JPS6226288A - リン含有酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レニンを阻害し、更にある場合においてはア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）をも阻害する新規化
合物類（置換アミノ酸類及びジペプチド類）に関する。

本発明は、更に、活性成分として本発明の新規化合物を
含有する医薬組成物、レニン及び／又はＡＣＥ関連疾患
を治療するだめのそれらの用途、それらの化合物類を利
用する診断方法並びにそれらの製造方法にも関する。

レニンの小ペプチド阻害剤はコクブ（Ｋｏｋｕｂし）ら
〔バイオケム・バイオフイズ・レス・コミュンス、第１
１８巻、第９２９頁、　１９８４年（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　　Ｂｉｏｐｈｙ＋、　　Ｒｅｓ、　　Ｃｏｒｒｒｎｕ
ｎｓ、　、　　１１８゜９２９　（１９８４）　）〕　
　及びフエレンツ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚ　）ら〔フェツス
・レタス、第１６７巻、第２７３頁。

１９８４年（Ｆｅｂｓ、　Ｌｅｔｔｓ、　、　１６７、
２７３　（１９８４））〕により報告されていたが、彼
らはペプチドアルデヒド阻害剤について開示している。

欧州特許出願第１２８，７６２号明細書（王女（株）。

１９８４年）においてアール・マツダ（Ｒ。

Ｍａｔｓｕｄａ　ｌ　　らは、レニン阻害剤としてトリ
ペプチドアルデヒド類について記載している。

本発明において開示された化合物のいくつかはアンギオ
テンシン変換酵素をも阻害する。

カルボキシル末端成分としてアミノホスホン酸を含有す
るＡＣＥ阻害剤のペプチド顛は、ワイ・キト（Ｙ、　Ｋ
ｉｄｏ　）　　らにより、ジェイ・アンチバイオテ、（
東京）、第３７巻。

第９６５−９６９頁、　　１９８４　（Ｊ、　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ、　（Ｔｏｋｙｏｌ　。

３７、９６５−９　　（１９８４）　）及び日本特許第
、Ｔ５９１ｓ７−７９ｏ−ｉ号明細書（協和発酵工業（
株））で既に報告されている。更に、ＡｃＥを阻害する
ホスフィニルアルカノイル置換プロリン類似体は、イー
・ペトリロ（Ｅ、　Ｐｅｔｒｉｌｌｏ　）ら、米国特許
第４，１６８，２６７号；第４，３３７，２０１号明細
書〔イー・アール・スクイブ（Ｅ、　Ｒ。

５ｑｕｉｂｂ　）及びサンズ（５ｏｎｓ　）　、　１９
７９年。

１９８２年〕で既（で開示されている。

カルボキシル末端又はカルボキシル末端の次の成分とし
てリン含有成分を有する２以下のアミノ酸又はそれに相
轟する化合物が発見された。それらは強力なレニン阻害
剤であシ、経口的にも活性でちる。

〔発明の要約〕

化合物は、１）ジペプチド及び置換アミノ酸を有し、か
つ　２）レニン阻害活性のあるリンを有しておシ、経口
的にも活性でちる。

本発明は次式： ％式％（） の化合物からなる。

上記式中： Ａは、水素又はＲａ−１ＲｂＣＯもしくはＲｂ５Ｏ２−
であり、 ここで−及びＲｂはアルキル、シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロ環式基、ヘ テロ環式アルキノ呟へテロ環式アリー ル、アリールオキシアルキル、ヘテロ 環式アリールオキシフルキル、アリー ルアルキル、ヘテロ環式アリールアル キル、ヘテロ環式オキシアルキルであ シ、Ｒａ及びＲｂはアミノ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ、 アルキル、ハロゲン及びアルコキシ基 から選択される３種以下の基で置換さ れていてもよく、 Ｒ６ 上記式中、 Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式ア ルキル、ヘテロ環式アリールフルキル であり、各基はアルキル、ハロゲン、 アミノ及びアルコキシ基から選択され る３種以下の基で置換されていてもよ く、 ｎは、０，１であり、 Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケ ニル、シクロアルキルアルキル、アリ ール、アリールアルキル、ヘテロ環式 基、ヘテロ環式アルキルであり、各基 はアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ及びアルコキシ基から選択され る３種以下の基で置換されていてもよ く　、 Ｒ３は、ＯＨ、洲７、ＮＨＲ％　、　　ＮＲ孟Ｒば　、
ＯＲ３であシ、ここで”Ａ　、”ｂ　　及びＲ％は別々
にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロ環式基、ヘ テロ環式アルキルであり、各基はアミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、トリアルキルアンモニウム、ヒド ロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ又はハロゲンから 選択される３種以下の基で置換されて いてもよく、Ｒｔ　は更に可−ＣＯ−Ｖ−ｃＲ：Ｒ＃　
　であってもよく、ここでＲｓｄはアルキル又はアリー
ル；Ｒ：及び Ｒｔ　は水素又はアルキル；Ｖば−Ｏ−又は−ＮＨ−で
あり、 Ｒ４は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アリールアルキルで あり、各基はアミノ、フルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、トリアルキルアン モニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、 ハロゲンもしくはアルキル基又は Ｒ’、−ｃｏ−ｖ−ｃＲ４ｂｐ、４ｃ　　から選択され
る３種以下の基で置換されていてもよく、こ こでＲＡ　　はアルキル又はアリール；Ｒ９及びＲ４ｅ
は水素又はアルキル；Ｖは一〇−又は−甜−であり、 Ｒ６は、Ｈ又はメチルでらシ、 Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケ ニル、アリール、シクロアルキルアル キル、アリールアルキル、ヘテロ環式 基、ヘテロ環式アルキル、アリールオ キシアルキル、ヘテロ環式オキシアル キル、ヘテロ環式オキシであり、各基 はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキ
ルチオ、アリールチオ、チオール、グアニジノ、カルボ
キサミド及びアルカノイルアミ ノ基から選択される３種以下の基で置 換されていてもよぐ、 更に、ＮＲ’と一緒に結合する場合は、次式：％式％ の環式アミノ酸でちってもよく、 ここで、Ｒ１は水素、フェニル、ヒドロキシフェニル；
Ｘは−８−又：は−ＣＨ２−又１は−ＣＨ＜　　：　ｍ
　Ｖｉ　１又は２　：　Ｒ％　はシクロヘキシル、フェ
ニルチオ；Ｗ及びＺ は単結合基又は−ＣＨ２−：Ｒ３は前記と同義であり、 Ｒ８は、水素、メチル及びシクロアルキル（シクロペン
チル及びインダニルを含む） であるが、但しＲ８がシクロアルキルの場合、Ｒ６及び
Ｒ７は水素であり、 Ｒ９は、ビトロキシ、ＯＲ３，７？’、ｌ”Ｒ２、−Ｎ
Ｈ鴫、ＮＲ３ＬＲも　であり、ここでＲ１及びＲ３ｂは
前記と同義であるが、但し、Ａが存在 あってもよく、ここでＲ３、Ｒ６及びＲ７は前記と同義
である。

上記定義において、アルキル、アルク （Ａｌｋ）、アルケニル及びアルキニルという語は、直
鎖状でも分岐状であってもよい８以下の炭素原子を有す
８炭化水素基からなる。

好ましいアルキル又：・１アルク基は１〜４の炭素原子
を有する。好ましいアルケニル及びアルキニル基は３〜
６の炭素原子を有する。

ハロゲンという語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ードを意味する。

アリール置換基は６〜１２の炭素原子をもつ炭化水素で
ちゃ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、並びにインダ
ニル及びテトラリニルのようなそれらのシクロアルキル
縮合誘導体が例示される。

上記へテロ環式置換基は、窒素、酸素及びイオウからな
る群より選択される１〜３のへテロ原子を有する５−も
しくは６員環のいずれかを表わすが、窒素伎びイオウヘ
テロ原子は場合により四級化されていてもよく、更には
二環式基も含み、該基において上記へテロ環式環のいず
れかはベンゼン環と縮合している。窒素かへテロ原子で
あるヘテロ環式置換基が好ましく；これらの中でｌｄ　
１つの窒素原子を有するものが好ましい。完全に飽和さ
れ又は完全に不飽和のへテロ環式置換基も好ましい。こ
のだめ、ピペリジンは好ましい飽和へテロ環式置換基で
ちる。他の好ましいヘテロ環式置換基は、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラ
ニル、チェニル、ピリミジニル、イミダゾリノ呟インド
リル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾチェニル
基その他でちる。

シクロアルキル及びシクロアルケニル基は３〜１２の炭
素原子を有しているが、架橋していてもよい。それらは
、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロへキセニル、ノルボルネニル、アダマンチル、ビ
シクロ〔３，３，Ｑ　：）オクタニル及びベルヒドロナ
フチル基そニア）他で例示さユるっ好まし１．、、　、
へ差位としてｊ″ｉ、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、１−ナフチルオキシアセチル及び
１−ナフチルアセチルを含む。

好ましいＥ単位としては次式： のものを含む。

好まし！４＋　Ｇ　Ｍ換基として１７、−０Ｈ１−０′
Ｅｔ、−甜２　を含む。

開示さユだ化合物（１不斉中、Ｌ・を有し、ラセミ化合
物、ラセミ混合物として、更には個々のジアステレオマ
ーとして存在する。すべての異性体形が本発明の化合物
において適切なものとして含まれる。式■のペプチド類
のＥ単位に存在する立体中心は、一般に、天然（Ｑアミ
ノ酸に対応するキラリティをもつ。したがって、例えば
、下記式の単位Ｅは、好ましい形態として： で示される立体化学を有する。

以下は本発明のペプチド類の実例である：１、（Ｎ−カ
ルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル）２−カルボキシ−４−メチルペンチルホスフィン
酸ｚ　〔Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルエチル）２−カルボキシ−３−メチルブチ
ルホスフィン酸 ３、　　（Ｎ−’ｔ−ブトキシカルボニルー１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボキシ−３−メ
チルブチルホスフィン酸４、（Ｎ−カルボベンズオキシ
−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボ
メトキシ−４−メチルペンチルホスフィン酸 ５、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シク
ロヘキシルエチル）２−カルボキサミド−４−メチルペ
ンチルホスフィン酸 ６、（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル）２−（Ｎ−ベンジル）カルボキ
サミド−３−メチルブチルホスフィン酸 ７、（Ｎ−（２−フェニル）エチル−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−４−メチルペ
ンチルホスフィン酸 ８、〔Ｎ−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミトメチル−１
−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ
−３−メチルブチルホスフィン酸 ９、〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フェニルエチル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カル
ボキシ−３−メチルブチルホスフィン酸 １０、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルエチル）カルボメトキシメチルホスフィン
酸 １１、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルエチル）カルボキシメチルホスフィン酸 １２、　　ｆ　Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミン−
２−シクロヘキシルエチル）カルボキサミドメチルホス
フィン酸 １３、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルエチル）２−カルボ、　キシ−３−シクロ
ヘキシルプロピルホスフィン酸 １４．１：Ｎ−（３−フェニル）プロピ万ニルー１−ア
ミノー２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−４
−メチルペンチルホスフィン酸 １５、　　（’Ｎ−フェノキシアセチルー１−アミノ−
２−シクロヘキシルエチル）２−カルボキシ−３−メチ
ルブチルホスフィン酸 １６、〔Ｎ−（４−アミノ）ブタノイル−１−アミノ−
２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−３−メチ
ルブチルホスフィン酸 １７、（Ｎ−ナフチルオキシアセチル）−１−アミノ−
２−シクロヘキシルエチル）２−カルボキシ−３−メチ
ルブチルホスフイン１８　（Ｎ−カルボベンズオキシ−
１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボキ
シ−４−メチルペンチルホスフィン酸メチル １９、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
クロヘキシルエチル）カルボメトキシメチルホスフィン
酸メチル ２０、（Ｎ−（３−フェニル）プロピオニル−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−
３−メチルブチルホスフィン酸エチル ２１．１：Ｎ−（１−カルボエトキシ−５−アミノペン
チル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−
カルボキシ−３−メチルブチルホスフィン酸 ２２、〔Ｎ−（１−カルボベンズオキシ−５−アミノペ
ンチル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２
−カルボエトキシ＝３−メチルブチルホスフィン酸 ２３　〔Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノル２−シ
クロヘキシルエチル’１１２−（Ｎ−（ｍ−アミノメチ
ル）ベンジル）カルボキサミド−３−メチルブチルホス
フィン酸？」示化合物の他１７）鼾として、１下記、つ
・′化合物つ：ち已： ２４、　　（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル）２−カルボキシ−４−メチルペンチル
ホスフィン酸 ２５、　　（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチルペン
チルホスフィン酸 ２６、　　（Ｎ−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチルペンチ
ルホスフィン酸メチル ご、（Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル）２−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフ
ィン酸メチル ２８、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィン酸臭化
水素酸塩 ２９、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
カルボメトキシ−４−メチルペンチルホスフィン酸メチ
ル臭化水素酸塩 ３０、　　（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチルペン
チルホスフィン酸トリメチルアセトキシメチル ３１、　　（Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチル−（Ｅ
）　−２−ペンテニルホスフィン酸メチル ３２、　　（Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチル−（Ｚ
）　−２−ペンテニルホスフィン酸メチル ３３　　’　Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロへ
立シルニチル）２−カルボキシ−４−メチル−ニー２−
ペンテニルホスフィン酸 ３４〉ζ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシルエ
チル）２−カルボキシ−４−メチル−（Ｚ）−２−ペン
テニルホスフィン酸３５、　　（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−
アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボメトキ
シ−３＝シクロへキシルホスフィン酸メチル ３６、　　（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル）カルボメトキシメチルホスフィン酸メ
チル ３７、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）カル
ボ、メトキシメチルホスフィン酸３８、！１−アミノー
２−シクロヘキシルエチル）カルボメトキシメチルホス
フィン酸メチル塩酸塩 ３９、　　（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−３−メチル
ブチル）カルボメトキシメチルホスフィン酸メチル ４０、　　ｆ　Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−フェ
ニルエチル）２−カルボメトキシ−３−フェニルプコビ
ルホスフィン酸メチル ４１、′ｌ−アミノー２−フェニルエチ′−）２−カル
ボメトキシ−３−フェニルプロピルホスフィネート 式Ｔ７）化合物には、酸性基及び／又は塩基性基？もつ
多数の化合物を含む。これら式Ｉの化合物７）薬学上許
容され已塩も含まれる。

使用される酸付加塩としては、以下の塩：即ち、酢酸塩
、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、
クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩
、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド
デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫８塩、エナ
ント酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウ
ンデカン酸が挙げられる。塩基の塩としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウ
ム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩支びマ
グネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、並びにア
ミノ酸との塩、例えばアルギニン塩及びリジン塩、その
他が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、塩化、臭
化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのよ
うな低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジ
ブチルのようなジアルキル硫酸エステル；シアミル硫酸
エステル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミ
リスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭
化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキ
ル、その他の如き薬剤で四級化されていても：い。水又
は油−溶性又は分散並生成物がこれによって得られる。

従来の方法が薬学上許容される塩を型造するために使用
される。

本発明：・ま、更に、弐Ｉの新規レニン阻害化合物と、
利尿剤、α−及び／又はβ−アドレナリンＦＤ剤、〔Ｎ
Ｓ作用抗高血圧剤、アドレナリン作働神１怪遮断剤、血
管拡張剤、アンギオテンシンＩ変換醪素阻害剤、カルシ
ウム系遮断剤及び他の血圧降圧剤からなる群より選択さ
れる１以上の血圧降下剤との組合せにも関する。

例えば、本発明の化合物は、下記の化合物又は七つ塩も
しくは他のその誘導体形と組合せることができる： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロライド；ベンドロフル
メチアジド；ベンズチアジド；ブタタニド；クロロチア
ジド；クロルタリドン；シクロチアジド；エタク・Ｊン
酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；≦ドニフルメ
チアジド；インダクリノン（ラフミ温合物、又、；→も
しくは←）エナンチオマーのいずれか単独、又はそれぞ
れが操作された比率の、例えば９：１の該エナンチオマ
ー類）；メトラゾン；メチクロチアジド；ムゾリミン；
ポリチアジド；キネタゾン；エタクリン酸ナトリウム：
ニトロプルシドナトリウム；スピロノラクトン；チクリ
ナフエン；トリアムテレンニトリクロルメチアジド； α−アドレナリン遮断剤：ジベナミン；フエントラミン
；フエノキシベンザミン；プラゾシン；トラゾリン； β−アドレナリン遮断斉１ｊ：アテノロール；メトプロ
ロール；ナドロール；プロプラノロール；チモロール； （（→−２−Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ〕−２−フランアニリド）（アン
カロロール）； （２−７セチルー７−（２−ニドフキシー３−イソプロ
ビルアミノプロボキシ）ベンゾフランＨα）（ベフノロ
ール）； （（：ｉ）−１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−
（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−
２−プロパツールＨα）（ベタキソロール）； Ｃ１−４（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ〕−
３−（ｍ−ｈリルオキシ）−２−プロパツールＨα）（
ベバントロール）；（（（±）−１−（４−（（２−イ
ソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イ
ソプロピルアミノ−２−プロパツール）フマル酸塩）（
ピンプロロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−４４−（フェノキシメチ
ル）ピペリジノ〕プロポキシ）インドール）； （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシ
フェノキシ）エチルアミノ−２−プロパツール）； （１−（（１，ｔ−ジメチルエチル）アミン）−３−（
（２−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）
−２−プロパツール安息香酸塩）（ボビントロール）； （１−（２−エキソビシクロＣ２，２，ｌ　］］ヘプト
ー２−イルフェノキシ−３−［（１−メチルエチル）ア
ミノコ−２−プロパツールＨＣｔ）（ボルナプロロール
）； （ｏ−（２−ヒドロキシ−３−（：　（２−インドール
−３−イル−１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポ
キシ〕ベンゾニトリルＨα）（プシントロール）； （α−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル〕−７−ニ
チルー２−ベンゾフランメタノール）（ブフラロール）
； （３−Ｃ３−７セチルー４Ｃ３（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピル〕フェニル）　−１，１
−ジエチルウレアＨの）（セリプロロール）； （（劫−２−Ｃ２−［３−Ｃ（１，１−ジメチルエチル
）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエノキシ］
−Ｎ−メチルアセトアミドＨα）（セタモロール）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル−（２−イソプロ
ピルアミノプロパノール））；（（→−３′−７セチル
ー４’−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプ
ロポキシ）アセトアニリドＨα）（ジアセトロール）；
（メチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル
エチル）アミノプロポキシ〕〕ベンゼンプロパノエート
ＨＣｔ）（エズモロール）； （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イ
ルオキシ）−３−イソプロピルアミンブタン−２−オー
ル）； （１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−Ｃｏ−（２−
プロピニルオキシ）フェノキシ〕＝２−プロパツール）
（パルゴロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）
−３−（：ｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）
フェノキシ〕−２−プロパノールジＨα）（ブリジジロ
ール）； （舛）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒト。

ロキシー２−［（Ｒ）−（１−メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ〕エチル〕ベンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（イソ
プロピルアミン）プロポキシ〕−７−メチルー５Ｈ−フ
ロ（：　３．２−　ｇ　〕〔〕１〕ベンゾピランー５−
オン（イブロクロロール）； （←）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ）　−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ
）−ナフタレノンＨα）（レポブノロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ
ポキシ）−１，２−ベンズイソチアゾールＨα）； （４−Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２＝ヒドロ
キシプロポキシ〕−Ｎ−メチルインカルボスチリルＨα
）； （（士）−Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フエニル〕エチルーＮ′−
イソプロピルウレア）（パフエノロール）； （３−Ｃ（（２−ｔ−リフルオロアセトアミド）エチル
〕アミノ〕−１−フェノキシプロパン−２−オール）； （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ’−（４’−クロロ２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジアミン）
； （（±）　−Ｎ　−（３−アセチル−４−〔２−ヒドロ
キシ−３−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ
〕フェニル〕ブタンアミド）（アセブトロール）； （（→−４’−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ〕スピロ〔シクロヘキサン−１
，２′−インダンツー１′−オンＪ（スピレンドロール
）； （７−［３−Ｃ［２−ヒドロキシ−３−〔（２−メチル
インドール−４−イル）オキシ〕プロピル〕アミノ〕ブ
チル〕チオフィリン）（チオプロロール）； （（±）−１−ｔｐｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオク
ロマン−８−イルオキシ）−２−プロパツール）（ター
タトロール）； （（→−１ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（Ｑ３＝キシ
リルオキシ）−２−プロパツールＨｃｔ）　　（キシベ
ノロール）； （８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕−５−メチルクマリン）（ブクモロー
ル）； （２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ）ベンゾニトリルＨα）（ブクモロ−ル
）； （（劫−２’−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェノ
ン）（ブトフィロロール）；（１−（カルバゾール−４
−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プ
ロパツール）（カルゾ−ル）； （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＵＣｔ
）（カルテオロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ＞−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロ
パツール）（クロラノロール）； （１−（インデン−４（又：ま７）−イルオキシ）−３
−（イソプロピルアミノ）−２＝プロパツールＨの）（
インデノロール）；（ｌ−イソプロピルアミノ−３−（
（２−メチルインドール−４−イル）オキシフ−２−プ
ロパツール）（メピンドロール）；（１−（４−７セト
キシー：２．３．５−　トリメチルフェノキシ）−３−
イソプロピルアミノプロパン−２−オール）（メチプラ
ノロール）； （１−（イソプロピルアミン）−３−（ｏ−メトキシフ
ェノキシ、−３−（：１−メチルエチル）アミノシー２
−プロパツール）（モジ０ロール）； （（１−ｔｅｒ−一プチルアミノ）−３−ＣＣ５゜６、
７．８−テトラヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー
１−ナフチル）オキシフ−２−プロパツール）（ナドロ
ール）； （（υ−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−
Ｃ（１，１−ジメチルエチル）アミノヨー２−プロパツ
ールｑ酸塩（２：１））（ペンブトロール）； （４′−〔１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルコメ
タンスルホンアニリド）（ソタロール）； （２−メチル−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル〕−７−メド
キシイソキノリンー１−　（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エ
トキシ）フェノキシ）−３−イソプロピルアミノ−２−
プロパツールＨα）；〔（一つ−ｐ−〔３−（＜、３．
４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシ
プロポ；シ〕−β−メチルシンナモニトリル）（バクリ
ノロール）； （（±）　　２−　（３’　−ｔｃｒｔ−ブチルアミノ
−２′−ヒドロキシプロピルチオ）−４−（５’−力ル
バモイル−２７−チェニル）チアゾールＨＣｔ）　　（
アロチノ′ロール）； （（±）−１−Ｃｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ
）エトキシ〕フェノキシ］−３−（イソプロピルアミン
）−２−プロパツール）（シクロプロロール）； （（→−１−（（３−クロロ−２−メチルインドール−
４−イル）オキシ）−３−Ｃ（２−フェノキシエチル）
アミノ〕−２−プロパツール）（インドパノロール）； （（→−６−−ＣＣ２−（［３−（ｐ−ブトキシフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ〕エチル〕ア
ミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ピレボロール）
； （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレ
ニルオキシ）−２−ブタノール）；（１−フェニル−３
−（２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕アミノエチル〕ヒダントインＨα）；（
３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノプロポキシ）−３−二トロ千シー２Ｈ−１
−ベンゾピラン：１にプラトロール）； （（ｆ）　　１−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（
。

−［，２−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ビニル
〕フェノキシ〕−２−プロパツール）（インキサプロロ
ール）； （１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−ニトロキ
シエトキシ）フェノキシ−２−プロパツールＨα）； （４−ヒドロキシ−α−［：Ｃ３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルプロピル〕アミノメチル］−３−（
メチルスルフィニル］１ベンズメタノールＨα）（スル
フイナロール）； ＜５−［：１−ヒドロキシ−２−（［２−（。

−メトキシフェノキシ）エチル〕アミン〕エチル〕−２
−メチルベンゼンスルホンアミドＨα）； （５−［１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチル−３−フ
ェニルプロピル）アミン〕エチル〕サリチルアミドＨα
）（ラベタロール）；（１−（（３−クロロ−２−メチ
ル−ＩＨ−インドール−４−イル）オキシ）−３−（（
２−フェノキシエチル）アミン）−２−プロパノ−ルー
ハイドロジエンマロネート）（イソエンドロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−１：（１−メチル−３−
フェニルプロピル）アミノコプロポキシ）ベンゼンアセ
トアミド）； （１−［３−Ｃ［ｍ３−　（１−ナフトキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピルコアミノ］　−３，３−ジメチルプニ
ピル〕−２−ベンズイミダゾリノン）； （３−（１−（２−とド二千シー２−（４−クニニフェ
ニルエチル、・−４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロ
キシ）キノキソリン−２−（ＩＨ）−オン）； レセルピン、及びレセナミンのような他のラウオルフィ
アアルカロイド題； 血管拡張剤ニジアシキシド；ヒドララジン；ミノキシジ
ル； １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−Ｌ−プロリン（カプトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４ＣＲ。

Ｒ）−ジメチルブタノイル）イソドリンー２（Ｓ）−カ
ルボン酸）； （２−〔２−〔ｃｘ　−（エトキシカルボニル）−３−
フェニルプロピル〕アミノー１−オキソプロピル〕−１
，２，３，４−テトラヒト；＝３−イソキノリンカルボ
ン醪）： （’５）−１−Ｃ２−二〔１−・；ニドキシ刀ルだニル
）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン
酸Ｈα）；ｔＮ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２
−ジメチル−１−オキソプロピル）チオール−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）グリシン）（ピバロプリル）
； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸）；（１−（Ｎ−Ｃｔ（ｓ）−二トキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル
）−シス、シン−オクタヒドロインドール−２□’ｓ）
−カルボン酸Ｈα）； （（−）　−（Ｓ）　−１−Ｃ（Ｓ）　−３−メルカプ
ト−２−メチル−１−オキソプロピル〕インドリンー２
−カルボン酸）： （（１（Ｓ）、４Ｓ）−１−４３−（ベンゾイルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピルクー２１−フェニル
チオ−Ｌ−プロリン）：（３−（［１−エトキシカルボ
ニル−３−）二ニル−（ｌＳ）−プロピルコアミノ）−
２、３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３
Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸Ｈα）； （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）
−８−エチル−Ｌ−システィン）及びそのＳ−メチル類
似体； （Ｎ　−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンマレイン酸
塩）（エナラプリル）；Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ
−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−７ラニルー１−プロリ
ン；Ｎ２−　［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−リシル−し一プロリン（リシノプリル
）； ２−　〔Ｎ　−ＣｆＳ）　−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−（ＩＳ、３Ｓ
、５Ｓ）−２−アザビシクロ（３，３，０］］オクタン
ー３−カルボン酸；Ｃ１（Ｓ）、　　４（Ｓ））　−１
−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
）−４−フェニルチオ−Ｌ−プロリン−８−ベンゾイル
カルシウム塩（ゾフェノプリル）； Ｃ１−（＋／−）４ｓ＋−４−シクロへキシル−１−［
：［：２−メチル−Ｘ−［１−（１−（４４＝−Ｐプロ
ポキシ）プロポキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕アセチル］−Ｌ−プロリンナトリウム塩（ホスホ
プリル）； ンジピン】ベラパミル；ジルチアザム；タンニン酸りリ
ブテナミン；デセルピジン；メレメトキシリンプロ力イ
ン；パルギリン；トリメタフアンカムシレート（Ｃａｍ
５ｙｌａｔｅ　）　：及び、２−７１−−（−上部らの
、昆合剤及び組合−二＼　二＋＋　菅− せ刹。

異型二つ、τは、これら咀合せ剤７つ各々つ１ヨつ投与
量１＝、そ几ら一：１亘で投与される場合の量として、
最小の好ましい臨床投与量の約１１５以上から最大の好
ましいレベルまでの範囲とすることができる。同時投与
は、各々適切な用量を含有した適切な単位用量形ｉ（活
性成分を混合することによって、最も容易に実施される
。他の同時投与方法も勿論可能である。

本発明の新規化合物は、高血圧及びうつ血性心不全の治
療において優れた活性を示す。

これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の無毒
性の薬学上許容される担体、アジュバント及びビヒクル
を含有した投与単位処方剤として、経口的、非経口的、
即ち吸入スプレーにより、又は経直腸的に投与されても
よい。本明日書において用いられる非経口的という語は
、皮下注射、静脈内、筋肉内、り骨内の注射又は注入法
を包含する。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のよ
うな１二刃物−７）治療以外、て、本発明の化合コはヒ
トの治療：τも有効でちる。

医薬組成物は、ミ射可能な無菌製剤の形、例えば注射可
能な無菌の水性又は油牲ゴη１工液であってもよい。こ
の督濁液は、公知技テＦｊに従い、適切な分散剤又は湿
潤剤及び箭濁化各］を用いて処方さｎても：い。注射可
能な無菌製８ｉｉｊ：＝、無毒性の非径口的に許容され
る希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液、
例えば１．３−ブタンジオール溶液であってもよい。使
用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リ
ンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、
無菌固定油も溶媒又は！！ｉ！−濁媒質として慣用的に
使用される。このため、合成モノ−もしくはジグリセリ
ド類を始めとするいずれの無刺激性固定油も使用可能で
ちる。しかも、オレイン酸のような脂肪酸も注射製剤に
使用することができる。

本発明のペプチド類は、薬物の直腸投与用坐剤として投
与されてもよい。これらの組成物は、薬物を適切な無刺
激性賦形剤と混合して製、Ｓ〜することができるが、こ
の賦形昂ｊは常温では固体で、直腸温度では液体であり
、したがって直腸内で溶解して薬物を放出するようにな
る。かかる物質はカカオ脂及びポリエチレングリコール
類である。

非経口的（て０．１〜４．　Ｏ？　／日のτ−グーの用
量レベルが上記病状の治療に有効でちる。

経口投与量は３〜１０倍高い。例えば、レニン関連高血
圧及びアルドステロン症は、化合物の１．０〜５０η／
体重！９／日の投与により、非経口的に有効に治療され
る。

単位用量形を製造するために担体物質と混合されてもよ
い活性成分の量は、被治療主体及び具体的投与方式に応
じて変更されることになる。

しかしながら、いずれかの具体的患者に対する特定の投
与レベルは、使用される具体的化合物の活性、年令、体
重、一般的健康度、性別、食餌、投与期間、投与経路、
排出速度、薬物の組合せ及び治療をうけている具体的疾
ｅ、　（ｒ）型温度を始めとする各種ファクターに依存
することが理解されるであろう。

このように、本発明によれば、医薬担体及び治療有効量
の弐■の化合物からなる、高血圧及びうつ血性心不全治
療用の医薬組成物をも更に提供する。

更に、本発明（でよれば、かかる治療を要するｍ者に治
療有効量の弐Ｉの化合物を投与することを含む、高血圧
及びうつ血性心不全の合療方法をもまた提供する。

本発明のレニン主書化合物は、特定患者つ高血圧又はう
つ血性心不全において、原因又は助成ファクターとして
のレニンの有意性を調べるための診断方法にも使用する
ことができる。かかる目的のため（Ｃは、本発明の化合
物は１旦Ｏ投与量が０．１〜１０η／体重に９で投与す
ることができる。

イン・ビボ及びイン・ビトロのいずれの方法が返弓さユ
てもよい。イン・ビボ○方法では、二発明○新規ペプチ
ドに、好ましくは静脈内注射によって患者に投与される
が、他の非経口的投与経路も降圧用量レベルでの１回投
与用として適切であり、血圧の一時的降下をもたらすこ
とがある。このような血圧降下がもし起こった場合は、
正常値以上の血漿レニンレベルであることを示す。

式１の化合物のあるものはアンジオテンシン変換潴素（
ＡＣＥ）阻害活性をも有する。

この活性はレニン阻害を増１冨させ、血圧を降下せしめ
、うつ血性心不全を治療する。かかる用途のための治療
投与量及び方式は、全般的（Ｃ前記と同法である。

弐Ｉの化合物の製造法は、以下のいくつかの例と、以下
の一般的な方法とで説明される：ａ）ＥＯアミノ保保護
金Ｇと結合し、仄いて　ｂ）Ｅ−Ｇから７ミノ保獲基を
除去し、及び　Ｃ）得られるＥ−Ｇの７ミノ基Ｋ　Ａを
結合する。

リン含有叔分Ｅ及び成分Ａは、結合反５中；Ｃ保護が必
要な官北価を肩していＳことがでさ乙。（１粒護２古、
・ま、ペプチド台・、“之、てす、、　１Ｏ−Ｃｊ；１
％知７りも、つの中から、刊；合工稈、ニジ・じみ、反
面その後容弓（ｃ税ｋ［町丁正であるように選択さｒし
る。

アミノ基保獲：でと用され己ものとしては、を−ブトキ
シカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（
ＣＢＺ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆλ
ＸＯＣ）及びベンジル基がちる。カルボン酸類は、メチ
ル、エチル、ベンジル又はｔ−ブチルエステルとして保
護される。ホスホン酸及びホスフィン酸っけ、メチル又
はエチルエステルとして保護される。上記結合方法では
、ジシクロへキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベ
ンツトリアゾール及びジスクシンイミドシュウ酸塩、つ
使用により生じるものも含む〔ケイ・タケダら、テトラ
ヘドロン・レタ、第２４％、１４４５１−４４５４頁、
１９８３年（Ｋ、　Ｔａｋｅｄａ　ｅｔ　ａｌ、　。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　２４．４４
５１−５４　（１９８３）　）。

多くの場合、カルボン酸、ホスホン酸（又はホスフィン
酸エステル類）はいずれも、合成の／ｒ終ｊでに、偕（
（あ・いて、アミン保護基と一緒（て力１水分１；Ｉ′
することかでさる。これらの場合、リン含有ペプチド類
似体を酢酸中３０％臭化水素酸、６Ｎ塩酸又は水性水酸
化ナトリウムで処理し、次いで得られ６脱保護物質をイ
オン交換クロマトグラフィー又は逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃで！
−４製することにより、所望の生成物を製する。

Ａ−Ｅ−Ｇがカルボキシル末端アミド官能基（Ｒ３＝　
ＮＨ２、ＮＨＲ：又′Ｉ′１ＮＲ３ａＲｔ）を有する場
合は、強固に結合した物質Ａ−Ｅは１幽量の水酸化リチ
ウム（０，１Ｎ　）で処理され、Ｅのカルボン酸エステ
ル官能基を選択的に加水分解することができる。標準的
詰合方法が次いで適用され、得られる遊離カルボン酸を
適切なアミンに結合させることができる。この次に、残
っている保護基を上記のようにして２　Ｂさせる。ある
いは、アミド形成は成分Ｅ−ＧをＡ単位に結合させる前
に行なわれてもよい。

リン含有成分Ｅの製造は、下記例で示されるようにして
行なわれろう 下記実施５１］：ておいて出発物質として用いられる１
−アミノアルキル亜ホスホン酸は実施例で示されるよう
にして製造され、ベイリス（Ｂａｙｌｉｓ　）ら〔ジエ
イ・ケム・ツク・パーキン・トランス、第１巻、第２８
Ｓ５〜２８５３頁、１９８４年（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１．２８４５−５
３（１９８４）　）　　の方法により、光学活性体に分
割することができる。光学活性体及びラセミ体、のいず
れから誘導される化合物も不発明の特許請求の範囲に包
含される。

前記例；ておいて用１ハられ己１−アミノアルキルホス
ホン酸、ｉ記載の如く製造され、カフアルスキーら、カ
ン・ジエイ・ケム、ｉ６０巻、第３０８１−３０８４頁
、１９８２年ＣＫａｆａｒｓｋｉｅｔ　ａｌ、、　Ｃａ
ｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　、　６０．　３０８１−８４
（１９８ｎ）〕の万ミにより光学活性体に分割すること
て二でき、又、＝ニューバーら、テトラヘドロン・レタ
、第３０４９−３０５２頁、１９７９年こ　　三ミ＝ｊ
ｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、　　、　　　Ｔｅ　′、ｒａｈ
ｅｄｒｃｒ、　　Ｌｅｔｔ、　　、　　　３０４９−３
０５２　（ｉ９７９）　）の方法により光学活性の形で
製造することができる。光学活性体及びラセミ体のいず
れから誘導される化合物も本発明の特許請求の範囲に包
含される。

ＡＫ結合せしめられる単位Ｅのアミノ基がＮ−メチル基
（Ｒ’＝−ＣＨ３）　　’ｉ−有する場合：′ｉ、ペプ
チド合成における周知の方法がＡｔＥ又：まＥ−ＧＫ結
合させるために適用される。一般に、（塩化ピバロイル
及びＮ−メチルモルホリンを用いる）混合無水物法がア
ール・エム・ウエンガー、ヘルプ・ケ一・アクタ、第６
７巻、第５０２−５２５頁、　　１９８４年ＣＲ，λＬ
Ｗｅｎｇｅｒ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ、
　、　６７、５０２−５２５（１９８４）　）ｉて記載
されたようにして適用される。こつ方法に、Ｇが Ｒ’　　Ｒ” −Ｎ−Ｃ−Ｃ０Ｐ、ｇ、Ｒ’が水素以外でちる場合のＥ
　−Ｇ　、ｌ）製造、ゴび：τＲ９が　−Ｎ−Ｃ−Ｃ−
Ｒ３、Ｒ６がメチルであ已場合のＧの製造：でも利用づ
れる。

下記のス式散び実施例、−１，弐■の化合物の製造法に
ついて示す。これら０ｚ式及び実施９１Ｊ：ておいて、
τ言巳略号ゴ、二′菱明され已：ＤＤＰＡ　＝レフェニ
ルホスホリルアジド；　ＤＣＣ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド；　ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物；　ＴＦＡ　＝　トリフルオロ酢酸：　Ｃ
ＢＺ　＝カルボベンゾキシ；　ＢＯＣ＝　ｔ−ブトキシ
カルボニル；ＤＮＰ　＝　２．４−ジニトロフェニル；
　ＦＳｉＯＣ＝　９７、フルオレニルメチルオキシカル
ボニル；Ｂｚ＝ベンジル：　ＨＯＡｃ＝酢酸；ＴＭＳ−
α＝トリメチルシリルクロリド：ＡＩＢＮ＝アブビスイ
ソブチロニトリル。

下記図式：伎弐１のペプチド５製造の代表９１］を吸脱
していること、及び池の置換基をもつ類似ペプチド類も
概略経路（て従い適切に製造することができることが理
解されるであろう。

成分Ｅ：ま例えば式■のホスフィン酸であってもよハっ ■ ■含有の化合物）１１１は、下記図式で要約されるよう
にして製造することができる： リ　　リｈ ■ ■Ｎａ０ＣＨ。

ＣＨ，ＯＨ ■ ホスフィン酸エステル■の池′７）製造方法は下記図式
で示さｎる： 成分ＥＨ例えば式ＸＩＶのホスフィン酸であることがで
きる： Ｘ■の医護型Ｘ’ｒｌｌ及びＸＶの製造法は下記ス式で
示される： ・、二ご　Ａ　。

Ｅｔ、ＯＸＶ Ｘｖ■ 経路Ｂ： ＯＥｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
ＥｔＸＶＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＸＩＸＸ００ｔ ＯＥｔ １ｌ ＸＸ■ 俤路Ｃ： Ｈ２ｃｔ２ ホスフィン酸エステル七Ｘ■支びＸＸＩＴ　　、τｔ１
ペプチド）■の製造）ておいてｉ１■記した如くＡ単位
（で結合できる。

成分Ｅは式ＸＸ１Ｈのホスフィンｆｉ２エステルである
ことができる： 四−Ｒ３ Ｃ＝０ 唱 かかる成分Ｅを含有する化合物ＸＸ）１［は、下記図式
で要約されるようにして製造できる。

ＸＮ ＸＸ■ ｏ２Ｈ ＣＣ ＯＢＴ Ｃ＝０ ＸＸＸ１１　　　　　　　　Ｒ３ｄ 成分ＸＸＶ　、は下記のようにして製造できる：、融点
はトーマスーツ−バー（Ｔｈｏｍａｓ　−Ｈｏｏｖｅｒ
　）融点＠置で記録され、すべての沸点と同様イ市正さ
れていない。’　ＨＮき１Ｒスペクトルはパリアン（Ｖ
ａｒｉａｎ　）　ＸＬ−３００ＦＴスペクトロメーター
で測定された。化学シフト１」、内部標ｇ■テトラメチ
ルシランう１らダウンフィールド（てｐｐｍで報告され
ている。ＩＲスペクトル；は、パーキン−エルマーｉ　
ｉ’ｅｒｋｉｈ　−Ｉ：］ｍｅｒ　）　　モデル２９７
スペクトロメーターで言己録された。施光度は、指示さ
れだ溶媒中で、パーキン−エルマー１４１自動偏光計に
より測定された。質量スペクトル（ＭＳ）は、７０ｅＶ
でパリアン７３１スペクトロメーターにより’ｌｌ’ｌ
定された。これらの識別されるＦＡＢは高速度原子衝撃
法を利用して得られる。

実施例１〜８．１７〜２３．２５〜３７．３９〜４０，
５６〜６２及び７０は、本発明を例示するか、又（甘木
発明に関係している。

すべての温度は他に指示のない限ｐ℃でち８゜実施例１ 塩化メチレン８０〇−中のピリジニウムクロロクロメー
ト１００９（０，４６ｍｏｌ　）及びセライト１００９
の・′牙濁物を敞しく攪拌しながら、塩化メチレン２０
〇−中の２−シクロヘキシルエタノール３８ｒ（０，３
ｍｏｌ）をすべて一度に加え：ｔ０反応液は直ちに黒ず
みはじめ、穏やかに発熱するようになった。１時間後、
エーテ１０００−を加え、反応混合物をフリットにした
ガラス円板上のシリカゲル床（約２５０９　）を通して
濾過しだ。パッドを更に１ｔのエーテルで洗、争した。

合わせたＰ液を約２００−の容量まで減少させ、溶液を
、６Ｎ　　ＨＣｌ　４０づ×２、飽和重炭酸ナトリウム
５０．ｄＸｌ及び飽和Ｎａα　液で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、
淡緑色油状物を得た。残渣を減圧蒸留し、無色油状物（
２３ｗ　Ｈりでｂｐ　　７４−７６℃）２１９　（５６
％）を得た。　　ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）（６０Ｐ、１
Ｈｚ）　：　　０．８−２．１　（ｍ、　ＩＩＨ）　：
　　２．２−２．４　（−ｒ！。

２ｈ）　；　　９．６　ｆ　ｔ、　Ｊ＝２　Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）　ｐｐｍ。

尖ごち宮２ １−アミノ−２−シクロヘキシルエチルホスフィン酸 無水エタノール１００−中の７ミノジフエニルメタンー
Ｈα２６．ＯＯ？　（０，１１８ｍｏｌ　）の攪拌スラ
リーを、シクロヘキシルアセトアルデヒド１５．５０？
　（０，１２３ｍｏｌ　）で処理し次いで直ちに次亜リ
ン酸（５０％水溶、夜）　１２．８＝、、ｊ（０，１２
３ｍｏｌ　）で処理した。反応混合物を１００℃の油浴
で加熱した。反応液は、還流温度に近づいた時、均一（
て１す、約５分後再び不均一（白色沈殿））てなった。

還流開始４５分後、更、て１００−のエタノールを極め
てヱ厚なスラリー（（加えた。

還流を更に３時間１５分項けた。その時点で反応混合物
を水浴で０℃に冷却し、しかる後固体を戸別した。白色
国体を氷冷エタノール５０イで洗浄し、次゛ハで風乾し
た。

白色固却を氷酢醒１５０づ）て加え、更：（４ＳチＨＢ
ｒ水弓液１５０＝、ｊを加えた。Ｃζ９は５分、間で終
了し、反応液（″：炎黄色：て変化した。更二１０分後
、白色面″！：て：９夜から析比した。亘・ｌで攪拒テ
合計２時−［峡けた。フラスコをスいで１１５℃：（予
＋、；、−５れた）ｌｂ　、’＜’ｊ　：′こ４２　Ｌ
だ。ＩＩ寺１）１）後、反応液はほとんど均一でちった
。１１５℃で合計３時間後、反応混合物を水浴で０℃：
て冷却しｔ９溶液をヘキサン２００，７Ｘ１及び１００
イｘ２で洗１争した。ヘキサン洗液？捨て、残りの酸水
溶、夜をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させた。

得られた半結晶性泡状物を無水エタノール１２５−に溶
解し、水浴で０℃に冷却した。プロピレンオキシド（５
０，／）を徐々に加えると、白色沈殿物が形成された。

反応１昆合物を攪拌しながら自然に室温まで加温させた
。合計で１８時間後、スラリーを再び０℃に冷却し、固
体をＰ別した。固体を水冷エタノール１００−以上で洗
浄し、乾燥させて、ｍｐ　２２０２２１℃（オレンジ色
に変化し、泡立つ）の白色固体１１．９８５’（全体で
５３％）を得た。　ＮＭＲ（Ｄ２０）　（６０ＭＨｚ　
）　：　０．８−２．１　（ｒｎ。

１４Ｈ）　：　　３．３　（ｍ、　２Ｈ）　；　　７．
０　（ｄ、　Ｊ＝５２７　Ｈｚ、　ＬＨ）ｐＩ）ｍ　　
Ｏ 実施ｆンリ３ メチルＮ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロへジオ
キサン１０５ｉ支びＩ　Ｎ　ＮａＯＨ４０４中つｌ−ア
ミノ−２−シクロヘキシル亜ホスホンＢ　７．００９　
（０，０３７ｍｏｌ）　　の’：ｉ　：”ｌ　’：　：
’Ｆ、讐で０℃：て冷却し、致しく攪拌しながら、ペン
シルクロロホルメート１０．５０ｍ／（１２，５３９；
　　０．０７３ｍｏｌ）　　及びｌＮＮａＯＨ８０−を
約１分間にわたり急速かつ同時に加えた。ｐＨを、Ｉ　
Ｎ　ＮａＯＨの少量添加により８〜９の範囲（ハイトリ
オン試験紙（ｈｙｄｒｉｏｎ　ｐａｐｅｒ　）　　）　
　に調整した。

反応混合物を室温まで戻し、４８時間激しく攪拌を続け
た。ジオキサンを減圧除去し、水＠ｌ夜をエーテル１０
０ｍｊで洗、争した。エーテル層を捨て、水溶液をＩ　
Ｎ　ＫＩＳＯ４を用いてｐＨつ１〜２（ハイトリオン試
験紙）：て酸性化した。

溶液を酢酸エチル１００ｍ７　Ｘ　５で抽出した。合わ
せた酢酸エチル層を無水Ｎａ　２　ＳＯ４でｉ戊し、濾
過し、減圧蒸発させ、白色固体としてＮ−ＣＢＺ　−１
−アミノ−２−シクロへキシルエチル亜ホスホン酸を得
た。

固体を酢酸エチル２００−に再溶解し、エーテル性ジア
ゾメタン１５０ｍ１をすべて一度に加えた。反芯液を室
温で１時間攪拌し、しかる後揮発性物質を完全に減圧除
去し、粘稠な油状物を得た。この物質を１：１のエーテ
ル二石油エーテル２００−から結晶化させ、生成物３４
５？を得だっｖ５腹の蒸発後：て得られた母液を、１８
：１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを用い
てシリカゲルクロマトグラフィー：て付し、生成物を更
に５．６’ｌ得た。

憶生吸物＝　９．１４９（７３％）。　ＮＭＲ（ＣＤ％
）ｆ６０）ＩＨｚ）：　　０．８−２．２（ｍ、　１４
Ｈ）　：　　３．６．３．８（ｓ。

３Ｈ）　；　　３．８−４．６　（広い、　　ＬＨ）　
：　　５．２（ｓ、　２Ｈ）　：６．９　（ｄ、　Ｊ＝
５４２　Ｈｚ、　ＩＨ）　；　　７．２　（ｓ、　５Ｈ
）　ｐｐｍ　０実施／ｙＩＪ　４ メチルＮ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘジオ立
サン１０イ及び０．５　Ｎ　ＮａＱＨ１０ｒ−１＝０１
−アミノ−２−シクロヘキシルエチル亜ホスホン酸０．
９５５？　（０，００５ｍｏｌ）　溶液を氷１谷で０℃
に冷却した。反応混合物を激しく攪拌しながら、ジーｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．２ｓ−（１，２ｏｙ
　　；　　０．００５５モル）をすべて−変に加えた。

反応混合物を室温まで戻した。合計の反応時間で１７時
間後、ジオキサンを減圧除去し、水＠液をＩ　Ｎ　ＫＩ
ＳＯ，で酸性化した。

混合物を酢酸エチル５０ｄＸ３で抽出した。

合わせた酢酸エチル溶液全乾燥（無水Ｎａ　２ＳＯ４）
し、若干濁った油状物となるまで、大王蒸発させた。

油状物を酢酸エチル５０　、ｊ　：Ｃ再溶解し、エーテ
ル惟ジアゾメタン＠液５０ゴで処理した。

反応混合物を室温で２時貫攪拌し、次いで１発住初買を
完全に減圧除去し、濃厚な油状物を得た。咀三成物全、
溶ｇＪ液として１８：１：　１”’ｉＡ化メチレン：ア
セトン：メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフ
ィー：二付し、極めて濃厚な油状物として生成フ１．１
７Ｐ（１００％＞を得た。　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｔｊ３　）
　（６０ＭＨｚｉ：０．０−２．２　（ｍ、　１．５に
９Ｈｓを含む、　　２３Ｈ（合計）　　）　　：　　３
．７．　３．９（ｓ、　　３Ｈ）　：　　５．２−６．
０（ｍ、　　１８）　；６．９　（ｄ、Ｊ＝５５２　Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）ｐｐｍ　　０実施例５ メチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）２−カルボメトキシ−４−無水メタノール
２Ｓｄ中のメチルｌ　−ＣＢＺ−アミノー２−シクロヘ
キシルエチルホスフィネート２．７５５’　（０，００
８ｍｏｌ）　　溶液を水浴で０℃に冷却し、メタノール
中の２　Ｍ　ＮａＯＭｅ　４．６０ｒｄ、（０，００９
ｍｏ＋）　　をシリンジで加えた。反応混合物を０℃で
１０分間攪拌し、しかる後メチル２−（２−メチルプロ
ピル）アクリルレート１．２１Ｓ’　（０，００９ｍｏ
ｌ　）　　をすべて一度に加えた。

反応を０℃で３０分間続け、次いで水浴を取除き、反応
を室温で１８時間続けた。メタノールを減圧除去し、残
渣をＩＮＨα１００−で処理した。水溶液を酢酸エチル
５０　ｍ／Ｘ　３で抽出した。合わせた酢酸エチルを無
水Ｍ９ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて無色油
状物を得た。粗生成物を、溶離液として１８：１：１の
塩化メチレン：アセトン：メタノールを用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、白色同体として生成物１
．９１９（４９％）￥ｃ？４だ。　　Ｉ：　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄα３）　（６０ＭＨｚ）　：　　０．８−２．２（ｍ
、　１４Ｈ）　；　　３．６．３．８（ｓ、　３Ｈ）　
：　　５．１　（ｓ、　２Ｈ）　ニア、０　（ｄ、　Ｊ
＝、５３５Ｈｚ、　ＬＨ）　：　　７．３　（ｓ、　５
Ｈ）　ｐｐｍ　０実施例６ メチル（Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル）２−カルボメトキシ−４−無水メタノール３
５ゴ中の実施例４におけるエステル４．８ｉＭ　（０，
０２１ｍｏｌ）　　溶液を０℃に冷却し、しかる後メタ
ノール中の２　Ｎ　ＮａＯＭｅｌ　１．４５ｉ　（０，
０２３ｍｏ　１　）をシリンジで加えた。反応液を１０
分間攪拌し、しかる後メチル２−（２−メチルプロピル
）アクリルレート３．１Ｏｆ　（０，０２２ｍｏｌ　）
　　をすべて一度に加えた。攪拌を０℃で３０分間続け
、次いで水浴を取除き、攪拌を室温で１９時間続けた。

しかる後メタノールを減圧除去し、残渣をＩＮＨα２０
０　ｄで処理した。水溶液を酢酸エチル５０ＷｔＸ３で
抽出した。合わせた酢酸エチル洗液を乾燥（、八／９Ｓ
Ｏ４）　　シ、濾過し、揮発性物質を減圧蒸発させて、
油状物を得だ。粗生成物を、溶離−５１１として酢酸エ
チルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、極めて粘稠な油状物として生成物４．７７９　（６
１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３　）　（６０ＭＨｚ）　：　０．９　
（ｍ、　６Ｈ）　：０．８−２．２　（ｍ、　１．５に
９Ｈｓを含む９合計２９Ｈ）：３．６．３．８　（ｓ、
　３Ｈ）　；　　３．７　（ｓ、　３Ｈ）　ｐｐｍ　。

実施例７ メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
カルボメトキシ−４−メチルペン無水メタノール３〇−
中の実施例５におけるエステル生成物１．８６？　（０
，００４ｍｏｌ）　　及び１０％Ｐｄ／炭素０．９５９
０　ｆ、合物を、水素４゜ｐｓｉｇ　（２，８ド９／ｃ
ｒＡ　）で２０時間バー（Ｐａｒｒ　）’４装置で水素
添加した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾
過し、パッドをメタノールで十分洗浄した。ｖ＝’？１
を完全に減圧蒸発させ、粘稠な油状物として純粋な遊離
アミン（１，３４？　　：　　１００％）を得た。　Ｎ
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）（３００ＭＨｚ）Ｏ１８−１
，０（ｍ、　６Ｈ）　；　　０．８−３．０　（ｍ、　
２０Ｈ）　：　　３．７−４．０　（連続したＳ２合計
６Ｈ）：　　　８．１（極めて広いｓ　、　　２Ｈ）ｐ
ｐｍ　０実施例８ メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
カルボメトキシ−４−メチルペン無水メタノール２０Ｆ
／中の実施例７における生成物１．１３９　（０，００
３ｍｏｌ）　　溶液ｔ　ＨＣＩ／メタノール１２　Ｆｊ
　（メタノール４００イ中Ｈα１４４２）で処理した。

反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。薄層クロマト
グラフィー（（よる分析では、出発物質がもは一？残存
していないことを示した。揮発性物質を減圧除去し、更
に数回メタノールで置換し、再玉発させた。

減圧乾燥後、これから、ガラス状泡秋物として生成物１
．０７９（１００％）を得だ。　ＮＭＲ（ＣＤα３　）
　（６０ＭＨｚ）　：　０．９　（ｍ、　６Ｈ）　：　
Ｏ’、８−３．０（ｍ、　２０Ｈ）　：　３．５４．１
　（ｍ、　６Ｈ）　：　８．６　　（極めて広いｓ　、
　　３Ｈ）　ＰＴ）”　０ 実施例９ メチル〔Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ”−ＤＮＰ−ヒスチジル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カル
ボメトキシ−４−メチルペ乾燥塩化メチレン２〇−中の
実施例７における生成物０．６９１’　（０，００２ｍ
ｏｌ　）、　Ｎ　−ＢＯＣ−Ｎｊｍ−（２，４−ジニト
ロフェニル）ヒスチジン０．８８９　（０，００２ｍｏ
ｌ）　　及びＨＯＢＴ　Ｏ，２９７？（０，００２２ｍ
ｏｌ　）　　の混合物を、反応混合物が均一になるまで
室温で攪拌した（約１時間）。

反応混合物を水浴で０℃に冷却し、ｐＣＣＯ１４５：Ｈ
’　（０，００２２ｍｏｌ　）をすべて一度に加えた。

反ＣＷを自然に室温まで戻すと、徐々に不均一になった
。室温で２０時間攪拌後、混合物をエーテル１００−で
希釈し、セライトに通して濾過しだ。ｐ液を飽和ＮａＨ
Ｃ０，２０ｍｌ　Ｘ　２で洗浄し、無水Ｎａ　、　ＳＯ
２で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去して、粗製
黄色泡状物を得た。粗製物質を、溶離液として１８：１
：ｌの塩化メチレン：アセトン：メタノールを用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、淡黄色ガラス状泡
状物として生成物０．９４９　ｆ　（６３チ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）（３００ＭＨｚ）：　０．８−１．
０（ｍ、　６Ｈ）　：　　１．０−２．２（ｍ、　１．
５に９Ｈｓを含む２合計＝２８Ｈ）：２．８（広゛いｓ
、　　ＩＨ）；　　３．１　（ｍ、　２Ｈ）　：　　３
．６−３．８　　（連続したＳ９合計＝　６Ｈ）　　：
　　４．４（ｍ、　２Ｔ（）：　　５．９−６．２　（
ｍ、　ＩＨ）　；　　６．８−７．４　（ｍ、　２Ｈ）
　：　　７．５−７．９　（ｍ。

２）　：　　９．６　（ｄｄ、ＬＨ）　：　　８．８　
（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｒｒｔ　。

実施例１０ メチル（Ｎ　−（Ｎ””　−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１
−アミノ−２−シクロヘキシル〕２−カルボメトキシ−
４−メチルペンチルホスフイネ無水メタノール１０ｄ中
の実施例９における生成物０．９４９Ｐ　（０，００１
３ｍｏｌ　）溶液をメタノール中のＨα１５ｄ（メタノ
ール４０〇−中Ｈα１４１’　）で処理した。反応混合
物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を完全に減圧除
去し、褐色泡状物として粗生成物０．７９５　Ｆ（９０
％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　（３００ＭＨ
ｚ）　：　　０．８−１．０　（ｍ、　６Ｈ）　：　　
０．９−２．４　（ｍ、　２０Ｈ）　：２．９（広いｓ
、　２Ｈ）　；　３．２　（ｍ、　ＩＨ）　；　　３．
７　（広いｓ、　６Ｈ）　：　　７．０　（ｍ、　ＬＨ
）　：　　７．５−７．９　（ｍ、　２Ｈ）　：８．６
　（ｍ、　ＩＨＩ　；　　８．８（ｍ、、　ＬＨ）ｐｐ
ｍ　０実施例１１ Ｎ　−ＣＢＺ　−２−アミノ−３−（１−ナフチル）ジ
オキサン１０ｄ及びＩ　Ｎ　ＮａＯＨ３，２ｄ中の２−
アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸０．７００
９（０，００３ｍｏｌ　）溶液を水浴で０℃：τ冷却し
、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ６，４Ｏｒ！　　及びベンジルクロ
ロホルメート０．９２３ｙｊ（１，１０Ｐ　　：　　０
．００６４ｍｏｌ）をシリンジで開時かつ急速に加えた
。反応混合物を激しく攪拌し、ｐＨをｌ　Ｎ　ＮａＯＨ
滴下して８〜９の範囲に調整した。反応液を激しく攪拌
しながら自然に室温に戻した。室温で２４時間後、ジオ
キサンを減圧除去し、水溶液をエーテル１０＋ｒｊＸ２
で洗浄した。エーテル層を捨て、水層をＩ　Ｎ　ＫＨＳ
Ｏ３により　ｐＨ１〜２（ハイトリオン試験紙）に酸性
化した。水溶液を酢酸エチル５０　ｍＸ　２で抽出した
。合わせた酢酸エチル洗液を無水Ａ（ｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、透明な油状物を得
だ。これを石油エーテル５−×５で摩砕し、減圧乾燥さ
せ、生成物１．０９９　（９７％）を得た。　ＮＭＲ（
ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　　：３．４（ｄｄ、
　ＬＨ）　：　　３．８（ｄｄ、　ＬＨ）　：　４．８
（ｄｄ、　ＬＨ）　：５．０（ｓ、　２Ｈ）　；　５．
３（ｄ、　ＩＨ）　：　７．１−７．６（ｍ、　９Ｈ）
　ニア、８　（ｄ、　ＩＨ）　；　７．９　（ｄ、　Ｉ
Ｈ）　：　　８．１　（ｄ、　ＬＨ）　ｐｐｍ０実施例
１２ Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（１’−ナフチル）プ
ロピオン酸 ジオキサン７ゴ及び０．５　Ｎ　ＮａＯＨ１３−中の２
−アミノ−３−（１’−ナフチル）プロピオン酸０．７
００？　（０，００３ｍｏｌ　）溶液を水浴で０℃に冷
却し、激しく攪拌しながら、ジーｔｅｒｔ　−フ゛チル
ジカーボネート０．８２．Ｚ（０，７７：ｌ　　：０．
００３６ｍｏりを一度に加えた。水浴を取除き、不均一
反応混合物を室温で激しく攪拌した。

数時間後、反応混合物は均一になった。約２４時間激し
く攪拌し続けた。ジオキサンを減圧除去し、残渣をＩＮ
ＫＨ８Ｏ４でｐａ　ｌ〜２に酸性化した。水溶液を酢酸
エチル５０ｄＸ２で抽出した。合わせた有機抽出物を無
水ＡｆｐＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧蒸
発させ、無色油状物を得た。油状物を石油エーテルｉｏ
−で摩砕し、白色粉末として生成物０．９７９　（９４
％）を得た（結晶化は非常にゆっくりと起きる）。　　
ＮＭＲ（ＣＤ偽）　（３００ＭＨｚ）　：　０．７　（
ｓ、　９Ｈ）　；　　３．２　（ｄｄ、　ＩＨ）　；　
３．９（ｄｄ、　ＩＨ）　：　　４．７　（ｍ、　ＩＨ
）　；　７．３−７．６　（ｍ、　５Ｈ）　ニア−８（
ｄ、Ｉ　Ｈ）　：　７−９　（ｄ　、Ｉ　Ｈ）　；　８
−２　（ｄ、Ｌ　Ｈ）　ｐ　ｐ　ｍ　。

実施例１３ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ”’−ＤＮＰ−ヒ：
Ｚ、’ｆシＪＬ）　−１−７ミ／　−２−シクロヘキシ
ルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メチルペンチルホ
スフィネート乾燥アセトニトリル７ゴ巾のＮ　−ＣＢＺ
　−２−アミノ−３−（１’−ナフチル）プロピオン酸
０．１７６９　（０，０００５ｍｏｌ　）及びシュウ酸
ジスクシンイミジル０．１５６Ｆ　（０，０００５５ｍ
ｏｌ）　　の混合物を乾燥ピリジン０．０４５−１！（
０，０００５５ｍｏｌ　）　　で処理した。反応混合物
を窒素雰囲気下室温で２０時間攪拌した。混合物はこの
時間中に均一になった。次いで、乾燥アセトニトリル８
ｄ及びトリエチルアミン０．２８ｙｊ（０，２０２？）
　　の混合物中の実施例１０における生成物０．３００
２（０、ＯＯ０４３ｍｏｌ）溶液をすべて一度に加えた
。

反応液は極めて黒ずみだし、窒素下室温で２０時間攪拌
を続けた。揮発性物質を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル
３０ｒ、ｚに加え、飽和ＮａＨＣＯ３１０ｍｌ　Ｘ　２
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性
物質を減圧除去した。残渣を、溶離液として１８：１：
１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、黄褐色ガラス状泡状
物としてトリペプチド０．３４８２（８６％）を得た。

　　ＮＭＲ（ＣＤ偽）　（３００ＭＨｚ）　：　　０．
７−０．９（ｍ、　６Ｈ）　：　　０．９−２．３（ｍ
、　２０Ｈ）：　　２．８３．５（ｍ、　３Ｈ）　：　
　３．５−３．８　（連貌したＳ。

合計＝　６Ｈ）　：　　４．１−４．８　（ｍ、　２Ｈ
）　：　　５．０　（ｓ、　２Ｈ）　；５．３−５．６
　（ｍ、　ＩＨ）　：　　６．８−７．６　（ｍ、　１
４Ｈ）　：　　７．８　（ｔ。

ＬＨ）：　７．９（ｔ、　ＬＨ）：　　８．２　（ａ、
　ＬＨ）　：　８．５　（広いｔ、　ＬＨ）　；　　８
．８（ｓ、　ＩＨ）ｐｐｍ　０実施例１４ メチＡ（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−ｍ Ｎ−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘ
キジルエチル〕２−カルボメトキ乾燥アセトニトリル７
ゴ中のＮ　−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（ｌ−ナフチル
）プロピオン酸０．１５９５’　（０，０００５ｍｏｌ
　）及びシュウ酸ジスクシンイミジル０．１５６Ｆ　（
０，０００５５ｍｏｌ）　　の懸濁液を乾燥ピリジン０
．０４！Ｍ（０，０４４Ｐ　　：Ｏ，ＯＯ０５５ｍｏｌ
）　　で処理した。約５時間後、反応液（・；均一であ
った。反応混合物を窒素雰囲気下室温で更に１５時間攪
拌した。次いで、トリエチルアミン０．２８０ｒｊ（０
，２０２ｒ　　：　　０．００２ｍｏｌ）含有乾燥アセ
トニトリル８ｄ中の実施例ＩＱＫおける生成物０．３０
０？　（０，０００４３ｒｎｏｌ）溶液をすべて一度に
加えた。反応混合物）１極めて黒く変化し、窒素雰囲気
下で２０時間攪拌を続けた。

揮発性物質を減圧除去し、残渣を酢酸エチル３０ｍに溶
解させた。有機溶液を飽和Ｎａ　ＨＣＯ３１０−×２で
洗浄し、無水Ｎａ　２Ｓｏ、　　で乾燥し、濾過し、揮
発性物質を減圧蒸発させた。残渣を、溶離液として１８
：１：１の塩化メチレンニア七トン：メタノールを用い
てシリカゲルクロマトグラフィーに付し、黄色ガラス秋
泡秋物として所望の生成物０．３４８？　（８６％）を
得た。　ＮＭＲ（ＣＤ偽）（３００？１庄ｚ）：　　０
．８−１．０　（ｍ、　６Ｈ）　；　　０．９−２．３
　（ｍ、　１．４にＱＨｓを含む。

合計＝　２９Ｈ）　：　２．８−３．５　（ｍ、　４Ｈ
）　：　３．６−３．８　（連続したＳ１合計＝　６Ｈ
）　：　　４．６（ｍ、　２Ｈ）　：　　４．７（ｍ、
　　ＩＨ）　：　　５．０　（ｍ、　ＬＨ）　；　　６
．９−８．０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　：８．２　（ｄ、　
ＬＨ）　：　　８．６　（ａｄ、　ＩＨ）　：　　８．
８　（ｔ、　ＩＨ）９９ｍ　ａ 実施例１５ メチル［：　Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３
−（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ
−４−メチルペンチルホスフィネート 乾燥ＤＭＦ　４−中の実施例１３における生成物０．１
００９　（０，０００１ｍｏｌ　）の溶液をフィッシャ
ー−ポーター（Ｆｉｓｈｅｒ　−Ｐｏｒｔｅｒ　）チュ
ーブに入れ、アンモニア約２０ｄを更にチューブ内に凝
縮注入した。反応液は暗紫色に変化した。チューブを密
封し、約３時間攪拌を続けた。この間、色は紫色から淡
紅色に変化した。

チューブを開け、アンモニアを蒸発させた。

残留溶液をフラスコに移し、揮発性物質を完全に減圧除
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
淡黄色油状物として所望の生成物０．０１８ｆ　　（２
２チ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　（３００ＭＨｚ）　：　　０．８
−１．０　（ｍ、　６Ｈ）　：１．０−１．８（ｍ、　
２３Ｈ）　：　　１．９−３．４　（ｍ、　２Ｈ）　：
　２．８−３．１　（ｍ、　ＬＨ）　；　３．４　（ｍ
、　ＩＨ）　：　３．７−３．８　（連続したＳ９合計
＝　６Ｈ）　：　４．６　（ｍ、　ＬＨ）　：　　５．
１　（ｓ。

ＩＨ）：　５．２　　（広いｓ　、　２Ｈ）　：　５．
６　（ｍ、　ＬＨ）　ニア、２７．７　（ｍ、　ＩＩＨ
）　：　７．８　（ｄ、　ＬＨ）　：　　７．９　（ｄ
、　１）（）：　　８．３　（広いｄ、’　ＩＨ）　　
ＴＩｐ”　。

実施例１６ 〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（１−ナ
フチル）プロピオニル）ヒスチジル−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−４−メチルペ
ンチルホスフエタノールｌｄ中の実施例１５における生
成物０．０１８９　（０，００００２２ｍｏｌ　）溶液
を０．１ＯＮＮａＯＨ溶液０．４４ｍ（０，００００４
４ｍｏｌ　）で処理した。

反応混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を完
全に減圧蒸発させ、残渣を無水エーテル（２ｒｎｔ×３
）で摩砕し、非常に淡い黄色の非晶質固体としてニナト
リウム塩１１■（６１％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤ、Ｏ
Ｄ）　（３００ＭＨｚ）：　　０．８−１．０（ｍ、　
６Ｈ）：　　１．０−１．８（ｍ、　２１Ｈ）；　２．
７　（広いｓ、　　ＬＨ）；　３、ｏ（ｄｄ、　ＬＨ）
：　　３．６−３．９　（ｍ、　４Ｈ）　：　４，１　
（広いＳ、　ＬＨ）：　４．２（ｄｄ。

ＩＨ）：　　４．５（ｄｄ、　１）１）；　　５．０（
ｄ、　２Ｈ）：　　７．１−７．６（ｍ、　ＩＩＨ）　
：　　７．８（ｄｄ、　ＬＨ）　：　　７．９（ｄ、　
ＬＨ）　：８．２　（ｄ、　ＬＨ）　ｐｐｍ　０ 実施例１７ １、２．３．６−チトラヒドロフエニルビニル二−この
化合物はパーグスターラー（Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ　
）の方法〔ニー−ダブル・バーゲスタラ−及びアイ・シ
ー・ツートン、ジエイ・アメリ・ケミ・ソサ、　　１９
６１年、第８３巻、第１９８−２０６頁（Ａ、　Ｗ、　
Ｂｕｒｇｓｔａｈｌｅｒ　ａｎｄ　１．　Ｃ。

７ζａｒｔｏｎ　、　Ｊ、　）−ｒｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　、　１９６１．８３゜１９８−２０６）
　）　　によシ収率６７％で得られた。

実施例１８ １、２．３．６−チトラヒドロフエニルアセトアルこの
化合物は、バーグスターラーの方法〔ニー・ダブル・バ
ーグスターラー及びアイ・シー・ツートン、ジエイ・ア
メリ・ケミ・ソサ、　１９６１年、第８３巻、第１９８
−２０６頁〕に従い、１，２，３．４−テトラヒドロフ
ェニルビニルエーテルを１９５℃で熱転位させて、定量
的収率で得られた。

実施例１９ １−アミノ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ無水
エタノール４２−中のベンズヒドリルアミン塩酸塩１１
．５８２（０，０５３ｒｎｏｌ　）及び１．２．３゜６
−チトラヒドロフエニルアセトアルデヒド６．８＋Ｍ　
（０，０５５ｍｏｌ）　　の混合物を５０チ次亜リン酸
水溶液５．７５ｍで処理した。反応混合物を１００℃に
予熱された油浴に浸し、激しく攪拌した。反応′ｏ、ｒ
／′ｉ約５分後均−約５レ後均かる後直ちに再度不均一
になった。１００℃で４時間加熱を続けた。次いで反応
混合物を水浴で０℃に冷却し、固体を戸別し、水冷エタ
ノール１０ゴ×３で洗浄した。固体を減圧乾燥し、ふわ
ふわした白色粉末として固体生成物１１．００２を得た
。

粗粉末をトリフルオロ酢酸１２０−に溶解し、得られた
溶液を油浴で１００℃に加熱した。約５分後、反応液は
暗紫色に変化した。加熱を１時間続けた。反応混合物を
室温ｉで冷却し、残渣を水２５〇−及びエーテル１００
−に分配した。エーテル層を分離し、水層を更にエーテ
ル１００−で洗浄した。エーテルを捨て、水溶液を完全
に減圧蒸発させた。残留した白色固体をメタノール５０
ｄＸＩＯで処理し、それぞれロータリーエバポレーター
でメタノールを蒸発させた。残留した白色固体を無水エ
ーテル２５−で摩砕し、所望の生成物３．７７９（全体
で３６％）を得た。　ＮＭＲ（Ｄ２０）　（６０ＭＨｚ
）　：　　１．０　２．４　（ｍ、　９Ｈ）　：　　３
．２（ｍ、　　Ｈ（）　；　　５．４−５．８　（ｍ、
２Ｈ）：６．９　（ｄ、Ｊ＝５２８Ｈｚ、ＬＨ）ｐｐｍ
　０実施例２０ メチルＮ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−（１，２，３
，。

６−チトラヒドロフエニル）エチルホスフィネート 水浴で０℃に冷却された、ｌＮＮａＯＨ１５−及びジオ
キサン３〇−中の１−アミノ−２−（１，２，３，６−
チトラヒドロフエニル）エチル亜ホスホン酸２．．５０
５’　（０，０１３ｍｏｌ　）　　溶液を激しく攪拌し
ながら、ベンジルクロロホルメート３．７５＋ａｇ（４
，４５ｆ　　：　　０．０２６　ｍｏｌ　）及びｌＮＮ
ａＯＨ３０−を急速かつ同時に加えた。溶液のｐＨを、
Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨを更に滴下して８〜９（ハイトリオン
試験紙）に調整した。反応混合物を自然に室温まで加温
し、反応液を合計で１９時間激しく攪拌した。ジオキサ
ンを減圧除去し、残留した水溶液をエーテル５　Ｑ　ｄ
で洗浄した。エーテルを捨て、水溶液をＩＮＫＩＳＯ，
で約ｐＨ１〜２（ハイトリオン試験紙）に酸性化した。

混合物を酢酸エチル１００＋ｗｊＸ３で抽出した。合わ
せた酢酸エチル層を無水Ｎａ２５ｏ、　　で乾燥し、濾
過し、揮発性物質を減圧蒸発させて、粘稠な油状物を得
た。

その油状物を酢酸エチル７５ｍＫ再溶解し、エーテル中
のジアゾメタン７５−をすべて一度に加えた。反応混合
物を室温で２時間攪拌し、次いで揮発性物質を完全に減
圧蒸発させた。残留油状物を、溶離液として１８：１：
１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、ロウ状固体として生
成物３．２９Ｆ（７５％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤ（Ａ
　）　（６０ＭＨｚ）　：　１．０２．２（ｍ、　９Ｈ
）、：　　３．４．３．７　（ｓ、　　合計＝　３Ｈ）
　：　　３．８−４．２　（ｍ、　ＬＨ）　：　　５．
０　（広い８．２　Ｈ）　：　　５Ａ−５，７（ｍ。

２Ｈ）　；　６．２−６．８　（２つのｍ９合計＝　Ｉ
Ｉ（）　：　　６．８（ｄ、　Ｊ＝５５２Ｈｚ、　ＩＨ
）　：　　７．１（ｓ、　５Ｈ）ｐｐｍ　０実施例２１ Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−（１，２，３，６−チ
トラヒドロフエニル）エチルホスフィン酸メチルエステ
ル ジオキサン１６ｄ及び０．５　Ｎ　ＮａＯＨ１６ｒｄ中
の１−アミノ−２−（１，２，３，６−チトラヒドロフ
エニル）エチル亜ホスホン酸１．５０　？（０，００８
ｍｏｌ　）溶液を水浴で０℃に冷却し、しかる後ジーｔ
ｅｒｔ−プチルジカーボネー）−２，００ｍ１　（１，
９０ｆ　　：　　０．００８７　ｍｏｌ　）をすべて一
度に加えた。反応混合物を０℃で５分間激しく攪拌し、
次いで水浴から取除き、室温で３時間攪拌した。ジオキ
サンを減圧除去し、水溶液をＩＮＫＩＳＯ４でｐＨ１〜
２（ハイトリオン試験紙）に酸性化した。混合物を酢酸
エチル７５−×２で抽出した。合わせた酢酸エチルを無
水Ｎａ　２Ｓｏ、　　で乾燥し、濾過し、揮発性物質を
減圧蒸発させて、粘稠な油状物を得た。

残留油状物を酢酸エチル５０−に溶解し、エーテル性ジ
アゾメタン溶液４　Ｑ　ｒｌで処理した。反応混合物を
室温で１時間１０分攪拌し、次いで揮発性物質を完全に
減圧蒸発させた。

残留油状物を、２５：１：１の塩化メチレン：アセトン
：メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーＳ
て付し、極めて濃厚な黄色油状物として生成物１．８３
９（９５％）を得だが、これは啄めて）やつくりと結晶
化した。

ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（６０ｈｉＨｚ　’ｊ　：　１
．０−２．２　（ｍ、　１．４に９Ｈｓを含む、合計＝
　１９Ｈ）　：　　３．７．３．９　（−重項、合計＝
　３Ｈ）　；　　３．９−４．２（ｍ、　ＬＨ）　：　
　５．０−５．７（ｍ、　２Ｈ）　ｐｐｍ　。

実施例２２ メチル〔Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−（１，２゜３
．６−テトラヒドロ）フェニルエチル〕２−カルボメト
キシ−４−メチルペンチルホスフ無水メタノール５ｄ中
の実施例２１における生成物０．７００２（０，００３
”ｍ６１）溶液を０℃に冷却し、しかる後メタノール中
の２　Ｎ　ＮａＯＭｅ　１．６５ｍ／（０，００３３ｍ
ｏｌ）　　を１分間かけて加えた。反応混合物を０℃で
１０分間攪拌し、次いで２−（２−メチルプロピル）ア
クリル酸メチル０．４４７９　（０，００３２，ｍｏｌ
　）　　をすべて一度Ｋ　加工＆。

反応液を０℃で３０分間攪拌し、しかる後水浴から取除
き、室温で６．５時間攪拌した。メタノールを減圧除去
し、残渣をＩ　Ｎ　Ｈα３０−で処理した。水性混合物
を酢酸エチル２５−×３で抽出した。合わせた酢酸エチ
ル層を無水／、４ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質
を減圧蒸発させた。残留油状物を、溶離液として酢酸エ
チル９１％メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、極めて濃厚な無色油状物として生
成物０．９２９９（８２％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣ
４）　（６０ＭＨｚ　）：　０．８−１．０　（ｍ、　
６Ｈ）　：　　１、Ｏ−２，２（ｍ、　１．５にＱＨｓ
を含む、合計＝　２４Ｈ）　；　　３．５−３．９　（
ｍ、　７）（）　：４．１−４．５　　（極めて広いｓ
、　ＬＨ）　：　５．２−５．７　（ｍ。

２Ｈ）　ｐｐｍ　。

実施例２３ メチル〔１−アミノ−２−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ）フェニルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メチ
ルペンチルホスフィネート塩無水メタノ−゛ル１０−中
の実施例２２における生成物０．３２４？　（０，００
０８７ｍｏｌ　）　　溶液をメタノール中ＨＣ１（１４
４Ｆ／４００＋＝Ａ）　２０ｍ／で処理した。反応混合
物を室温で４時間攪拌し、薄層クロマトグラフィーで追
跡した。すべての出発物質が消失した後、揮発性物質を
完全に減圧蒸発させ、残渣を高減圧で排気し、残留塩化
水素を除去した。この物質を次の反応に直接使用した。

Ｒ，＝０．６４　（５：　４　：　１の塩化メチレン＝
アセトン：メタノール）。

実施例２４ メチル〔Ｎ−〔Ｎ−Ｂｏｃ−グリシルグリシル）−１−
アミノ−２−（１，２，３，６〜テトラヒドロ）フェニ
ルエチル〕２−カルボメトキシ−死没アセトニトリル１
３ゴ中のＮ　−ＢＯＣ−グリシルグリシン０．２０２Ｆ
　（０，０００８７ｍｏｌ　）　　及びシュウ酸ジスク
シンイミジル０．２７２Ｆ　（０，０００９６ｒｎｏｌ
）の懸濁液を乾燥ピリジン０．０７８＋ｒｊ（０，０７
６９：　　Ｏ，０Ｏ０９６ｒｎｏｌ）　　で処理した。

不均一混合物を窒素雰囲気下室温で攪拌し、これは徐々
に数時間かけて均一化してきた。反応液を室温で合計１
７時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン０．４８４
＋ｄ（０，３５２Ｐ　　；　　０．０°０３５ｍｏｌ）
　　を含有しだアセトニトリル１４−中の実施例２３に
おける生成物の溶液をすべて一度に加えた。反応混合物
を窒素雰囲気下室温で４８時間攪拌した。次いで、揮発
性物質を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル３０−に溶解
した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍｌ　Ｘ　２で
洗浄し、無水Ｎａ２５ｏ４　　で乾燥し、濾過し、揮発
性物質を減圧除去した。残渣を、溶離剤として１８：１
：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを用いてシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状
物として生成物を得た。　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３
００ＭＨｚ）：　０．８−１．０　（ｍ、　６Ｈ）　：
　１．１−１．９　（ｍ、　１．５に９Ｈｓを含む、合
計＝２２Ｈ）：　　１．９　　（広いｓ、　ＬＨ）：２
．２（ｍ、　ＬＨ）　：　２．９（ｍ、　ＩＩ（）　：
　　３．６−３．８　（連続した一重項；合計−６Ｈ）
　；　　３．７４．２　（ｍ、　４Ｈ）　：４．５　（
ｍ、　ＩＨ）　：　　５．３−５．８　（ｍ、　２Ｈ）
　；　　６．７−７．２’（ｍ、　２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２５ ジエチル２−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−フェニルエ
チルホスホネート 塩化メチレン５０ｄ中のベンジルアミン４５．８Ｏｒ　
（０，４２７ｍｏｌ　）溶液を攪拌しながら、蒸留した
ばかりのフェニルアセトアルデヒド５１．３５’？　（
０，４２７ｍｏｌ　）を加えた。半分加えた後、反応混
合物は濁りはじめ、すべて加えた後混合物は黄色に変化
した。次いで、無水Ｎａ　ｔ８０４４０２を加え、反応
混合物を室温で１時間攪拌した。乾燥剤を戸別し、戸液
を黄色液体となるまで減圧蒸発させた。

次いで、亜リン酸ジエチル５６．０２９（０，４０６ｍ
ｏｌ）　　を黄色液体に加え、混合物を１７０℃に保っ
た油浴で加熱した。溶液を１５時間この温度に操った。

反応混合物を室温まで冷却し、溶離剤として２：１のヘ
キサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル６００２のクロ
マトグラフィーにより２つのほぼ等分の部分：（精製し
た。

より移動性の大きい不純物が最初に溶出し、次いで濃厚
な黄色液体として所望の生成物が溶出した。この操作に
よりジエステル５９１５２（４２％）を得た。　ＮＭＲ
（ＣＤα３）　（６０ＭＨｚ　）　：　　１．０−１．
６　（重複したｔ１合計−６Ｈ）；１．８（広いｓ、　
２Ｈ）　：　　’１．０　（ｓ、　２Ｈ）　：　　２．
５−３．５（ｍ、　２Ｈ）　：　　３．７−４．５　（
２つの重複したｑ、　４Ｈ）：　’７．０　（ｍ、　ｌ
０Ｈ）　ｐｐｍ　０実施例２６ ジエチル２−（Ｎ−ベンジル）アミノ−３−無水エーテ
ル６’５０−中の実施例２５における生成物３０．０Ｏ
ｆ　（０，０８６ｍｏｌ）　＠７７、をＨαガスで４５
分間処理した。反応液を一夜放置し、しかる後濾過して
、少量の固体物質を除去した。残留した出発物質２９．
１５Ｐ（０゜０８４ｍｏｌ）を無水エーテル４３０−に
溶解し、同様に処理した。２回の反応から合わせたＦ液
を減圧蒸発させ、粘稠な油状物を四塩化炭素２００−で
数回処理し、しかる後減圧蒸発させた。この操作により
粘着性（ｓｔ’１ｃｋｙ　）の結晶性塊状物を得、これ
を無水エチルエーテルで摩砕し、濾過し、しかる後減圧
乾燥させて、白色結晶性固体としてその塩４１．５５２
　（６４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３　）　（６０ＭＨｚ）　：　　１、Ｏ
−１，６（ｍ、　６Ｈ）　：２．１　（ｓ、　２Ｈ）　
：　　３．２−４．５　（ｍ、　９Ｈ）　：　　７．２
　（ｓ、　ＩＯＨ）ＰＰｍ　。

実施例２７ ジエチル２−アミノ−３−フェニルエチルホ１０％Ｐｄ
／炭素０．．２０（ｌを含有した無水エタノールＢｍｔ
中の実施例２６における生成物１ｏｏｔ　（０，００５
２ｍｏｌ　）溶液を、パール型装置によシ水素４０　ｐ
ｓｉｇ　（２，８Ｋｆ／ｅＪ　）　　で７時間水素添加
した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パ
ッドをエタノールで十分洗浄した。合わせたＰ液を減圧
蒸発でせ、極めて粘稠な無色油状物として生成物１．５
０ｒ　（９９％）を得た。　ＮＭＲ（ｄ４−アセトン）
（６０ＭＨｚ）　：　　１．０−１．６　（重複したｔ
、　６Ｈ）　：　　３．３−５．０（ｍ、　７Ｈ）　：
　　７．０−７．６　（ｍ、　５Ｈ）　ｐｐｍ　０実施
例２８ ジエチル２−アミノ−３−シクロへキシルエ氷酢酸２〇
−中の、実施例証と同様の操作による実施例２６の生成
物１．５０９（０，００５１ｍｏｌ）　　溶液を、Ｐｔ
０．１．５０ｒ　　で処理し、パール型装置により６０
℃かつ水素５　Ｑ　ｐｓｉｇ（３，５Ｋｇ／！　）で水
素添加した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、
セライトパッドに通して濾過し、パッドを氷酢酸で十分
洗浄した。涙液を完全に減圧蒸留させて、実質上純粋な
生成物１．３４９（８６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３　）　（６０ｋｉＨｚ）　：　０．８
−２．２　（ｍ、　１９Ｈ）：　３．６　（広いｓ、　
ＬＨ）　：　　３．９−４．５　（ｍ、　４Ｈ）　：　
　８．６（極めて広いｓ、　３Ｈ）　ｐｐｍ　。

実施例２９ メチル２−（２−メチルプロピル）アクリレこの化合物
は、ジエイ・ハーレーーメーソン（Ｊ、　Ｈａｒｌｅｙ
　−Ｍａｓｏｎ　）らの方法〔テトラヘドロン、　　１
９８０年、第３６巻、第１０６３頁（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　１９８０　、　３６　、　１０６３．）　］に
より全体で約３５兎の収率で製造された。

ＮＭＲ（ＣＤα３　）　（３００ＭＨｚ）　：　０．９
　（ｄ、　６Ｈ）　：１．８（セプテット、　　ＬＨ）
　：　　２．２（ｄ、　２Ｈ）　：　　３．７（ｓ、　
３Ｈ）　：　　５．５　（ｄ、　ＩＨ）　：　　６．１
　（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ　ａ実施例３０ メチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）カルボメトキシメチルホス乾燥トルエン１
２〇−中のペンジルカルバメ−ト（８，６６？、　０．
０５７　ｍｏｌ　）　、ピバル酸（１１，７２ｆ、　０
．１１　ｍｏｌ　）及び予め乾燥された粉末状モレキュ
ラーシーブ１１？の混合物に、カルボメトキシメチルジ
クロロホスフィン（１０？。

０．０５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却
し、それにシクロへキシルアセトアルデヒド（７，２？
　、　　０．０５７　ｍｏｌ　）　　を滴下した。ｏ℃
で３０分間、更に室温で２時間攪拌した後、反応液をｐ
過し、溶液を減圧蒸発させて除去した。残流を０℃に冷
却されたジクロロメタンＩＯＭに再溶解し、ジアゾメタ
ンのエーテル＠液でエステル化した。溶媒及び過剰のジ
アゾメタンを次いで減圧蒸留により除去し、粗生成物を
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１１２
を得た。

クロマトグラフィー：シリカ、酢酸エチルＴＩ、Ｃ（シ
リカ、酢酸エチル）　Ｒ，＝　０．４８ＮＭＲ（ＣＤα
ｓ　、　　ＴＭＳ）　０．９−２．０　（ｍ、　１３Ｈ
）、　　２．９５（ｄ　１６Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３．
６４（ｓ、　３Ｈ）’、　　３．７（ｄ　１２Ｈｚ、　
３Ｈ）、　　３．９−４．５　（ｍ、　ＩＨ）、　　５
．１　（ｓ、　２Ｈ）。

５．４及び５．８（ｄ　　１０Ｈｚ、　ＬＨ）、　　７
．２（ｓ、　５Ｈ）質量スペクトル二Ｍ＋ 実施例３１ メチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−３−メチルブチ
ル）カルボメトキシメチルホスフィネート このエステルは、シクロへキシルアセトアルデヒドの代
わりに３−メチルブチルアルデヒドを用いて、実施例３
０で述べた方法によシ得た。ピー・ニー・バートレット
ら、ジェイ・アメリ・ケミ・ツク、第１０６巻、第４２
８２−４２８３頁、　　１９８４年（Ｐ、　Ａ、　Ｂａ
ｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、　。

Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　１０６
．４２８２−８３（１９８４）　：１の方法に従い製造
することもできる。

実施例３２ 標題化合物は、ヘキサヒドロフェニルアセトアルデヒド
の代わシにパラアルデヒドを用い、実施例２で述べた方
法により製造された。

実施例３３ メチル（Ｎ　−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル）２−カルボメトキシ−４−メチル−（Ｅ及び
Ｚ）−２−プテニルホスフＯ℃乾燥メタノール（２，５
ｒｌ　）中の実施例４におけるホスフィン酸エステル生
成物０．５０４９　（１，６４ｍｒｎｏｌ　）溶液を、
１０分間にわタリλＯＮメタノール性ナトリウムメトキ
シド０．９０ｒｊ（１，８ｍｍｏｌ、　１．１”ｉ量）
で滴下処理した。塩基の添加終了後、トリメチル２−ホ
スホノアクリレート０．３８ｍ／（０，４８ｒ、　　２
．４４ｍｍｏｌ、　　１．５当量）を２分間かけて滴下
した。混合物分室温まで加温し、３０分間攪拌した。こ
の時、ＴＬＣ分析〔酢酸エチル／アセトニトリル／メタ
ノール９：１：０．５；イー・メルク（Ｅ。

Ｍｅｒｃｋ　）　０．２５フシリカプレート〕では、出
発ホスフィン酸エステル（Ｒ，＝０．８）　　が完全に
消失し、新しいより極性の高い物質Ｒ，＝０．３が形成
されていることを示した。

混合物を０℃に再冷却し、蒸留されたイソブチルアルデ
ヒド０．３０＋＋＋／（０，２４５’、　３．３ｍｍｏ
ｌ。

２．０当量）を２分間にわたり滴下した。混合物をアル
デヒドの添加終了後室温まで加温した。１時間後の（上
記のような）　ＴＬＣ分析では極性中間体が完全に消失
し、新しいＵＶ活性物質が形成されていることを示した
。

混合物を総容量３０ｄとなるまで酢酸エチルで希釈し、
ｐｕ　７．０のリン酸緩衝夜（１０ｍｌ×２）で洗浄し
た。有機層を分離し、飽和Ｎａα　水溶ｉ（５ｍ／）で
１回洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ｏ４）　　させた。濾過及び
揮発性物質の減圧除去後、粗生成物を中正液体クロマト
グラフィー（１０：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ　：　ＣＨ３〔Ｎ
　）によシ梢製した。２つの主生成物を単離した：フラ
クションＡ　（０，１９０ｒ、　０．４３ｍｍｏｌ　、
　２６％）及びフラクションＢ　（０，２１７ｆ、　０
．４９ｍｍｏｌ　、　３０％）。最初にカラムから溶出
した生成物Ａは、その３００ＭＨｚプロトンＮＭＲスペ
クトル分析により、Ｅ異性体（６，６８ｐｐｍ（ＣＤＣ
ｔ３　）にオレフィン性プロトンの共鳴）であることが
確認された。生成物Ｂは、Ｚ異性体（６，Ｏ３ｐｐｍに
オレフィン性プロトンの共鳴）である。

計算値（Ｃ２！Ｈ４゜Ｎ００Ｐ）： Ｃ，５９，３１：　Ｈ，９，０５：　Ｎ、　３．１４゜
実測値：（フラクションＡ） Ｃ，５９，０７；　Ｈ，８，８６；　Ｎ、　３．０８：
（フラクション゛Ｂ） Ｃ，５９，４７：　　Ｈ，８，８２：　　Ｎ、　　３．
１５　　。

ＭＳ（ＦＡＢ）４４６　　（両異惟体）　（Ｍ＋＋１＋
。

実施例３４ メチル２−（２−メチルプロピル）アクリレート この化合物は、ジエイ・ハーレーーメーソン（テトラヘ
ドロン、　　１９８０年、第３６巻。

第１０６３頁）の方法により、全体の収率的３５％で製
造された。　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＴ（Ｚ
）：　　０．９（ｄ、　６Ｈ）　；　　１．８（セプテ
ット、ＩＨ）：　　２．２（ｄ、−２Ｈ）　：　　３．
７（ｓ’、　３Ｈ）　：　　５．５（ｄ、　ＩＩ（）　
：６．１　（ｄ、　ＩＨ）　ｐｐｍ０ 実施例３５ メチル２−（シクロヘキシルメチル）アクリレート この化合物はマロン酸ジメチル及びブロモメチルシクロ
ヘキサンから全体の収率約２０チで上記のようにして製
造された。　　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　（６０ＭＨｚ）
　：　　０．８−２．０　（ｍ、　ＩＩＨ）　：２．２
　（ｄ、　２Ｈ）　：　　３．７　（ｓ、　３Ｈ）　：
　　５．４　（ｍ、　ＩＨ）　：６．０（ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ、ＬＨ）ｐｐｍ　０実施例３に の化合物はマロン酸ジメチル及び臭化ｎ−プロピルから
全体の収率的４５％で上記のようにして製造された。２
０　ｗ　Ｉｆでのｂｐ＝５１−５３℃：　　ＮＭＲ（Ｃ
Ｄαｓ　）　（６０ＭＨｚ）　：０．９（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．２−１．８　（ｍ、　２Ｈ）
　：　Ｚ３　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）　：　　３．８　（ｓ、　３Ｈ）
　：　５．５　（ｍ、　ＬＨ）　：６．１（広いｓ＋　
ＬＨ）　ｐｐｍ０ 実施例３７ この化合物はマロン酸ジメチル及び臭化イソプロピルか
ら全体の収率的１０％で上記のようにシて製造される。

大気圧でのｂｐ−１３０−１３２℃；　ＮＭＲ（ＣＤα
ｓ　）’（６０ＭＨｚ）　：　　１．１　（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）　；　　２．８　　（セプテット
、ＬＨ）：３．８　（ｓ、　ＩＨ）　：　　５．４　（
ｔ、　ＩＨ）　：　６．０　（広いｓ、　ＬＨ）ｐｐｍ
　。

実施例３８ メチル（Ｎ−（Ｎ−（、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−
（１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ
−４−メチルペンチルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド５　ｔｒｉ中の実施例１４に
おける生成物０．３００ｆ　（０，３２ｍｍｏｌ　）溶
液をフィッシャー−ポーターチューブに入れ、無水アン
モニア約２０−で処理した。チューブを密封し、反応液
を室温で８．２５時間攪拌した。チューブを開け、アン
モニアを蒸発させた。残渣をフラスコに移し、揮発性物
質を完全に減圧除去した。黒色残渣を無水エーテル４ｄ
で数回摩砕した。これにより黄色粉末として所望の生成
物を得た（０．１３３ｆ：５４％）。

母液を蒸発させ、残渣を、中圧液体クロマトグラフィー
（ＭＰＬＣ）により溶姥液として１８：１：１の塩化メ
チレン：アセトン：メタノールを用いてクロマトグラフ
を行って、結晶性固体としてその生成物を更に２４ｍ？
（１０＝Ｓ　）を得だ。ＮＭＲ（ＣＤα３）（３００ｈ
（Ｉ（Ｚ）：０．７−０．９（ｍ、　６＋−１）；０．
９−２．６（ｍ、　　２８Ｈ）　：２．７−３．２　（
ｍ、　６Ｈ）　；３．５−３．８　（ｒｎ、　６Ｈ）　
：　　４．１−５．４　（ｍ、　：Ｈ（）　：　　６．
８−７．６　（ｍ、　６Ｈ）　：　７．６−７．９　（
ｍ、　２Ｈ）　：　８．０　（広いｓ、　ＬＨ）ｐｐｍ
　ウ 実施例３９ メチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロヘキ
シル）２−カルボメトキシ−３−シクロ無水メタノール
２５ｍｔ中の実施例３における生成物３．３９？　（０
，０１０ｍｏｌ　）　　溶液をＮ、下０℃に冷却した。

しかる後、メタノール中の２ＮＮａＯＭｅ溶液５．５０
−を約１分間にわたり滴下した。反応混合物を１０分間
攪拌し、しかる後実施例３５の生成物１，９１　？　（
０，０１０５ｍｏｌ　）を約１分間にわたり加えた。反
応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２３時間攪拌
した。

揮発性物質を減圧除去し、残渣を氷冷ＩＮＨＣｔ５０−
に加えた。混合物を酢酸エチル５０ｄＸ３で抽出した。

合わせた酢酸エチルを無水・〜／９ＳＯ，で乾燥し、濾
過し、揮発性物質を無色油状物となるまで減圧蒸発させ
た。残渣を、溶離液として１８：１：１の塩化メチレン
：アセトン：メタノールを用１ハてシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、極めて粘稠な油状物として所望の生
成物４．２６９　（３２％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｔ３）　（３００ＭＨｚ）　：　　０．７−１．９　（
ｍ、　２８Ｈ）　：　２．１　（ｍ、　ＩＨ）　：　２
．９　（広いｓ、　ＬＨ）　：　３．６−３．８　（ｍ
、　６Ｈ）　：　４．１　（広いｓ、　ＬＨ）　：５．
１　（ｓ、　２Ｈ）　：　　７．３　（ｓ、　５Ｈ）　
ｐｐｍ　０実施例４０ メチル（１−アミノ−２−シクロヘキシル）２−カルボ
メトキシ−３−シクロへキシルプ無水メタノール５０　
ｖ、を中の実施例３９における生成物４．００　ｆ　（
７，７ｍｍｏ　１　）　　混合物を１０％Ｐｄ／炭素１
．０ＯＦで処理し、パール型装置により　Ｈ２５０ｐｓ
ｉｇ　（３，５Ｋｆ／Ｊ）で２０時間水素添加した。触
媒をセライトに通して戸別し、パッドをメタノールで十
分洗浄した。ＰＫを減圧蒸発させ、残渣を、溶離液とし
て１８：１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノール
を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これ
から粘稠な油状物として所望の生成’、”ｈ２．２０９
　（７４％　）ヲ得た。　ＮＭＲ（ｃｖｃｂ　）（３０
０ＭＨｚ）　：　　０．７−１．９　（ｍ、　２８Ｈ，
）　：　　２．１　（ｔ、　ＬＨ）：　　２．２（ｍ、
　ＬＨ）；　　Ｚ９（広いｓ、　２Ｈ）　：　　３．７
　（ｍ。

６Ｈ）ｐｐｍ０ 実施例４１ メ％−４［：Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ”−ＤＮＰ−ｔスチ
リル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−
カルボメトキシ−３−シクロヘキシルプロピルホスフィ
ネート 乾燥塩化メチレン５ｏ−中の、実施例４゜における生成
物２．０ＯＦ　　（９，２ｍｍｏｌ　）、Ｎ−ＢＯＣ−
Ｎ　　−（ＤＮＰ　）−ヒスチジン２．２９Ｆ（５，２
ｍｍｏｌ）　　及びＨＯＢＴ　０１７６Ｂ？　（５，７
ｍｍｏｌ　）の混合物を、それが均一になるまで攪拌し
た。しかる後、反応混合物を水浴で。℃に冷却し、ＤＣ
Ｃ１，１８９（５，７ｍｒｎｏｌ　）をすべて一度に加
えた。

反応混合物をＮ、下で攪拌し、自然に室温まで加温した
。混合物は徐々に不均一になり、白色粉末が析出した。

２０時間後、反応混合物を無水エーテル１００−で希釈
し、セライトで濾過した。涙液を減圧蒸発させ、残渣を
塩化メチレン１００−に溶解した。有機溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ　５０　ｍｌ　Ｘ　２で洗浄し、無水Ｎａ、Ｓ
ｏ、　　で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧蒸発させ
た。残渣を溶な液として１８：１：１の塩化メチレン：
アセトン：メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、粘稠な黄褐色油状物として所望の生成物
２．６９Ｆ（６５％）ヲ得た。　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３　
）　（３００ＭＨｚ　）　：０．７−１．９　（ｍ、　
１．４に９Ｈｓを含む、　３７Ｈ）：　　２．８（広い
ｓ、　ＬＨ）　：　　３．１　（ｍ、　ＩＨ）　：　　
３．７　（ｍ、　６Ｈ）　；４．４（広いｓ、　ＬＨ）
　：　　６．０（ｍ、　ＬＨ）　：　　７．０（ｍ、　
ＩＨ）：　７．５−８．０（ｍ、　２Ｈ）　：　　８．
６（ｄｄ、　ＬＨ）　：　８．９（ｓ。

ＩＨ）ｐｐｍ　。

実施例４２ メチ／Ｌ　〔Ｎ　　（Ｎ”’　−ＤＮＰ　−ヒスチシＡ
　）　−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−
カルポメトキシ−３−シクロへキシルプロメタノール２
〇−中の実施例４１における生成物２．００９（２，６
ｍｍｏｌ）　＠液を、メタノール中のＨα２０ｄ（メタ
ノール４０〇−中Ｈα１３４．４ｙ）ですべて一度に処
理した。反応混合物を室温で１時間１５分攪拌した。揮
発性物質を完全に減圧除去し、残渣を無水エーテル１５
ｍ／Ｘ２で摩砕し、所望の生成物１．８３Ｆ（９９％）
を得た。　ＮＭＲ（ＣＤα、）（３００ＭＨｚ）　：　
０．７−２．０　（ｍ、　２８Ｈ）　：　１２　（ｍ、
　ＩＨ）　：Ｚ８　（ｍ、　ＩＨ）　：　　３．４−３
．９　（ｍ、　６Ｈ）　：　４．３　（広いＳ。

ＩＨＩ：　４．８　（広いｓ、　ＩＨ）　；　７．４−
９．６　（ｍ、　８Ｈ）ｐｐｍ　。

実施例４３ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）−ｍ Ｎ−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘ
キシルエチル〕２−カルボメトキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピルホスフイネ乾燥アセトニトリル１〇−中の実
施例１１における生成物０．３５３９（１，００ｒｎ＋
ｈｏｉ　）及びシュウ酸ジスクシンイミジル０．３１２
９　（１，Ｌｒ＋ｒｎａりの混合物をピリジン０．０８
７９　（０，０９ｍ、　１．１　ｍｍｏ　１　）で処理
した。反応混合物をＮ２下室温で１６時間攪拌した。混
合物はこの間不拘−から均一に変わった。次いで、アセ
トニトリル１〇−中の実施例４２における生成物０．７
２７Ｆ　（０，００１ｍｏｌ）　　及びトリエチルアミ
ン０．４０４９　（４，０ｍｍｏｌ　、　０．５６Ｊの
混合物をすべて一度に加えた。

混合物は更に黒ずんできたが、これをＮ２下室温で２４
時間攪拌した。しかる後、揮発性物質を完全に減圧蒸発
させ、残渣を塩化メチレン５０ｒｎｔに溶解した。有機
溶液を飽和ＮｌｌＨＣＯ３２０ゴ×２で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧蒸発ζ
せた。残渣を、溶な液として１８：１：１の塩化メチレ
ン：アセトン：メタノールを用いてシリカゲルクロマト
グラフィーに付°シ、ガラス状泡状物として所望の生成
物０．６３Ｎ’　　（６２％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤ
αｓ　）　（３００ＭＨｚ）　：　０．４−１．９（ｍ
、　２８Ｈ）　：　２．００−１２（、ＩＨ）　：　２
．３−３．２（ｍ、　２Ｈ）　：　３．６−３．８　（
ｍ、　６　Ｈ）　：　４．２−４．８　（ｍ、　２Ｈ）
　：５．１　（ｄ、　２Ｈ）　：　５．３−５．８　（
ｍ、　２Ｈ）　：　６．７−８．３　（ｍ。

１５Ｈ）　：　８．５（ｄｔ、　２Ｈ）　：　８．８（
ｑ、　ＩＨ）ｐｐｍ　。

実施例４４ メチル［：Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−
（１−ナフチル）プロピオニル−Ｎ　ｌ　ｍ−ＤＮＰ−
ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル
〕２−カルボメトキシ−乾燥アセトニトリル１Ｑｒｊ中
の実施例１２における生成物０．３１５９（１，ＯＯｍ
ｍｏｌ）及びシュウ酸ジスクシンイミジル０．３１２ｆ
　（０，ＯＯｌｌｍｏｌ　）の混合物をピリジン０．０
８７Ｆ（１，１ｍｍｏｌ　：　０．０９畝　で処理した
。反応混合物をＮ２下室温で１６時間攪拌した。この間
、反応液は不均一から均一に変わった。次いで、アセト
ニトリル１〇−中の実施例４２における生成物０．７２
７５’　（１，ＯＯｍｍｏｌ　）及びトリエチルアミン
０．４０４９　（４，ＯＯｍｍｏｌ　：　０．５６＋＋
／）の混合物をすべて一度に加えた。反応混合物は更に
黒ずんできたが、Ｎ２下室温で２４時間攪拌を続けた。

次いで、揮発性物質を減圧除去し、残渣を塩化メチレン
５０−に溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３５０ｒ
ｄ　Ｘ　２で洗浄し、無水Ｎａ５ｓｏ４で乾燥し、濾過
し、揮発性物質を減圧除去した。残渣を、溶離剤として
１８：１：１の塩化メチレン：アセトン：メタノールを
用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ガラス状
泡状物として所望の生成物０．５７１９（５８％）を得
た。　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）−：０
．７−１．９　（ｍ、　１．２に９Ｈｓを含む、　　３
７Ｈ）；　　２．７−３．３　（ｍ、　４Ｈ）　：　　
３．５−３．８　（ｍ、　６Ｈ）　：４．４（ｍ、　３
Ｈ）　：４．７（ｍ、　ＩＨ）　：　　５．０（ｍ、　
ＩＨ）　：　６．８−８．０（ｍ、　９Ｈ）　：８．２
（ｄ、　２Ｈ１：　８．６（ｄｄ、　２Ｈ）　：　　８
．８（ｔ、　ＩＨ）　ｐｐｍ０実施例４５ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−４−フ
ェニルブチリル）−Ｎ−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ
−４−メチル乾燥アセトニトリル２０−中のＮ　−ＣＢ
Ｚ　−２−アミノ−４−フェニル酪酸０．３１３９　（
１，００ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジスクシンイミジル０
．３１２９　（１，１ｍｍｏｌ　）の混合物をピリジン
０．０８７Ｆ（１，ｌ　ｍｍｏ　１　：　０．９０＋＋
４）　　で処理した。反応混合物をＮ２下室温で２４時
間撹拌した。この間、反応液は不均一から均一に変わっ
た。次いで、アセトニトリル１〇−中の実施例１０にお
ける生成物０．６８７ｆ　（０，ＯＯｌｍｏｌ　）及び
トリエチルアミン４０４’？（４，ＯＯｍｍｏｌ　Ｓ　
０．５６ｍ）の混合物をすべて一度に加えた。反応混合
物をＮ、下室温で３０時間攪拌した。揮発性物質を完全
に減圧蒸発させ、残渣を塩化メチレン５０−に溶解した
。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３１５ｍｌ　Ｘ　２で洗浄
し、無水Ｎａ　、　ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発
づせた。残渣を、１８：１：１の塩化メチレン：アセト
ン：メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、ガラス状泡状物として所望の生成物０．３６３
９（３８％）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤα３）　（３００
ＭＨｚ　）　：　　０．７−０．９　（ｍ、　６Ｈ）　
；　　０．９−２．２　（ｍ、　２１Ｈ）　：　２．６
　（ｍ、　２Ｈ）　：　２．７−３．２　（ｍ、　３Ｈ
）　：　　３．４−３．７　（ｍ、　６Ｈ）　：４．１
（ｍ、　ＩＨ）：　−４，３（ｍ、　ＩＨ）Ｓ　４．７
（ｍ、ＩＨ）：　　５．Ｏｑ、　２Ｈ）　：　　５．３
　（ｍ、　ＦＨ）　：　　６．８−８．２　（ｍ、　１
３Ｈ）　：８．４　（ｍ、　２Ｈ）　：　８．８　（ｍ
、　ＩＨ）　ｐｐｍ　０実施例４６ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−４−フ
ェニルブチリル）−Ｎ−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル］２−　　カルボメト
キシ−４−メチル乾燥アセトニトリル２〇−中のＮ　−
ＢＯＣ−２−アミノ−４−フェニル酪酸０．２７９り（
１，ＯＯｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジスクシンイミジル０
．３１２ｆ　（０，０Ｏ１１ｍｏｌ）　　の混合物をピ
リジン０．０８７９　（１，１ｍｍｏｌ　　：　　０．
９０＋ｄ）　　で処理した。反応混合物をＮ２下室温で
２４時間攪拌した。この間、反応混合物は不均一から均
一に変わった。次いで、アセトニトリル１０ｄ中の実施
例１０における生成物０．６８７ｆ（１，ＯＯｍｍｏｌ
　）及びトリエチルアミン４０４”’？（４，ＯＯｍｍ
ｏｌ　；０．５６＊）の混合物をすべて一度に加えた。

反応混合物は更に黒ずんできたが、これをＮ、下室温で
３０時間攪拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を塩
化メチレン５０−に溶解した。有機混合物を飽ｆＯＮａ
ＨＣＯ３１５ｄ　Ｘ　２で洗浄し、無水Ｎａ　２　ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧蒸発した。残渣
を、溶離液として１８：１：１の塩化メチレンニア七ト
ン：メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィー
に付した。これにより、ガラス状泡状物として所望の生
成物０．４９３ｆ（５４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　％　）　（３００ＭＨｚ　）　：　０．
７’−１，０（ｍ、　６Ｈ）：　　１．０−２．２　（
ｍ、　１．５　Ｋ　９Ｈｓ　　を含む、　　２８Ｈ）。

２．６　（ｍ、　２Ｈ）　：　２．７−３．３　（ｍ、
　３Ｈ）　：　　３．５−３．８　（ｍ。

８Ｈ）　：　４．０（ｍ、　２Ｈ）　：　４．４（ｍ、
　ＩＨ）　：　４．７（ｍ。

ＩＨ）　：　　５．０　（ｍ、　ＩＨ）　：　　６．９
−８．０　（ｍ、　７Ｈ）　：　　８．５　（ｍ。

２Ｈ）：　　８．８　（ｍ、ＩＨ）ｐｐｍ　　ａ実施例
４７ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−フェニルアラニン）
　−Ｎｉｍ−ＤＮＰ−ｔ＝スチＥ；／Ｌ）−１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４
−メチルペンチルホスフィ乾燥アセトニトリル１０−中
のシュウ酸ジスクシンイミジル０．１５６Ｆ　（０，５
５ｍｍｏｌ　）及びＮ　−ＣＢＺ−フェニルアラニン０
．１５０　？　（０，０００５ｍ０１）の混合物をピリ
ジン０．０４　ｖｔ　（０，５ｍｍｏ　ｌ　）で処理し
た。反応混合物をＮ、下室温で２時間攪拌した。しかる
後、シュウ酸ジスクシンイミジルを更に０．０１Ｏｆ加
え、Ｎｚ下５時間攪拌を続けた。この間、混合物は不均
一から均一に変わった。次いで、実施例１０の生成物０
．３３０２　を加え、しかる後直ちにトリエチルアミン
０．２０２２（２，ＯＯｍｍｏｌ　　：　　０．２８Ｆ
、ｚ）を加えた。

反応混合物は直ちに黒ずんできた。混合物を室温で１８
時間攪拌した。次いで、揮発性物質を完全に減圧蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル２５−に溶解した。有機溶液を飽
和Ｎ　ａ　ＨＣＯ５１５ｄＸ３で洗浄し、無水Ｎａ２ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、酢酸エチルを減圧蒸発させた。

残渣を、溶離液として１８：１：１の塩化メチレン：ア
セトン：メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ガラス状泡状物として所望の生成物０．２
５Ｏｆ（５５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）　（３００ＭＨｚ）　：　０．７
（，０（ｍ、　６Ｈ）　：１．０−ＺＯ（ｍ、　１９Ｈ
）　：　２．５−３．４　（ｍ、　５Ｈ）　：　　３．
）　−３，７（ｍ、　６Ｈ）　：　４．０　（広いｓ、
ＩＨ）：　４．３　（広い５、　ＩＨ）　：　　５．１
　（ｄ、　２Ｈ）　：　　ｓ、ａ　（ｍ、　ＩＨ）　：
　　７．１　（ｍ。

２Ｈ）　：　　７．２−７．４　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　：
　　７．５−８．４　（ｍ、　２Ｈ）　：８．５　（ｍ
、　２Ｈ）　；　　８．８　（ｍ、　ＩＨ）　ｐｐｍ　
ロ実施例４８ メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−フェニルアラニル）
　−Ｎｉｍ−ＤＮＰ−ヒスチジル）−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メチ
ルペンチルホスフィネート 乾燥アセトニトリル１〇−中のシュウ酸ジスクシンイミ
ジル０．１５６Ｆ　（０，５５ｍｍｏｌ　）及びＮ−Ｂ
ＯＣ−フェニルアラニン０．１３３９　（０，５０ｍｍ
ｏｌ）の混合物をピリジン０．０４ａ！（０，５０ｍｍ
ｏｌ　）で処理した。反応混合物をＮ、下室温で３時間
攪拌した。次いで、シュウ酸ジスクシンイミジルを更に
０．０１０ｆ加え、Ｎ２下攪拌を５時間続けた。

この間、混合物１；不均一から均一に変わった。

次いで、実施例１０の生成物０．３３０ｆ　（０，５０
ｍｍｏｌ）　　を加え、しかる後直ちにトリエチルアミ
ン０．２０２９　（２，００ｍｍｏｌ　　：　　０．２
８ｍ）を加えた。

反応混合物は直ちに黒ずんできた。混合物を室温で１８
，５時間攪拌した。次いで、揮発性物質を完全に減圧蒸
発させ、残渣を酢酸エチル２０ＴＲｔに溶解した。有機
溶液を飽和ＮａＨＣＯ３１５＋ｄＸ３で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、酢酸エチルを減圧蒸発さ
せた。残灰を、溶離液として１８：１：１の塩化メチレ
ン＝７セトン：メタノールを用いてシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、ガラス状泡状物として所望の生成物
０．２６６９（６１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα、）　（３００ＭＨｚ）　：　０．７−
０．９（ｍ、６Ｈ）　：０．９−２．０　（ｍ、　１．
３に３Ｈｓを含む、　　２６Ｈ）：　　２．５−３．５
　（ｍ、　５Ｈ）　；　３．５−３．７　（ｍ、　６Ｈ
）　：　４．０　（広いｓ、　ＩＨ）　：　　４．３　
（広いｓ、　２Ｈ）　：　４．７　（広いＳ。

ＬＨ）：　５．０（ｎｓ　ＩＨ）　：　　６．８−７．
０　（ｍ、　２Ｈ）　：　７．０−７．３（ｍ、　５Ｈ
）　：　７．５−８．０（ｍ、　２Ｈ）　：　　８．６
　（ｍ、　２Ｈ）　：８．９　（ｍ、　ＩＨ）　ｐｐｍ
。

実施例４９ 〔Ｎ−（Ｎ−２−アミノ−３−（ｌ−ナフチル）プロピ
オニル−ヒスチジル）−１−アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル〕２−カルボエタノール３ｄ中の実施例１３に
おける生成物０．０４５ｆ　（０，０５５ｍｒｎｏｌ　
）　　溶液を０．１００ＮＮａＱ）（（水溶液）１．１
０−で処理した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、
しがる後０．１００Ｎ　ＮａＯＨを更に１，０〇−加え
た。１時、５攪拌を続け、次いで揮発性物質を完全に減
圧蒸発させた。残渣を無水エーテル２−×３で摩砕し、
残渣をダウエックス（ＤＯＷＥＸ　）　５０Ｗ−Ｘ４水
素型イオン交換樹脂約１４Ｍ（５，２ミリ当量／乾燥？
）含有カラムに通して精製した。これから淡黄色ガラス
状泡状物として所望の生成物０．００１（１５％）を得
た。　ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　（３００ＭＨｚ）　：　
０．６−０．９　（ｍ、　６Ｈ）　：１．１−２．０　
（ｍ、　２０Ｈ）　：　２．７　（ｍ、　２Ｈ）　：　
３．６　（ｍ、　３Ｈ）：４．２（広いＳ、　Ｌ　Ｈ）
　：　４．４．（ｍ、　ＩＨ）　＊　４．６　（ｍ。

ＩＨ）：　　７．２−７．５（４Ｈ）：　　７．７（ｄ
、　ＩＨ）：　７．８（ｄ。

ＩＨ）　：　　８．１　（ｍ、　ＬＨ）　ｐｐｍ　０実
施例５０ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−
３−シクロへ乾燥ジメチルホルムアミド４　ｒｊ中の実
施例４３における生成物０．３５０９　（０，３４ｍｍ
ｏｌ　）溶液をフイツ・シャー−ポーターチューブ内で
無水アンモニア約１５ｙ、／により処理した。チューブ
を密封し、反応混合物を室温で２１時間攪拌した。この
間、反応液の色は暗紫色から赤褐色に変化した。チュー
ブを開け、アンモニアを自然に蒸発させた。残留揮発性
物質を完全に減圧蒸発させ、残渣をさらさらした結晶性
固体が得られるまで無水エーテルで摩砕した。

実施例５１ メチル〔Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−（
１−ナフチル）プロピオニル）ヒスチジル）−１−アミ
ノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−
３−シクロへ乾燥ジメチルホルムアミド４−中の実施例
４４における生成物０．３５０？　（０，３６ｍｍｏｌ
　）溶液をフィッシャー−ポーターチューブ内で無水ア
ンモニア約１５−により処理した。チューブを密封し、
反応混合物を室温で２１時間攪拌した。この間、反応液
の色は暗紫色から赤褐色に変化した。チューブを開け、
アンモニアを自然に蒸発させた。残留揮発性物質を完全
に減圧蒸発させ、残渣をさらさらした結晶性固体が得ら
れるまで無水エーテルで摩砕した。

実施例５２ メチル（：　Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−４
−フェニル）ブチリルヒスチジル）−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕２−カルポメトキシ−４−メチ
ルペンチルホスフィネート 乾燥ジメチルホルムアミド２ゴ中の実施例４５における
生成物０．２００ｆ　（０，２１ｍｍｏｌ　）溶液をフ
ィッシャー−ポーターチューブ内で無水アンモニア約１
２．ｄにより処理した。チューブを密封し、反応混合物
を室温で２１時間攪拌した。この間、反応液の色は暗紫
色から赤褐色に変化した。次いでチューブを開け、アン
モニアを自然に蒸発させた。残留揮発性物質を完全に減
圧蒸発させ、残渣をさらさらした固体が得られるまで無
水エーテルで摩砕した。

実施例５３ メチル〔Ｎ　−（Ｎ　−（Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−
４−フェニル）ブチリルヒスチジル）−１＝アミノ−２
−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メ
チルペンチルホスフ乾燥ジメチルホルムアミド２−中の
実施例４６＆ておける生成物０．２００ｆ　（０，２２
ｍｍｏｌ　）溶液をフィッシャー−ポーターチューブ内
で無水アンモニア約１２−によシ処理した。チューブを
密封し、反応混合物を室温で２１時間攪拌した。この間
、反応液の色は暗紫色から赤褐色に変化した。次いでチ
ューブを開け、アンモニアを自然に蒸発させた。残留揮
発性物質を完全に減圧蒸発づせ、残渣をさらさらした固
体が得られるまで無水エーテルで摩砕した。

笑ぬ例５４ メチル（Ｎ−ヒスチジル−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）２−カルボメトキシジメチルホルムアミド
２−中の実施例１０における生成物０．２００５’　（
０，２８ｍｍｏｌ　）溶液をフィッシャー−ポーターチ
ューブに入れ、アンモニア約１２−をその中で凝縮注入
させた。

チューブを密封し、反応液を室温で１６時間攪拌した。

チューブを開け、アンモニアを自然に蒸発させた。残留
揮発性物質を完全に減圧蒸発させ、残渣を無水エーテル
で摩砕した。

これから、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ４　　でのクロマト
グラフィーによる精製後、黄色固体として所望の生成物
を得た。

実施例５５ メチル（Ｎ−ヒスチジル−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）−２−カルボメトキシ−３−シクロヘキシ
ルプロピルホスフィネート ジメチルホルムアミド２　ＦＪ中の実施例４２における
生成物０．２００９　（０，２８ｍｍｏ　ｌ　）溶液を
フィッシャー−ポーターチューブに入れ、アンモニア約
１２ｆｆｉｔをその中で凝縮注入させた。

チューブを密封し、反応液を室温で１６時間攪拌した。

チューブを開け、アンモニアを自然に蒸発させた。残留
揮発性物質を完全に減圧蒸発させ、残渣を無水エーテル
で摩砕した。

これから、ダウエックス５０Ｗ−Ｘ４でのクロマトグラ
フィーによる精製後、黄色固体として所望の生成物を得
た。

実施例５６ ≠ｆ＝ＡＮ−メチルー１−アミノー２−シクロとの酸は
、アミノジフェニルメタン塩酸塩の代わシにメチルアミ
ン塩酸塩を用い、実施例２で述べた方法により製造され
る。

実施例５７ メチ／Ｌ　Ｎ　−ＣＢＺ　−Ｎ−メチル−１−アミノ−
このエステルは、実施例３で述べた方法を用いて、Ｎ−
メチル−１−アミノ−２−シクロヘキシルホスフィン酸
から製造づれる。

実施例５８ ジエチルＮ−メチル−１−アミノ−２−フェニルエチル
ホスホネート このエステルは、ベンジルアミンの代わ９にメチルアミ
ン塩酸塩及びトリエチルアミンを等モル量用い、実施例
２５で述べた方法により製造される。

実施例５９ ジエチルＮ　−ＣＢＺ　−Ｎ−メチル−１−アミノこの
エステルは、実施例５８の生成物をＣＨ，α、中ベンジ
ルクロロホルメート及びＥｔ、Ｎで処理することにより
製造され、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製さ
れる。

実施例６０ ジエチルＮ　−ＣＢＺ　−１−アミノ−２−シクロこの
エステルは、実施例２７の生成物をＣＨ，α２　中ベン
ジルクロロホルメート及びＥｔ３　Ｎで処理することに
より製造され、シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製される。

実施例６１ トリメチルアセトキシメチル（Ｎ　−ＣＢＺ　−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボメトキシ
−４−メチルペンチルホスフィネート 実施例５の生成物を無水ＣＨ１α、中臭化トリメチルシ
リルで処理し、次いで混合物を塩水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出し、淡黄色泡状物として（Ｎ　−ＣＢＺ　−１
−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）−２−カルボメ
トキシ−４−メチルペンチルホスフィン酸を得る。

ＤＭＦ　（０，５、ｄ　）中のこの酸溶液（１００■）
を１ｓｐ２ＮＥｔ　（８２μｔ）としての窒素下で攪拌
し、次いでＤ？、１Ｆ（０，５ｍ１）中のトリメチル酢
酸クロロメチル（７１７ｎ？　）溶液を加えた。３日後
、更に１ｓｐ２ＮＥｔ　（８２μｔ）及びトリメチル酢
酸クロロメチル（７５■）を加えた。合計で４日後、混
合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍクエン酸及び塩水で洗
浄し、乾燥（，４／９Ｓ　Ｏ，）させて、無色油状物を
得た。生成物（６２ｍＳ’。

５０％）を１：１の酢酸エチル：ヘキサンでのプレパラ
テイブＴＬＣ（シリカゲル）により単離した。質量スペ
クトル（ＦＡＢ）＋ｎ／ｅ　　５８２（Ｍ”＋１）　　
。　３００　　ＭＨｚ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ　）　０
．８−２．３（３３Ｈ，ｍ）：　　２．９（ＬＨ，ｍ）
：　　３．７（３Ｈ，ｓ、）：４．２（ＩＨ，ｍ）　：
　　４．８−５．２　（ＬＨ，ｍ）　：　　５．１５　
（２Ｈ，ｍ）：　　７．３５（５Ｈ，ｓ）。

実施例６２ （１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カルボ
メトキシ−４−メチルペンチルホ実施例８の生成物（６
０’Ｍ’　：　　０．１５’８ｍｒｎｏｌ）に、ＨＢｒ
−Ｈ０Ａｃ溶液（５当量）及びＨＯｋｃ　１当量容量を
加えた。溶液を２４時間攪拌し、しかる後濃縮乾燥づせ
て、生成物（４０ｍ？　；６１％）を得た。　ＭＳ　　
：　ｒｎ／ｅ　３３４　　（Ｍ”＋１）　。　ＮＭＲ（
Ｄ２Ｃ１：　　０６−２３　（２２Ｈ，ｍ）；　　２．
８（ＩＨ９広いｓ）　：　　３．７　（３Ｈ，ｍ）　；
　　３．３−３．６　（ＩＨ。

ｍ）　：　４．２　（ＩＨ，ｍ）　：　８．０　（３Ｈ
，広いＳ）。

実施例６３ メチル〔Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルア
ラニル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２
−カルボメトキシ−４実施例８の生成物（０，２６９）
を乾燥ＣＨ２α２（３−）に溶解し、０℃でＥｔ、　Ｎ
（０，０９５ｍ）により中和した。上記溶液にＮ　−Ｂ
ＯＣ−フェニルアラニン（０，２２２）、ＨＯＢＴ（０
，１８ｆ）　　及びＤＣＣ（０，１９９）を順次加えた
。混合物を０℃で４時間攪拌後、２５℃で更に１５時間
攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ３Ｃ／！、相をＮ　ａ
　ＨＣＯｓ（飽和）、水、飽和Ｎａα　で洗浄し、乾燥
（・〜：’９ＳＯ４）　　させた。溶媒を減圧除去し、
泡状物を得、これをシリカゲルカラムに酢酸エチル−ヘ
キサン（３：１）を用いて中圧液体クロマトグラフィー
（ＭＰＬＣ）によシ精製した。収量０．２８９（７０％
）（泡状物）ＮＭＲ（ＣＤα、）ニア、２３（５Ｈ，ｓ
）、　　６．６２（ＩＨ，ｍ）、　　５．１５（ＬＨ，
ｍ）。

４．１−４．４１（２Ｈ，ｍ）、　　３．６３（６Ｈ，
ｍＬ　　３．１１（２Ｈ。

ｍ）、、２．８５（２Ｈ，ｍ）、　　０．８５　２．０
５（３２Ｉ４．ｍ）。

ＲｉＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｍ／ｅ　　５９５　　（Ｍ
　　＋１）　　。

実施例６４ 〔Ｎ−（フェニルアラニル）−１−アミノ−２−シクロ
ヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４−メチルペン
チルホスフィン酸塩酸塩 実施例６３の生成物（３９■）を２５℃で６時間ＣＨ，
α！　（０，２−ｇ）中実化トリメチルシリル（０，２
，７）で処理した。過剰の試薬及び溶媒を減圧除去して
油状物を得、これをＭｅＯＨ（５−）に溶解し、２５℃
で１５分間攪拌し、蒸発させた。このようにして得られ
た泡状物を２５℃で４５分間ジオキサン（２Ｎ　）　（
ｏ、ｔｓｖｔ　）中Ｈαで処理した。過剰の試薬を減圧
除去し、乾燥エーテルを加え、白色固体として生成物（
吸湿性）（２５ｑ）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤαｓ　）：
　８．９５（ＬＨ，ｂｍ）、　　８．３２（ＩＨ，ｍ）
。

７．８５（ＩＨ，ｍ）、　　７．３２（５Ｈ，ｓ）、　
　４．０５−４．５５（２Ｈ，ｍ）、　　３．６２　（
３Ｈ，ｍ）、　　３．２８（２Ｈ，ｍ）。

２．８１　（２Ｈ，ｍｌ、　　０．８０−２．１　（２
３Ｈ，ｍ）　　。ＭＳ（ＦＡＢ）：　　ｍ／ｅ　　４８
１　　（Ｍ　　＋１）　　。

実施例６５ メチル〔Ｎ　−（Ｎ　　−ＢＯＣ−Ｎ’−ＣＢＺ−リシ
ル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２−カ
ルボメトキシ−４−メチルペンチ実施例８の生成物（０
，３９９）及びＥｔ３Ｎ（０，１４１，ｊ）から得られ
た遊離アミンを、０℃で乾燥ＴＨＦ中ＨＯＢＴ　（０，
２７９）　　及びＤＣＣ（０，２５２）の存在下、Ｎ　
　−ＢＯＣ−Ｎ’−ＣＢＺ　　−ＩＪレジンｏ、４４ｒ
）と結合させた。粗生成物を泡状物として得、これを酢
酸エチル−ヘキサン（３：２）を用いてＭＰＬｃにより
精製した。

収量０．４’５　？　（６３％）。ＮＭＲ（ＣＤＯ３）
：　　７．３４（５Ｈ，ｓ）、　　６．７５（ＬＨ，ｍ
）、　　５．３６（ＩＨ，ｍ）、　５．１２（３Ｈ，ｍ
）、　　４．４２（ＩＨ，ｍ）、　　４．１０（ＩＨ，
ｍ）。

３．６６（６Ｈ，ｒｒ、）、　　３．１６（２Ｈ，ｑ）
、　　２．８８（２Ｈ，ｍ）。

０．８８−２．１５（３８Ｈ，ｍ）　　。　ＭＳ　　（
ＦＡＢ）：　　ｍ／ｅ７１０（Ｍ”　　＋１）：　　ｍ
／ｅ６１０（Ｍ”　＋１−１００）　　。

実施例６６ 〔Ｎ−（リシル）−１−アミノ−２−シクロへキシルエ
チル〕２−カルボキシ−４−メチルペンチルホスフィン
酸 実施例６５の生成物（６０η）をアセトン（１ｄ）中Ｉ
　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（０，１８，７）とともに２４時
間攪拌した。アセトンを減圧除去し、冷ＩＮＨαで酸性
化し、油状物として遊離酸を得た。油状物を次いで２５
℃で１２時間ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（３３％）　　（１ｍｚ
）により処理した。

過剰ＨＢｒを減圧除去し、生成物を乾燥エーテルから析
出させた。吸湿性固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍ）に溶
解し、プロピレンオキシド（０，２、ｊ　）で処理した
。生゛成物を最後に乾燥エーテルから析出させた。その
固体を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させて、白
色粉末（３９ｍ？）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ’ｌ　
：　　４．１８（２Ｈ，ｍ）、　２．８．５　（２Ｈ，
ｍ）、　０．８５−２．１５　（２９Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｍ／ｅ　　４９８　　（Ｍ”
　　＋１）　　。

実施例６７ メチル（Ｎ−（Ｎ−α−（Ｎ　−ＢＯＣ−２−アミノ−
３−（１−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ’−ＣＢＺ−
リシル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２
−カルボメトキシ−実施例６５の生成物（０，２５Ｐ）
　　をＣＨ，α、中５０％ＴＦＡ（２艷）に溶解し、混
合物を２５℃で１．５時間攪拌した。過剰の試薬及びＣ
Ｈ，ｃｔ、を減圧除去して油状物を得、Ｐ、ＯＳ　　及
びＮａＯＨで減圧乾燥させ、泡状物としてアミン塩を得
た。

上記泡状物をＥｔＯＡｃ　（１０ｄ　）に溶解し、飽和
ＮａＨＣＯ、で中和した。ＥｔＯＡｃ相を塩水で洗浄し
、（Ｎａｌ　５ｏ４）で乾燥させた。溶媒を減圧除去し
、油状物として遊離アミンを得た。

遊離アミンを次いでＣＨ２（Ｊ、　（５ｍｊ　＞中０℃
のＨＯＢＴ　（０，１？　）及びＤＣＣ（０，１１？　
）存在下、実施例１２の生成物（０，１８Ｐ　）と結合
させた。

粗生成物をＥｔＯＡｃ−へ牛サン（３：　１　）を用い
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量
ｏ、２ｓｐ　（泡状物）。　ＮＭＲ（ＣＤα３　）　：
　　６．８５８．１　（１３Ｈ，ｍ）、　　６．５６　
（ＩＨ。

ｍ）、　　５．０５−５．４０（４Ｈ，ｍ）、　　４．
２５−４．５５　（３Ｈ。

ｍ）、　　３．６８（６Ｈ，ｍ）、　　３．１２（２Ｈ
）、　２．８５（２Ｈ，ｍ）。

０．８０−２．２０　（３９Ｈ，ｍ）。ＭＳ　　（ＦＡ
Ｂ）：　ｍ／ｅ９０７　　（Ｍ　　　＋１）　　。

実施例６８ メチル（Ｎ−（Ｎ−＜２−アミノ−３−（１−ナフチル
）プロピオニル）−Ｎ−ＣＢＺ−リシル）−１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４
−メチルペン実施例６７の生成物（ｓｏ＋ｔ！？）を２
５℃で２時間ＣＨ，α２　中５０％’ｒＦＡ（１ｙ、ｚ
）に溶解させた。溶媒を減圧除去して泡状物を得、Ｐ２
Ｏ，及びＮａＯＨで減圧乾燥させて、ガラス状吸湿性固
体（４５■）を得た。固体を次いでＭｅＯＨ中ＩＮＨα
で処理し、溶媒を減圧除去し、吸湿性塩として所望の生
成物（４０■）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）：　６
．８−８．３（１５Ｈ。

ｍ）、　　５．３５−５．５５（２Ｈ，ｍ）、　　５．
１２　　（２Ｈ、ｓ）。

４．４５　（２Ｈ，ｍ）、　　４．１５　ｆｌＨ，ｍ）
、　　３．６５　（６Ｈ，ｍｌ。

３．１０　（２Ｈ，ｍ）、　　２．８０　（２Ｈ，ｍ）
、　　０．８０−２．１　（３０Ｈ，ｒｎ）　。ＭＳ（
ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ　８０７　　（Ｍ”　＋１）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　　（Ｍ＋Ｈ）　　８０７゜実施例６９ メチル（：Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−３−
（１−ナフチル）プロピオニル）リシル）−１−アミノ
−２−シクロヘキシルエチル〕２−カルボメトキシ−４
−メチルペンチルホスフィネート 実流側６８の生成物（５０■）を、４゜ｐｓｔ　（２８
Ｋｙ／ｌｒｉ　）で３時間、ＭｅＯＨ（５ｖｔ　）（Ａ
ｃＯＨ（７μｔ）　　含有）中Ｐｄ−ｅ（１０％）（１
０η）存在下、Ｈ２で処理した。触媒を戸別し、Ｆ液を
減圧蒸発させ、アセテート塩として純粋な生成物（４０
■）を得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）　：　　６．９５
−８．１　（ＩＩＨ，ｍ）、　　５．６０　（ＩＨ，ｄ
）。

５．２２　（ＬＨ，ｍ）、　　４．５１　（２Ｈ，ｍ）
、　　４．１２　（ＬＨ，ｍ）。

３．６８　（６Ｈ，ｍ）、　　２．．６−２．９５　（
４Ｈ，ｍ）、　　２．０５　（３Ｈ。

ｓ）、　　０．８５−１１５（３９Ｈ，ｍ）　　。ＭＳ
　　（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ　　７７３　　（Ｍ　　＋１）
　　。

実施例７０ メチル　（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）カ
ルボメトキシメチルホスフイネー実施例３０の生成物（
３，５８ｆ　、＞を、４０ｐｓｉ　　（１８Ｋ４／ａｄ
　）で−夜２５℃で、Ｐｄ−ｃ（１０％）（０゜３５２
）　　によりメタノール（３０，Ｚ）〔濃Ｈα（０，７
２，７）　　含有〕中で水素添加した。

触媒を戸別し、Ｆ液を蒸発させ、ガラス状固体泡状物と
して生成物（２，６７９）　（９４％）を得た。ＭＳ　
　（ＦＡＢ）：　ｍ／ｅ　２７８　　（Ｍ”　＋１）。

実施例７１ メチル（（Ｎ−ＢＯＣ−フェニルアラニル′）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル〕カルボメトキシメチ
ルホスフィネート 実施例７０の生成物（０，７８Ｆ）を０℃でＴＨＦ−Ｃ
Ｈ２α、（１：１）：昆合物Ｃ６−）中Ｅｔ３Ｎ　（ｏ
３ｓｍｚ）により処理した。このようにして得られた遊
離アミンを標準的条件下ＤＣＣ（０，５６９）及びＨＯ
ＢＴ　（０，５９）の存在下でＮ−ＢＯＣ−フェニルア
ラニン（０，６６９）と結合させた。−過及びＰ液処理
により泡状物として粗生成物を得、酢酸エチル中１０％
へキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。収量（１，１８Ｐ　）（９１％）
（泡状物）。　ＭＳ：　Ｍ十Ｈ＝５２５゜Ｍ−９９＝４
２５　　（−ＢＯＣ）　。’ＨＮＭＲ：　７．３５−７
．１５（５Ｈ，ｍ）、　　５．１５　（ＩＨ，広いｓ　
）、　　４．９０　（ＩＨ，広いｓ）、　　４．６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　４．４（ＬＨ，ｍ）、　　３．８５−３．
６５（６Ｈ，ｍ）、　　３．２０−３．０　　（２Ｈ，
ｍ）、　　３．０（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ　）、　　２．０−１．７　（１３
Ｈ，ｍ）、　　１．４　（９Ｈ。

ｍ）。

実施例７２ （Ｎ−フェニルアラニル−１−アミノ−２−シクロヘキ
シルエチル）２−カルボメトキシ実施例７１の生成物（
４３ｍｙ　）を２５℃で１６時間ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（３
３％）　　（０，１５’ｒＪ）　　で処理した。過剰Ｈ
Ｂｒを減圧除去し、残置を酢酸エチル（２，／）Ｋ溶解
し、過剰のプロピレンオキシドで処理した。溶媒を減圧
除去し、Ｐ２Ｏ５及びＮａＯＨで乾燥させ、ガラス状固
体として標題化合物（２４ｍｙ）を得た。　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｔ、　）：　　７．９−７．５（ＩＨ，ｍ）、　　
７．３５（５Ｈ，ｍ）、　　４．４−４．０（３Ｈ，ｍ
）、　　３．７４（３Ｈ，ｍ）、　　３．３１−２．９
（ＩＨ，ｍ）。

２．９−２．６　（２Ｈ，ｄｄ　）、　　２．０−０．
８　（１３Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）：　　ｍｌｅ　　４１１（Ｍ　　　
＋１）　　。

実施例７３ メチル（Ｎ　−ＢＯＣ−Ｎ’−ＣＢＺ−リシル）−１−
アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕力実施例７０の生
成物（０，７５２）を乾燥ＴＴ（Ｆ（３−）及びＣＨ，
Ｃ２（：Ｍ）の混合物に溶解し、Ｅｔ、Ｎ　（０，３３
Ｗｔ）で中和した。Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ　−ＣＢＺ−リジン
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０，３（１）
を上記溶液：Ｃ加え、？昆合物を２５℃で２４時間攪拌
した。得られた粗生成物を、反応混合物濃縮後、溶離液
として酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。収量（０，５２）（泡状
物）。　ＮＭＲ（ＣＤα、）ニア、３６　（５Ｈ，ｓ　
）、　　６．４５　（ＬＨ，広いＳ）、　　５．４−４
．７（２Ｈ，ｍ）、　　５．１（２Ｈ，ｓ）、　　４．
６（ＬＨ，ｍ）、　　４．０５（ＬＨ，ｍ）、　３．８
５−３．６０（６Ｈ，ｍ）、　３．２（２Ｈ，広いｓ）
、　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０）、　　１．９０−　、
８　（１９Ｈ。

ｍ）、　　１．６０．１．４０　（９Ｈ，ｓ）　。ＭＳ
　　（ＦＡＢ）　：ｍｌｅ　　６４０　　（Ｍ”　　＋
１）　　。

実施例７４ メチル（：ｆＮ−ＢＯＣ−リシル）−１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕カルボメトキ実施例７３の生成
物（６０■）を、標準的条件下、酢酸１当量含有ＭｅＯ
Ｈ（５ｍｌ　）中Ｐｄ／ｅ（１０％）で水素添加し、泡
状物として標題化合物（５１η）を得た。　ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ偽）：　８．５（３Ｈ，広いｓ　）、　　８．２−７
．６　（ｌ　Ｈ。

ｍ）、　　５．９−５．５（ＩＨ，ｍ）、　　４．５（
ＬＨ，ｍ）、　　　４．１（ＬＨ，広いｓ　）、　　３
．７　（６Ｈ，ｍ）、　　３．２−２．８　（４Ｈ。

ｍ）、、ＺＯ（３Ｈ，ｓ）、　　１．９０−．７（１９
Ｈ，ｍ）、　　１．４（９Ｈ，ｓ、）　　。　ＭＳ：　
　ｍｌｅ　　５０６　　（Ｍ　　　　＋１）　　。

実施例７５ メチルＩ：Ｎ−（Ｎ−（２−ナフチルオキシ）アセチル
−フェニルアラニル）−１−アミノ−２−シクロヘキシ
ルエチル〕カルボメトキ実施例７１の生成物（０，３９
５５’　）　　を２５℃で２時間トリフルオロ酢酸−Ｃ
Ｈ２Ｃ１，２（１：１　’Ｉ　（！ＩＭ）で処理した。

過剰の試薬を減圧除去し、泡状物として遊離アミンのト
リフルオロ酢酸塩を得、これを乾燥ＴＨＦ　（５、／　
）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ　（０，１２ゴ）で中和した。こ
のようにして得られた遊離アミンに（２−ナフチルオキ
シ）　６　ｇ　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（０，３１ｒ）を加え、混合物を２５℃で２４時間攪拌
した。得られた粗生成物を、溶媒の減圧除去後、酢酸エ
チル中２５％ヘキサンを用いてＭＰＬＣ＆こより精製し
た。収量０．３４９　　（６５％）（泡状物）。　ＭＳ
：　　Ｍ＋Ｈ＝６０９　。’　ＨＮＭＲ：　　７．８−
７．０　　（１２Ｈ，ｍ）。

６．９（ＩＨ，ｄ、、’Ｊ＝１５Ｈｚ）、　　４．９Ｑ
（ＩＨ，ｍ）、　　４．７−４．４　（３Ｈ，ｍ）、　
　３．８−３．６　ｆ６Ｈ，ｍ）、　　３．２５−２．
９　（４Ｈ。

ｍ）、　　３．０２．８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）
、　　１．９−０．７（１３Ｈ，ｍ）　。

実施例７６ メーＩＦ／Ｌ（Ｎ　−（Ｎ　−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミ
ノ−３−（２−ナフチル）プロピオニル−フェニルアラ
ニル）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕力ル
ポメトキシメチルホスフ実施例７１の生成物（０，４，
１）を２５℃で２．５時間ＣＨｉα、中５０％ＴＦＡ　
（５ｍＡ　）と反応させた。過剰の試薬を減圧除去し、
泡状物として相当するＴＦＡ塩を得た。上記塩を乾燥Ｔ
ＨＦ　（５ｍ／　）に溶解し、Ｅ　ｔ３　Ｎ　（０，，
１３＋＋＋ｊ）　　で処理し、しかる後Ｎ　−ＣＢＺ　
−２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（０
，３３９）、ＨＯＢＴ（０，１９９）及びＤＣＣ（０，
２１９）を加えた。

混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で１６時間攪拌し
た。反応混合物を濾過し、Ｆ液をＥｔＯＡｅ　（２０ｄ
　）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥（
乃Ｓ　Ｏ４）させた。溶媒を除去し、油状物として粗生
成物を得、酢酸エチル中２０％へキサンを用いてシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

収量０．４９９　（６９％）（泡状物）。　’　ＮＭＲ
（ＣＤαｓ）：　　８．２−７．０（１７Ｈ，ｍ）、　
　６．９−６．２（２Ｈ。

ｍ）、５．９−５．５　　（ＩＨ，、ｍ）、　　５．２
５−４．９０（４Ｈ，ｍ）。

４．８５−４．６（ＩＨ，ｍ、ＣＭ）、　　４．６−４
．２（３Ｈ，ｍ）。

３．８−３．３　　（６Ｈ）、　　３．０−２．６（２
Ｈ，ｍ）、　　１．９−０．７（ＩＩＨ，ｍ）。

実施例７７ メチル（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−３−（
２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ′−ＣＢＺ−リシル
）−１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕カルボメ
トキシメチルホス実施例７３の生成物（０，２３９）を
２５℃で５０％ＴＦＡ−ＣＨ２α、　　（２，５１ｎｔ
）により処理し、アミンの相当するトリフルフルオロア
セテート塩を前記のようにして得た。塩を乾燥ＴＨＦ（
４−）に溶解し、Ｅｔｓ　Ｎ　（０，０５ｒｎｔ）で中
和し、標準的条件下ＨＯＢＴ　（０，０７２５’　）及
びＤＣＣ（０，０８１２）存在で実施例１１の生成物（
０，１２！Ｍ）と話合させた。反応液を濾過し、ろ液を
飽和ＮａＨＣＯ１、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）さ
せた。溶媒を除去して油状物を得、酢酸エチル中２０％
へキサンを用いてＭＰＬＣにより精製した。収量０６２
１２　（６８％）。　’　ＨＮＭＲ：８．３−７．１　
（１７Ｈ，ｍ）、　　７．０−５．２　（４Ｈ，ｍ）、
　　５．１　（４Ｈ。

ｍ）、　　４．４−４．０（２Ｈ，ｍ）、　　４．５（
２Ｈ，ｍ）、　　３．８−３．４（６Ｈ，ｍ）、　　３
．１−２．８（４Ｈ，ｍ）、　　１．９−．６　　（１
９Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： Ａ−Ｅ−Ｇ 〔上記式中、 Ａは、水素又はＲ＿ａ−、Ｒ＿ｂＣＯもしくはＲ＿ｂＳ
   Ｏ＿２−であり、 ここでＲ＿ａ及びＲ＿ｂはアルキル、シクロアルキル、
   アリール、ヘテロ環式基、 ヘテロ環式アルキル、ヘテロ環式ア リール、アリールオキシアルキル、 ヘテロ環式アリールオキシアルキル、 アリールアルキル、ヘテロ環式アリ ールアルキル、ヘテロ環式オキシア ルキルであり、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂはアミノ、カルボキシ
   、アルコキシカルボニル、 ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン及 びアルコキシ基から選択される３種 以下の基で置換されていてもよく、 Ｅは、▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｇは、−Ｒ＾３又は▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、 上記式中、 Ｒ＾１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
   アルキル、シクロアルケニル、 シクロアルキルアルキル、アリール アルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環 式アルキル、ヘテロ環式アリールア ルキルであり、各基はアルキル、ハ ロゲン、アミノ及びアルコキシ基で 置換されていてもよく、 ｎは、０、１であり、 Ｒ＾２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキル、シクロア ルケニル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アリールアルキル、ヘテ ロ環式基、ヘテロ環式アルキルであ り、各基はアルキル、ヒドロキシ、 ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ及びアルコキシ基 で置換されていてもよく、 Ｒ＾３は、ＯＨ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ＾３＿ａ、ＮＲ＾３
   ＿ａＲ＾３＿ｂ、ＯＲ＾３＿ｃであり、ここでＲ＾３＿
   ａ、Ｒ＾３＿ｂ及びＲ＾３＿ｃは別々にアルキル、アル
   ケニル、ア ルキニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、シクロアルキルアルキ ル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル であり、各基はアミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、トリアル キルアンモニウム、ヒドロキシ、ア ルコキシ、アリールオキシ、アリー ルアルコキシ又はハロゲンから選択 される３種以下の基で置換されてい てもよく、Ｒ＾３＿ｃ更にＲ＾３＿ｄ−ＣＯ−Ｖ−ＣＲ
   ＾３＿ｅＲ＾３＿ｆであつてもよく、ここでＲ＾３＿ｄ
   はアルキル又はアリール；Ｒ＾３＿ｅ及びＲ＾３＿ｆは
   水素又はアルキル；Ｖは −Ｏ−又は−ＮＨ−であり、 Ｒ＾４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アリール、アリールアルキ ルであり、各基はアミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、トリア ルキルアンモニウム、ヒドロキシ、 アルコキシ、ハロゲンもしくはアル キル基又はＲ＾４＿ａ−ＣＯ−Ｖ−ＣＲ＾４＿ｂＲ＾４
   ＿ｃで置換されていてもよく、ここでＲ＾４＿ａは アルキル又はアリール；Ｒ＾４＿ｂ及びＲ＾４＿ｃは水
   素又はアルキル；Ｖは−Ｏ−又は −ＮＨ−であり、 Ｒ＾６は、Ｈ又はメチルであり、 Ｒ＾７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキル、シクロア ルケニル、アリール、シクロアルキ ルアルキル、アリールアルキル、ヘ テロ環式基、ヘテロ環式アルキル、 アリールオキシアルキル、ヘテロ環 式オキシアルキル、ヘテロ環式オキ シであり、各基はアミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、トリア ルキルアンモニウム、ヒドロキシ、 アルコキシ、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アルキルチオ、アリ ールチオ、チオール、グアニジノ、 カルボキサミド及びアルカノイルア ミノ基から選択される３種以下の基 で置換されていてもよく、 更に、ＮＲ＾８と一緒に結合する場合は、次式：▲数式
   、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等が
   あります▼　▲数式、化学式、表等があります▼ の環式アミノ酸であつてもよく、 ここで、Ｒ＾７＿ａは水素、フェニル、ヒドロキシフェ
   ニル；Ｘは−Ｓ−、−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ−Ｒ＾７＿
   ｂ；ｍは１又は２；Ｒ＾７＿ｂはシクロヘキシル、フェ
   ニルチオ；Ｗ及 びＺは単結合基又は−ＣＨ＿２−；Ｒ＾３は前記と同義
   であり、 Ｒ＾８は、水素、メチル及びシクロアルキル（シクロペ
   ンチル及びインダニルを 含む）であるが、但しＲ＾８がシクロア ルキルの場合、Ｒ＾６及びＲ＾７は水素であり、 Ｒ＾９は、ヒドロキシ、ＯＲ＾３＿ａ、−ＮＨ＿２、−
   ＮＨＲ＾３＿ａ、ＮＲ＾３＿ａＲ＾３＿ｂであり、ここ
   でＲ＾３＿ａ及びＲ＾３＿ｂは前記と同義であるが、但
   し、 Ａが存在しない場合、Ｒ＾９は ▲数式、化学式、表等があります▼であつてもよく、こ こでＲ＾３、Ｒ＾６及びＲ＾７は前記と同義である〕 で示される化合物及びその薬学上許容され る塩。 ２、１、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−
   シクロヘキシルエチル）２−カ ルボキシ−４−メチルペンチルホスフィ ン酸 ２、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カ ルボキシ−３−メチルブチルホスフィン 酸 ３、（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１− アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２ −カルボキシ−３−メチルブチルホスフ ィン酸 ４、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カ ルボメトキシ−４−メチルペンチルホス フィン酸 ５、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミ ノ−２−シクロヘキシルエチル）２−カ ルボキサミド−４−メチルペンチルホス フィン酸 ６、（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１− アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２ −（Ｎ−ベンジル）カルボキサミド−３ −メチルブチルホスフィン酸 ７、〔Ｎ−（２−フェニル）エチル−１− アミノ−２−シクロヘキシルエチル〕２ −カルボキシ−４−メチルペンチルホス フィン酸 ８、〔Ｎ−（Ｎ−ベンジル）カルボキサミ ドメチル−１−アミノ−２−シクロヘキ シルエチル〕２−カルボキシ−３−メチ ルブチルホスフィン酸 ９、〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フ ェニルエチル）−１−アミノ−２−シク ロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−３ −メチルブチルホスフィン酸 １０、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）カルボ メトキシメチルホスフィン酸 １１、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）カルボ キシメチルホスフィン酸 １２、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）カルボ キサミドメチルホスフィン酸 １３、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）２−カ ルボキシ−３−シクロヘキシルプロピル ホスフィン酸 １４、〔Ｎ−（３−フェニル）プロピオニル−１−アミ
   ノ−２−シクロヘキシルエチ ル〕２−カルボキシ−４−メチルペンチ ルホスフィン酸 １５、（Ｎ−フェノキシアセチル−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）２−カ ルボキシ−３−メチルブチルホスフィン 酸 １６、〔Ｎ−（４−アミノ）ブタノイル−１−アミノ−
   ２−シクロヘキシルエチル〕 ２−カルボキシ−３−メチルブチルホス フィン酸 １７、（Ｎ−ナフチルオキシアセチル）−１−アミノ−
   ２−シクロヘキシルエチル） ２−カルボキシ−３−メチルブチルホス フィン酸 １８、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）２−カ ルボキシ−４−メチルペンチルホスフィ ン酸メチル １９、（Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル）カルボ メトキシメチルホスフィン酸メチル ２０、〔Ｎ−（３−フェニル）プロピオニル−１−アミ
   ノ−２−シクロヘキシルエチ ル〕２−カルボメトキシ−３−メチルブ チルホスフィン酸エチル ２１、〔Ｎ−（１−カルボエトキシ−５−アミノペンチ
   ル）−１−アミノ−２−シク ロヘキシルエチル〕２−カルボキシ−３ −メチルブチルホスフィン酸 ２２、〔Ｎ−（１−カルボベンズオキシ−５−アミノペ
   ンチル）−１−アミノ−２− シクロヘキシルエチル〕２−カルボエト キシ−３−メチルブチルホスフィン酸 ２３、〔Ｎ−カルボベンズオキシ−１−アミノ−２−シ
   クロヘキシルエチル〕２− （Ｎ−（ｍ−アミノメチル）ベンジル） カルボキサミド−３−メチルブチルホス フィン酸 から選択される特許請求の範囲第１項記載 の化合物。 ３、２４、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキ
   シルエチル）２−カルボキシ−４− メチルペンチルホスフィン酸 ２５、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ４−メチルペンチルホスフィン酸 ２６、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ４−メチルペンチルホスフィン酸メチル ２７、（Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ４−メチルペンチルホスフィン酸メチル ２８、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
   カルボメトキシ−４−メチル ペンチルホスフィン酸臭化水素酸塩 ２９、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）２−
   カルボメトキシ−４−メチル ペンチルホスフィン酸メチル臭化水素酸 塩 ３０、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ４−メチルペンチルホスフィン酸トリメ チルアセトキシメチル ３１、（Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ４−メチル−（Ｅ）−２−ペンテニルホス フィン酸メチル ３２、（Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ４−メチル−（Ｚ）−２−ペンテニルホス フィン酸メチル ３３、（Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボキシ−４− メチル−（Ｅ）−２−ペンテニルホスフィ ン酸 ３４、（Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボキシ−４− メチル−（Ｚ）−２−ペンテニルホスフィ ン酸 ３５、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）２−カルボメトキシ− ３−シクロヘキシルホスフィン酸メチル ３６、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−シクロヘキシル
   エチル）カルボメトキシメチル ホスフィン酸メチル ３７、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）カル
   ボメトキシメチルホスフィン 酸 ３８、（１−アミノ−２−シクロヘキシルエチル）カル
   ボメトキシメチルホスフィン 酸メチル塩酸塩 ３９、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−３−メチルブチル）
   カルボメトキシメチルホスフィ ン酸メチル ４０、（Ｎ−ＣＢＺ−１−アミノ−２−フェニルエチル
   ）２−カルボメトキシ−３−フ ェニルプロピルホスフィン酸メチル ４１、（１−アミノ−２−フェニルエチル）２−カルボ
   メトキシ−３−フェニルプロ ピルホスフィネート から選択される特許請求の範囲第１項記載 の化合物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有する高血
   圧治療用医薬組成物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び他の血圧降
   下剤を含有する高血圧治療用医 薬組成物。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効量投与す
   ることによる高血圧の治療方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物及び他の血圧降
   下剤を有効量投与することによ る高血圧の治療方法。 ８、投与方式が経口である特許請求の範囲第６項記載の
   方法。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効量投与す
   ることによるレニンの阻害方法。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効量投与
   することによるうつ血性心不全の 治療方法。