při cca 203 °C, [i]d20 — = -53 [ю)^ = _9í7° (c - 0,51 · % ve vodě).
13.2 Způsob podle vynálezu
13.2.1 Analogickým postupem jako· v příkladu 7.2.1 se ze zásobního roztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-benz.yloxykarbonylsarkosinu a (lR )-1-( L-nitrorrginyllL-nitrΌarginy lamino) nthklfosfczové kyseliny získá po zpracování zbytku po odpaření kyselého eluátu nejprve etherem a pak acetonem] (lR) -1- [ (NlbenzkllCxkkarbclnkIsarkoskl-L-nItriMrginyl-L-hitťoarglnyl) amino] ethylfoisfonoivá kyselina, tající za rozkladu při 185 až 189 °C.
13.2.2 Analogickým postupem· jako· v pří- kladu 7.1.2 se1 z (lRPX (N-bnzyyloxykarbcnylsarkosk-L-nitгOarginyl-L-Zιitroarglnyljamiino] ethylf osf onové kyseliny získá (lR) -1- (sarkosy)-L-nltrcarglzyl-L-nitroar!glnylamlnc) ethylf osf onová kyselina · tající za rozkladu při 228 až 230 stupňů Celsia, [«Id20 = —44)3°, [«W = —117° (c = = 0,51 % v čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném).
13.2.3 Analogickým postupem· jato v příkladu 7.2.3 se z arginy-L-reitroargik'ylamáno}Oos'.l|cncvé kyseliny získá (lR )-1-( sarkosy 1-L-arginyl-L-г^пу lamizc)nthylfoísfczcvá kyselina, tající za rozkladu při cca 220 °C, [iJd20 = = —42,4°, [oslacs20 = —160° (c= 0,43 % ve vodě).
Příklad 14
14.1 Příprava výchozí látky
14.1.1 Analogickým postupem j’ako· v příkladu 7.1.1.2 se z N-hydroxysukcinimidesteru N-bezyy)'O,xχkaгbozk)lL-lzcrvalizu a· (1R)-1- (L-шir(ca'rgizylamino) ethylfosfonové kyseliny po· odpaření kyselého eluátu a zpracování odparku nejprve etherem a pak acetonem získá (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonk)-L·-lZcгvalyl)L-niiгϋargmyl Jamino ] ethyl21(1680 fosfonová kyselina, tající za rozkladu při 202 až 205 °C.
14.1.2 Analogickým postupem-. jato v příkladu 7.1.2 se z (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbionyl-L-norvalyl-L-nltroarginyl) aimino] ethylfosfonové kyseliny získá (lR)-l-(L-niorvalyl-L-nitroiarginy lamino·) ethylf osf omová kyselina, tající za rozkladu při 267 až 269 stupních Celsia, [a]D 20 = —23,0°, [αι]365 20 = = —84,0° (c = 0,57 % v čerstvě připraveném 0,1 N roztoku hydroxidu sodného).
14.2 Způsob podle vynálezu
14.2.1 Analogickým postupem, jako v příkladu 7.2.1 se ze zásobního roztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbo- nylsarkoisinu a (IR) -1- (L-norvalyl-L-nitroarginylamino)ethylf'o‘sfionové kyseliny získá mionioibenzylamilntová sůl (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-niorvalyl-L-nitrcarginyl)aminioi] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 230 až 235 °C.
14.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 7.1.2 sei z mionoibenzylaminové soli (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbonylsarkosy 1-L-norvalyl-L-nitrotarginyl) amino] ethy lfosfonoivé kyseliny získá (IR )-1-( sarkosyl-L-norvalyl-L-nltroarginy lamino*) ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 246 až 249 stupních Celsia, [oJd20 = —47,4°, [α:]365 20 = = —157° (c = 0,53 % ve vodě).
14.2.3 Analogickým postupem jako v pří- kladu 7.2.3 se z (lR)-l-(sarkosyl-L-norvaly 1-L-nitrOarginylamino) ethylfosfonové kyseliny získá (IR )-1-(sarkosyl-L-norvalyl-L-arginylalminiO)ethylfosfonová kyselina o teplotě tání cca 200 °C, [do20 = —68,1°, [ai]36520 = —251° (c = 0,52 % ve vodě).
Příklad 15
15.1 Příprava výchozí látky
15.1.1 Analogickým postupem: jako, v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloXykarbonyl-L-nOřvalinu a (1RJ-1- (L-nioirvalylamiino) ethylfosfonové kyseliny získá monobenzylaminová sůl (1R)-1-[(N-benzylioxykarboinyl-L-norvalyl-L-nor vály 1) amiinOijethylfoisfolnové kyseliny, tající za rozkladu při 243 až 245 °C. Vžorek této látky se překrystaliuje z teplé vody, čímž se získá čistá moinobenzylaminová sůl, tající za rozkladu při 247 až 249 °C, [o!]D 20 =
-35,7°, [^136520 = -125° (c = 0,46 % v kyselino octové).
15.1.2 Analogickým poistupem: jako v příkladu 5.1.3 se z monobenzylaminové soli (IR) -1- [ (N-benzy loxykarbony 1-L-norvaly 1-L-noirvalyl) amino]ethylfosfonové kyseliny získá (IR)-l-(L-norvalyl-L-norvalylamino)ethylfosfonová kyselina tající za rozkladu při 273 až 275 °C, [a]D 20 = 36,0°, [^]36520 = = —153° (c = 0,5 % v čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném).
15.2 Způsob podle vynálezu
15.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se ze zásobního roztoku N-hydroxysiukcinimidesteru N-benzyloxykarboinylsarkosinu a (IR) -1- (L-norvalyl-L-norvalyla-minjoi) ethylfosfonové kyseliny získá po odpaření surioivý reakční produkt. Tento* produkt je příliš málo rozpustný ve vodném* methanolu pro obvyklou výměnu iontů a proto; se na něj působí vodou a 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se promíchá při teplotě místnosti a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získaný surový produkt taje za rozkladu při 210 až 214 °C. Po promíchání s acetonem se získá (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-ndrvalyl-L-norvalyl) amino] ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 217 až 219 °C, [ α>]o20 = —30,2% [а]зб520 = —113° (c = 0,48 % v dtmethylsulfoixidu).
15.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 5.1.3 se z (lR)-l-[ (N-benžyloxykarboinylsarkosyl-L-nioirvalyl-L-nOrvalyl lamino] ethylfosf onové kyseliny získá (1R)-1- (sarkosyl-L-noirvalyl-L-norvalylaminio) eethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 275 až 277 °C, [cei]d20 = -83,5°, [a]36520 = = —306° (c = 0,3 % ve Vodě).
Příklad 16
16.1 Příprava výchozí látky
16.1.1 Analogickým postupem jako, v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysukcinimidesteru N-benzy loxykarbónylglycinu a (1RJ-1-(L-norválylamfflnol) ethylfosfonové kyseliny získá mionobenzylaminidvá sůl (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbonylglycyl-L-noTvalyl) amino] ethylfosf-ohiové kyseliny, tající za rozkladu při 217 až 220 °C.
16.1.2 Analogickým postupem, jato v pří- kladu 5.1.3 se z monioibenzylaminové Soli (IR )-1-(( N-benzylóxykarboinylglycyl-L-norvalyl) amino] ethy lfosfonové kyseliny získá (IR) -1- (glycy 1-L-norvaly lamino) ethylfosfoniová kyselina, tající za rozkladu při 265 až 267 °C, [ ttfjo20 = -74,2°, [a]365 20 -271° (c = 0,49 % ve violdě ).
16.2 Způsoib podle vynálezu
16.2.1 Analogickým· postupem· jato v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysukcinimídesteru N-benzylioxykarbonylsarkosiniu a (1R)-1 (glycy 1-L-nio rvaly lamino) ethylf osfionoVé kyseliny získá mlonobenzylamlnová sůl (1R)-1- [ (N-benzyliOxykarboinylsarkosyl-glycyl-L-norvalyl)amino]ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 225 až 230 °C.
16.2.2 Analogickým postupem jako· v příkladu 5.1.3 se z monobenzylamíniové soli (IR )-1-( (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-glycyl-L-norvalyl lamino] ethylfosfonové kyseliny získá (lR)-l-(sarkiosyl-glycyl-L-norvalylamiino) ethylfosfonová kyselina, tající za
210 6 8 0 rozkladu při 255 až 257 °C, [ah20 = —64,2°, [а}ж 20 = —2 35° (c = 0,49 % ve vodě).
Příklad 17
17.1 Příprava výchozí látky
17.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 7.1.1.2 se z N-benzyloxykarboniyl-L-nitroi^irgininu a (IR )-1-( L^i^T^i^-Vialyli^^^ino.)ethylfosfdnové kyseliny získá mOTnobenzylarninová sůl (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbony 1-L-nitireaaginy l-L-noovaty] ) amino] ethylfosfiondvé kyseliny, tající za rozkladu při 191 až 196 °C, která se přímo· používá v násle- 5 dujícím reakčním1 stupni.
17.1.2 Analogickým postupem jako v příkladu 7.1.2 se z moniobenzylaminové soli (IR) -1-· [ (N-benzylOj^j^l^^^i^bo^yl-L-^^^tr oargi- ) nyl-L-noirvaly 1) amino ] ethylf oSfonové kyseliny získá (l^Ř)-:-(nJ-i^itr(^^rgn^^^-4^-n^or^valy lamino jethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 240 až 242 °C, [.«Id20 = —14,0°, [01)36520 = —46,7° (c = 0,49 · °/o ve· vodě).
17.2 Zzpsisb poďde vviálezu
17.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu· 7.2.1 se· ze· zásobního roztoku N-hydrcxysukciáimidesteru N-benuyloxykarboáylsarkosinu a (IR )-1-( L^-^j^t^-roarg^in^yl^-L-norvalyiamiáojethyliιosfonové kyseliny získá monObeáuylamiáOvá sůl (lR)-l-[ , (N-benzyloxykarbto'nylsarkosyl-L-nitroargiáyl-L-áorva- lylJa^m^i^nj^ci]ethylfoSfcnové kyseliny, tající za rozkladu při 208 až 212 °C, které se používá v následujícím reakčním stupni.
17.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 7.1.2 se· z mcácbzáuylamiácvé· soli (IR )-1-(( N-bzáuyloxykarbcinyisarkc)syl-L-nilroaI’giII.yl-L-Incrvalyl) amino] ethylf osf oniové kyseliny získá (eR)-l-(salkosyl-L-áiláoarginyl-L-ácrvaly lamino) zthylCosfOιnΰVá kyselina, tající za · rozkladu při 245 až · 250 stupních Celsia, [a%20 = —51,4°, [α·]3620 = = —179° (c = 0,49 · % v čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném).
17.2.3 Analogickým postupem jako v pří- * kladu 7.2.3· se z (IR )-1-( sarkoSyl-L-nitroargiáyl-L-áorvalylamino) ethylfcsfιdácvé kyseliny získá ^)-1((δ»Λθΐιγ--Ι-·θ^ίηγ--Ε-ncrvalyiam.incJelhylfosfonc)Vá kyselina, ta> jící za rozkladu při cca 220 °C, [a]^® = = —56,9°, [«1.36520 = —223° (c = 0,51 % ve· vodě).
Příklad 18
18.1 Příprava· výchozí látky
18.1.1.1 Analogickým postupem· jako» v příkladu 7.1.1.1 se z N-benzyiCxykarbcnyl-Lvalinu a· (eR)-l((L-áorvalylamino)zthylfo6fondvé kyseliny získá (lR)-l-[ (N-benzylcxykaгbCnyl-L-valyl-L-norvaly l) amino] ethylío^^iwá kyselina spolu s (1R)-1-[(N-isobutoxikarbonyl-L-n orvalyl) amino ] ethylf os- fcncvcu kyselinou (podle NMR spektra). Tento materiál se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšíhc čištění.
18.1.1.2 Αηβ!ο®!^γιη potupeemjako v příkladu 1.2.1 se z (eR)l-(ΙL-nOrvalylaminojethylfosf onové kyseliny a N-hydroxysukcinimidesteru N-benzylcxykartю!nyl-L-valinu získá po odpaření rozpouštědla· zbytek nerozpustný ve vodě. Tento zbytek· se suspenduje· ve vodě a k suspenzi se za míchání přidává 2 N kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH nižší než 1. Směs s vyloučemu želatinovitou sraženinou se nechá přes· noc stát při teplotě 0°C, načež se sraženina odfiltruje a vysuší. Získá se pevný materiál voskovUé konzistence, který se rozmíchá s acetonem a odfiltruje. Tímto způsobem se získá surová (lR)-l-[ (N-benzyldxyкarbcinyl-L-valyl-L-ndrraly]) aminoi] ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 205 až 210 zc.
18.1.2.1 Analogickým· postupem· jakio v příkladu 7.1.2 se ze· surové (lR)-l-[ (N-benzylidcχУaab(cnyl-L-valy]iL-norvaly l) amino] elhy'lfosfoncvé kyseliny, připravené postupem popsaným · v odstavci 18.1.1.1, získá (IR) -1- (L-vaiyl-L-áOcvaly lamino) ethylfosf oniová kyselina, tající za rozkladu při 268 až 270 °C, [a]D+ = -33,4°, [«]36520 = -110° (c = 0,47 % v 1 N kyselině chlorovodíkové).
18.1.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 7.1.2 se ze surové (lR)-l-[(N-benzytcxykarbαáyl-L-valyl-L-nOl’valy]) amino] ethylfosfoncvé kyseliny, získané postupem popsaným v odstavci 18.1.1.2, připraví (1R)-1- (L-valyl-L-norvaly lamino) ethylf osf ono- vá kyselina, tající za rozkladu při 268 až 270 °C, [^Jd20 = -34,ť°, kW0 = -U4° (c = 0,54 % v 1 N kyselině chlorovodíkové).
18.2· Způsob podle vynálezu pyle.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z (eR)-l(ΙL-vаlyl-L-ácrιvialylaniácjzlhyifcsfcácvé kyseliny a N-hydroxysukcinimidesteru N-benuyloxykarbcnylsa.rkiosiniu získá (lR)-l-[ (N-beáuylcxykarboáylsarkosy^L-valyl-L-áorvαlyl Jamino] ethylfcsfc)0ová kyselina, tající za rozkladu při , 228 až 230· °C.
18.2.2 Analogickým postupem jako v přb kladu 5.1.3 se z (lR)-l-[ (N-bzáuylcxykarbcáylsarkosyl-L-valyl-L-norvalyl) amino ] ethylfcsfoácvé kyseliny získá (iR)-l-(sarkosyl-L-valyl-L-norvalylaniáo Jethylfosf oiovI kyselina, tající za rozkladu při 280 až 282 stupních Celsia, [oí]d20 = —90,4°, = = —329° (c = 0,52 % ve vodě).
P ř í k 1 a d 1 9
19.1 Příprava výchozí látky
19.1.1 Za použití postupu popsaného v J.
Org. Chem. 35, 1914 (1970) se k 10,45 g
10 - 6 8 0
32 (50 mmol) N-břmzyloxykarbonylglyci.nu ve 100 ml suchého dimethylformamidu za míchání při teplotě místnosti přidá 62,4 g (400 mmol) ethyljodidu a cca 46 g (180 mmol) kysličníku stříbrného.
Směs se přes noc míchá, pak se zfiltruje, filtrát .se zředí 400 ml methylenchloridu a přes noc se chladí. Vyloučený jodld stříbrný se odfiltruje a filtrát se promyje nejprve dvakrát vždy 100 ml vodného· roztoku kyanidu draselného' a pak třikrát vždy 159 ml vody. Organická vrstva .se vysuší síranem sodným .a po filtraci se odpaří nejprve ve vakuu vodní vývěvy a pak ve vakuu olejové vývěvy. Získá se 14,25 g surového ethyl-N-benzyloxykarbonyl-N-ethylglycinátu ve formě žlutého oleje.
19.1.2 Za použití postupu popsaného ve shora uvedené publikaci se 14,25 g (cca 50 mmol) surového ethyl-N-benzyloxykarbonyl-N-ethylglycinátu rozmíchá při teplotě místnosti .se 150 ml ethanolu, přidá se 50 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá ještě 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí ve! 150· ml vody, roztok se ochladí na 0 °C a přidáními cca 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové se okyselí n,a pH 2 (kiongoičerveň). Vyloučená olojovitá sraženina. se extrahuje dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu a. organická fáze se promyje vodou. Sp^tijené ethylacetátiové extrakty se vysuší síranem sodným a po· filtraci se odpaří na olejovitý zbytek. Po trituraci s tetrachlcrmethanem se získá pevná látka, která. se odfiltruje. Po Odpaření filtrátu se získá cca
9,5 g oiejovitélm produktu, který má uspokojivé NMR-spektrum. Tento produkt se používá v následujícím. reakčním stupni bez dalšího čištění.
19.1.3 Analogickým postupem jako v příkladu 1.1.2 se z. N-ben.zyloxykarbonyl-N-ethylglycinu připraví N-hydroxysukcinimidester N-benzyloxýkarbonyl-N-ethylglycinu ve formě oleje, který se rdzpustí v diimethylfoirmamidu a bez dalšího· čištění se používá v následujícím reakčním stupni.
19.2 Způsob padle. vynálezu
19.2.1 Analogickým postupem jako- v příkladu 1.2.1 se z výše připraveného. roztoku N-hydroxysukcinimideste:ru N-benzylcxykarboinyl-N-ethylglycinu a (IR )-1-( L-a-lanyl-L-alanylaminOiethylfosforiové kyseliny získá po; chricιmatO'orafii na. iontoměniči kyselý eluát. Tento eluát se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se roztřepe mezi vodu a methylenchlor-id. Vznikne značné množství nerozpustného pevného· materiálu, který se odfiltruje a vysuší. Takto získaný surový produkt taje za rozkladu při 186 až 189 °C. Po překrystalování z ethanolu se získá (lR)-1-( (N-benzylcxykarbonyl-Nstthylglycyl-L-alanyl-L-alanyl) am^in<o] ethylfosfonoivá kyselina, tající za rozkladu při 180 až 181 °C, («]d20 = -245°, (a]^20 = —101° (c = 0,5 °/o v dimethylformaimidu).
Shora. získaný filtrát skládající se. z. mehylenchtoridu a vody, se rozdělí na organickou a vodnou fázi, vodná fáze se. promyje. 250 mil methylenchlOTidu a pak se titruje benzylaminem až do pH 4,5. Tímto způsobem seo· získá monohenzylaminová sůl (lR) -1- [ (N-benzyloxykarbonyl-N-ethylglycyl-L-alanyl-L-alanyl JaminO] ethylfosf onové kyseliny, tající za rozkladu při 219 až . 223 stupních Celsia, [a]D 20 = —67,6°, [«i]3652° = — —236° (c . — 0,5 «/o ve vodě).
19.2.2 (lR)-1-[ (Nsbenzylcxyk.arbonyl-NstthylglycylsLsalanyl-Lsalanyl jamino] ethylfosfoiinavá kyselina se rozpustí ve vodě a k roztoku se přidá 10% paládium. na uhlí jako katalyzátor, methanol a .několik kapek kyseliny octové. Směs se přes noc hydrogenuje při teplotě místnosti za. atmosférického tlaku, načež se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překrystalování ze směsi vody a ethanolu (lR)-1-(N-ethylglycyl-L-.alanyl- sL-alanylaInino'.)ethylfcsfonO'Vou kyselinu, tající za rozkladu při 267 až 270 °C, αο20 = = —421° (c = 0,5 % ve. vodě).
Příklad 20
20.1 Příprava výchozí látky
20.1.1 Analogickým, poitupm jako v příkladu 19.1.1. se z. N-benzylιoιχykarhcnylglyciinu, allyljιc^didu a kysličníku stříbrn.éhco v suchém, dimethylformamidu připraví surový .allyl-N-allyl-N-henzyioxykarhonylglycinát veo formě. žlutého oleje.
20.1.2 Analogickým postupem jako v příkladu 19.1.2 se z allyl-N-allyl-N-benzylOxykarboaylglycinátu získá N-allyl-N-henzylooχkklгboinylglycini ve formě oleje.
20.1.3 Analogickým postupem jako v příkladu 1.1.2 se z N-allyl-N-henzyloxykahbo'nylglycinu připraví Nshydrcxysukcintmidester N-allylsN-htnzyllcxykarhcnylglycinu ve formě žlutého· ιΟΙθΟο, který se rozpustí ve 25 ml dilmethylfΌгmamidu a bez dalšího) čištění se používá v následnicím' reakčním stupni.
20.2 Způsob podle vynálezu
20.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z výše zmíněného roztoku N-hydr,cxysukcimmidesteru N-allyl-N-benzyloxykarbonylglycinu a (^^-(Ь-а—пу-^alany lamino Jethylf csfchcvé kyseliny získá po roztřepání pryskyřičnatéhc odparku kyselého.· eluátu mezi vedu a meťhylenchlorid pevná látka, která je podle chro^tografie nia. tenké vrstvě tvořena čistou (1R)-l-[ . (N-allyl-N-henzylC'Xykarbcnylglycyl-L-alanyl-L-alanyl) amína] ethylfcsfoncvou kyselinou.
Shora získaný filtrát, skládající se z vodné a: methylenchloridové vrstvy, se rozdělí na, dvě vrstvy, vodná vrstva se promyje· mathylenchlolridem· a odpaří se. Pryskyřičnatý odparek se rozpustí ve směsi vody a · . ethanídlu a převede se na benzylaminovou sůl. · Po odpaření se získá pevný pryskyřicnatý zbytek, který po překrystalování · ze Směsi· 901% ethanloiu a etheru poskytne monobenzy laminovou sůl (lR)-l-[ (N-allyPN-benzylioxykarbonylglycyl-L-alanyl-L-alanyljaminojethylfosfonové kyseliny, tající · za rozkladu při 233 až 235 °C, [ .aji20 = —45,1°, [«•!%s20 = —170p (c = 0,5 · % v kyselině octové).
20.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.2 se· z monobenzylaminové soli (IR )-1-( (N-allyl-N-ben.zyloyykarbonylglycyl-L-alanyl-L-alanyl jarního] ethylf os.f onOvé kyseliny (s tími, že se k získání vidné kyseliny při chromatografii na· iontoměniči používá směs· stejných dílů vody a ethanolu] získá po obvyklé hydrogenclýze N-benzyloyykarbonylové skupiny, ale se současnou redukcí allylové skupiny na skupinu n-propylovou, surový produkt v gelcvité· formě, který po krystalizaci ze· směsi vody a ethanolu poskytne (lR]-j-[N-(n-propyl]glycyl-L-alanyl-L-alanylamlno]ethylfosficnovcu kyselinu, tající za rozkladu při 203 až 264°C, [a]D20 = -11(0, [o-W =-392° (c = l % ve voídě).
P ř í k 1 a d 2 1
Analogickým postupem jako v příkladu
7.1.2 se · z momobemzylaminové soli (1RJ-1-[ (N-allyl-N-benzyloxykarbonylglycyl-L-alanyl-L-alanyl jamino] ethylfosfonové kyseliny, připravené postu.pe.rn popsaným v příkladu 20.2.1, získá (lR )-1-( N-aliylglycyl-L-alanyl-L-alanylamino ) ethylfosfonová kvselina, tající za rozkladu při 251 až 2'53 °C [«]D 20 - -1^1(°, [ajw = -9^4^ (c = 1 % ve· vodě).
Příklad 2 2
22.1 Příprava výchozí látky
22.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 19.1.1 se z N-benzyloxykarbonylglycinu, n-heyyljodidu a kysličníku stříbrného v suchém· dimethylformamidu získá surový n-hexyl-N-benzylo(xykarbcnyl-N- (n-heyyl) glycinát ve formě oleje.
22.1.2 Analogickým postupem jako· v příkladu 19.1.2 se z. n-heyyl-N-benzyloixykarbonyl-N-(n-heyyl) glycinátu získá N-benzyloyy]^-arboi^n^il-^-((^-^l^(^:^^^l)glycin ve formě · · oleje.
22.1.3 Analogickým postupem· jako· v příkladu 1.1.2 se z N-benzyloxykarbonyl-N-in-heyyljglycinu připraví N-hydroyysukcinimidester N-benzyloxykarbo.nyl-N- (n-heyyl)glycinu ve· foirmiě oleje, který se rozpustí v diimethylformamidu a bez dalšího· čištění se používá v následujícím reakčním stupni.
22.2 Způsob podle vynálezu
22.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z výše zmíněného roztoku N-hydroKysukcinimlldesteru N-benzyloyykarbonyl-N- ( n-heyyl) glycinu a (lR)-l-( L-alanyl-L-alanylamino) ethylfosfonové kyseliny po zpracování na iontoměniči získá kyselý eluát. Tento eluát se odpaří na pevný zbytek, který se roztřepe mezi vodu a· ethylacetát. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se promyje· ethylacetátem a organická fáze· se separátně promyjí vodo'u. Spojené ethylacetátové eytrakty se vysuší síranem· sodným a odpaří se· na žlutý pevný odparek, který se trituruje· s etherem1 a pak se odfiltruje. Získá se hygroskiopický surový produkt, tající za rozkladu při 183 až 185 °C, který po) překrystalování ze směsi ethylacetátu a etheru poskytne (lR)-1-( (N-benzyloyykarbonyl-N- (n-heyyl ] glycyl-L-alany 1-L-a 1h ny 1) amino] ethylfosf onovou kyselinu, tající za rozkladu při 177 až 179 °C, [a]D20 = [«113652« = —173° (c = 0,5 v kyselině octové).
22.2.2 Analogickým, postupem jako; v příkladu 5.1.3 se z (jRJ-j^ (N-benzyloxykarbonyl-N- (n-heyyl) glycyl-L-alllnyI-L-alany1) amino'] ethylfosf onové kyseliny získá ( lR )-1-[N-(n-hexyr) glycyl-L-alany1-L-alanylaminoiethylfosfcniová kyselina, tající za rozkladu při 262 až 265 °C, [i1d20 = —88,2°, [.«Ú36520 = —3 2'3° (c = 0,5 % v čerstvě připraveném 0,1 N hydroiyidu sodném·).
Příklad 23
23.1 Příprava výchozí látky
23.1.1 Analogickým postupem; jako v příkladu 1.1.2 se z N-benzyloyykarbonyl-N-methyl-L-alaninu [připraveného- podle J. Org. Chem; 35, (1970), 1915] připraví N(hydгoxysukcinimídester N-benzyloyykarbcinyl-N-^i^thyl-L^j^^^aninu ve farmě oleje.
23.2 Způsob podle vynálezu
23.2.1 Analogickým postupem jako· v příkladu 1.2.1 se z N-^ydroyysukcinli^ic^(^^í^t(^ru N(benzyloiyykarrmnyl-N--nethyl-L-alaninu v dimethy •fcirimamíidu a (lR)-1-(L-alanyl-L-alanylaminci)elhylfcsfoncvé kyseliny získá poi chromatoigrafii na katsyu kyselý eluát, z něhož se· p^o^< odpaření získá pevný odparek, který se· trituruje s vodou. Po· oicdiltrování a· překrystalování z ethanolu se získá (1R)-j-[ (N-benzyloxykarroιnyl(N-methyl-L-alan.yl-L-alanyl-L-alany 1) amUno] ethylfosf onová kyselina, tající za rozkladu pří 225 až 226 stupních Celsia, [d.JI = —89,3°, [o]JW° = = —348° (c = 0,5 % ve vodě).
23.2.2 Analogickým· postupem jako v příkladu 19.2.2 se z (jR)-l--[ (N(bo;nzyloyykarrcnyl-N-mιe0hy1ιL-alany l-L-alanyl-L-afanyl) amino] ethylf osfiom^^vé kyseliny (s tím, že hydrogenace se· namísto; ve vodném methanolu provádí ve vodném ethanolu) · získá (lR) -1- (N-methyl-L-alanyl-L-alanyl-L-ala
3β nylamíno)) ethylfasfonová kyselina, tající za rozkladu při 318 až 320 °C, [a]D 20 = —121°, [«•běs20 = —418° (c = 0,5 !% ve vodě).
Příklad 24
24.1 Příprava výchozí látky
24.1.1 Analogickým postupem, jako· v příkladu 19,1.1 se z N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinu, methyljodidu a kysličníku· stříbrného! v suchém, dimethylformamidu získá surový methyl-N-benzyloXykarbonyl-N-methyl-L-n.orvalinát.
24.1.2 Analogickým postupem jako v příkladu 19.1.2 se z methyl-N-benzyloxykarbonyl-N-m.ethyl-L-norvalinátu získá N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-norvalin ve formě oleje.
24.1.3 Analogickým postupem jako v příkladu 1.1.2 se z N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-norvaiinu připraví N-hydroxysukcinimídester N-bienzyloxykarbonyl-N-methyl-L-norvalinu ve formě oleje, který se rozpustí v dimethylformamidu a používá se v následujícím reakčním stupni.
24.2· Způsob podle· vynálezu
24.2.1 Analogickým· postupem jako v příkladu 1.2.1 se z· roztoku připraveného· podle odstavce 24.1.3 a (lRj-l((L-norvaly--L-norvalylamino jethylfosfonové kyseliny připravené podle příkladu 15.1.2) . získá (1R)-1- [ (N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-norvalyl-L-noιrv.alyl-L-norvalyl) amino] ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 195 až 200· °C, [m]D2° = -28,7°, [a]^ = = —116° (c — 0,5 % v dimethylfoirmamiidu).
24.2.2 Analogickým postupem· jakoi v příkladu 5.1.3 se z (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonyl-N-me!thyl-L-norvalyl-L-norvaly--L-norvalyljaminoethhylfosfonoivé kyseliny získá (IR) -1- (N-methyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalylaminid) ethylfosfonová kyselina, tající · za rozkladu při 307 až 309, [i]d2° = = -11,1°, [a-b-6520 = · —291° (c = 0,5 % v čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném).
P ř í k 1 a d 2 5
25.1 Příprava výchozí látky
25.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 19.1.1 se· z N-benzyloxykarbonyl-L-valinu, methyljodidu a kysličníku stříbrného v· suchém dimethylformamidu získá methyl-N-benzyloXxkarbonyl-N-methyl-L-valinát ve· formě oleje.
25.1.2 Analogickým· postupem· jako·· v příkladu 19.1.2 se z methyl-N-benzyloxykarbonyl-N-méthyl-L-vallnátu získá surový Nbenzkiolxýkaϊ'bb|nyl-N-methyl-L-valm, který se používá v následujícím· reakčním· stupni bez dalšího čištění. Čistý produkt má tep lotu tání 64 až 65 °C, [o-jess20 = · —318° (c = 0,98 ·% v ethanolu).
25.1.3 A^^o^g^c^l^ý^m postupem aako v př-kladu 1.1.2 se ze surového N-benzyloxykarbonk^N-me'thyl-L-valinu připraví N-hydro1xysukcinimidester N-benzkloxykarbonyl-N-methyl-L-valínu ve formě oleje, který se rozpustí v dimethylformamidu a· používá · se v· nás^l^e^d^Ljícími reakčním- stupni.
25.2 Způsob podle· vynálezu
25.2.1 Analogickým postupem· jako v příkladu 1.2.1 sej: z výše zmíněného roztoku N-hkdroxykukcinimidesteru N-benzyloxkkarbonkl-N-methyl-L-valinu a (IR )-1-( L-valyl-L-norvaly lamino) ethylfosfonové kyseliny (připravené postupem podle příkladu 18) získá рю· odpaření a zpracování ·0,2 N kyselinou chlorovodíkovou pryskyřičnatý materiál. Tento pryskyřičnatý materiál se rozmíchá s· methylenchloridem· a ke vzniklé emulzi se přidá methanol, přičemž se emulze rozdělí na dvě vrstvy. Tyto dvě· vrstvy se odpaří a pryskyřičnatý odparek se zpracuje nejprve etherem, pak vodou a nakonec acetonem. Získá se (lR)-l-((^--benzyloxkkarbOinyl-N^methyl-L-valkl-L-valyl-L-noιrv·alkl)aminO]ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 194 až 197 °C.
25.2.2 Analogickým postupem jako· v příkladu 5.1.3 se z (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonkl-N-mιethyl-L-valyllL-valyl-L-n.nrvalyl) amino] ethylfosf onové získá (lR)-l-(N-meth.kl-L·-va'lk ^-уа^-Т-пог vály lamino )ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 309 až 312· °C, [a]D20 = -55,1°, [a]3W = — —215° (c = 0,56 % v kyselině ). .
Příklad2 6
26.1 Příprava· výchozí látky
26.1.1 Analogickým postupem jakou v příkladu 19.1.1 se z N-benzyloxykarbonyl-L-leucinu, methyljodidu a kysličníku stříbrného v suchém, dimethylformamidu získá mιethyl-N-benzyloxykarborly]-N-methkl-Lleuclnát ve formě oleje.
26.1.2 Analogickým· postupem jako v příkladu 19.1.2 se: z methyl-N-benzkl|Cxykaгbonyl-N-methyl-L-leucinátu získá olejovitý materiál, který stáním· ztuhne. Po trituraci s· petroletherem. a odfiltrováním se z tohoto materiálu získá N-benzyloxykarbonybN-me^ΡΕ-Ιθυ^η o teplotě tání 69 až 71 . °C, [a]D20 = —22,0°, [.«ja^ = 91,2° (c = 0,5 proč, v ethklae.etatu).
26.1.3 Analogickým postupem jako v příkladu 1.1.2 se z N'-benzyloxykarboιnyllN-methyl-L-leucinu získá surový produkt ve· formě oleje, který po trituraci s petroletherem poskytne N-hydroxysukcinimidester· N-benzyl(cxykarbαn.yl-N-m.ethkllL-leue,mu · ve· formě pevné látky o teplotě tání 73 až 75 °C, [a.)D20 = -66,9° [«W0 = -178° (c - — 0,5 % v ethylacetátu).
26.2 Způso/b podle vynálezu
26.2.1 3,23 g (10 mmol) (lR)-l-(L-norvalyl-L-nioirvalylamíno) ethylf osfonové kyseliny (připravené podle příkladu 15) se při teplotě 0 °C rozmíchá se 30 ml vody, 2,8 ml (20 mimloll) triethylaminu a 60 ml dimethylformamiidu а к směsi se přidá 4,7 g (12,5 mmol) N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucinu. Výsledná směs se míchá ještě nejprve 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, přičemž přejde na heterogenní směs. Pevný materiál se odfiltruje a filtrát se ód- 3 paří. Získá se 6 g olejovitéhio zbytku, který se rozmíchá ve 100 ml vody а к směsi se přidá 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 100 ml methylenchlioiridu. Vrstvy se oddělí, vcdná fáze se extrahuje methylenchloridem, organické extrakty se promyjí vodou a po vysušení se odpaří. Získá se cca 4,7 g olejovitého zbytku, na který se písobí benzylaminem. Po odpaření a zpracování acetonem se získá 1,10 g monobenzylaminové soli (IR) -1- [ (N-benzyloixykarbonyl-N-methyr-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl jamínojethylfosfonioivé kyseliny, tající za. rozkladu při 215 až 218 °C.
26.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 7.1.2 se z (lR)-l-[(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyljamino] ethylf osfonové kyseliny získá (lR)-l-(N-methyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-niorvalylamino) ethylf osfonová kyselina, tající zai rozkladu při 317 až 318 °C, [.«iJd20 = = —39,9°, [^)36520 = —159° (c = 0,5 % v tťif luoroctoivé kyselině).
Příklad 27
27.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se ze zásobního· roztoku N-hydriolxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonylsarkiosinu a (IR )-1-( L-alanylamino) ethylfosfonové kyseliny získá monobenzylamino- > vá sůl (IR)-1-( (N-bienzyloxykarbonylsartosyl-L-alanyljamino jethylfosf on<ové kyseliny, tající za rozkladu při 224 až 226 °C, [a]o20 = -49,7*. Ы'збб20 = —182° (c = = 0,49 % ve vodě).
27.2 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.2 se z monobenzylalminové soli (IR )-1-,( (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-alanyl Jamino] ethylf osfonové kyseliny získá (IR )-l- (sarkiosyl-L-alany lamino) ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 245 až 246 °C, [.«]D 2° = -84,2°, [«hes20 = = —312° (c = 0,5 % ve vodě).
Příklad 28
28.1 Analogickým postupem· jako v příkladu 1.2,1 se z roztoku N-hydroKysukcínimidesteru N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-norvalinu v dimethylformamidu (připraveného podle příkladu 24.1.3] a (IR )-1-( L-norvalylaminojethylfosfonové kyseliny získá mtonobenzylaminová sůl (lR)-l-[ (N-benzyloxykarhonyl-N-methyl-L-noirvalyl-L-norvalyl)aminioi]ethylf osfonové kyseliny, tající za rozkladu při 182 až 184 °C, [otJd20 = = -53,1°, Macs20 = -198° (c = 0,5 o/o v kyselině octové).
28.2 Analogickým, postupem jako v příkladu 7.1.2 se z monObenzylamiinové soli (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbonyl-N-methyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino] ethylf osfontof vé kyseliny získá (IR )-1-( N-methyl-L-niorvalyl-L-norvalylaminoi)ethylfoisfonová kyselina, tající za rozkladu při 294 až 295 °C, [*]d20 = —52,6°, [^]36520 = —190° (c = = 0,5 % v čerstvě připraveném 0,1 N hydroxidu sodném).
Příklad 29
29.1 Příprava výchozí látky
29.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 15.2.1 se z. (lR)-l-(L-norvalyl-L-norvalylaminto) ethylf osfonové kyseliny (viz příklad 15.1.2) a N-hydroxysukcinimidesteru N-benzylioxykarbonylglyčinu připraví (IR) -1- [ (N-benzyloixykarbonylglycyl-L-norvalyl-L-niorvalyl Jamiind] ethylf osfonová kyselina, tající za rozkladu při 195 až 205 °C.
29.1.2 Analogickým postupem jako v příkladu 5.1.3 se z (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonylglycyl-L-niorvalyl-L-norvalyl )amino] ethylf osfonové kyseliny získá (lR)-l-(glycy 1-L-norvalyl-L-ndr vály lamino· jethylfhsfonová kyselina, tající za roszkladu při 268 až 270 °C, [α]η20 = -83,1°, [α]36δ20 = = —292° (c = 0,4 % v IN kyselině chlorovodíkové).
29.2 Způsob poidle vynálezu
29.2.1 Analogickým postupem, jato v příkladu 15.2.1 se z (lR)-l-(glycyl-L-ncirvalyl-L-noirvaly lamino) ethylfosfoncvé kyseliny a roztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonylsartosinu získá (IR)-1-( (N-benlzyliOxykarbonylsarkosyl-glycyl-L-norvalyl-L-noirvalyl)amino]ethylf osfonová kyselina, tající za rozkladu při 210 až 215 °C.
29.2.2 Analogickým postupem jako! v příkladu 5.1.3 se z (lR)-l-[ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-glycyl-L-norvalyl-L-niorva- lyl Jaminojethylfosf onové kyseliny získá (IR) -1- (sarkosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalylaminO·)ethylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 278 až 280 °C, [a;]D 20 = = -85,8°, [arJoes20 = -312° (c = 0,51 o/o ve vodě).
P ř í к 1 a d 3 0
30.1 Příprava výchozí látky
30.1.1 Analogickým postupem jako v příkladu 15.2.1 se z (1к)-1-(Ь-уа1у1-Ь-погуа-
2106 39 lylammuiJethylfosfOincvé kyseliny (připravené podle příkladu 18) a N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarbonyl-L-vaTínu [připraveného podle J. Am. Chem. Scc. 86, (1964) 1839] · připraví (lR)-l-[ (N-benzyloxykar bonyl-L-valyl-L-valyllL-rnCvalyl) aminoQethylfosf onová kyselina, tající za rozkladu při 257 až 260· °C.
30.1.2 Analogickým postupem, jako· v příkladu 5,1.3 se z (lR)-l-[ (N-benzyCxykarbonyl-L-valyl-L-valyl-L-noirvalyl jaSmind] ethylfosfonové kyseliny získá (IR )-1-( L-valyl-L·valyl-L·ncrvalylamina)ethyl·fosшnová kyselina, tající za rozkladu při cca 280 °C, [«]d 2<° = -00,9°, [«Já6520 = —253o (c = = 0,48 % v lN kyselině chlorovodíkové).
30.2 Způsob podle vynálezu
30.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu. 15.2.1 se z, (lR)-1-(L-^alyl-L-valyl-L-norvalylaminoijethylfiosfonové kyseliny a rozteku N-hyCr·<oxχsskkiniímdesteru N-benzyloxχkartelnyll®rk¢osin·u získá 2,14 g (1R)-l-[ (N-benzyloixxkarbonylsarkosyl-L-valyl- ) amino] ethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 257 až 261 stupních Celsia.
30.2.2 Analogickým, postupem· jako· v příkladu 5.1.3 se· z (lR)-l-[(N-benzyloxykarbюιnylsarkos·χl-L-valχl-L-vvlyllL-noova!χl) amino] ethylfosfonové kyseliny získá (1R)-1- (sarkosyl-L-valy l-L-valyl-L-norvalylamino jethyioosfcnová kyselina, tající za rozkladu při 292 až 294 °C, · [a]D 20 = —87,9°, [«Jmís20 = —31 9° (c = 0,33 · % v kyselině trifluoroctové).
Příklad 31
31.1 ' Příprava výchozí látky
31.1.1.1 Analogickým postupem jako· v příkladu 1.2.1 ss z N-hydroxysukcinlmidesteru ' N-benzyloxykarbo-ny--L-n?rvalin'u a amíínomeet^y^h^i^ť^^fonové kyseliny získá surová moncbeinzylam-inová sůl žádaného produktu, tající za rozkladu při 195 až 198 °C. Po překrystalování vzorku tohoto produktu z -horké voldy se získá Čistá monobenzylamimová sůl (N-benzyloxykarbonyl-L-nιorvalylaminojmethylfosfonové· kyseliny, tající za rozkta&i při 203 až 205 °C [·α1η 2() = = -8,2°, [jr^ = —21,3° (c = 0,5 % v kyselině octové).
31.1.1.2 K 45,4 g (180 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-norvalinu ve 200 ml methylenchloiridu se za míchání přidá 31,76 g (180 ιιιηΊίοΙ) hyCrιochlariCu dímethylaminomethylflosfonátu. Výsledná suspenze se ochladí na —12 °C a přikape · se k ní 25,3 ml (180· .mmol) suchého· triethylaminu. Po skončeném přidávání se chladná směs· 15 minut míchá, načež se k ní rychle přidá
56,8 g [230 mmol] 2-etboxyll-etho'Xykarbonyl-l,2-CihyCrochinlolinu ve 100 ml methylenchloridu. Směs se míchá nejprve 2 ho80
d.iny za studená a pak přes noc při teplotě místnosti, načež se promyje nejprve 100 ml vody a pak čtyřikrát vždy 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé · kapaliny z prhmývání se extrahují dvakrát vždy 50 ml methylenchloridu, spojené · organické roztoky se premyjí 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml hyCrσgenuhličítanu draselného, vysuší se· bezvodým- síranem sodným· a· po filtraci se . CCpiM. Olejovitý odparek se· znovu odpaří s benzenem· a takto získaný olejovitý zbytek se trituruje s 200 ml bezvodého etheru. Získá se 58,2 g surového· produktu, tajícího· při 77 až · 80- °C, který po překrystalování z 200 ml ethylace- .
tátu poskytne 50,6 g Cimethyl-NlbenzytO)xykarbonyl-L-nO'rvalyl.-aminomeehylfosfcιnátu tajícího při 82 až 84 °C.
31.1.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 5.1.3 se z monobenzylaminoivé, seli (N-benzylioxxkarbcnyl-L-ncrvalylam(rno} miethyifosfcmvé kyseliny získá (L-norvalylaminoιjmethyllo,!slonová kyselina, tající za rozkladu při 273 až 275 °C,· [a]D2° = = +61,2°, [teW9 · = + 224° (c = 0,54 % ve vodě).
31.1.2.2 37,2 g (100 mmol) dimethyllN-ba.nzy'lO‘xykarbcny--L-ncřvalyIlnmlncmethylfosfoinátu se 5 hodin míchá ve 120 ml 45·% brem'OvoCíkιu v ledové kyselině octové. Flo· přidání 500 ml diethyletheru se vyloučí olejovitý materiál, který se vyjme 300 ml methanolu. K · roztoku se za· míchání přidá 40 ml propylenoxidu. Zhruba po 5 minutách se začne vylučovat krystalický produkt. Směs· se nechá přes noc stát v chladničce,· načež se pevný materiál odfiltruje a překrystaluje se ze· směsi 200 ml horké vo·dy a 400 mil ethanolu. Získá se 16,7 g (LIniorralylalmnΌ'jιmethylfosfonové kyseliny, tající za rozkladu při 293 až 294 °C, [ ·ι]02° — = +62,7° (c — 0,5 . % v-e vodě).
31.1.3 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z N-hydroxysukciulm^.desteru N-banzylaxykarbionyl-L-norvalinu a (L-norvalylamíno!í·methylfc'sfouové kyseliny získá po trituraci zbytku po . odpaření kyselého· e- luátu s ethereml [ [N-benzyloxykaгb'.Jlyl-L- <
-n-orvalyl-L-noirvalyl lamino· ] methylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 175 až 185 °C.
31.1.4 Analogickým postupem jako v pří- <
kladu 5.1.3 se z [ (N-b-enzyloxykarbjinyl-L-norvalyl-L-norvalyl ) amino] methylfosfonové · kyseliny získá (L-norvalyllL-norvalylamino]meíhylfssfonová kyselina, tající za rczkladu při 265 až 267 °C, [a]D2° = —12,4°, [lath^ = —36,4° (c = 0,51 ·% v 1 N kyselině chlorovodíkové).
31.2 Způsob- podle- vynálezu
31.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z (L-norvalyl-L-nΌιrvalylamimo.JmeehylfcsfoiuWé kyseliny a roztoku N-hyCroxysukcínímlidesteru Nlbeuzyloxykarl b onylsarkosinu získá po zpracování zbyt210680 ku po odpaření kyselého eluátu etherem [ (N-benzyloxykarbonylsarkosyl-L-norvalyl-L-norvaly 1) amihio ] methylfosfonoivá kyselina, tající za rozkladu při 205 až 208 °C.
31.2.2 Analogickým postupem jako v příkladu 5.1.3 se z [ (N-benzylOKykarbonylsarkOsyl-L-norvalyl-L-norvalyl jamino] methylfosfonové kyseliny získá (sarkosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)methylfosfonová kyselina, tající za rozkladu při 271 až 273 °C, [a] o20 - —56,2-, [^Гзб520 - -198° (c = — 0,55 % ve vodě).
Příklad 3 2
32.1 Analogickým postupem jako v příkladu 1.2.1 se z. roztoku N-hydroxysukcinimidesteru N-benzyloxykarboUyl-N-methyl-L-valinu v dimethylformamidu a (IR )-1-( L-norvalyl-L-norvaly lamino) ethylfosf onové kyseliny získá imonobenzylaminová sůl (IR) -1- [ (N-benzy loXykarbonyl-N-methyl-L-valyl-L-ncrvalyl-L-nOrvalyl Jamino] ethylfosf on o^vé kyseliny, tající za rozkladu pri 217 až 227 °C.
32.2 Analogickým postupem, jako v příkladu 5.1.3 se z monobenzylamínové soli (IR) -1- [ (N-benzyloxykarboiny 1-N-methyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvaly! Jamino] ethylfosf onové kyseliny získá (IR)-1-(N-methyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalylamiino)ethylfiosfonOvá kyselina, tající za rozkladu při 300 až 302 °C.
Příklad 33
33.1 Příprava výchozí látky
33.1.1. Analogickým postupem jako v příkladu 31.1.1.2 se z N-benzyloxykarbonyl-L-tyrosinu a dimethýl- (IR) -1- (L-alanylamino) ethy lfosf onátu získá po překrystalování z methanolu monomethanolát dimethýl-(IR)-1- [ (N-benzyloxykarbcinyl-L-tyrosyi-L-alanyl)amiino<]ethylfosfc<nátu o teplotě tání 103 až 106 °C.
33.1.2 MohOmethanolát dimethýl- (IR) -1-
- [ (N-benzyloxykarbonyl-L-tyrosyl-L-alanyl) amino ] ethylfosf onátu se hydrogenu je v methanoilu v přítomnosti 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po ukončení hydrogenaoe se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se znovu odpaří s toluenem a pak se suspenduje ve směsi ethanolu a chloroformu. К suspenzi se přidá N-benzylOXykarbOnylsarkosin a směs se míchá při teplotě místnosti, přičemž se к ní přidá triethylamin. Po* 15 minutách se přidá 2-ethoxy-l-ethOxykarbioinyl-l,2-dihydrO‘Chinorin v chloroformu, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Odparek se promíchá s vodou, odfiltruje se a po promytí se vysuší. Po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru se získá dimethýl- (IR) -1-[ (N-benzyloxykarbonylsarkloisyl-L-tyriosyl-L-alanyl jamino] ethy 1fosfonát.
33.2 Způsob podle vynálezu
33.2.1 Foísfcinát získaný postupem: podle odstavce 33.1.2 se při teplotě místnosti 18 hodin míchá ve směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové. Pevný zbytek získaný poj odpaření se trituruje s etherem, vysuší se, vyjme se methanolem, к roztoku se přidá anilin1 a směs se 1 hodinu míchá. Anilinová sůl (IR) -1- [ (N-benzyloxykarbonylsarkoísyl-L-tyrosyl-L-alanyl Jamino ]ethylfosfohové kyseliny se odfiltruje, promyje se methanolem a pak etherem a nakonec se vysuší. Získaný produkt taje za rozkladu při 210 až 214 °C.
33.2.2 Získaná anilinová sůl se suspenduje v kyselině octové, к suspenzi se pod argonem přidá 10% paládium na uhlí jako katalyzátor, po přidání kyseliny octové se směs přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se hydrogeniuje až do odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se Odfiltruje, filtrát se odpaří, pevný zbytek se trituruje s methanolem, pak se odfiltruje a po promytí se vysuší. Tento materiál se vyčistí vysrážením z vodného ethanolického chlorovo’díku propylenoxidem. Získá se (IR)-l-(sarkosy 1-L-tyroisyl-L-alany lamino) ethylfosf cínová kyselina, tající za rozkladu při 275 až 277 °C.
Příklad 34
34.1 Příprava výchozí látky
34.1.1 Hydrochlorid N-benzylglycinu se vyjme 2 N roztokem hydroxidu sodného· a ke směsi se za míchání při teplotě —5 °C současně přikapává 4 N roztok hydroxidu sodného a benzylchlorformiát. Výsledná siměs se míchá nejprve 2 hodiny za studená a pak ještě 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Nadbytek benzylchlorformjiátu se odstraní extrakcí etherem, vodná vrstva se ochladí na -—5 °C a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se 1 hodinu míchá za studená, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a několikrát se extrahuje diethyletherem. Diethyletherové extrakty se promyjí vodou, zfiltrují se, vysuší se bezvodým síranem sodným a znovu se zfiltrují. Po odpaření se získá N-benzyl-N-benzyloxykarbonylglycin ve formě oleje.
34.1.2 Analogickým postupem jako· v příkladu 31.1.1.2 se z N-benzyloxykarbony 1-L-alaninu a hydrochloridu dimethýl- (IR) -1-(L-alanylaminoi)ethhyifosřonátu získá dimethyl- [ IR) -1- [ (N-benzyloxykarbony 1-L-alany 1-L-alany 1) amino ] ethylfosfonát o teplotě tání 153 až 155 °C.
34.1.3 Získaný fosfcnát se rozpustí v methanolu a v přítomnosti 10·% paládia na uhlí se katalyticky hydrogenuje. Výsledná směs se zfiltruje a odpaří, čímž se získá dimethyl- (IR) -1- (L-alanyl-L-alany lamino) ethylfoisfonát ve formě oleje.
34.2 Způsob podle· vynálezu
34.2.1 Fosfohát získaný v odstavci 34.1.3 se rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se přidá N-benzyl-N-benzyloxykarbonylglycin. Směs· se· za· míchání ochladí na —10 °C a rychlei se k· ní přidá 2-ethoxy-l-tthoxyka·rbonyl-l,2-dihydrofchmoiiin'. Směs se míchá nejprve 2 hodiny za studená a pák ještě 16 Hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá dimethyl-(lR)-i-[ (N-btnzyl-N-benzyloxykarbonylglyiyl-L-alanyl-L-alanyljamino] ethylfosfonát o teplotě tání 114 až 117 °C.
34.2.2 Analogickým· postupem jako v příkladu 5.1.3 se· z dimethyl-(lR)-l-[ (N-benzyl-N-benzylrxykarbonylglycyl-L-alanyl-Lalanyl) amino] ethylfosfoinátu získá (1RJ-1- (N-berzylglycyl-L-alany--L-alanylam·ino) ethylfOsfon^ová kyselina, tající za rozkladu při 295 až 296 °C.
Příklad 35
35.1 Příprava výchozí látky
35.1.1 K roztoku cyklopropylaminu v ditthylt.thtru, ochlazenému na 5 °C, se přikape bromlOlccan ethylnatý v ditthyltthtru, přičemž se vyloučí pevná látka. Směs· se 3 hodiny míchá za chlazení, pak se sraženina odfiltruje, extrahuje se etherem a filtrát se odpaří. Odparek se trituruje se směsí benzenu a cyklohexanu a pevný materiál se odfiitruje. Filtrát se odpaří a odparek se podrobí frakční destilaci. Získá se ethyl-cyklopropylaminoacetát o teplotě varu 32 až 33 °C/93 Pa a indexu lomu íd^ — 1,4384.
35.1.2 Ethyl-cyklopropylamínoacetát se míchá ve směsi vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové aŽ do odeznění reakce, směs se pak 2 · hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se odpaří, pevný bílý zbytek se trituruje s acetonem a pak. se překrystaluje ze· směsi methanolu ·a tthylacttάtu. Získá se hydrochlorid cyklopnopyl-amlnooctdvé kyseliny, tající za rozkladu při 189 až 191 °C.
35.1.3 Analogickým postupem jako v příkladu 34.1.1 sé z hydrochloridu cyklopropylamincloictové kyseliny a benzylchlorformiátu získá N-btnzyloxykаrbonyl-N-cyklopropylglycin ve formě oleje, který postupně ztuhne. Tento materiál se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.
35.2 Způsob podle vynálezu
35.2.1 Analogickým postupem ja^kco v příkladu 31.1.1.2 se z dime:thyl-(lR )-1-( L-alanyl-L-alanylamino )ethyllOslorátu (připraveného podle příkladu 34.1.2) a· N-benzylrxykarbrnyl-N-cyklopгrpylglyclnu připraví dimethyl-N- (lR) -1- [ (N-benzylΰxykarbionyi-N-cyklopropylglycyl-L-alanyl-L-alanyl ] aminr]tthyllrslrnát o teplotě tání 120 až 123 · °C.
35.2.2 Produkt připravený ve shora uve deném odstavci se postupem podle příkladu 5.1.3 převede na (lR)-1-(N-cyklopropylglycyl-L-alany 1-L-alany lamino) ethylfosfoinovou kyselinu, tající za rozkladu při 287 až 288 °C.
Příklad 3 6
36.1 Příprava. výchozí látky
Analogickým postupem jako v příkladu
34.1.1 se· z hydrochloridu ttrc.butylam'mr^ •Octové kyseliny a btnzylchlorlormiátu· připraví N-benzyloxykarbonyl-N-terc.butylglycin ve formě oleje.
36.2 ZpůsOb podle vynálezu
36.2.1 Analogickým postupem jako v příkladu 34.2.1 se z dimethyll(lR)-1-(L-alanyl-L-alanylamiro)ethylloslorové kyseliny a N-btnzyloxykarbmyl-N-terc.butylglycinu získá diméthyll-lR)-’^ (N-btnzyioxykarbrnyl-N-terc. butyiglyiy1-L-alanyl-L-alanyl Jamino jetilylirsflrrάt o teplotě tání 75 až 90 °C.
36.2.2 Shora připravený produkt se postupem podle příkladu 34.1.3 převede na dimethyl- (lR) -1- [ (N-terc.butylglycyl-L-alanyl-L-alanyl) amino] tthyllrslonát o· teplotě tání 148 až 152 °C.
36.2.3 Z produktu připraveného v předchozím odstavci se analogickým postupem jako · v příkladu 5.1.3 připraví (lR)-l-(N-ttri.butylglycyl-L-alaryl-L-alanylamino) tthyilrslonová kyselina, tající za rozkladu při 272 až 274 °C.
Příklad 37
37.1 Analogickým postupem· jako v příkladu 34.2.1 se z dimethyl-(lR)-1-(L-alanyi-L-alanylamino)tthyllrslrrátu a N-benzylrxχkarbonrllN--enylglycinu [ připraveného podle J. Med. Chem., 15, (1972), 720—726] získá dimethyl- (lR) -1- [ (N-benzytoxykarbonyl-N-ferylglycyl-L-alanyl-L-alanyl) amino ] ^ΙιΙ^Ι:ornát o teplotě tání 123· až 125 stupňů Celsia.
37.2 Z produktu připraveného v předchozím odstavci se analogickým: postupem jako v příkladu 5.1.3 získá (lR)-1-(N-fenylglycyl-L-aΊanyl-L-alanylamlnojethyifoSfonrvá kyselina, tající za rozkladu při 216 až 218 °C.
Příklad A
Z níže uvedených složek se připraví 1000 ml roztoku pro injekce:
složka množství na 1000 ml (lR) -1- (sarkosylglycyl-L-alanylamino jethylfbsfrnová kyselina 50,0 g chlorkresel 1,0 g ledová kyselina· octová 1,2 g
0,1 N roztok hydroxidu sodného — podle potřeby do pH 4,5 voda pro· injekce do 1000 ml
910680
Claims (2)
1. Způsob výroby fosfonových kyselin obecného vzorce I, (I) ve kťeréml
R1 znamená atom voidíku nebo methylovou skupíniu,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkytóvou skupiniu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-(methylthioj ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, hydrOxybenzylovou skupinu, aminobutyliovou skupinu, imidazioilylmethylovou skupinu, iinidolylmethyliovou skupinu nebo guanidlnoalkylovolu skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R4 představuje atom; vodíku nebo alkyHoivou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku а t n je číslo O hodnotě 1, 2 nebol 3, a kde konfigurace na uhlíkovém) atolmu označeném (a) v případě, že R1 neznamená atom vodíku, je (R) a konfigurace na uhlíkovém atomiu označeném (b) v případě, že R2 neznamená atom vodíku, je (L), a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupina nebo chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém n, R1, R3 a R4 mají shora uvedený význam,
R5 a R6 znamenají vždy atom vodíku nebo· methylovou skupinu,
R7 představuje chránící skupinu aminové funkce a
R20 má stejný význam jako R2, přičemž funkční skupiny jsou popřípadě v chráněné formě a konfigurace na uhlíkových atomech označených (aj a (b) jsou stejné jakoi výše, a získaná sloučenina obecného vzorce I (I á) se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelinioiu sůl.
2. Způsiob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce la, ve kterém
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupiriu,
R4 představuje atom vodíku,
П má hloidniotu 2 a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5366877 | 1977-12-23 | ||
| GB7845272 | 1978-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210680B2 true CS210680B2 (en) | 1982-01-29 |
Family
ID=26267312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788751A CS210680B2 (en) | 1977-12-23 | 1978-12-21 | Manufacturing process of phophonic acids |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4250085A (cs) |
| EP (1) | EP0002822B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5492922A (cs) |
| AR (1) | AR222479A1 (cs) |
| AT (1) | AT365166B (cs) |
| AU (1) | AU4258178A (cs) |
| BR (1) | BR7808474A (cs) |
| CA (1) | CA1108125A (cs) |
| CS (1) | CS210680B2 (cs) |
| DE (2) | DE2855786A1 (cs) |
| DK (1) | DK581178A (cs) |
| ES (2) | ES476264A1 (cs) |
| FI (1) | FI783959A (cs) |
| FR (3) | FR2453866A1 (cs) |
| GR (1) | GR72974B (cs) |
| IL (1) | IL56241A0 (cs) |
| IT (1) | IT1102755B (cs) |
| LU (1) | LU80715A1 (cs) |
| MC (1) | MC1243A1 (cs) |
| NL (1) | NL7812314A (cs) |
| NO (1) | NO784354L (cs) |
| NZ (1) | NZ189205A (cs) |
| PT (1) | PT68978A (cs) |
| SE (1) | SE7813274L (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0026867A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Peptidylphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0061172B1 (en) * | 1981-03-20 | 1985-06-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing oligopeptides, processes for preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same |
| JPS5831992A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-02-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ−４およびその製造法 |
| JPS5885897A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性な１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸およびその誘導体 |
| JPS57156498A (en) * | 1981-03-20 | 1982-09-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel physiologically active substance k-26 |
| EP0103867B1 (en) * | 1982-09-17 | 1986-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Phosphorus-containing peptide derivative |
| PT77368A (en) * | 1982-09-27 | 1983-10-01 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing immunomodulating agents or rela-ting there to |
| US4482488A (en) * | 1982-09-27 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A53868 and process for production thereof |
| FR2584077B1 (fr) * | 1985-06-28 | 1988-07-08 | Irceba | L-di ou tripeptides possedant une activite biologique utilisable en medecine humaine et veterinaire, procede pour leur obtention et medicament en contenant |
| HUT52785A (en) * | 1988-03-03 | 1990-08-28 | Squibb & Sons Inc | Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives |
| WO1990000399A1 (en) * | 1988-07-08 | 1990-01-25 | Smithkline Beckman Corporation | Retroviral protease binding peptides |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| WO1990009172A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| DE4417478A1 (de) | 1994-05-19 | 1995-11-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung N-Z-geschützter N-methylierter Aminosäuren |
| US11174288B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-11-16 | Northeastern University | Heparin-binding cationic peptide self-assembling peptide amphiphiles useful against drug-resistant bacteria |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48835A (en) * | 1975-01-27 | 1979-05-31 | Sparamedica Ag | Amino acyl and peptidyl derivatives of phophonic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containingthem |
| CA1057082A (en) * | 1976-05-13 | 1979-06-26 | Dale K. Bell | Air piston differential lockout |
| JPS6037745Y2 (ja) * | 1976-05-18 | 1985-11-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 磁気テ−プカセツト |
| IT1081511B (it) * | 1976-07-13 | 1985-05-21 | Hoffmann La Roche | Derivati di peptidi e loro preparazione |
-
1978
- 1978-12-08 CA CA317,617A patent/CA1108125A/en not_active Expired
- 1978-12-15 AU AU42581/78A patent/AU4258178A/en active Pending
- 1978-12-18 NZ NZ189205A patent/NZ189205A/xx unknown
- 1978-12-18 IL IL56241A patent/IL56241A0/xx unknown
- 1978-12-19 NL NL7812314A patent/NL7812314A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-19 FR FR7835650A patent/FR2453866A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-12-20 MC MC781350A patent/MC1243A1/xx unknown
- 1978-12-20 US US05/971,156 patent/US4250085A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-21 CS CS788751A patent/CS210680B2/cs unknown
- 1978-12-21 AT AT0918478A patent/AT365166B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 AR AR274942A patent/AR222479A1/es active
- 1978-12-21 GR GR57956A patent/GR72974B/el unknown
- 1978-12-21 FI FI783959A patent/FI783959A/fi unknown
- 1978-12-22 PT PT68978A patent/PT68978A/pt unknown
- 1978-12-22 BR BR7808474A patent/BR7808474A/pt unknown
- 1978-12-22 JP JP15773078A patent/JPS5492922A/ja active Pending
- 1978-12-22 DK DK581178A patent/DK581178A/da unknown
- 1978-12-22 ES ES476264A patent/ES476264A1/es not_active Expired
- 1978-12-22 EP EP78101826A patent/EP0002822B1/de not_active Expired
- 1978-12-22 LU LU80715A patent/LU80715A1/de unknown
- 1978-12-22 IT IT31276/78A patent/IT1102755B/it active
- 1978-12-22 NO NO784354A patent/NO784354L/no unknown
- 1978-12-22 DE DE19782855786 patent/DE2855786A1/de not_active Withdrawn
- 1978-12-22 SE SE7813274A patent/SE7813274L/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 DE DE7878101826T patent/DE2861980D1/de not_active Expired
-
1979
- 1979-06-29 FR FR7916925A patent/FR2453867A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-06-29 FR FR7916924A patent/FR2446838A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-07-16 ES ES482504A patent/ES482504A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7831276A0 (it) | 1978-12-22 |
| DE2861980D1 (en) | 1982-09-16 |
| NO784354L (no) | 1979-06-26 |
| US4250085A (en) | 1981-02-10 |
| BR7808474A (pt) | 1979-08-21 |
| PT68978A (en) | 1979-01-01 |
| DK581178A (da) | 1979-06-24 |
| DE2855786A1 (de) | 1979-07-05 |
| NZ189205A (en) | 1982-03-23 |
| EP0002822A1 (de) | 1979-07-11 |
| GR72974B (cs) | 1984-01-20 |
| AT365166B (de) | 1981-12-28 |
| FR2453867A1 (fr) | 1980-11-07 |
| IT1102755B (it) | 1985-10-07 |
| AR222479A1 (es) | 1981-05-29 |
| EP0002822B1 (de) | 1982-07-28 |
| NL7812314A (nl) | 1979-06-26 |
| SE7813274L (sv) | 1979-08-08 |
| FI783959A (fi) | 1979-06-24 |
| FR2453866A1 (fr) | 1980-11-07 |
| LU80715A1 (de) | 1980-07-21 |
| IL56241A0 (en) | 1979-03-12 |
| CA1108125A (en) | 1981-09-01 |
| MC1243A1 (fr) | 1979-10-26 |
| FR2446838A1 (fr) | 1980-08-14 |
| ES482504A1 (es) | 1980-04-01 |
| JPS5492922A (en) | 1979-07-23 |
| ATA918478A (de) | 1981-05-15 |
| ES476264A1 (es) | 1980-05-16 |
| AU4258178A (en) | 1979-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS210680B2 (en) | Manufacturing process of phophonic acids | |
| US4016148A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor | |
| Allen et al. | Renin inhibitors. Synthesis of transition-state analog inhibitors containing phosphorus acid derivatives at the scissile bond | |
| Bartlett et al. | Potent inhibition of pepsin and penicillopepsin by phosphorus-containing peptide analogs | |
| AU606901B2 (en) | Novel phosphinic acid derivatives | |
| EP0049605B1 (en) | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or salts, and the production of the same | |
| EP0053902B1 (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US7807658B2 (en) | Use of GabaB receptor agonists | |
| EP0320118B1 (en) | Peptides with collagenase inhibiting activity | |
| CA2190977A1 (en) | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase | |
| JPS6226288A (ja) | リン含有酵素阻害剤 | |
| US4590178A (en) | Amino acid derivatives, methods of preparing said derivatives and antihypertensive drugs containing them | |
| GB1585076A (en) | Peptides of phosphonic and phosphinic acids | |
| US4886813A (en) | Proline derivatives | |
| CA1331499C (en) | Amino acids and peptides having a modified tyrosine residue, their preparation and their application as medicaments | |
| GB2030148A (en) | Peptide derivatives of phosphoric acids | |
| CA1307787C (en) | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| KR900001612B1 (ko) | 경구 활성 포스포닐 히드록시아실 프롤린 및 그의 제조방법 | |
| US20020055463A1 (en) | Pseudopeptide compounds having an inhibiting activity with respect to paths activated by proteins with active tyrosine kinase activity and pharmaceutical compositions containing same | |
| SU679131A3 (ru) | Способ получени аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей | |
| GB1577232A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids | |
| EP0279750B1 (en) | Aminoacid derivatives as antihypertensives | |
| HU199152B (en) | Process for producing phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS211394B2 (en) | Method of making the phosphon acids | |
| JPH04505750A (ja) | Ｌｈｒｈ同族体 |