DE68925240T2

DE68925240T2 - Phosphinsäure-Derivate

Info

Publication number: DE68925240T2
Application number: DE68925240T
Authority: DE
Inventors: Takehiro Fukami; Kiyofumi Ishikawa; Kyoko Nakamichi; Hiroshi Takezawa
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1989-06-20
Publication date: 1996-06-13
Anticipated expiration: 2009-06-21
Also published as: EP0347840A3; DE68925240D1; CA1327199C; KR0150783B1; EP0347840A2; EP0347840B1; US4988681A; KR910000765A

Description

Die Erfindung betrifft Phosphinsäurederivate und insbesondere neue Phosphinsäurederivate mit einer hemmenden Aktivität gegenüber Dipeptidase. Sie werden in Kombination mit Carbapenem- oder Penemantibiotika verwendet. Die Erfindung betrifft auch synthetische Zwischenprodukte davon und ihre Verwendung.
Carbapenem- oder Penemantibiotika haben ein breites antibakterielles Spektrum und eine starke bakterizide Aktivität, die bei herkömmlichen Antibiotika nicht gesehen werden. Weiterhin sind sie gegenüber durch Bakterien erzeugte β- Lactamasen stabil. Die Carbapenem- und Penemantibiotika sind daher dadurch charakterisiert, daß sie mit herkömmlichen β- Lactamantibiotika keine Kreuzresistenz zeigen. Der Wirkungsmechanismus dieser neue Antibiotika besteht in der spezifischen Hemmung der Biosynthese des Zellwand-Peptidglycans in Bakterien. Da dieser der gleiche wie bei herkömmlichen β- Lactamantibiotika, wie Penicillinen und Cephalosporinen, ist, sind auch diese neuen Antibiotika hochsicher.
Diese Antibiotika sind im allgemeinen in Gegenwart von durch Bakterien erzeugten β-Lactamasen stabil, haben aber den gemeinsamen Nachteil, daß sie für eine Inaktivierung durch Säugetier-Dipeptidase, d.h. Dehydropeptidase-I (abgekürzt "DHP-I") empfänglich sind.
Die erste Lösung dieses Problems wurde durch die Verwendung von Imipenem, eines Carbapenemantibiotikums, in Kombination mit Cilastatin, das ein selektiver DHP-I-Hemmer ist, erzielt. Es wurde gezeigt, daß diese kombinierte Verwendung die Wiedergewinnung des Imipenems im Urin stark verbessert und daß sie ihre potentielle Nierentoxizität verhindert [J. Antimicrob. Chemother., Bd. 12, Ergänzung D, S. 1-35 (1983) und Chemotheraphy, Bd. 33 (S-4), S. 217-226 (1985)]. Weiterhin sind hinsichtlich von DHP-I-Hemmern und Mitteln zur Verminderung der Nierentoxizität von Carbapenem- und Penemantibiotika einige Vorschläge gemacht worden (vgl. z.B. US-PS 4 715 994 und EP-OSen 248 565, 161 546, 72 014, 49 389, 28 778 und 10 573).
Die in den oben genannten Literaturstellen beschriebenen DHP-I-Hemmverbindungen mit Einschluß von Cilastatin haben aber nicht immer eine zufriedenstellende Wirkungsdauer, und sie zeigen bei oraler Verabreichung keine genügende Aktivität.
Die benannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um das Problem der in der Literatur beschriebenen Verbindungen mit Einschluß von Cilastatin zu lösen. Diese Untersuchungen haben zu der Entdeckung geführt, daß Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [I] eine lange Wirkungsdauer in vivo haben und daß sie selbst bei oraler Verabreichung eine DHP-I-Hemmaktivität zeigen.
Durch die Erfindung wird daher ein Phosphinsäurederivat der allgemeinen Formel
worin R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxy-Niedrigalkyloxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, die durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Niedrigalkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom steht;
R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine 1-(Niedrigalkylcarbonyloxy)niedrigalkylgruppe, eine Phthalidylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylmethylgruppe oder eine 1-(5-Niedrigalkyl- oder Phenyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)niedrigalkylgruppe steht; und
A eine Gruppe der Formel
worin R3a für eine Phenylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, gegebenenfalls substituiert durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxylgruppe, eine di-niedrig-alkylsubstituierte Aminogruppee, eine N-Methyl-N-carboxymethylaminogruppe, eine Phenylthiogruppe, eine Triazolylthiogruppe, eine Carboxy-Niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylthiogruppe, eine Pyridylthiogruppe, ggf. substituiert durch eine Hydroxylgruppe, eine Imidazolylthiogruppe, ggf. substituiert durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxyniedrigalkylthiogruppe, eine Aminoniedrigalkylthiogruppe oder eine 2-Amino-2-carboxyethylthiogruppe steht und die Doppelbindung bei A Z-Konfiguration aufweist,
oder eine Gruppe der Formel
worin R4a für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
darstellt, bereitgestellt.
Durch die Erfindung werden weiterhin Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung der Formel [I] geeignet sind,
worin R¹, R3a und A wie oben definiert sind; R²&sup0; und R&sup5;&sup0; gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe stehen; und R²&sup4; und R&sup5;&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R²&sup4; und R&sup5;&sup5; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder Salze davon bereitgestellt.
Die Erfindung betrifft auch Verwendungen eines Phosphinsäurederivats der allgemeinen Formel [I] oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Nachstehend werden die verschiedenen Bezeichnungen bezüglich des Umfangs der Erfindung, wie hierin beschrieben, anhand von speziellen Beispielen definiert.
Die Bezeichnung "niedrig" zur Qualifizierung einer Gruppe oder einer Verbindung bedeutet, daß die so qualifizierte Gruppe oder Verbindung nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome besitzt.
Beispiele für die "Alkylgruppe, die substituiert sein kann" sind lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylgruppen, die durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Habgenatomen (wie Chlor, Fluor oder Brom), Niedrigcycloalkylgruppen (wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), (Niedrig)alkoxy(niedrig)alkyloxygruppen (wie Methoxymethyloxy, Ethoxymethyloxy, 2-Methoxyethyloxy, 1- Methoxyethyloxy, 1-Ethoxyethyloxy oder 2-Ethoxyethyloxy) und einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann. Spezielle Beispiele für solche Alkylgruppen oder substituierte Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Cyclopropylmethyl-, 3- Cyclopropylpropyl-, 4-Cyclopropylbutyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 3-Chlorpropyl-, 3- Brompropyl-, 3-Fluorpropyl-, 4-Chlorbutyl-, 4-Brombutyl-, 4- Fluorbutyl-, 5-Chlorpentyl-, 5-Brompentyl-, 5-Fluorpentyl-, 6-Chlorhexyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl-, 3-Methoxymethyloxypropyl-, 4-Methoxymethyloxybutyl-, 5-Methoxymethyloxypentyl- und 6-Methoxymethyloxyhexylgruppen.
Beispiele für die "Cycloalkylgruppe, die substituiert sein kann" sind Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, die durch 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus Niedrigalkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl), Halogenatomen (wie Chlor, Brom oder Fluor), eine Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe, substituiert sein können. Spezielle Beispiele für solche Cycloalkylgruppen und substituierte Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Dimethylcyclopropyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2,5-Dimethylcyclopentyl-, 2,2,5,5-Tetramethylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, 2-Hydroxycyclopentyl-, 3-Hydroxycyclopentyl-, 2-Chlorcyclopentyl-, 3-Chlorcyclopentyl-, 2-Fluorcyclopentyl-, 3-Fluorcyclopentyl-, 2-Methylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, 2,2,6,6-Tetramethylcyclohexyl-, 3,3-Dimethylcyclohexyl-, 4,4-Dimethylcyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 2-Chlorcyclohexyl-, 3-Chlorcyclohexyl-, 4-Chlorcyclohexyl-, 2-Bromcyclohexyl-, 3-Bromcyclohexyl-, 4-Bromcyclohexyl-, 2-Fluorcyclohexyl-, 3-Fluorcyclohexyl-, 4-Fluorcyclohexyl-, 2- Hydroxycyclohexyl-, 3-Hydroxycyclohexyl-, 4-Hydroxycyclohexyl-, 2-Carboxycyclopropyl-, 2-Carboxycyclobutyl-, 3-Carboxycyclobutyl-, 2-Carboxycyclopentyl-, 3-Carboxycyclopentyl-, 2-Carboxycyclohexyl-, 3-Carboxycyclohexyl und 4- Carboxycyclohexylgruppen.
Die "Niedrigalkylgruppe" kann linear oder verzweigt sein. Sie schließt Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen ein.
Beispiele für "Aralkylgruppe, die substituiert sein kann" sind Aralkylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl- und 4-Phenylbutylgruppen, die durch 1 bis 2 (vorzugsweise 1) Substituenten, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus Niedrigalkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl oder tert-Butyl), Halogenatomen (wie Chlor, Brom oder Fluor) und einer Hydroxylgruppe substituiert sein können. Spezielle Beispiele für solche Aralkylgruppen und substituierten Aralkylgruppen sind 2-Methylbenzyl-, 2,6-Dimethylbenzyl-, 4-Methylbenzyl-, 3,4-Dimethylbenzyl-, 2,4-Dimethylbenzyl, 4-Ethylbenzyl-, 4-Propylbenzyl-, 4-Butylbenzyl-, 4- tert-Butylbenzyl-, 4-Butylphenethyl-, 4-tert-Butylphenethyl-, 3-(4-Butylphenyl)propyl-, 3-(4-tert-Butylphenyl)propyl-, 4-(4-Butylphenyl)butyl-, 4-(4-tert-Butylphenyl)butyl-, 4-Hydroxybenzyl-, 3-Hydroxybenzyl-, 4-Hydroxyphenethyl-, 3-(4-Hydroxyphenyl)propyl-, 4-(4-Hydroxyphenyl)butyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 4- Chlorphenethyl-, 4-Fluorphenethyl-, 3-(4-Chlorphenyl)propyl- und 4-(4-Chlorphenyl)butylgruppen.
Der "Esterrest, der dazu im Stande ist, einen in vivo hydrolysierbaren nicht-toxischen Ester zu bilden" schließt beispielsweise übliche, nicht-toxische Esterreste, wie 1- (Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, Phthalidyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl, 1-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethyl und (5-Phenyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl)methyl ein.
Beispiele für das "Halogenatom" sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Beispiele für die "Arylthiogruppe" sind Arylthiogruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenylthio-, 1-Naphthylthio- und 2-Naphthylthiogruppen.
Beispiele für die "Heteroarylthiogruppe, die substituiert sein kann" sind Heteroarylthiogruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, wie 2-Pyridylthio-, 3-Pyridylthio-, 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 1,2,3-Triazol-4-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, Thiazol-2-ylthio-, Thiazol-4-ylthio-, Thiazol-5-ylthio-, Oxazol-2-ylthio, Oxazol-4-ylthio und Oxazol-5-ylthiogruppen, die durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, einer Hydroxylgruppe und einer Aminogruppe, substituiert sein können. Spezielle Beispiele für solche Heteroarylthiogruppen und substituierte Heteroarylthiogruppen sind 2- Pyridylthio-, 3-Pyridylthio-, 4-Pyridylthio-, 3-Hydroxy-2- pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1-Methyl-2-imidazolylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2- ylthio-, 1,2,3-Triazol-4-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1- Methyltetrazol-5-ylthio-, Thiazol-2-ylthio-, 2-Aminothiazol- 4-ylthio-, 2-Aminothiazol-5-ylthio-, 2-Aminoxazol-4-ylthio- und 2-Aminoxazol-5-ylthiogruppen.
Beispiele für die "Alkylthiogruppe, die substituiert sein kann" sind Niedrigalkylthiogruppen, wie Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio- und Butylthiogruppen, die durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe und Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppen, substituiert sein können.
Beispiele für die "Aminogruppe, die substituiert sein kann" sind eine Aminogruppe, die durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus Niedrigalkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl), Carboxyniedrigalkylgruppen (beispielsweise Carboxymethyl), Aralkyloxycarbonyl-niedrigalkylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonylmethyl) und Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylgruppen (wie Ethoxycarbonylmethyl), substituiert sein können.
Beispiele für die "Niedrigalkoxycarbonylgruppe" sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppen.
Beispiele für die "Arylgruppe, die substituiert sein kann" sind einkernige oder mehrkernige Arylgruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl- und Naphthylgruppen, die durch 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus der Klasse, bestehend aus Niedrigalkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl), Halogenatomen (wie Chlor, Fluor oder Brom), einer Hydroxylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer Carboxylgruppe, Niedrigalkoxygruppen (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy) und Niedrigalkylthiogruppen (wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Butylthio), substituiert sein können. Spezielle Beispiele für solche Arylgruppen oder substituierte Arylgruppen sind Phenyl-, 1- Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 2- Methylphenyl-, 2-Methyl-1-naphthyl-, 4-Methyl-1-naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-, 4-Ethylphenyl-, 6-Ethyl-2-naphthyl-, 4-Propylphenyl-, 6-Propyl-2-naphthyl-, 6-Isopropyl-2- naphthyl-, 4-Isopropylphenyl-, 4-Butylphenyl-, 6-Butyl-2- naphthyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 4-Mercaptophenyl-, 4-Hydroxy-1-naphthyl-, 6- Hydroxy-2-naphthyl-, 4-Mercapto-1-naphthyl-, 6-Mercapto-2- naphthyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methoxy-1-naphtyl-, 6- Methoxy-2-naphthyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 2- Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Bromphenyl-, 6-Chlor-2- naphthyl-, 6-Fluor-2-naphthyl-, 4-Brom-1-naphthyl-, 6-Brom- 2-naphthyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3,4- Dichlorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3,4-Dibromphenyl- und 3,5-Dibromphenylgruppen.
Eine mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel [I] umfaßt solche der Formel [I], worin
R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, die durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Niedrigalkylgruppen substituiert sein kann;
oder eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstoffatom steht;
R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine 1-(Niedrigalkylcarbonyloxy)niedrigalkylgruppe, eine Phthalidylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylmethylgruppe oder eine 1-(5-Niedrigalkyl- oder Phenyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)niedrigalkylgruppe steht; und
A eine Gruppe der Formel
worin R3b für eine Phenylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Phenylthiogruppe, eine 1,2,3-Triazol-4- ylthiogruppe, eine Carboxy-niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylthiogruppe, eine 3- Hydroxy-2-pyridylthiogruppe, eine 1-Methyl-2-imidazolylthiogruppe, eine Hydroxyniedrigalkylthiogruppe oder eine 2-Amino-2-carboxyethylthiogruppe; steht und die Doppelbindung bei A Z-Konfiguration aufweist,
oder eine Gruppe der Formel
worin R4a für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
darstellt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel [I] umfaßt solche der Formel [I], worin
R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, die durch 1 bis 2 Niedrigalkylgruppen substituiert sein kann; oder eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht;
R² für ein Wasserstofffatom steht;
R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylcarbonyloxymethylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; und
A eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R3c für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und die Doppelbindung bei A Z-Konfiguration aufweist.
Spezielle Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [I] sind
(Z)-2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure,
Z-(3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-dodecensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4-methyl-2-pentensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-methyl-2- hexensäure,
(Z)-3-Cyclopropyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclopentyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-phenyl-2-pentensäure,
(Z)-6-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,
(Z)-8-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)-methyl-2- octensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-heptendisäure,
(Z)-3-Cyclopropyl-2-(2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(Cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclopropylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclopentylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-phenylthio-2- hexensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1,2,3-triazol-4- yl)thio-2-hexensäure,
(Z)-8-Carboxymethylthio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-8-methoxycarbonylmethylthio-2-octensäure,
(Z)-6-(3-Hydroxy-2-pyridyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,
(Z)-6-[(L)-2-Amino-2-carboxyethyl]thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1-methylimidazol-2-yl)thio-2-hexensäure,
(Z)-8-(3-Hydroxy-2-pyridyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure,
2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropionsäure,
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(Z)-3-cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat,
Phthalidyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat,
Pivaloyloxymethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat,
1-Acetoxyethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-[hydroxy-(4-methoxymethoxybutyl)phosphinoyl]methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxy-(4-hydroxybutyl)phosphinoyl]methylpropensäure,
(Z)-2-(4-Chlorbutylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hexylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4,4-dimethyl-2- pentensäure,
(Z)-2-(Benzylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-6-Dimethylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- hexensäure,
(Z)-6-Carboxymethylmethylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,
(Z)-8-Dibutylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- octensäure,
(Z)-6-(2-Aminoethyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,
(Z)-6-(2-Hydroxyethyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,
3-Cyclohexyl-2-(hexylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure,
3-Cyclohexyl-2-(ethylhydroxyphosphinyl)methylpropionsäure,
3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropionsäure,
3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropionsäure,
3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure,
3-Cyclohexyl-2-(2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure,
(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopentylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-3-Cyclopentyl-2-(cyclopentylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(2-Cyclohexylethylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclopropylpropensäure,
(Z)-3-Cyclopropyl-2-(hydroxyphenethylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-8-phenyl-2- octensäure,
(Z)-4-Cyclopropyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- butensäure,
(Z)-4-Cyclopentyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- butensäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-decendisäure,
(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4-methyl-2- heptendisäure,
(Z)-3-(4-Carboxycyclohexyl)-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,
(Z)-5-Cyclopropyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- pentensäure, und
(Z)-3-Cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopentyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropensäure.
Die Verbindungen der Formel [I] können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. Beispiele für solche Salze sind Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Calcium. Spezielle Beispiele sind das Dinatriumsalz von (Z)-3-Cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure, das Calciumsalz von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure, das Dinatriumsalz von (Z)-3-Cyclohexyl-2- (2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure und (Z)-8-Dibutylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl- 2-octensäurehydrochlorid.
Die stereochemische Beziehung um die Doppelbindung von A, die eine Gruppe der Formel
in der Formel [I] bedeutet, wird durch das Prefix Z oder E gemäß den IUPAC-Regeln für die Nomenklatur der organischen Chemie, Abschnitt E: Stereochemie (Empfehlungen 1974) [Pure and Applied Chemistry, Bd. 45, S. 11-30 (1976)] ausgedrückt. Speziell wird R³a, das in der Sequenz gegenüber R3a und einem an ein Kohlenstoffatom der Doppelbindung gebundenes Wasserstoffatom Sequenz-bevorzugt wird, mit der Gruppe
die gegenüber dieser Gruppe und der an ein anderes Kohlenstoff atom der Doppelbindung gebundene Gruppe COR&sup5; nach der Sequenzregel bevorzugt ist, verglichen. Wenn zwei auf der gleichen Seite der Referenzebene liegen, dann wird das Prefix Z verwendet. Wenn sie auf entgegengesetzten Seiten der Ebene angeordnet sind, dann wird das Prefix E verwendet.
Nachstehend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem beliebigen der folgenden Synthesewege 1 bis 9 hergestellt werden. Syntheseweg 1
In den obigen Formeln sind R¹ und R3a wie oben definiert. R²², R&sup5;² und R&sup6; können gleich oder verschieden sein und jeweils eine Niedrigalkylgruppe darstellen. M steht für ein Kation, wie ein Lithium, Natrium, Kalium oder Triethylammoniumion. Syntheseweg 2 Halogenwasserstoff
In den Formeln sind R¹, R3a, R²&sup0; und R&sup5;&sup0; wie oben definiert. R&sup5;³ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe. Syntheseweg 3 Katalysator
In den Formeln sind R¹, R²&sup0;, R3a und R&sup5;&sup0; wie oben definiert. Syntheseweg 4 Base
In den Formeln sind R¹, R²², R3a und R&sup5;² wie oben definiert. Syntheseweg 5 Base
In den Formeln sind R¹, R²&sup0; und R&sup5;&sup0; wie oben definiert. R³² steht für einen Arylteil in einer "Arylthiogruppe", einen ggf. substituierten Heteroarylteil in einer "Heteroarylthiogruppe, die substituiert sein kann" oder einen ggf. substituierten Alkylteil in einer "Alkylthiogruppe, die substituiert sein kann", und X steht für eine Gruppe der Formel
worin R³¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, oder eine Cycloalkylengruppe; und L steht für eine Austrittsgruppe, wie ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine Toluolsulfonyloxygruppe. Die stereochemische Beziehung um die Doppelbindung in der Verbindung der Formel [XVI] und der Verbindung der Formel [XVIII] ist Z, E oder Z plus E. Syntheseweg 6
In den obigen Formeln sind R¹, R²&sup0;, R&sup5;&sup0;, X und L wie oben definiert. R³³ und R³&sup4; können gleich oder verschieden sein und stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten in einer ggf. substituierten Aminogruppe. Die stereochemische Beziehung um die Doppelbindung in der Verbindung der Formel [XVI] und der Verbindung der Formel [XX] ist Z, E oder Z plus E. Syntheseweg 7 H/Katalysator
In den Formeln sind R¹, R²&sup0;, R4a und R&sup5;&sup0; wie oben definiert.
Die stereochemische Beziehung um die Doppelbindung in der Verbindung der Formel [XXI] ist Z, E oder Z plus E. Syntheseweg 8 saurer Katalysator
In den Formeln sind R¹, R²&sup0;, R&sup5;&sup0; und A wie oben definiert. R²³ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, und R&sup5;² steht für eine Niedrigalkylgruppe. Syntheseweg 9 Base
In den Formeln sind R¹, R²&sup0;, A und L wie oben definiert, und R&sup5;&sup4; ist ein Esterrest, der dazu im Stande ist, einen in vivo hydrolysierbaren nicht-toxischen Ester zu bilden, wie auf Seite 7, Z. 28 bis Seite 8, Z. 4 beschrieben.

Syntheseweg 1

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [IV] aus der Verbindung [II] und der Verbindung [III] kann in der Weise durcheführt werden, daß die Verbindung [II] sich mit der Verbindung [III] in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, bei -78ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0ºC bis Raumtemperatur, über einen Zeitraum von 10 min bis 24 h, vorzugsweise 30 min bis 2 h, in Gegenwart einer Base, umsetzen gelassen wird. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und tert-Butylakohol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; aprotische dipolare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und Gemische davon. Die bei dieser Reaktion verwendete Base kann beispielsweise Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid, Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid sein.
Die verwendete Menge der Verbindung [III] ist 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,2 mol, pro mol der Verbindung [II].
Die so hergestellte Verbindung [IV] kann für die Umsetzung in der nächsten Stufe mit der Verbindung [V] ohne Isolierung und Reinigung verwendet werden. Wenn erforderlich, ist es möglich, sie als protonenaddierte Verbindung [IV'] zu isolieren und zu reinigen und für die Umsetzung mit der Verbindung [V] in Gegenwart der obigen Base einzusetzen.
Die Stufe der Herstellung der Verbindungen [VI] und [VII], den Z- und E-Isomeren des Olefins, kann in der Weise durchgeführt werden, daß man 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,8 bis 3 mol, pro mol der Verbindung [II], der Verbindung [V] zu dem Reaktionsgemisch nach der Umsetzung der Verbindung [II] mit der Verbindung [III] gibt (wenn die Verbindung [IV] ohne vorherige Isolierung und Reinigung verwendet wird) und daß man das Gemisch 1 h bis 7 Tage lang, vorzugsweise 3 h bis 24 h lang, bei -78ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise -50ºC bis Raumtemperatur, stehen läßt. Im Falle der Isolierung und Reinigung der Verbindung [IV] wird eine Säure zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Verbindung [IV'] wird isoliert und durch Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie (beispielsweise unter Verwendung von Silicagel), Dünnschichtchromatographie oder durch Kombinationen dieser Verfahrensweisen gereinigt. In diesem Fall kann die Reaktion in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [IV'] in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, auflöst, eine Base zusetzt, weiterhin 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,8 bis 3 mol, pro mol der Verbindung [IV'], der Verbindung [V] zusetzt, und daß man das Gemisch bei -78ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise -50ºC bis Raumtemperatur, 1 h bis 7 Tage, vorzugsweise 3 h bis 24 h lang, hält. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und tert-Butylalkohol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; aprotische dipolare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für die Base sind Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid, Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid. Die Verbindung [VI] und die Verbindung [VII], die Z- und E- Isomere des Olefins sind, können durch solche Verfahrensweisen, wie Silicagelsäulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie, getrennt werden.
Die Stufe der Herstellung der Verbindung [VIII] aus der Verbindung [VI] durch gleichzeitige Durchführung der Hydrolyse ihres Carbonsäureesters und Phosphinsäureesters kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [VI] mit mindestens 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung [VI] eines Alkalis, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Tetramethylammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt (wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon) bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 h lang behandelt, oder daß man die Verbindung [VI] mit Wasser und einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, in dem oben genannten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 h lang behandelt.
Die Stufe der Herstellung der Verbindung [IX] aus der Verbindung [VI] durch Hydrolyse ihres Carbonsäureesters kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [VI] mit 0,5 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, pro Äquivalent der Verbindung [VI] eines Alkalis, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon, bei 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 0ºC bis Raumtemperatur, 30 min bis 24 h lang behandelt.
Die Stufe der Herstellung der Verbindung [VIII] aus der Verbindung [IX] durch Hydrolyse ihres Phosphinsäuresters kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Herstellung der Verbindung [VIII] aus der Verbindung [VI].
Die Stufe der Herstellung der Verbindung [X] aus der Verbindung [VI] durch Entesterung ihres Phosphinsäureesters kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [VI] mit mindestens 1 Äquivalent pro Äquivalent der Verbindung [VI] eines Halogenwasserstoffs, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Butylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 h lang behandelt. Alternativ kann diese Entesterung in der Weise bewirkt werden, daß man 1 mol der Verbindung [VI] mit 1 bis 10 mol eines Halogensilans, wie Bromtrimethylsilan, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, bei 0ºC bis Raumtemperatur 1 bis 24 h lang behandelt, und anschließend das Reaktionsgemisch mit Wasser bei 0ºC bis Raumtemperatur 10 min bis 1 h lang behandelt.
Die Stufe der Herstellung der Verbindung [VIII] aus der Verbindung [X] durch Hydrolyse ihres Carbonsäureesters kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Stufe der Herstellung der Verbindung [VIII] aus der Verbindung [VI].
Die so hergestellte Verbindung [VIII] kann unter Verwendung von Reinigungsmaßnahmen, die auf diesem Gebiet gewöhnlich durchgeführt werden, gereinigt werden, wie beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie (Silicagel, Aluminiumoxid, Ionenaustauscherharz, etc.), Dünnschichtchromatographie oder einer Kombination davon.
Ein Salz der Verbindung [VIII] kann durch Einwirkung eines Alkalis, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid auf die Verbindung [VIII] in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon, gebildet werden. Wenn die Entesterungsreaktion der Verbindung [VI], der Verbindung [IX] oder der Verbindung [X] in Gegenwart eines Alkalis durchgeführt wird, dann kann das Salz der Verbindung [VIII] direkt aus dem geeigneten ausgewählten Reaktionslösungsmittel kristallisiert und somit isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung [VIII] kann auch in der Weise hergestellt werden, daß man ein Gemisch aus Verbindung [VI] und Verbindung [VII] ohne Trennung nach einer Methode der EZ-Isomerisierung, wie in dem Syntheseweg 2 oder 3 gezeigt, behandelt und das Produkt einer Hydrolysereaktion unterwirft, oder daß man es zuerst der Hydrolysereaktion unterwirft und sodann das Produkt nach einer Olefinisomerisierungsmethode behandelt.
Die Verbindung [II], die Ausgangsverbindung beim Syntheseweg 1, kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch die Methoden, die in M.I. Kabchnik et al., Doklady Akad. Nauk S.S.S.R., Bd. 125, S. 1260 (1959); Chemical Astracts, Bd. 53, 21752f (1959), M. Sander, Chem. Ber., Bd. 93, S. 1220 (1960) beschrieben werden.

Syntheseweg 2

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XII] aus der Verbindung [XI] auf dem Weg über die Olefinisomerisierung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XI] mit einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Essigsäure, Ethylacetat, Butylacetat, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Acetontril, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur bis 200ºC 30 min bis 72 h lang behandelt. Wenn zu diesem Zeitpunkt ein wasserhaltiges Lösungsmittel verwendet wird, dann kann zur gleichen Zeit der Carbonsäureester hydrolysiert werden. Wenn zu diesem Zeitpunkt ein Alkohol oder Esterlösungsmittel verwendet wird, dann kann die Veresterungs- oder Esteraustauschrekation der Carbonsäure oder des Carbonsäureesters zur gleichen Zeit durchgeführt werden. Wenn R&sup5;³ in der Verbindung [XII] eine Niedrigalkylgruppe ist, dann kann die Verbindung [VIII] in der Weise hergestellt werden, daß man die im Syntheseweg 1 beschriebene Hydrolysereaktion durchführt.

Syntheseweg 3

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XIII] aus der Verbindung [XI] auf dem Wege über die Olefinisomerisierung kann beispielsweise dadurch durchgeführt werden, daß man die Verbindung [XI] mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie Palladiumkohle, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie z.B. Methanol, Ethanol, Essigsäure, Ethylacetat oder einem Gemisch davon, bei 0 bis 50ºC unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 atm 30 min bis 8 h lang behandelt. Wenn eine Gruppe oder beide Gruppen R²&sup0; und R&sup5;&sup0; in der Verbindung [XIII] Niedrigalkylgruppen sind, dann kann die Verbindung [VIII] durch Entesterung des Carbonsäureesters und/oder des Phosphinsäureesters, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Syntheseweg 4

Die Stufe der Herstellung der Verbindungen [X] und [XV] die die Z- und E-Isomeren des Olefins sind, aus der Verbindung [XIV] und der Verbindung [V] kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktion in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, bei -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 30 min bis 7 Tage lang durchführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind Alkohole, wie Ethanol und tert- Butylalkohol; Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; und Gemische davon. Die verwendete Menge der Verbindung [V] beträgt 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,2 mol, pro mol der Verbindung [XIV].
Die so hergestellten Verbindungen [X] und [XV] können isoliert und durch Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie (z.B. Silicagel), Dünnschichtchromatographie oder Kombinationen davon gereinigt werden.
Wenn die Verbindung [X] bei den im Syntheseweg 1 beschriebenen Hydrolysebedingungenen behandelt wird, dann wird die Verbindung [VIII] erhalten. Wenn die Verbindung [XV] bei einer der EZ-Isomerisierungsbedingungen behandelt wird, die im Syntheseweg 2 oder 3 beschrieben werden, und wenn anschließend eine Hydrolyse durchgeführt wird, dann wird die Verbindung [VIII] erhalten. Die Verbindung [VIII] kann auch dadurch erhalten werden, daß man ein Gemisch der Verbindungen [X] und [XV] ohne Isolierung nach einer der EZ-Isomerisierungsbedingungen, die im Syntheseweg 2 oder 3 beschrieben worden sind, behandelt und anschließend eine Hydrolyse durchführt, oder daß man zuerst die Hydrolyse durchführt und dann das Produkt bei einer der Olefinisomerisierungsbedingungen behandelt.
Die Verbindung [XIV], die Ausgangsverbindung beim Syntheseweg 4, kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach den Methoden, die in A.N. Pudovik et al., Izv. Akad. Nauk S.S.S.R., Otd. Khim. Nauk 902 (1952); Chemical Abstracts, Bd. 47, 10469c (1953) und J.K. Thottathil, Tetrahedron Letters, Bd. 25, S. 4737 (1984) beschrieben werden.

Syntheseweg 5

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XVIII] aus der Verbindung [XVI] und der Verbindung [XVII] kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, bei -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 1 bis 48 h durchführt. Beispiele für die Base sind Triethylamin, 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, Tetramethylammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kai iumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumtert-butoxid, Natriumhydrid oder Butyllithium. Das Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch davon sein.
Die verwendete Menge der Verbindung [XVII] beträgt 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,5 mol, pro mol der Verbindung [XVI]. Wenn in der Verbindung [XVIII] die Konfiguration des Olefins E oder Z plus E ist, dann kann die Verbindung [XVIII], bei der die Konfiguration des Olefins Z ist, nach einem Verfahren hergestellt werden, das im Syntheseweg 2 oder 3 beschrieben worden ist. Wenn eine Gruppe oder beide Gruppen R²&sup0; und R&sup5;&sup0; Niedrigalkylgruppen sind, dann kann die obige Verbindung den im Syntheseweg 1 beschriebenen Entesterungsbedingungen unterworfen werden.

Syntheseweg 6

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XX] aus der Verbindung [XVI] und der Verbindung [XIV] kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch davon, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 0 bis 200ºC über 1 h bis 7 Tage, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, vornimmt. Die verwendete Menge der Verbindung [XIX] beträgt 0,5 bis 100 mol, vorzugsweise 1 bis 20 mol, pro mol der Verbindung [XVI]. Wenn in der Verbindung [XX] die Konfiguration des Olef ins E oder Z plus E ist, dann kan die Verbindung [XX], bei der das Olefin die Z-Konfiguration hat, nach einer Methode hergestellt werden, die im Syntheseweg 2 oder 3 beschrieben worden ist. Wenn eine Gruppe oder beide Gruppen R²&sup0; und R&sup5;&sup0; Niedrigalkylgruppen sind, dann kann die obige Verbindung den Entesterungsbedingungen unterworfen werden, die im Syntheseweg 1 beschrieben worden sind.

Syntheseweg 7

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXII] durch katalytische Reaktion der Doppelbindung der Verbindung [XXI] kann beispielsweise derart durchgeführt werden, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladiumkohle, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Methanol, Ethanol, Essigsäure, Ethylacetat oder einem Gemisch davon, bei 0 bis 50ºC unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 atm über einen Zeitraum von 1 bis 72 h durchführt. Wenn in der Verbindung [XXII] eine oder beide Gruppen R²&sup0; und R&sup5;&sup0; Niedrigalkylgruppen sind, dann kann die Verbindung den Entesterungsbedingungen unterworfen werden, die im Syntheseweg 1 beschrieben worden sind.

Syntheseweg 8

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXV] aus der Verbindung [XXIII] und einem Alkohol der Formel [XXIV] kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Benzol, Toluol oder einem Gemisch davon, oder in dem Alkohol der Formel [XXIV] als Lösungsmittel ohne Verwendung des obigen Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 24 h lang durchgeführt wird. Wenn R²³ eine Niedrigalkylgruppe in der Verbindung [XXV] ist, dann kann diese Verbindung den Entesterungsbedingungen unterworfen werden, die im Syntheseweg 1 beschrieben worden sind.

Syntheseweg 9

Die Stufe der Herstellung der Verbindung [XXVIII] aus der Verbindung [XXVI] und der Verbindung [XXVII] kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- 7-undecen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder einem Gemisch davon, bei 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 1 bis 48 h lang durchführt. Es ist auch möglich, die Verbindung [XXVI] mit der obigen Base zur Bildung eines Salzes zu behandeln, das Salz zu isolieren, es in dem obigen Lösungsmittel aufzulösen, und es mit einer Verbindung der Formel [XXVII] zu behandeln. Wenn R²&sup0; in der Verbindung [XXVIII] eine Niedrigalkylgruppe ist, dann kann diese Verbindung den im Syntheseweg 1 beschriebenen Entesterungsbedingungen unterworfen werden.
Erforderlichenfalls kann die Verbindung der Formel [I] in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden. So kann beispielsweise ein Dinatriumsalz der Verbindung [I] erhalten werden, indem man 2 Äquivalente einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zu einer Lösung der Verbindung [I] in einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, zugibt und die ausgefällten Kristalle durch Filtration sammelt. Ihr Calciumsalz kann in der Weise erhalten werden, daß man eine wäßrige Lösung von Calciumchlorid zu der wäßrigen Lösung des Natriumsalzes gibt und die ausgefällten Kristalle durch Filtration sammelt.
Die erfindungsgemäß bereitgestellte Verbindung der Formel [I] zeigt eine DHP-I-Hemmaktivität selbst bei oraler Verabreichung und eine ausgezeichnete Dauer des Blutspiegels in vivo.
Die folgenden pharmakologischen Testbeispiele beschreiben die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung [I].

Testverbindungen

(1) (Z)-2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure [Beispiel 3 (b)]
(2) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 5 (b)]
(3) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 11 (c)]
(4) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 13 (c)]
(5) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 14 (c)]
(6) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure [Beispiel 16 (c)]
(7) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-dodecensäure [Beispiel 17 (c)]
(8) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4-methyl-2- pentensäure [Beispiel 19 (c)]
(9) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-methyl-2- hexensäure [Beispiel 20 (c)]
(10) (Z)-3-Cyclopropyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 20 (c)]
(11) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-phenyl-2- pentensäure [Beispiel 22 (c)]
(12) (Z)-6-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- hexensäure [Beispiel 23 (c)]
(13) (Z)-8-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- octensäure [Beispiel 24 (c)]
(14) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-heptendisäure [Beispiel 25 (c)]
(15) (Z)-3-Cyclopropyl-2-(2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 26 (c)]
(16) (Z)-2-(Cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methyl-3- cyclopropylpropensäure [Beispiel 27 (b)]
(17) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclopentylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 29 (b)]
(18) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-phenylthio- 2-hexensäure [Beispiel 29 (b)]
(19) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1,2,3- triazol-4-yl)thio-2-hexensäure [Beispiel 43 (b)]
(20) (Z)-8-Carboxymethylthio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure [Beispiel 44 (a)]
(21) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-8-methoxycarbonylmethylthio-2-octensäure [Beispiel 44 (b)]
(22) (Z)-6-(3-Hydroxy-2-pyridyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure [Beispiel 45 (b)]
(23) (Z)-6-[(L)-2-Amino-2-carboxyethyl]thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure [Beispiel 46 (b)]
(24) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1-methylimidazol-2-yl)thio-2-hexensäure [Beispiel 49 (b)]
(25) (Z)-8-(3-Hydroxy-2-pyridyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure [Beispiel 50 (b)]
(26) 2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropionsäure [Beispiel 35]
(27) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat [Beispiel 57]
(28) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure [Beispiel 4 (b)]
(29) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-3- phenylpropensäure [Beispiel 1 (b)]
(30) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-butensäure [Beispiel 15 (b)]
(31) (Z)-6-(2-Hydroxyethyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure [Beispiel 38]

Testverfahren

(1) Hemmwirkung auf Schweinenieren-Dehydropeptidase I
(i) Reinigung von Schweine-Dehydropeptidase I
Gefrorene Schweinenieren-Cortex wurde homogenisiert. In einem Trockeneis-Acetonbad vorgekühltes Butanol (1/4 Volumen) wurde dem Homogenat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 4ºC 43 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann einen Tag dialysiert und 30 min lang bei 3.000 g zentrifugiert. Der so erhaltene Überstand wurde mit Ammoniumsulfat versetzt. Ein Präzipitat bei dem Salzkonzentrationsbereich zwischen 50 und 75 % wurde gewonnen, wodurch ein Rohenzympräparat erhalten wurde, das in einem 50 mM MOPS-Puffer, enthaltend 0,5 M NaCl, erneut aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde auf eine Cilastatin-Affinitäts-Säule geladen. Die Elution mit einem 50 mM MOPS-Puffer, der 0,5 M NaCN enthielt, ergab ein gereinigtes Enzympräparat.

(ii) Messung der Hemmwirkung

Das so erhaltene Enzympräparat (3 mU) und ein Inhibitor wurde 3 h lang bei 37ºC in 2,7 ml eines 50 mM MOPS-Puffer (pH 7,4) vorinkubiert, und dann wurden 2,475 ml des Gemisches in eine Kuvette überführt. Als Substrat wurden 25 µl einer 5 mM Glycyldehydrophenylalaninlösung in einem 50 mM MOPS-Puffer (pH 7,4) zugesetzt, um eine enzymatische Reaktion in Gang zu setzen. Die Reaktion wurde bei 37ºC in einem mit einer Vorrichtung zur Einstellung einer konstanten Temperatur ausgestatteten Spektrophotometer durchgeführt, und eine Abnahme der Absorption bei 275 nm während einer Zeitspanne von 5 min wurde gemessen. Durch Vergleich mit dem Wert eines Kontrollaufs, bei dem kein Inhibitor verwendet wurde, wurde ein prozentuale Hemmung bei jeder der Inhibitorkonzentrationen bestimmt. Ein IC&sub5;&sub0;-Wert wurde aus den prozentualen Hemmdaten berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Eine Einheit (U) ist als die Menge Enzym definiert, die 1 µmol des Substrats (Glycyldehydrophenylalanm) pro min bei einer Substratkonzentration von 0,05 mM bei 37ºC in einem 50 mM MOPS-Puffer (pH 7,4) hydrolysiert. Tabelle 1 Hemmaktivität auf Schweine DHP-I Testverbindung Nr. Konzentration, die eine 50%ige Hemmung ergibt (IC&sub5;&sub0;, M) Cilastatin (Kontrolle) 1,0 x 10&supmin;&sup7;
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Hemmwirkung auf DHP-I ausüben. Folglich gelten siem Kombination mit Carbapenemoder Penemantibiotika als nützlich, um die in vivo Inaktivierung der Antibiotika durch DHP-I, insbesondere in der Niere, zu verhindern.

(2) Wirkung auf die Wiedergewinnung von Carbapenem aus dem Urin

Männliche SD-Ratten (8 Wochen alt) wurden gruppiert, drei je Gruppe. Imipenem allein wurde in einer Dosis von 10 mg/mk einer ersten Gruppe intravenös verabreicht. Eine Kombination aus Imipenem (10 mg/kg) und der Verbindung Nr. 2 (10 mg/kg) wurde intravenös einer zweiten Gruppe verabreicht. Einer dritten Gruppe wurde die Verbindung Nr. 2 oral in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, und 30 min später wurde Imipenem intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Zum Vergleich wurde eine Kombination aus Imipenem (10 mg/kg) und Cilastatin (10 mg/kg) intravenös einer vierten Gruppe verabreicht.
Der über eine Zeitspanne von bis zu 8 h nach der Verabreichung von Imipenem von den Ratten ausgeschiedene Urin wurde gesammelt, und die Imipenemkonzentration in dem gewonnenen Urin wurde durch das Disk-Plattenverfahren unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC 12432 bestimmt. Die Gewinnung von Imipenem aus dem Urin wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Wirkung auf die Gewinnung von Imipenem aus dem Urin Gruppe DHP-I-Inhibitor Weg Gewinnung von Imipenem aus dem Urin (%) Mittelwert ± S.A. n = Verbindung Nr. ( mg/kg) Cilastatin ( mg/kg) (Kontrolle)
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen klar, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei oraler Verabreichung ebenso wie bei intravenöser Verabreichung deutlich die Gewinnung von Imipenem aus dem Urin bei Ratten erhöhte. Folglich gelten die erfindungsgemäßen Verbindungen als nützlich in Kombination mit Carbapenem- oder Penemantibiotika.

(3) Schutzwirkung auf die durch Carbapenemantibiotika induzierte Nephrotoxizität

Zwölf männliche weiße japanische Kaninchen (18 Wochen alt; Körpergewicht 3,19 bis 3,54 kg) wurden in drei Gruppen zu je 4 Tieren eingeteilt. Imipenem allein wurde in einer Dosis von 150 mg/kg einer ersten Gruppe verabreicht. Der zweiten Gruppe wurde eine Kombination aus Imipenem (150 mg/kg) und der Verbindung Nr. 2 (150 mg/kg) verabreicht. Einer dritten Gruppe wurde als Kontrolle sterilisierte physiologische Kochsalzlösung verabreicht. In allen Fällen wurde die Verabreichung durch die Aurikularvene vorgenommen. 48 h später wurde jedem Tier eine Blutprobe entnommen, und die BUN- und Kreatininwerte wurden gemessen. Die Nieren der Kaninchen wurden entnommen und histopathologisch untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Schutzwirkung auf die durch Imipenem induzierte Nephrotoxizität Gruppe Imipenem (mg/kg) Verbindung Nr. (mg/kg) Kreatinin (mg/ml) Nekrose des Nierengewebes (#) ausgeprägt (Kontrolle) keine #: Die Ziffern in Klammern zeigen die Anzahl der Kaninchen, bei denen das Nierengewebe eine Nekrose, verglichen mit der Anzahl der getesteten Kaninchen, zeigte. * P≤0,05
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen klar, daß die erfindungsgemäße Verbindung deutlich die durch eine hohe Dosis Imipenem bei Kaninchen induzierte Nephrotoxizität verhinderte. Folglich gilt die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit Carbapenemantibiotika als nützlich.

(4) Pharmakokinetische Bewertungen

(4-a) Test an Ratten

Männliche SD-Ratten (9 Wochen alt) wurden in Gruppe zu je drei Tieren eingeteilt. Die Verbindungen Nr. 2, 5, 10, 14, 17, 23 und 28 wurden intravenös jeweils einer ersten, einer zweiten, einer dritten, einer vierten, einer fünften, einer sechsten und einer siebten Gruppe je in einer Dosis von 10 mg/mg verabreicht. Andererseits wurden die Verbindungen Nr. 2, 5, 10, 17, 28 und 27 oral jeweils einer achten, neunten, zehnten, elften, zwölften und dreizehnten Gruppe in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht (im Falle der Verbindung Nr. 27, 10 mg/kg Äquivalent der Verbindung Nr. 2, die die freie Säure des Esters Nr. 27 ist). Ferner wurde Cilastatin intravenös einer 14. Gruppe als Kontrollgruppe verabreicht.
Plasmaproben wurden periodisch der Karotisartene über einen darin angebrachten Katheter zu den Zeitpunkten 1/12, 1/4, 1/2, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 h nach der Verabreichung entnommen. Die Plasmakonzentration jeder Verbindung wurde durch einen enzymatischen Reaktionsassay unter Verwendung von Schweine-DHP-I gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4-a gezeigt.
Die Plasmakonzentration der Verbindung Nr. 27 wurde als die der freien Säure (die Verbindung Nr. 2) berechnet. Die Tabelle 4-a (Plasmakonzentration in Ratten (µg/ml) Gruppe Testverbindung Weg Zeit (h) nach Verabreichung Tabelle 4-a (Fortsetzung) Gruppe Testverbindung Weg Zeit (h) nach Verabreichung Cilastin (Kontrolle) N.D.: unter der Nachweisgrenze
Die Testergebnisse zeigen klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr lange Verweildauer im Blutspiegel, verglichen mit Cilastatin, besitzen und daß im Gegensatz zu Cilastatin, das nicht oral absorbierbar ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen selbst eine gute orale Absorptionsfähigkeit besitzen. Durch Umwandeln der erfindungsgemäßen Verbindung in ein Prodrug wird wahrscheinlich eine weitere Erhöhung der oralen Absorbierbarkeit erzielt. Beispielsweise zeigt die Verbindung Nr. 27, die ein Prodrug der Verbindung Nr. 2 ist, eine bessere orale Absorbierbarkeit als die Verbindung Nr. 2.

(4-b) Test an Hunden

Männliche Beagle-Hunde (14 Monate alt) wurden in Gruppen zu je drei Tieren eingeteilt. Die Verbindung Nr. 2 wurde intravenös einer ersten Gruppe in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Die Verbindung Nr. 2 wurde oral einer zweiten Gruppe in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Zu den Zeitpunkten 1/12, 1/4, 1/2, 1, 2, 4, 6, 8 24 und 48 h nach der Verabreichung wurden Plasmaproben periodisch der Kopfvene entnommen, und die Plasmakonzentrationen der Verbindungen wurden durch einen Enzymassay unter Verwendung von Schweine-DHP-I gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4-b gezeigt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Plasmaspiegels wurde gemäß der Trapezregel bestimmt. Tabelle 4-b Plasmakonzentration in Hunden (µg/ml) Weg Zeit nach der Verabreichung (h) N.D.: unter der Nachweisgrenze.
Aus den Testergebnissen geht klar hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine lange Verweildauer und eine gute orale Absorbierbarkeit sowohl bei Hunden als auch bei Ratten besitzt.

(5) Test auf akute Toxizität bei Mäusen

Männliche ddy-Mäuse (4 Wochen alt; Körpergewicht 24 bis 26 g) wurden in Gruppen zu je 5 Tieren aufgeteilt. Die Verbindung Nr. 2 wurde intravenos einer ersten Gruppe in einer Dosis von 2.000 mg/kg verabreicht. Die Verbindung Nr. 2 wurde oral einer zweiten Gruppe in einer Dosis von 4.000 mg/kg verabreicht. Nach der Verabreichung wurde das Auftreten von Todesfällen über 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Akute Toxizität bei Mäusen Weg Dosis der Verbindung Nr. (mg/kg) Sterblichkeit (#) #: Die Ziffern zeigen die Anzahl der toten Mäuse gegenüber der Anzahl der getesteten Mäuse.
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen klar, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr niedrige Toxizität besitzt.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel [I] wird in Kombination mit einem Carbapenem- oder Penemantibiotikum als therapeutisches Mittel für bakterielle Infektionen von Säugetieren mit Einschluß des Menschen verwendet. Die Verbindung [I] und das Carbapenem- oder Penemantibiotikum werden getrennt oder in Kombination eingesetzt. In dem Falle können sie, wie erforderlich, zu einer oral oder parenteral zu verabreichenden Zubereitung formuliert werden.
Beispiele für oral zu verabreichende Zubereitungen sind Tabletten, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen und Gemische für die interne Anwendung. Bei der Formulierung dieser Zubereitungen können Adjuvantien verwendet werden, die für die jeweiligen Arzneimittelformen geeignet sind. So können beispielsweise Träger, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Stärke und kristalline Cellulose; Bindemittel, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Gummiarabikum und Gelatine; Sprengmittel, wie Calciumcarboxymethylcellulose und Stärke; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talk und Kieselsäureanhydrid; Emulgatoren, wie Gummiarabikum, Carboxymethylcellulose, Glycerinfettsäureester und Natriumlaurylsulfat; Suspendierungsmittel; Dispergierungsmittel; Solubilisatoren; Korrigentien; Mittel zur Einstellung des pH-Werts; Stabilisatoren; Konservierungsmittel; und Färbemittel eingesetzt werden.
Beispiele für parenteral zu verabreichende Zubereitungen sind injizierbare Zubereitungen, wie intravenös oder intramuskulär zu verabreichende Zubereitungen.
Die injizierbaren Zubereitungen können die Form einer Suspension, einer Lösung oder einer Emulsion in einem öligen oder wäßrigen Träger einnehmen.
Geeignete Adjuvantien können zur Formulierung dieser injizierbaren Zubereitungen eingesetzt werden. Beispiele für solche Adjuvantien sind Isotonisierungsmittel, wie Natriumchlorid, Glycerin und Glucose; Puffer, wie Weinsäure, Natriumacetat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Suspendierungsmittel, wie Gummiarabikum, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose und Methylcellulose; Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, (Methyl-, Ethyl- oder Propylester) und Benzylalkohol; Linderungsmittel und Solubilisierungsmittel. Das zur Formulierung der injizierbaren Zubereitungen verwendete Lösungsmittel ist beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, destilliertes Wasser zur Injektion, sterilisiertes gereinigtes Wasser, Propylenglykol oder ein Pflanzenöl. Der Wirkstoff kann in der Form eines Pulvers zur Formulierung einer flüssigen Zubereitung, wie einer injizierbaren Zubereitung, mit Wasser, das aseptisch ist und keine Pyrogene enthält, vorliegen.
Bei der oralen Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg, einmal täglich oder in mehreren Portionen täglich verabreicht. Bei der parenteralen Verabreichung wird sie in einer Dosis von 1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg, einmal täglich oder in mehreren Portionen täglich verabreicht. Diese Dosen sind vorgeschlagene Dosen, und sie können je nach den Eigenschaften des Carbapenem- oder Penemantibiotikums, mit dem sie in Kombination verabreicht wird, variiert werden. Weiterhin kann die Dosis je nach der Schwere, dem Körpergewicht, dem Alter, etc., des Patienten erhöht oder vermindert werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Der Umfang der Erfindung wird durch diese Beispiele nicht eingeschränkt.

Beispiel 1

Herstellung von (Z)- und (E)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)- und -(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropenoat:-

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 7,3 ml (11 mmol) 1,5 M Butyllithiumhexan tropfenweise zu einer Lösung von 1,5 ml (11 mmol) Dusopropylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis-Methanolbad auf -78ºC abgekühlt und mit 1,50 g (10 mmol) Ethylisobutylphosphinat und hierauf mit 2,46 g (10,4 mmol) Ethyl-2-diethoxyphosphinoylpropenoat versetzt.
Das Gemisch wurde 30 min lang bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf -30ºC abgekühlt und mit 1,1 ml (11 mmol) Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei -30ºC und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe C, Lichroprep SI 60, Ethylacetat] gereinigt. Die erste Fraktion wurde eingedampft, wodurch 1,00 g (Ausbeute 30 %) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-3- phenylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1266, 1203, 1161, 1035, 957.
FAB-MS (m/e): 339 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,01 (6H, dd, J=3,6Hz, 6,4Hz), 1,21 (3H, t, J=7,1Hz), 1,36 (3H, t, J=7,0Hz), 1,59-1,67 (2H, m), 2,02-2,10 (1H, m), 3,10-3,27 (2H, m), 3,84-4,14 (2H, m), 4,29 (2H, q, J=7,2Hz), 7,33-7,43 (3H, m), 7,61 (2H, d, J=6,8Hz), 7,83 (1H, d, J=4,9Hz).
Die zweite Fraktion wurde eingedampft, wodurch 0,74 g (Ausbeute 22 %) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1719, 1230, 1161, 1035, 954. FAB-MS (m/e): 339 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05-1,10 (9H, m), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,63-1,77 (2H, m), 2,04-2,21 (1H, m), 2,94-3,11 (2H, m), 3,98-4,18 (4H, m), 6,92 (1H, d, J=4,9Hz), 7,26-7,44 (5H, m).
Die Strukturen der (Z)- und (E)-Isomeren wurden durch Messung des Kern-Overhouser-Effekts (NOE) in ¹H-NMR bestimmt. Speziell wurde bei dem (E)-Isomeren [A] ein NOE von +19,5 % zwischen Hα (δ 2,94-3,11 ppm, m) und Hβ (δ 6,92 ppm, d) beobachtet. Andererseits wurde bei dem (Z)-Isomeren [B] kein NOE zwischen Hα' (δ 3,10-3,27 ppm, m) und Hβ' (δ 7,83 ppm, d) beobachtet.

(b) Herstellung von (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropensäure:-

Eine 6 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 ml) wurde zu einer Lösung von 330 mg (1,0 mmol) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropenoat in 6 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 8 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches wurde es bei vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde mit Salzsäure stark angesäuert. Das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (2:1) umkristallisiert, wodurch 130 mg (Ausbeute 47 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 114-115ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1704, 1215, 1131, 966, 945.
FAB-MS (m/e): 283 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,01 (6H, d, J=6,6Hz), 1,74 (2H, dd, J=6,7Hz, 13,2Hz), 2,00-2,12 (1H, m), 3,15 (2H, d, J=17,3Hz), 7,33-7,45 (3H, m), 7,63 (2H, d, J=7,4Hz), 7,87 (1H, d, J=4,9Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 59,57 %, H 6,79 %
Gef.: C 59,42 %, H 6,82 %

(c) Herstellung von (E)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropensäure:-

Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-3-phenylpropenoat (330 mg; 1,0 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (b) hydrolysiert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 130 mg (Ausbeute 47 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
Fp.: 130,5-131,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2956, 1698, 1245, 1122, 966, 948.
FAB-MS (m/e): 283 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,07 (6H, d, J=6,6Hz), 1,74 (2H, dd, J=6,7Hz, 13,5Hz), 2,01-2,20 (1H, m), 2,97 (2H, d, J=17,1Hz), 6,89 (1H, d, J=5,2Hz), 7,23-7,36 (5H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 59,57 %, H 6,79 %
Gef.: C 59,53 %, H 6,84 %

Beispiel 2

Herstellung von (Z)- und (E)-3-Cyclohexyl-2-(ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

(a) Herstellung von (Z)- und (E)-3-Cyclohexyl-2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,23 g (10 mmol) Natriummetall in 20 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 1,22 g (10 mmol) Ethylethylphosphinat und hierauf 2,40 g (10 mmol) Ethyl-2-diethoxyphosphinoylpropenoat versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 0ºC gerührt. Cyclohexancarbaldehyd (1,20 ml; 9,9 mmol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang durchgeführt. 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe C, Lichroprep SI 60, Ethylacetat] gereingt. Die erste Fraktion wurde eingedampft, wodurch 0,33 g (Ausbeute 10 %) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1713, 1278, 1227, 1170, 1044, 954.
FAB-MS (m/e): 317 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,82-2,00 (21H, m), 2,10- 2,60 (1H, m), 2,88 (2H, d, J=20Hz), 3,76-4,35 (4H, m), 6,66 (1H, dd, J=6Hz, 14Hz).
Die zweite Fraktion wurde eingedampft, wodurch 0,70 g (Ausbeute 22 %) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1719, 1248, 1218, 1179, 1044, 954.
FAB-MS (m/e): 317 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,82-2,00 (21H, m), 2,55- 3,20 (1H, m), 2,78 (2H, d, J=18Hz), 3,77-4,37 (4H, m), 5,86 (1H, dd, J=6Hz, 14Hz).

(b) Herstellung des Dilithiumsalzes der (Z)-3-Cyclohexyl-2- (ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

Eine 1,5 N wäßrige Lithiumhydroxidlösung (1,0 ml) wurde zu einer Lösung von 205 mg (0,65 mmol) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl- 2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat in 7 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 78 mg (Ausbeute 44 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: > 300ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1578, 1404, 1158, 1071, 1044.
FAB-MS (m/e): 273 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD-DO, δ ppm): 0,80-1,82 (15H, m), 2,41-2,55 (1H, m), 2,71 (2H, d, J=18,3Hz), 6,28 (1H, dd, J=4,7Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;LiO&sub4;P:
Ber.: C 52,96 %, H 7,04 %
Gef.: C 52,57 %, H 6,99 %

(c) Herstellung des Dilithiumsalzes der (E)-3-Cyclohexyl-2- (ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat (161 mg; 0,51 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (b) behandelt, wodurch 89 mg (Ausbeute 64 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: > 300ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1557, 1452, 1143, 1128, 1047.
FAB-MS (m/e): 273 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,95-1,80 (15H, m), 2,45 (2H, d, J=15Hz), 2,55-2,75 (1H, m), 5,18 (1H, dd, J=4,7Hz, 9,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;LiO&sub4;P O,5HO:
Ber.: C 51,27 %, H 7,17 %
Gef.: C 51,22 %, H 7,19 %

(d) Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

Eine 1,5 N wäßrige Lithiumhydroxidlösung (0,70 ml) wurde zu einer Lösung von 100 mg (0,32 mmol) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl- 2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat in 3 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 20 ml Wasser zugesetzt, um unlösliche Stoffe aufzulösen, und die Lösung wurde mit 20 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 3 N Salzsäure stark angesäuert, und die Lösung wurde dreimal mit jeweils 20 ml Ether extrahiert. Die unter sauren Bedingungen extrahierten Etherschichten wurden kombiniert, mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (1:5) umkristallisiert, wodurch 55 mg (Ausbeute 66 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 160-162ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1677, 1281, 1236, 1170, 960.
FAB-MS (m/e): 261 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,10-1,82 (15H, m), 2,42- 2,55 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=17,1Hz), 6,76 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;O&sub4;P:
Ber.: C 55,38 %, H 8,13 %
Gef.: C 55,63 %, H 8,21 %

(e) Herstellung von (E)-3-Cyclohexyl-2-(ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethyoxyethylphosphinoyl)methylpropenoat (120 mg; 0,38 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (d) behandelt und aus Ethylacetat/Hexan (1:5) umkristallisiert, wodurch 59 mg (Ausbeute 61 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 132-133ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1683, 1278, 1170, 1101, 1008, 948.
FAB-MS (m/e): 261 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,08-1,80 (15H, m), 2,81 (2H, d, J=17,1Hz), 2,95-3,15 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J=4,8Hz, 9,6Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;O&sub4;P:
Ber.: C 55,38 %, H 8,13 %
Gef.: C 55,59 %, H 8,22 %

Beispiel 3

Herstellung von (Z)- und (E)-2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)- und -(E)-2-(butylethoxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropenoat:-

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 0,75 g (5,0 mmol) Ethylbutylphosphinat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise im Verlauf von 10 min bei -70ºC zu einer Lösung von 3,30 ml (5,1 mmol) 1,55 N Butyllithiumhexan in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 10 min lang gerührt und dann auf -50ºC erhitzt. Eine Lösung von 1,18 g (5,0 mmol) Ethyl-2-diethoxyphosphinoylpropenoat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 10 min tropfenweise zugesetzt. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf -25ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 0,56 g (5,0 mmol) Cyclohexancarbaldehyd in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 h lang und sodann bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 80 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe C, Lichroprep SI 60, Ethylacetat] gereinigt. Die erste Fraktion wurde eingedampft, wodurch 0,38 g (Ausbeute 22 %) Ethyl-(Z)- 2-(butylethoxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2930, 1714, 1223, 1170, 1035, 953.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,09- 2,00 (22H, m), 2,10-2,58 (1H, m), 2,94 (2H, d, J=17Hz), 3,80-4,40 (4H, m), 6,72 (1H, dd, J=5Hz, 10Hz).
Die zweite Fraktion wurde eingedampft, wodurch 0,14 g (Ausbeute 8 %) Ethyl-(E)-2-(butylethoxyphosphinoyl)methyl-3- cyclohexylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2937, 1724, 1220, 1177, 1038, 953.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,08- 2,01 (22H, m), 2,83 (2H, d, J=16Hz), 2,78-3,20 (1H, m), 3,79-4,41 (4H, m), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz).

(b) Herstellung von (Z)-2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3- cyclohexylpropensäure:-

Ethyl-(Z)-2-(butylethoxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropenoat (360 mg; 1,05 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (d) behandelt und aus Methanol/Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 215 mg (Ausbeute 71 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 146-147ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2930, 1690, 1235, 1164, 963.
FAB-MS (m/e): 289 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,95 (3H, t, J=6Hz), 1,07- 2,00 (16H, m), 2,19-2,64 (1H, m), 2,90 (2H, d, J=17Hz), 6,75 (1H, dd, J=5Hz, 10Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 58,32 %, H 8,74 %
Gef.: C 58,04 %, H 8,83 %

(c) Herstellung von (E)-2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3- cyclohexylpropensäure:-

Eine 1 N wäßrige Lithiumhydroxidlösung (24 ml) wurde zu einer Lösung von 470 mg (1,36 mmol) Ethyl-(E)-2-(butylethoxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropenoat in 24 ml Aceton gegeben, und das Gemisch wurde 24 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Aceton bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 1 N Schwefelsäure stark sauer gemacht, und die Lösung wurde zweimal mit jeweils 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Silicagel 60 F254 (ein Produkt von E. Merck & Co.), Chloroform/Methanol = 3:1] gereinigt und sodann aus Methanol/Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 52 mg (Ausbeute 13 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 130-132ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2930, 1687, 1225, 1150, 1030.
FAB-MS (m/e): 289 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,00- 1,89 (16H, m), 2,48 (2H, d, J=15Hz), 2,60-2,80 (1H, m), 5,60 (1H, dd, J=5Hz, 10Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 58,32 %, H 8,74 %
Gef.: C 57,74 %, H 8,98 %

Beispiel 4

Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)- und -(E)-3-cyclohexyl-2- (cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropenoat:-

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden eine Lösung von 200 mg (0,69 mmol) Ethyl-3-(cyclohexylmethylethoxyphosphinoyl)propionat, 70 mg (0,69 mmol) Cyclohexancarbaldehyd und ein Tropfen trockenes Ethanol in 0,70 ml trockenem Benzol zu einer Suspension von 30 mg (0,69 mmol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) in 1,0 ml trockenem Hexan gegeben, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (3 ml) und 0,70 ml Essigsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 10 ml Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurde kombiniert und viermal mit jeweils 10 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 130 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Aufgrund der 1H- NMR-Untersuchung wurde dieses Öl als 1:3-Gemisch von Ethyl- (E)-3-cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropenoat und Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropenoat bestimmt. Die Gesamtausbeute der (E)- und (Z)-Isomeren betrug 53 %.

(b) Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure:-

Ein 3:1-Gemisch von Ethyl-(Z)- und -(E)-3-cyclohexyl-2- (cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropenoat (90 mg; 0,25 mmol) wurde in 4,7 N Chlorwasserstoff-Butylacetat (1 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde in einem abgeschlossenen Rohr 24 h lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (0,32 ml) aufgelöst und mit 6 N Natriumhydroxidlösung (0,16 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 3 ml Wasser zugegeben, und es wurde auch Salzsäure zugesetzt, um das Gemisch anzusäuern. Das Gemisch wurde sodann dreimal mit jeweils 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (1:4) umkristallisiert, wodurch 29 mg (Ausbeute 35 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 170-171,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 2854, 1692, 1239, 1146, 954.
FAB-MS (m/e): 329 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,01-1,39 (10H, m), 1,60- 1,92 (13H, m), 2,46-2,50 (1H, m), 2,90 (2H, d, J=17,1Hz), 6,74 (1H, dd, J=5,2Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 62,18 %, H 8,90 %
Gef.: C 61,43 %, H 8,84 %

Beispiel 5

Herstellung von (Z)- und (E)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)- und -(E)-3-cyclohexyl-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Unter Verwendung von Cyclohexancarbaldehyd anstelle von Benzaldehyd wie in Beispiel 1 (a) wurde die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat

IR (rein, cm&supmin;¹): 2992, 1710, 1260, 1167, 1029, 969.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=3,9Hz, 6,6Hz), 1,08-1,36 (11H, m), 1,60-1,76 (7H, m), 2,09- 2,16 (1H, m), 2,39-2,42 (1H, m), 2,93 (2H, d, J=16,8Hz), 3,96-4,13 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 6,71 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,5Hz).

Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat

IR (rein, cm&supmin;¹): 2986, 1716, 1251, 1179, 1038, 960.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,03 (6H, d, J=7Hz), 1,10- 1,92 (18H, m), 1,90-2,25 (1H, m), 2,60-3,00 (1H, m), 2,78 (2H, d, J=16Hz), 3,86-4,44 (4H, m), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz).

(b) Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (d) behandelt und aus Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
Fp.: 155-156ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1692, 1638, 1314, 1242, 1170, 1152, 957.
FAB-MS (m/e): 289 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,07- 1,45 (5H, m), 1,64 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,69- 1,79 (5H, m), 2,01-2,19 (1H, m), 2,41-2,54 (1H, m), 2,90 (2H, d, J=17,1Hz), 6,75 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 58,32 %, H 8,74 %, P 10,74 %
Gef.: C 58,32 %, H 8,63 %, P 10,9 %
Als die auf obige Weise erhaltene (Z)-3-Cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde, wurden farblose Kristalle mit unterschiedlicher Kristallform erhalten.
Fp.: 167-169ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1716, 1644, 1263, 1248, 1125, 1053, 972.
(Die ¹H-NMR- und FAB-MS-Werte standen vollständig mit denjenigen der oben erhaltenen Kristalle in Einklang).

(c) Herstellung von (E)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (d) behandelt und aus Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
Fp.: 162-163ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1719, 1230, 1119, 954.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub4;H&sub5;O&sub4;P+H)&spplus;]:
Ber.: 289,1569
Gef.: 289,1598
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,07- 1,42 (6H, m), 1,62 (2H, dd, J=6,6Hz, 13,2Hz), 1,68- 1,76 (4H, m), 1,97-2,16 (1H, m), 2,79 (2H, d, J=16,8Hz), 2,94-3,10 (1H, m), 5,94 (1H, dd, J=4,8Hz, 9, 9Hz).

Beispiel 6

Herstellung des Dinatriumsalzes der (Z)-3-Cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

6 N Natriumhydroxid (24 ml; 144 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 18,5 g (64,2 mmol) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure in 370 ml Methanol gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Futration gesammelt und getrocknet, wodurch 19,1 g (Ausbeute 90 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: > 300º0.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3292, 2926, 1551, 1401, 1140, 1038.
¹H-NMR (DO, δ ppm): 0,79 (6H, d, J=6,6Hz), 0,85- 1,17 (6H, m), 1,22 (2H, dd, J=6,7Hz, 11,9Hz), 1,44- 1,52 (4H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 2,18-2,25 (1H, m), 2,52 (2H, d, J=18,3Hz), 6,00 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,1Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub3;NaO&sub4;P 0,85HO:
Ber.: C 48,38 %, H 7,16 %
Gef.: C 48,54 %, H 7,38 %
Messung des Wassergehalts (nach der Karl Fischer- Methode):
Ber.: 4,41 %
Gef.: 4,4 %
Messung des Na-Gehalts (Flammenspektrophotometrie):
Ber.: 13,23 %
Gef.: 14,5 %

Beispiel 7

Herstellung des Calciumsalzes der (Z)-3-Cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

Eine 3 M wäßrige Calciumchloridlösung (0,24 ml; 0,72 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 200 mg (0,58 mmol) des Dinatriumsalzes des (Z)-3- Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure in 2,0 ml Wasser gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Futration gesammelt und getrocknet, wodurch 200 mg (Ausbeute 99 %) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurden.
Fp.: > 300ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3448, 2932, 1542, 1434, 1413, 1158, 1032.
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub3;CaO&sub4;P1,2HO:
Ber.: C 48,32 %, H 7,36 %
Gef.: C 48,25 %, H 7,19 %
Messung des Wassergehalts (nach der Karl Fischer== Methode):
Ber.: 6,21 %
Gef.: 5,6 %
Messung des Ca-Gehalts (Flammenspektrophotometrie):
Ber.: 11,52 %
Gef.: 12,0 %

Beispiel 8

Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure aus Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Eine Lösung von 11,1 g (32,2 mmol) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat in 100 ml 4,3 N Chlorwasserstoff-Butylacetat wurde in einem abgeschlossenen Rohr 48 h lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein Gemisch von Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat und Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat als hellgelbes Öl erhalten wurde. Das (Z):(E)-Verhältnis, bestimmt durch ¹H-NMR, war 90:10. Das Gemisch wurde in einem Gemisch aus 32 ml Ethanol und 16 ml 6 N Natriumhydroxidlösung aufgelöst und 3 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und mit Salzsäure stark sauer gemacht. Danach fielen Kristalle aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Methanol/Wasser (2:1) umkristallisiert, wodurch 4,6 g (Ausbeute 49 %) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure erhalten wurde. Ihr Schmelzpunkt und die IR- und ¹H- NMR-Werte waren mit denjenigen des in Beispiel 5 (b) erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 9

Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure aus (E)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

Eine Lösung von 13 mg (0,045 mmol) (E)-3-Cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure in 0,13 ml 4,3 N Chlorwasserstoff-Butylacetat wurde in einem verschlossenen Rohr 24 h lang auf 100º0 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 0,2 ml Ethanol aufgelöst, und es wurden 0,1 ml 6 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 5 ml Wasser zugegeben, und es wurde auch Salzsäure zugesetzt, um das Gemisch anzusäuern. Das Gemisch wurde sodann dreimal mit jeweils 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatschichten wurden mit 5 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 7 mg (Ausbeute 54 %) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure als farblose Kristalle erhalten wurden. Ihr Schmelzpunkt und ihre IR- und ¹H-NMR-Werte waren mit denjenigen des in Beispiel 5 (b) erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 10

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)- und -(E)-3-cyclohexyl-2- [ethoxy-(4-methoxybutyl)phosphinoyl]methylpropenoat:-

Ethyl-4-methoxymethoxybutylphosphinat (3,20 g; 15,2 mmol) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (a) behandelt, wodurch ein rohes (E)/(Z)-Gemisch erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe C, Lichroprep SI 60, Ethylacetat] gereinigt. Die erste Fraktion wurde eingedampft, wodurch 1,60 g (Ausbeute 26 %) Ethyl-(Z)- 3-cyclohexyl-2-[ethoxy-(4-methoxymethoxybutyl)phosphinoyl]methylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1713, 1227, 1149, 1110, 1041, 957.
FAB-MS (m/e): 405 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,14-1,36 (11H, m), 1,65- 1,78 (11H, m), 2,40-2,43 (1H, m), 2,95 (2H, d, J=17,1Hz), 3,34 (3H, s), 3,51-3,55 (2H, m), 4,00- 4,12 (2H, m), 4,21 (2H, g, J=7,0Hz), 4,61 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,5Hz).
Die zweite Fraktion wurde eingedampft, wodurch 1,90 g (Ausbeute 31 %) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-[ethoxy-(4-methoxybutyl)phosphinoyl]methylpropenoat als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1719, 1218, 1164, 1110, 1038, 960.
FAB-MS (m/e): 405 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,06-1,35 (11H, m), 1,65- 1,74 (11H, m), 2,78-2,94 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,50-3,55 (2H, m), 3,98-4,13 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,0Hz), 4,60 (2H, s), 5,91 (1H, dd, J=4,8Hz, 9,6Hz).

(b) Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-[hydroxy-(4-methoxymethoxybutyl)phosphinoyl]methylpropensäure:-

Eine 6 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,4 ml; 2,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 200 mg (0,50 mmol) Ethyl-(Z)-3- cyclohexyl-2-[ethoxy-(4-methoxymethoxybutyl)phosphinoyl]methylpropenoat in 0,8 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 6 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Wasser (10 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 15 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (1:1) umkristallisiert, wodurch 140 mg (Ausbeute 81 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 112,5-113,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1686, 1287, 1167, 1152, 1110, 1053, 960.
FAB-MS (m/e): 349 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,14-1,40 (5H, m), 1,65-1,75 (11H, m), 2,46-2,50 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=17,6Hz), 3,33 (3H, s), 3,54 (2H, d, J=5,8Hz), 4,59 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J=5,0Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub9;O&sub6;P:
Ber.: C 55,16 %, H 8,31 %
Gef.: C 55,02 %, H 8,31 %

(c) Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-[hydroxy-(4-hydroxybutyl)phosphinoyl]methylpropensäure:-

Konzentrierte Salzsäure (0,2 ml) wurde zu einer Lösung von 300 mg (Z)-3-Cyclohexyl-2-[hydroxy-(4-methoxymethoxybutyl)phosphinoyl]methylpropensäure in 3 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe B, Lichroprep RP-18, Methanol/Wasser (25:75)] gereinigt und aus Isopropylether/Hexan (1:1) umkristallisiert, wodurch 87 mg (Ausbeute 33 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 110-111ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3454, 2932, 1689, 1278, 1245, 1149, 1029, 963.
FAB-MS (m/e): 305 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,11-1,40 (5H, m), 1,59-1,77 (11H, m), 2,46-2,50 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=17,3Hz), 3,56 (2H, t, J=6,1Hz), 6,76 (1H, dd, J=5,2Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub5;O&sub5;P:
Ber.: C 55,25 %, H 8,28 %
Gef.: C 55,10 %, H 8,22 %

(d) Herstellung von (Z)-2-[(4-Chlorbutyl)hydroxyphosphinoyl]methyl-3-cyclohexylpropensäure:-

Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-[ethoxy-(4-methoxymethoxybutyl)phosphinoyl]methylpropenoat (300 mg) wurde in einem Gemisch aus 3 ml Dioxan und 3 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wurde 20 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei verinindertem Druck eingeeingt, und zu dem Rückstand wurde sodann Wasser (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan (1:1) umkristallisiert, wodurch 72 mg (Ausbeute 30 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 149,5-151ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1716, 1275, 1230, 1119, 972.
FAB-MS (m/e): 323 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,14-1,40 (5H, m), 1,67-1,83 (11h, m), 2,45-2,50 (1H, m), 2,93 (2H, d, J=17,6Hz), 3,58 (2H, t, J=6,2Hz), 6,77 (1H, dd, J=5,2Hz, 10,7Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub4;ClO&sub4;P:
Ber.: C 52,10 %, H 7,49 %
Gef.: C 51,87 %, H 7,44 %

Beispiele 11-30

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 11 bis 30) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 11

(a) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisopropylphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1713, 1278, 1227, 1167, 1044, 954.
FAB-MS (m/e): 331 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,06-1,40 (18H, m), 1,65- 1,80 (4H, m), 1,84-2,03 (1H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J=14,7Hz, 14,7Hz), 2,97 (1H, dd, J=14,7Hz, 14,7Hz), 3,94-4,11 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,74 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,5Hz).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisopropylphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1722, 1218, 1032, 954.
FAB-MS (m/e): 331 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,01-1,40 (18H, m), 1,55- 1,75 (4H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,75-2,95 (1H, m), 2,83 (2H, d, J=14,4Hz), 3,91-4,13 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,2Hz), 5,93 (JH, dd, J=4,5Hz, 9,6Hz).

(c) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 139,5-141,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2926, 1713, 1149, 1119, 966.
FAB-MS (m/e): 275 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,10-1,43 (6H, m), 1,19 (6H, dd, J=7,2Hz, 17,1Hz), 1,65-1,80 (4H, m), 1,83-1,96 (1H, m), 2,42-2,55 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=15,9Hz), 6,76 (1H, dd, J=4,8Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 56,92 %, H 8,45 %
Gef.: C 56,89 %, H 8,57 %

(d) (E)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 144,5-146,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3040, 2920, 1725, 1197, 1176, 1122, 954.
FAB-MS (m/e): 275 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05-1,40 (6H, m), 1,16 (6H, dd, J=6,9Hz, 16,8Hz), 1,64-1,80 (4H, m), 1,83-1,97 (1H, m), 2,82 (2H, d, J=16,2Hz), 2,96-3,10 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J=4,2Hz, 9,9Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 56,92 %, H 8,45 %
Gef.: C 56,84 %, H 8,98 %

Beispiel 12

(a) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat

IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1713, 1260, 1227, 1173, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 373 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,88 (3H, t, J=6,6Hz), 1,05- 1,78 (26H, m), 2,34-2,47 (1H, m), 2,95 (2H, d, J=17,1Hz), 3,98-4,10 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,73 (1H, dd, J=4,8Hz, 10,5Hz).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1719, 1248, 1215, 1179, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 373 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,88 (3H, t, J=6,6Hz), 1,00- 1,76 (20H, m), 1,28 (3H, t, J=6,9Hz), 1,33 (3H, t, J=6,9Hz), 2,71-2,95 (3H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=6,9Hz), 5,90 (1H, dd, J=4,5Hz, 9,9Hz).

(c) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hexylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 152,5-155ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1689, 1287, 1167, 1149, 960.
FAB-MS (m/e): 317 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=6,9Hz), 1,12- 1,80 (20H, m), 2,40-2,56 (1H, m), 2,91 (2H, d, J=17,7Hz), 6,75 (1H, dd, J=5,4Hz, 10,8Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 60,74 %, H 9,24 %
Gef.: C 60,57 %, H 9,63 %

(d) (E)-3-Cyclohexyl-2-(hexylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 121-123ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1716, 1230, 1182, 1146, 1116, 972.
FAB-MS (m/e): 317 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=6,9Hz), 1,06- 1,80 (20H, m), 2,80 (2H, d, J=17,4Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 5,95 (1H, dd, J=5,1Hz, 9,9Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 60,74 %, H 9,24 %
Gef.: C 60,68 %, H 9,43 %

Beispiel 13

(a) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(decylethoxyphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2930, 1716, 1305, 1230, 1176, 1043, 958.
FAB-MS (m/e): 429 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,86 (3H, t, J=7,2Hz), 1,02- 1,78 (34H, m), 2,32-2,46 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=17,1Hz), 3,93-4,08 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0Hz), 6,70 (1H, dd, J=4,6Hz, 9,4Hz).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(decylethoxyphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2925, 1722, 1213, 1036, 955.
FAB-MS (m/e): 429 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,86 (3H, t, J=7,2Hz), 0,99- 1,78 (34H, m), 2,71-2,97 (3H, m), 3,91-4,11 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,1Hz), 5,88 (1H, dd, J=4,6Hz, 9,6Hz).

(c) (Z)-3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 132,5-133, 5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2920, 1689, 1162, 1144, 960.
FAB-MS (m/e): 373 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=6,8Hz), 1,05- 1,87 (28H, m), 2,40-2,56 (1H, m), 2,91 (2H, d, J=17,6Hz), 6,75 (1H, dd, J=4,8Hz, 10,6Hz).
Elementaranalyse für C&sub0;H&sub3;&sub7;O&sub4;P:
Ber.: C 64,49 %, H 10,01 %
Gef.: C 64,01 %, H 10,23 %

(d) (E)-3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 111,0-112,0ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2930, 1690, 1235, 1100, 986.
FAB-MS (m/e): 373 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,89 (3H, t, J=6,7Hz), 1,02- 1,81 (28H, m), 2,80 (2H, d, J=17,6Hz), 2,96-3,11 (1H, m), 5,95 (1H, dd, J=4,9Hz, 9,8Hz).
Elementaranalyse für C&sub0;H&sub3;&sub7;O&sub4;P:
Ber.: C 64,49 %, H 10,01 %
Gef.: C 64,31 %, H 10,01 %

Beispiel 14

(a) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)ethoxyphosphinoyl]methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 2854, 1713, 1647, 1227, 1164, 948.
FAB-MS (m/e): 357 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,49-1,08 (3H, m), 1,10-1,80 (22H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,94-3,12 (2H, m), 4,00-4,17 (4H, m), 6,69-6,80 (1H, m).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)ethoxyphosphinoyl]methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 2854, 1719, 1215, 1167, 972.
FAB-MS (m/e): 357 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,45-1,05 (3H, m), 1,10-1,80 (22H, m), 2,75-3,05 (3H, m), 4,00-4,30 (4H, m), 5,94 (1H, dd, J=4,8Hz, 9,6Hz).

(c) (Z)-3-Cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropensäure

Fp.: 169-174ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1692, 1245, 1161, 951.
FAB-MS (m/e): 301 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,60-1,00 (3H, m), 1,10-1,48 (5H, m), 1,11 (3H, d, J=2,4Hz), 1,30 (3H, s), 1,64- 1,81 (5H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,94 (2H, d, J=18,9Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 59,99 %, H 8,39 %
Gef.: C 59,62 %, H 8,31 %

(d) Dinatriumsalzder(Z)-3-Cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropensäure

Fp.: > 300ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3382, 2926, 1560, 1452, 1416, 1140, 1068.
FAB-MS (m/e): 345 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (DO, δ ppm): 0,37-0,50 (3H, m), 1,10-1,40 (5H, m), 1,04 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,50-1,80 (5H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,74 (2H, d, J=18,9Hz), 6,16 (1H, dd, J=5,1Hz, 9,6Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub3;NaO&sub4;P 1/3HO:
Ber.: C 51,43 %, H 6,81 %
Gef.: C 51,47 %, H 7,19 %

(e) Dinatriumsalz der (E)-3-Cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropensäure

Fp.: > 300ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2926, 1551, 1428, 1335, 1146, 1035.
FAB-MS (m/e): 345 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (DO, δ ppm): 0,55-0,75 (3H, m), 1,00-1,35 (5H, m), 1,07 (3H, d, J=2,1Hz), 1,22 (3H, s), 1,50- 1,70 (5H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,50 (2H, d, J=16,5Hz), 5,37 (1H, dd, J=4,4Hz, 12,8Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub3;NaO&sub4;P 3/4HO:
Ber.: C 50,35 %, H 6,90 %
Gef.: C 50,20 %, H 7,14 %

Beispiel 15

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-butenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1278, 1176, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 277 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=2,9Hz, 6,6Hz), 1,24-1,31 (6H, m), 1,62 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,4Hz), 1,91 (3H, dd, J=4,6Hz, 7,1Hz), 2,04-2,20 (1H, m), 2,93 (2H, d, J=16,6Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,1Hz), 7,06 (1H, dq, J=5,4Hz, 7,1Hz).

(b) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-butensäure

Fp.: 156-159ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1701, 1251, 1167, 1119, 957.
FAB-MS (m/e): 221 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,04 (6H, d, J=6,1Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,7Hz, 12,8Hz), 1,90 (3H, dd, J=4,5Hz, 7,1Hz), 2,09 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=17,0Hz), 7,09 (1H, dq, J=5,5Hz, 7,1Hz).
Elementaranalyse für C&sub9;H&sub1;&sub7;O&sub4;P:
Ber.: C 49,04 %, H 7,78 %
Gef.: C 48,73 %, H 8,02 %

Beispiel 16

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2960, 1718, 1265, 1170, 1039, 952.
FAB-MS (m/e): 333 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=7,0Hz), 1,05 (6H, dd, J=3,9Hz, 6,5Hz), 1,25-1,34 (10H, m), 1,48 (2H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,5Hz), 2,12 (1H, m), 2,27 (2H, m), 2,93 (2H, d, J=16,6Hz), 4,03 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,0Hz), 6,94 (1H, dt, J=5,2Hz, 7,3Hz).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2955, 1722, 1242, 1161, 1038, 952.
FAB-MS (m/e): 333 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,89 (3H, t, J=7,0Hz), 1,05 (6H, d, J=7,0Hz), 1,25-1,36 (10H, m), 1,44 (2H, m), 1,62 (2H, m), 2,11 (1H, m), 2,49 (2H, m), 2,85 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 6,12 (1H, dt, J=4,6Hz, 7,6Hz).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure

Fp.: 104-105ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2956, 1692, 1242, 1173, 1062, 987.
FAB-MS (m/e): 277 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,92 (3H, t, J=6,8Hz), 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,35 (4H, m), 1,49 (2H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,6Hz, 13,0Hz), 2,09 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,91 (2H, d, J=17,4Hz), 6,97 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,6Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 56,51 %, H 9,12 %
Gef.: C 55,29 %, H 8,86 %

(d) (E)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure

Fp.: 76,5-77,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 2932, 1692, 1275, 1161, 981.
FAB-MS (m/e): 277 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=6,7Hz), 1,04 (6H,d, J=6,6Hz), 1,34 (4H, m), 1,46 (2H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 13,2Hz), 2,09 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,81 (2H, d, J=16,9Hz), 6,17 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,6Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 56,51 %, H 9,12 %
Gef.: C 56,36 %, H 9,01 %

Beispiel 17

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-dodecenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 389 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,88 (3H, t, J=6,3Hz), 1,00- 1,50 (26H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,6Hz), 2,05- 2,20 (1H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,93 (2H, d, J=16,5Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 4,22 (4H, q, J=6,9Hz), 6,94 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-dodecenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 389 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,88 (3H, t, J=6,9Hz), 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,15-1,50 (20H, m), 1,59-1,66 (2H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,19-4,26 (2H, m), 6,12 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,2Hz).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-dodecensäure

Fp.: 103-105ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1689, 1242, 1170, 984.
FAB-MS (m/e): 333 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=6,6Hz), 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,20-1,55 (14H, m), 1,64 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,20-2,40 (2H, m), 2,91 (2H, d, J=17,4Hz), 6,97 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 61,42 %, H 10,01 %
Gef.: C 60,89 %, H 9,92 %

(d) (E)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-dodecensäure

Fp.: 50-52,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2920, 2854, 1692, 1155, 954.
FAB-MS (m/e): 333 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,89 (3H, t, J=6,6Hz), 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,20-1,50 (14H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 13,2Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,82 (2H, d, J=16,8Hz), 6,16 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 61,42 %, H 10,01 %
Gef.: C 61,29 %, H 9,85 %

Beispiel 18

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-4,4-dimethyl-2-pentenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1260, 1200, 1155, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 319 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, dd, J=3,5Hz, 6,6Hz), 1,24-1,33 (15H, m), 1,68 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 2,04-2,19 (1H, m), 3,12 (2H, d, J=16,4Hz), 3,96-4,11 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,1Hz), 6,86 (1H, d, J=4,6Hz).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-4,4-dimethyl-2-pentenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1731, 1239, 1197, 1052, 957.
FAB-MS (m/e): 319 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, dd, J=2,3Hz, 6,6Hz), 1,12 (9H, s), 1,27-1,36 (6H, m), 1,62-1,69 (2H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,63-2,89 (2H, m), 3,94- 4,27 (4H, m), 5,71 (1H, d, J=4,4Hz).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4,4-dimethyl-2- pentensäure

Öl
Fp.: 141-143ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1686, 1248, 1185, 1104, 972.
FAB-MS (m/e): 263 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,24 (9H, s), 1,70 (2H, dd, J=6,5Hz, 13,2Hz), 2,07-2,15 (1H, m), 3,10 (2H, d, J=16,9Hz), 6,93 (1H, d, J=4,9Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 54,95 %, H 8,48 %
Gef.: C 54,71 %, H 8,95 %

(d) (E)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4,4-dimethyl-2- pentensäure

Fp.: 157-158,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1257, 1191, 1119, 972.
FAB-MS (m/e): 263 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,16 (9H, s), 1,69 (2H, dd, J=6,9Hz, 13,4Hz), 2,02-2,14 (1H, m), 2,72 (2H, d, J=17,1Hz), 5,76 (1H, d, J=4,9Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 54,95 %, H 8,84 %
Gef.: C 54,78 %, H 8,90 %

Beispiel 19

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-4-methyl- 2-pentenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1269, 1170, 1038, 960.
FAB-MS (m/e): 305 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,03 (6H, d, J=6,4Hz), 1,05 (6H, d, J=6,3Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0Hz), 1,61 (2H, dd, J=6,5Hz, 12,7Hz), 2,13 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,95 (2H, d, J=6,6Hz), 4,02 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,1Hz), 6,69 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,5Hz).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-4-methyl- 2-pentenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1722, 1236, 1185, 1038, 963.
FAB-MS (m/e): 305 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,01 (6H, d, J=6,6Hz), 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 1,55-1,65 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,81 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,22 (2H, m), 5,86 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,2Hz).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4-methyl-2- pentensäure

Fp.: 114,2-114,7ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1692, 1284, 1179, 1065, 969.
FAB-MS (m/e): 249 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,038 (6H, d, J=7,0Hz), 1,043 (6H, d, J=6,6Hz), 1,65 (2H, dd, J=6,5Hz, 12,9Hz), 2,10 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,88 (2H, d, J=17,1Hz), 6,73 (1H, dd, J=5,2Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;O&sub4;P:
Ber.: C 53,22 %, H 8,53 %
Gef.: C 53,26 %, H 8,91 %

Beispiel 20

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-methyl- 2-hexenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1290, 1260, 1173, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 319 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,94 (6H, d, J=7,1Hz), 1,04 (6H, dd, J=3,9Hz, 6,8Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0Hz), 1,31 (3H, t, J=7,0Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,7Hz, 12,6Hz), 1,78 (1H, m), 2,04-2,22 (3H, m), 2,93 (2H, d, J=16,6Hz), 4,04 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0Hz), 6,96 (1H, dt, J=4,9Hz, 7,3Hz).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-methyl- 2-hexenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1719, 1224, 1173, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 319 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,95 (6H, d, J=6,5Hz), 1,06 (6H, d, J=7,0Hz), 1,29 (3H, t, J=6,5Hz), 1,34 (3H, t, J=7,0Hz), 1,63 (2H, m), 1,74 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,79-2,96 (2H, m), 3,95-4,15 (2H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 6,15 (1H, dt, J=4,6Hz, 7,4Hz).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-methyl-2- hexensäure

Fp.: 127,5-129,0ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1683, 1302, 1272, 1074, 969.
FAB-MS (m/e): 263 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,95 (6H, d, J=7,0Hz), 1,03 (6H, d, J=6,5Hz), 1,62 (2H, dd, J=6,5Hz, 13,0Hz), 1,76 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,89 (2H, d, J=17,4Hz), 7,00 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,3Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 54,95 %, H 8,84 %
Gef.: C 54,93 %, H 8,90 %

Beispiel 21

(a) Ethyl-(Z)-3-cyclopropyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1710, 1272, 1182, 1038, 966.
FAB-MS (m/e): 303 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,68 (2H, m), 1,01 (2H, m), 1,04 (6H, m), 1,23-1,32 (6H, m), 1,65 (2H, m), 1,76 (1H, m), 2,14 (1H, m), 3,01 und 3,07 (2H, AB-Typ dd, J=14,8Hz, 16,5Hz), 4,09 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 6,29 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,7Hz).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclopropyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1251, 1188, 1098, 966.
FAB-MS (m/e): 303 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,53 (2H, m), 0,95 (2H, m), 1,03 (6H, d, J=6,5Hz), 1,26 (3H, t, J=7,1Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1Hz), 1,62 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,76 und 2,84 (2H, AB-Typ dd, J=15,2Hz, 15,5Hz), 4,08 (2H, m), 4,26 (2H, m), 5,40 (1H, dd, J=4,4Hz, 10,8Hz).

(c) (Z)-3-Cyclopropyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 153-154,5ºC
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1695, 1248, 1173, 1119, 957.
FAB-MS (m/e): 247 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,66 (2H, m), 1,01 (2H, m), 1,05 (6H, d, J=6,1Hz), 1,66 (2H, dd, J=6,7Hz, 12,9Hz), 1,77 (1H, m), 2,13 (1H,m), 3,01 (2H, d, J=17,3Hz), 6,35 (1H, dd, J=5,0Hz, 10,8Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 53,66 %, H 7,78 %
Gef.: C 53,30 %, H 7,74 %

Beispiel 22

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-phenyl- 2-pentenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1272, 1248, 1179, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 367 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,03 (6H, dd, J=2,6Hz, 6,6Hz), 1,25 (3H, t, J=6,8Hz), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,62 (2H, dd, J=6,7Hz, 12,5Hz), 2,12 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,85 (2H, d, J=16,5Hz), 4,03 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,1Hz), 6,99 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz), 7,16 (5H, m).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-phenyl- 2-pentenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1716, 1236, 1188, 1035, 954.
FAB-MS (m/e): 367 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,03 (6H, d, J=6,3Hz), 1,26 (3H, t, J=7,1Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,59 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,73-2,90 (6H, m), 4,04 (2H, m), 4,23 (2H, m), 6,16 (1H, dt, J=4,6Hz, 7,4Hz), 7,27 (5H, m).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5-phenyl-2- pentensäure

Fp.: 127,0-127,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1650, 1308, 1236, 1110, 1014, 939.
FAB-MS (m/e): 311 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=6,6Hz), 1,62 (2H, dd, J=6,3Hz, 12,9Hz), 2,10 (1H, m), 2,62 (2H, m), 2,76-2,86 (4H, m), 7,02 (1H, dt, J=5,0Hz, 7,3Hz), 7,24 (5H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 61,93 %, H 7,47 %
Gef.: C 62,05 %, H 7,77 %

Beispiel 23

(a) Ethyl-(Z)-6-chlor-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 339 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, dd, J=2,7Hz, 6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,64 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,93-2,02 (2H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,50 (2H, ddt, J=3,9Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,95 (2H, d, J=16,5Hz), 3,57 (2H, t, J=6,3Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2Hz), 6,90 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,5Hz).

(b) Ethyl-(E)-6-chlor-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 339 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,9Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,33 (3H, t, J=7,2Hz), 1,60 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,6Hz), 1,85-2,00 (2H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,56 (2H, t, J=6,6Hz), 3,95-4,20 (2H, m), 4,24 (2H, q, J=7,2Hz), 6,12 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz).

(c) (Z)-6-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- hexensäure

Fp.: 129,5-130, 5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1692, 1278, 1245, 1167, 969.
FAB-MS (m/e): 283 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,65 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 2,00- 2,20 (1H, m), 2,48 (2H, ddt, J=3,9Hz, 7,2Hz, 7,2Hz), 2,95 (2H, d, J=17,1Hz), 3,50 (2H, t, J=6,6Hz), 6,95 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub0;ClO&sub4;P:
Ber.: C 46,74 %, H 7,13 %
Gef.: C 46,72 %, H 7,61 %

Beispiel 24

(a) Ethyl-(Z)-8-chlor-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyloctenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1275, 1173, 1104, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 367 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=2,6Hz, 7,0Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1Hz), 1,31 (3H, t, J=7,1Hz), 1,48-1,53 (4H, m), 1,60-1,67 (2H, m), 1,77-1,82 (2H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,31-2,35 (2H, m), 2,93 (2H, d, J=16,4Hz), 3,54 (2H, t, J=6,5Hz), 3,96-4,13 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,1Hz), 6,93 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,3Hz).

(b) Ethyl-(E)-8-chlor-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyloctenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1716, 1233, 1176, 1104, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 367 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, d, J=7,0Hz), 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45-1,51 (4H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 1,75-1,81 (2H, m), 2,04- 2,14 (1H, m), 2,50-2,54 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,53 (2H, t, J=6,8Hz), 4,01-4,12 (2H, m), 4,13-4,27 (2H, m), 6,11 (1H, dt, J=4,6Hz, 7,6Hz).

(c) (Z)-8-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- octensäure

Fp.: 97,2-98,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2956, 1692, 1284, 1170, 1059, 966.
FAB-MS (m/e): 311 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,5Hz), 1,49- 1,54 (4H, m), 1,64 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 1,76- 1,82 (2H, m), 2,06-2,12 (1H, m), 2,30-2,35 (2H, m), 2,90 (2H, d, J=17,0Hz), 3,57 (2H, t, J=6,8Hz), 6,97 (1H, dt, J=5,5Hz, 7,3Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub4;ClO&sub4;P:
Ber.: C 50,25 %, H 7,78 %
Gef.: C 49,24 %, H 7,68 %

Beispiel 25

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-methoxycarbonyl-2-hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 363 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, dd, J=2,7Hz, 6,6Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,6Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,37 (2H, t, J=7,5Hz), 2,92 (2H, d, J=16,8Hz), 3,67 (3H, s), 3,95-4,15 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2Hz), 6,91 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz).

(b) Ethyl-(E)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-methoxycarbonyl-2-hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 363 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, d, J=6,0Hz), 1,28 (3H, t, J=6,9Hz), 1,32 (3H, t, J=6,9Hz), 1,62 (2H, dd, J=6,3Hz, 12,6Hz), 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,35 (2H, t, J=7,8Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,90-4,15 (2H, m), 4,23 (2H, m), 6,09 (1H, dt, J=4,5Hz, 7,5Hz).

(c) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-heptendisäure

Fp.: 144-146ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1707, 1248, 966.
FAB-MS (m/e): 293 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,64 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 1,78 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,00-2,10 (1H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,2Hz), 2,93 (2H, d, J=17,1Hz), 6,96 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;O&sub6;P:
Ber.: C 49,31 %, H 7,24 %
Gef.: C 49,53 %, H 7,68 %

Beispiel 26

(a) Ethyl-(Z)-3-cyclopropyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)ethoxyphosphinoyl]methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2986, 1707, 1332, 1272, 1179, 1050, 966.
FAB-MS (m/e): 315 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,54 (1H, m), 0,65 (2H, m), 0,78 (1H, m), 1,01 (2H, m), 1,07 (6H, d, J=2,4Hz), 1,08 (1H, m), 1,30 (6H, m), 1,84 (1H, m), 3,00-3,21 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0Hz), 6,32 (1H, dd, J=11,1Hz, 5,1Hz).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclopropyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)ethoxyphosphinoyl]methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2986, 1710, 1248, 1188, 1038, 966.
FAB-MS (m/e): 315 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,55 (3H, m), 0,81 (1H, m), 0,96 (2H, m), 1,12 (6H, s), 1,10 (1H, m), 1,30 (6H, m), 2,66 (1H, m), 2,88 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,23 (2H, m), 5,42 (1H, dd, J=4,6Hz, 10,0Hz).

(c) (Z)-3-Cyclopropyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropensäure

Fp.: 158,0-159,0ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2956, 2878, 1683, 1239, 1179, 1155, 975.
FAB-MS (m/e): 259 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,64 (2H, m), 0,68-0,78 (2H, m), 0,93 (1H, ddd, J=16,8Hz, 6,3Hz, 3,9Hz), 1,02 (2H, m), 1,11 (3H, d, J=2,2Hz), 1,30 (3H, s), 1,82 (1H, m), 3,06 (2H, m), 6,35 (1H, dd, J=5,1Hz, 11,1Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 55,81 %, H 7,42 %
Gef.: C 55,41 %, H 7,39 %

Beispiel 27

(a) Ethyl-(Z)-2-(cyclohexylmethylethoxyphosphinoyl)methyl-3- cyclopropylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1710, 1272, 1158, 1035, 966.
FAB-MS (m/e): 343 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,65-0,70 (2H, m), 0,98-1,29 (13H, m), 1,59-1,91 (9H, m), 2,95-3,13 (2H, m), 3,98-4,15 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,1Hz), 6,29 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,7Hz).

(b) (Z)-2-(Cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methyl-3- cyclopropylpropensäure

Fp.: 173,5-175,0ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1686, 1284, 1167, 969.
FAB-MS (m/e): 287 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,63-0,68 (2H, m), 0,97-1,37 (7H, m), 1,62-1,93 (9H, m), 3,01 (2H, d, J=17,3Hz), 6,35 (1H, dd, J=5,0Hz, 10,9Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 58,73 %, H 8,10 %
Gef.: C 58,23 %, H 8,13 %

Beispiel 28

(a) Ethyl-(Z)-2-(benzylethoxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1713, 1278, 1227, 1173, 1038, 957.
FAB-MS (m/e): 379 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,13 (3H, t, J=7,1Hz), 1,10- 1,40 (5H, m), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,67 (5H, m), 2,34 (1H, m), 2,93 (2H, d, J=16,7Hz), 3,12 und 3,19 (2H, AB-Typ dd, J=15,0Hz, 15,0Hz), 3,90 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0Hz), 6,80 (1H, dd, J=5,0Hz, 10,4Hz), 7,30 (5H, m).

(b) Ethyl-(E)-2-(benzylethoxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1719, 1251, 1218, 1179, 1038, 957.
FAB-MS (m/e): 379 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,18 (3H, t, J=7,0Hz), 1,00- 1,50 (5H, m), 1,31 (3H, t, J=7,3Hz), 1,70 (5H, m), 2,78 (2H, m), 3,13 (2H, d, J=16,1Hz), 3,93 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0Hz), 5,88 (1H, dd, J=4,4Hz, 9,6 Hz), 7,29 (5H, m).

(c) (Z)-2-(Benzylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure

Fp.: 196,0-197,0ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1686, 1170, 1149, 978.
FAB-MS (m/e): 323 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05-1,40 (5H, m), 1,70 (5H, m), 2,34 (1H, m), 2,89 (2H, d, J=16,6Hz), 3,17 (2H, d, J=16,6Hz), 6,75 (1H, dd, J=5,0Hz, 10,3Hz), 7,32 (5H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 68,35 %, H 7,19 %
Gef.: C 63,34 %, H 7,18 %

Beispiel 29

(a) Ethyl-(z)-3-cyclohexyl-2-(cyclopentylmethylethoxyphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 371 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,10-2,00 (26H, m), 2,05- 2,25 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,94 (2H, d, J=16,5Hz), 4,05 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,8Hz).

(b) (z)-3-cyclohexyl-2-(cyclopentylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 178-180 ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 2854, 1692, 1638, 1317, 1290, 1152, 960.
FAB-MS (m/e): 315 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,10-2,00 (20H, m), 2,18 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,91 (2H, d, J=17,1Hz), 6,75 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub7;O&sub4;P:
Ber.: C 61,13 %, H 8,66 %
Gef.: C 60,90 %, H 8,57 %

Beispiel 30

(a) Ethyl-(z)-3-cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylethoxyphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1713, 1278, 1227, 1173, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 385 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,97-1,39 (16H, m), 1,59- 1,90 (13H, m), 2,39-2,43 (1H, m), 2,93 (2H, d, J=16,9Hz), 3,95-4,12 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0Hz), 6,71 (1H, dd, J=4,9Hz, 10,6Hz).

(b) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylethoxyphosphinoyl)methylpropenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1719, 1218, 1035, 954.
FAB-MS (m/e): 385 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,99-1,35 (1611, m), 1,56- 1,87 (13H, m), 2,77-2,93 (3H, m), 3,93-4,12 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2Hz), 5,89 (1H, dd, J=4,7Hz, 9,8Hz).

(c) (Z)-3-cyclohexyl-2-(cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure

Fp.: 170,0-171,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 2854, 1692, 1239, 1146, 954.
FAB-MS (m/e): 329 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,01-1,39 (10H, m), 1,60- 1,92 (13H, m), 2,46-2,50 (1H, m), 2,90 (2H, d, J=17,1Hz), 6,74 (1H, dd, J=5,2Hz, 10,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 62,18 %, H 8,90 %
Gef.: C 61,69 %, H 8,86 %

Beispiel 31

Herstellung von Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat aus Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2- (ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat:-

10 mg 10 % Palladiumkohle wurden zu einer Lösung von 100 mg (0,27 mmol) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat in 10 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatinosphäre gerührt. Die Palladiumkohle wurde durch Futration entfernt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Produkt war ein Gemisch aus Ethyl-(Z)- 3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat, Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat und Ethyl-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropionat. Das Verhältnis der Komponenten in dein Gemisch wurde als 74:12:14 durch Messung eines Integralverhältnisses unter den der jeweiligen Komponente zugeordneten ¹H-NMR-signalen bestimmt.

Beispiel 32

Herstellung von 3-Cyclohexyl-2-(hexylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropionat:-

50 mg 10 % Palladiumkohle wurden zu einer Lösung von 0,87 g (1,0 mmol) Ethyl-(E)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropenoat in 30 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde bei einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm² in einer Parr-Schüttelvorrichtung 8 h lang hydriert. Die Palladiumkohle wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 0,37 g (Ausbeute 99 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1737, 1218, 1194, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 375 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,75-0,95 (5H, m), 1,06-1,85 (25H, m), 2,17 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,95-4,25 (4H, m).

(b) Herstellung von 3-Cyclohexyl-2- (hexylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure:-

Ethyl-3-cyclohexyl-2-(ethoxyhexylphosphinoyl)methylpropionat wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 (d) behandelt und aus Methanol/Ethylacetat/Hexan (1:4:40) umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurde.
Fp.: 121,5-123,0ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1722, 1218, 1116, 960.
FAB-MS (m/e): 319 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,83-1,90 (27H, m), 2,15 (1H, m), 2,81 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub1;O&sub4;P:
Ber.: C 60,36 %, H 9,81 %
Gef.: C 60,10 %, H 9,99 %

Beispiele 33 bis 38

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 33 bis 38) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 32 hergestellt.

Beispiel 33

(a) Ethyl-3-cyclohexyl-2-(ethoxyethylphosphinoyl)methylpropionat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1737, 1212, 1044, 954.
FAB-MS (m/e): 319 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,83-2,10 (26H, m), 2,80 (1H, m), 3,78-4,30 (4H, m).

(b) 3-Cyclohexyl-2-(ethylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure

Fp.: 116-118,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1728, 1227, 1176, 1154, 1119, 951.
FAB-MS (m/e): 263 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,85-1,90 (19H, m), 2,15 (1H, m), 2,82 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub3;O&sub4;P:
Ber.: C 54,95 %, H 8,84 %
Gef.: C 55,75 %, H 9,02 %

Beispiel 34

(a) Ethyl-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisopropylphosphinoyl)methylpropionat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1737, 1212, 1032, 954.
FAB-MS (m/e): 333 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,80-2,25 (31H, m), 2,90 (1H, m), 4,00-4,25 (4H, m).

(b) 3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropionsäure

Fp.: 129,5-130,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1722, 1230, 1176, 1131, 951.
FAB-MS (m/e): 277 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,85-1,90 (21H, m), 2,16 (1H, m), 2,83 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub5;O&sub4;P:
Ber.: C 56,51 %, H 9,12 %
Gef.: C 56,59 %, H 9,70 %

Beispiel 35

2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropionsäure

Fp.: 118-121ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440, 2940, 1686, 1138, 1030.
FAB-MS (m/e): 291 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,16- 1,97 (2111, m), 2,71-2,87 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub7;O&sub4;P:
Ber.: C 57,92 %, H 9,37 %
Gef.: C 57,48 %, H 9,02 %

Beispiel 36

(a) Ethyl-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropionat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1740, 1260, 1227, 1170, 1035, 966.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,80-2,30 (3011, m), 2,60- 3,10 (1H, m), 3,90-4,40 (4H, m).

(b) 3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropionsäure

Fp.: 154-155ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2926, 1719, 1227, 1173, 1122, 969.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e, für (C&sub1;&sub4;H&sub7;O&sub4;P+H)&spplus;].
Ber.: 291,1725
Gef.: 291,1717
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,85-0,96 (2H, m), 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,18-1,89 (14H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,79-2,83 (1H, m).

Beispiel 37

(a) Ethyl-3-cyclohexyl-2-(decylethoxyphosphinoyl)methylpropionat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2930, 1740, 1455, 1381, 1197, 1041, 956.
FAB-MS (m/e): 431 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,05- 1,89 (38H, m), 2,09-2,27 (1H, m), 2,74-2,94 (1H, m), 3,92-4,28 (4H, m).

(b) 3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropionsäure

Fp.: 124-125,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2920, 1720, 1450, 1230, 1175, 958.
FAB-MS (m/e): 375 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=7,2Hz), 1,11- 1,93 (32H, m), 2,07-2,21 (1H, m), 2,72-2,88 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub0;H&sub3;&sub9;O&sub4;P:
Ber.: C 64,14 %, H 10,50 %
Gef.: C 64,15 %, H 10,48 %

Beispiel 38

(a) Ethyl-3-cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)ethoxyphosphinoyl]methylpropionat (diastereomeres Gemisch)

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2926, 1737, 1452, 1194, 1170, 1035, 948.
FAB-MS (m/e): 359 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,42-2,40 (30H, m), 2,90 (1H, m), 3,96-4,26 (4H, m).

(b) 3-Cyclohexy-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropionsäure (eines der Diastereomeren)

Fp.: 160,5-161ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2926, 1707, 1452, 1236, 1182, 978.
FAB-MS (m/e): 303 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,62-1,90 (18H, m), 1,14 (3H, d, J=1,5Hz), 1,23 (3H, s), 2,15 (1H, ddd, J=9,2Hz, 11,2Hz, 15,3Hz), 2,75-2,95 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub7;O&sub4;P:
Ber.: C 59,59 %, H 9,00 %
Gef.: C 59,48 %, H 8,91 %

(c) 3-cyclohexyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropyl)hydroxyphosphinoyl]methylpropionsäure (das andere Diastereomere)

Fp.: 128-130ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3424, 1725, 1452, 1173, 1137, 1122, 966.
FAB-MS (m/e): 303 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 0,67-1,90 (18H, m), 1,16 (3H, d, J=2,1Hz), 1,31 (3H, s), 2,17 (1H, ddd, J=9,1Hz, 15,3Hz, 15,3Hz), 2,75-2,90 (1H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub7;O&sub4;P:
Ber.: 0 59,59 %, H 9,00 %
Gef.: 0 59,33 %, H 8,98 %

Beispiel 39

Herstellung von (Z)-6-Dimethylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)-6-dimethylamino-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat:-

Ethyl-(Z)-6-chlor-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- hexenoat (300 mg; 0,89 inmol) wurde in 12 ml 12,9%iger Dimethylamintetrahydrofuranlösung aufgelöst und 4 Tage lang bei Raumtemperatur umsetzen gelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat aufgelöst, und das angestrebte Produkt wurde mit 30 ml 3 N Salzsäure extrahiert. Natriumhydrogencarbonat wurde zu der wäßrigen Lösung gegeben, um ihren pH auf 8 einzustellen. Sie wurde dreimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 160 mg (Ausbeute 52 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
FAB-MS (m/e): 348 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,06 (6H, d, J=6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 1,68-1,75 (4H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,31-2,40 (4H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,95-4,11 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,95 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz).

(b) Herstellung von (Z)-6-Dimethylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure:-

Ethyl-(Z)-6-dimethylamino-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat (125 mg; 0,36 minol) wurde in 10 ml 3 N Salzsäure aufgelöst und 11 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde auf eine Säule (2,5 x 16 cm) eines Jonenaustauscherharzes DOWEX 50W-X4 (50 bis 100 Mesh, H&spplus;) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wasser eluiert, bis das Eluat nicht mehr sauer war (200 ml). Die Säule wurde mit 2 N wäßrigem Ammoniak eluiert. Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden kombiniert und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelber hygroskopischer Schaum erhalten wurde. Diese Substanz wurde in Wasser aufgelöst, und die wäßrige Lösung wurde auf eine Ionenaustauschersäule (2,5 x 14 cm) DOWEX 1X-8 (200 bis 400 Mesh, AcO&supmin;) gegeben. Die Säule wurde mit 150 ml Wasser und sodann mit 0,6 M Essigsäure eluiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden kombiniert und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde mit Ether verrührt, wodurch 44 mg (Ausbeute 42 %) der Titelverbindung als hellgelbes amorphes Pulver erhalten wurden.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2956, 1698, 1116, 1026.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e, für (C&sub1;&sub3;H&sub6;NO&sub4;P+H)&spplus;].
Ber.: 292,1678
Gef.: 292,1706
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,07 (6H, d, J=6,6Hz), 1,58 (2H, dd, J=6,6Hz, 6,6Hz), 1,99-2,14 (3H, m), 2,48- 2,56 (2H, m), 2,79 (6H, s), 2,8-2,9 (2H, m), 3,09 (2H, t, J=6,6Hz), 6,76 (2H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz).

Beispiel 40

Herstellung von (Z)-6-Carboxymethylmethylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)-6-benzyloxycarbonylmethylmethylamino-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat:-

Ein Gemisch von 360 mg (1,06 mmol) Ethyl-(Z)-6-chlor-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat, 530 mg (2,97 inmol) Sarcosinbenzylester und 180 mg (1,20 minol) Natriumiodid in 5 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 29 h und bei 60ºC 3 h lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 35 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck= Flüssigkeitschroinatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe B, Lichroprep SI 60, Dichlormethan/Methanol (40:1)] gereinigt, wodurch 90 mg (Ausbeute 18 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
FAB-MS (m/e): 482 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, dd, J=3,0Hz, 6,9Hz), 1,27 (3H, t, J=6,9Hz), 1,32 (3H, t, J=6,9Hz), 1,60-1,71 (4H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,29-2,36 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=7,5Hz), 2,94 (2H, d, J=16,5Hz), 3,31 (2H, s), 3,96-4,13 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=6,9Hz), 5,16 (2H, s), 6,93 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,5Hz), 7,32-7,37 (5H, m).

(b) Herstellung von (Z)-6-Carboxymethylmethylamino-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure:-

Ethyl-(Z)-6-benzyloxycarbonylmethylmethylamino-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat (89 mg; 0,19 mmol) wurde in 1,3 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 12 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und auf eine Säule (2,5 x 9 cm) von DOWEX 50W-X4 (50 bis 100 Mesh, H&spplus;- Ionenaustauscherharz) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wasser, bis das Eluat nicht mehr sauer war (100 ml), und sodann mit 2 N wäßrigem Ammoniak eluiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden kombiniert und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 60 mg (Ausbeute 94 %) der Titelverbindung als hellgelbes amorphes Pulver erhalten wurden.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3418, 3190, 2962, 1635, 1404, 1128, 1029.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e, für (C&sub1;&sub4;H&sub6;NO&sub6;P+H)&spplus;].
Ber.: 336,1576
Gef.: 336,1567
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,04 (6H, d, J=6,9Hz), 1,50 (2H, dd, J=6,9Hz, 13,2Hz), 1,93 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,03-2,15 (1H, m), 2,39 (2H, ddt, J=3,3Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,69 (2H, d, J=15,9Hz), 2,89 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=7,5Hz), 3,62 (2H,s), 6,64 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz).

Beispiel 41

Herstellung von (Z)-8-Dibutylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäurehydrochlorid:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)-8-dibutylamino-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octenoat:-

Ein Gemisch aus 367 mg (1,0 mmol) Ethyl-(Z)-8-chlor-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octenoat und 150 mg (1, inmol) Natriumiodid in 1,7 ml (10 mmol) Dibutylamin wurde 28 h lang bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 6 N Salzsäure auf einen pH- Wert von 1 angesäuert und mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Natriumhydrogencarbonat wurde zu der wäßrigen Schicht gegeben, um ihren pH-Wert auf 9 einzustellen. Das Gemisch wurde fünfmal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurde zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 316 mg (Ausbeute 69 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2956, 1713, 1251, 1176, 1095, 954.
FAB-MS (m/e): 460 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 0,90 (6H, t, J=7,0Hz), 1,04 (6H, dd, J=3,5Hz, 6,5Hz), 1,27 (3H, t, J=6,9Hz), 1,30 (3H, t, J=7,0Hz), 1,23-1,53 (14H, m), 1,62 (2H, dd, J=6,7Hz, 12,5Hz), 2,05-2,18 (1H, m), 2,25-2,42 (8H, m), 2,92 (2H, d, J=16,6Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0Hz), 6,92 (1H, dt, J=5,2Hz, 7,7Hz).

(b) Herstellung von (Z)-8-Dibutylamino-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäurehydrochlorid:-

Ethyl-(Z)-8-dibutylamino-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octenoat (200 mg; 0,43 mmol) wurde in 5 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wurde 5,5 h lang bei 90ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgeinisch bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck- Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe B, Lichroprep RP-18, Methanol/Wasser (7:3)] gereinigt, wodurch 178 mg (Ausbeute 94 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 3412, 2962, 1704, 1236, 1161, 945.
FAB-MS mit hoher Auflösung m/e für (C&sub1;H&sub4;&sub2;NO&sub4;P+H)&spplus;].
Ber.: 404,2930
Gef.: 404,2953
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,01 (6H, t, J=7,0Hz), 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,38-1,80 (16H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,32-2,41 (2H, m), 2,93 (2H, d, J=17,1Hz), 3,10- 3,16 (6H, m), 6,98 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,2Hz).

Beispiel 42

Herstellung von (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6- phenylthio-2-hexensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-phenylthio-2-hexenoat:-

Unter einer Argonatmosphäre wurden 62 µl (0,60 mmol) Thiophenol und 83 ng (0,60 mnol) Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 169 mg (0,50 mmol) Ethyl-(Z)-6-chlor-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat in 1,0 ml Dimethylfornamid gegeben, und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zu dein Reaktionsgemisch gegeben, und dieses wurde dreimal mit jeweils 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch "Trockensäulen"-Flash-Chromatographie [15 g Silicagel 60, hergestellt von E. Merck & Co.; Hexanethylacetat (0 T 100 %) Gradientenelution] gereinigt, wodurch 202 mg (Ausbeute 98 %) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
FAB-MS (m/e): 413 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=2,7Hz, 6,3Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,6Hz), 1,83 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,10 (1H, m), 2,47 (2H, ddt, J=4,2Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,93 (2H, d, J=16,2Hz), 2,95 (2H, t, J=7,5Hz), 4,02 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,90 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz), 7,14-7,38 (5H, m).

(b) Herstellung von (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-phenylthio-2-hexensäure:-

Konzentrierte Salzsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 155 mg (0,376 mmol) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-phenylthio-2-hexenoat in 5 ml Dioxan gegeben, und die Lösung wurde 3 h lang am Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Silicagel 60 F254, hergestellt von E. Merck & Co.; Chloroform/Methanol/Essigsäure (9:1:1)] gereinigt und sodann aus Ethylacetat/Hexan (1:3) umkristallisiert, wodurch 74 mg (Ausbeute 55 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden.
Fp.: 115,5-117ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2962, 1689, 1245, 1170, 966.
FAB-MS (m/e): 357 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,3Hz), 1,64 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,79 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,10 (1H, m), 2,46 (2H, ddt, J=3,9Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,92 (2H, d, J=17,4Hz), 2,98 (2H, t, J=7,5Hz), 6,93 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz), 7,13-7,35 (5H, m).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub5;O&sub4;PS:
Ber.: C 57,29 %, H 7,07 %
Gef.: C 57,18 %, H 7,37 %

Beispiel 43

Herstellung von (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6- (1,2,3-triazol-4-yl)thio-2-hexensäure:-

(a) Herstellung von Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1,2,3-triazol-4-yl)thio-2-hexenoat:-

Zu einer Lösung von 339 mg (1,0 mmol) Ethyl-(Z)-6-chlor-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat in 2 ml Dimethylformamid wurden 265 mg (1,2 mmol) 4-Mercapto-1,2,3- triazoldinatriumsalzhexahydrat gegeben, und das Gemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zu dein Reaktionsgemisch gegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 6 N Salzsäure auf 7 eingestellt, und dieses wurde dreimal mit jeweils 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch "Trockensäulen"-Flash-Chromatographie [15 g Silicagel 60, hergestellt von E. Merck & Co.; Hexan/Ethylacetat (50 T 100 %) Gradientenelution] gereinigt, wodurch 341 mg (Ausbeute 85 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
FAB-MS (m/e): 404 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ ppm): 0,97 (6H, dd, J=2,1Hz, 6,6Hz), 1,16 (3H, t, J=7,2Hz), 1,22 (3H, t, J=7,2Hz), 1,57 (2H, dd, J=6,6Hz, 13,2Hz), 1,69 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 1,85-2,05 (1H, m), 2,36 (2H, ddt, J=3,6Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,80-2,97 (4H, m), 3,90 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7,2Hz), 6,76 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,95 (1H, bs).

(b) Herstellung von (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1,2,3-triazol-4-yl)thio-2-hexensäure:-

10 ml einer 1,5 N wäßrigen Lithiumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 243 mg (0,60 mmol) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1,2,3-triazol-4-yl)thio-2- hexenoat in 5 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 8 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Methanol bei vermindertem Druck abgedampft. Eine 10%ige wäßrige Citronensäurelösung wurde zu dein Rückstand gegeben, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Natriumchlorid wurde zur Sättigung zugesetzt. Die Lösung wurde dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe B, Lichroprep RP-18, 0,1 M Essigsäure/Methanol (50:50)] gereinigt, wodurch 140 mg (Ausbeute 67 %) der Titelverbindung als farblose glasartige Substanz erhalten wurden.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3142, 2962, 1698, 1239, 1146, 1059, 969.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub3;H&sub2;N&sub3;O&sub4;PS+H)&spplus;].
Ber.: 348,1147
Gef.: 348,1191
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,65 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,78 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,10 (1H, m), 2,46 (2H, ddt, J=4,2Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,94 (2H, d, J=17,1Hz), 2,95 (2H, t, J=7,5Hz), 6,94 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5 Hz), 7,86 (1H, s).

Beispiel 44

(a) Herstellung von (Z)-8-Carboxymethylthio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure:-

(Z)-8-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure wurde in 1,5 ml einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst, und es wurden 42 µl (0,38 mmol) Ethylthioglykolat zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde 3,5 N Salzsäure zugesetzt, um das Gemisch stark sauer zu machen. Das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 115 mg (Ausbeute 98 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1713, 1281, 1242, 1218, 1143, 948.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub5;H&sub7;O&sub6;PS+H)&spplus;].
Ber.: 367,1344
Gef.: 367,1371
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,45- 1,53 (4H, m), 1,64 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 2,06- 2,14 (1H, m), 2,29-2,36 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=7,5Hz), 2,91 (2H, d, J=17,1Hz), 3,21 (2H, s), 6,96 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,2Hz).

(b) Herstellung von (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-8-methoxycarbonylmethylthio-2-octensäure:-

(Z)-8-Carboxymethylthio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure (366 mg; 1 mmol) wurde in 10 ml trockenem Methanol aufgelöst, und die Lösung wurde bei vermindertem Druck bei 40ºC eingeengt. Diese Verfahrensweise wurde noch zweimal wiederholt. Der resultierende Rückstand aus einem hellgelben Öl wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar-Säule (ein Produkt von E. Merck & Co.), Größe B, Lichroprep RP-18, 0,1 M Essigsäure/Methanol (70:30)] gereinigt, wodurch 80 mg (Ausbeute 21 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1740, 1700, 1281, 1143, 951.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub6;H&sub9;O&sub6;PS+H)&spplus;].
Ber.: 381,1501
Gef.: 381,1537
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,43- 1,58 (4H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,6Hz, 13,2Hz), 2,04- 2,14 (1H, m), 2,28-2,37 (2H, m), 2,63 (2H, t, J=7,2Hz), 2,91 (2H, d, J=17,1Hz), 3,25 (2H, s), 3,70 (3H, s), 6,97 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,5Hz).

Beispiele 45 bis 50

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 45 bis 50) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 42 hergestellt.

Beispiel 45

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(3- hydroxy-2-pyridyl)thio-2-hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 430 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=1,0Hz, 6,3Hz), 1,26 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 166 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 1,84 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,47 (2H, ddt, J=3,9Hz, 7,2Hz, 7,2Hz), 2,93 (2H, d, J=16,5Hz), 3,17 (2H, t, J=7,2Hz), 3,90-4,15 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,93 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz), 6,96 (1H, dd, J=4,5Hz, 8,1Hz), 7,12 (1H, dd, J=1,2Hz, 8,1Hz), 8,05 (1H, dd, J=1,2Hz, 4,5Hz).

(b) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(3-hydroxy-2- pyridyl)thio-2-hexensäure

Fp.: 164-166,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2956, 1701, 1455, 1305, 1269, 1257, 1011.
FAB-MS (m/e): 374 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,03 (6H, d, J=6,6Hz), 1,62 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,84 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,46 (2H, ddt, J=3,9Hz, 7,2Hz, 7,2Hz), 2,90 (2H, d, J=17,1Hz), 3,16 (2H, t, J=7,2Hz), 6,97 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,2Hz), 6,93 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,8Hz), 6,99 (1H, dd, J=1,8Hz, 7,8Hz), 7,92 (1H, dd, J=1,8Hz, 4,5Hz).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub4;NO&sub5;PS:
Ber.: C 51,47 %, 11 6,48 %, N 3,75 %
Gef.: C 51,79 %, H 6,65 %, N 3,93 %

Beispiel 46

(a) Ethyl-(Z)-6-[(L)-2-amino-2-methoxycarbonylethyl]thio-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 438 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (6H, dd, J=3,0Hz, 6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,6Hz), 1,78 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,43 (2H, ddt, J=3,9Hz, 7,2Hz, 7,2Hz), 2,58 (2H, t, J=7,2Hz), 2,77 (1H, dd, J=7,2Hz, 13,5Hz), 2,92 (1H, dd, J=4,8Hz, 13,5Hz), 2,93 (2H, d, J=16,2Hz), 3,65 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,2Hz), 3,75 (3H, s), 3,90-4,15 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2Hz), 6,90 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,2Hz).

(b) (Z)-6-[(L)-2-Amino-2-carboxyethyl]thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure

Amorphes weißes Pulver
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3456, 2962, 1698, 1641, 1251, 1143, 1059, 966.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub4;H&sub6;NO&sub6;PS+H)&spplus;].
Ber.: 368,1297
Gef.: 368,1341
[α]D²&sup0;: -9,01 (C 1,08, CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,62 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 1,81 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,43 (2H, ddt, J=3,6Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,66 (2H, t, J=7,5Hz), 2,89 (2H, d, J=16,8Hz), 2,97 (1H, dd, J=8,1Hz, 14,7Hz), 3,17 (1H, dd, J=3,9Hz, 14,7Hz), 3,94 (1H, dd, J=3,9Hz, 8,1Hz), 6,91 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz).

Beispiel 47

(a) Ethyl-(Z)-6-(2-aminoethyl)thio-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat

Öl
FAB-MS (m/e): 380 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,00-1,10 (6H, m), 1,25-1,35 (6H, m), 1,58-1,90 (4H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,40- 2,70 (6H, m), 2,70-3,00 (4H, m), 3,90-4,30 (4H, m), 6,91 (1H, m).

(b) (Z)-6-(2-Aminoethyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat

Weißer Schaum
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2956, 1695, 1641, 1122, 1020, 954.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub3;H&sub6;NO&sub6;PS+H)&spplus;].
Ber.: 324,1398
Gef.: 324,1379
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,04 (6H, d, J=6,6Hz), 1,52 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 1,81 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,40 (2H, ddt, J=3,6Hz, 7,5Hz, 7,5Hz), 2,63 (2H, t, J=7,5Hz), 2,70 (2H, d, J=16,2Hz), 2,80 (2H, t, J=6,9Hz), 3,10 (2H, t, J=6,9Hz), 6,72 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,5Hz).

Beispiel 48

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(2- hydroxyethyl)thio-2-hexenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 3388, 2962, 1713, 1290, 1257, 1176, 1038, 954.
FAB-MS (m/e): 381 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=2,4Hz, 6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,65 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,81 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,04-2,15 (1H, m), 2,40-2,49 (2H, m), 2,60 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,73 (2H, t, J=6,3Hz), 2,94 (2H, d, J=15,6Hz), 3,73 (2H, t, J=6,3Hz), 3,97-4,12 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,2Hz), 6,94 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,8Hz).

(b) (Z)-6-(2-Hydroxyethyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexenoat

IR (rein, cm&supmin;¹): 3200, 2926, 1704, 1257, 1143, 1059, 948.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub3;H&sub5;O&sub5;PS+H)&spplus;].
Ber.: 325,1239
Gef.: 325,1284
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,3Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,6Hz, 12,9Hz), 1,77 (2H, tt, J=7,8Hz, 7,8Hz), 2,07-2,15 (1H, m), 2,38-2,47 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7,5Hz), 2,65 (2H, t, J=6,9Hz), 2,91 (2H, d, J=16,8Hz), 3,67 (2H, t, J=6,9Hz), 6,92 (1H, dt, J=5,4Hz, 7,8Hz).

Beispiel 49

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1- methylimidazol-2-yl)thio-2-hexenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1713, 1281, 1257, 1176, 1038, 957.
FAB-MS (m/e): 417 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;. δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=3,0Hz, 6,3Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,6Hz), 1,87 (2H, tt, J=7,5Hz, 7,5Hz), 2,05-2,15 (1H, m), 2,41-2,50 (2H, m), 2,92 (2H, d, J=16,5Hz), 3,08 (2H, t, J=7,2Hz), 3,62 (3H, s), 3,95-4,12 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 6,90 (1H, dt, J=5,1Hz, 7,5Hz), 6,92 (1H, d, J=1,2Hz), 7,05 (1H, d, J=1,2Hz).

(b) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6-(1-methylimidazol-2-yl)thio-2-hexensäure

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2962, 1695, 1278, 1131.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub5;H&sub5;NO&sub4;PS+H)&spplus;].
Ber.: 361,1351
Gef.: 361,1390
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=7,5Hz), 1,58 (2H, dd, J=6,6Hz, 13,2Hz), 1,81 (2H, tt, J=7,2Hz, 7,2Hz), 2,08-2,16 (1H, m), 2,46-2,52 (2H, m), 2,81 (2H, d, J=16,5Hz), 3,11 (2H, t, J=7,2Hz), 3,83 (3H, s), 6,77 (1H, dt, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,34 (1H, d, J=1l,8Hz), 7,45 (1H, d, J=1,8Hz).

Beispiel 50

(a) Ethyl-(Z)-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methyl-8-(3- hydroxy-2-pyridyl)thio-2-octenoat

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1713, 1452, 1275, 1185, 1038, 960.
FAB-MS (m/e): 458 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=2,5Hz, 7,0Hz), 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 1,31 (3H, t, J=7,0Hz), 1,48 (4H, m), 1,50-1,65 (4H, m), 2,10 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,93 (2H, d, J=16,7Hz), 3,12 (2H, t, J=7,3Hz), 4,09 (2H, m), 4,20 (2H, m), 6,91 (1H, dt, J=4,9Hz, 7,5Hz), 7,00 (1H, dd, J=4,6Hz, 8,1Hz), 7,15 (1H, dd, J=1,9Hz, 8,1Hz), 8,09 (1H, dd, J=l,9Hz, 4,6Hz).

(b) (Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-8-(3-hydroxy-2- pyridyl)thio-2-octensäure

Öl
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1695, 1458, 1308, 1143, 954.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub8;H&sub8;O&sub5;NPS+H)&spplus;].
Ber.: 402,1504
Gef.: 402,1519
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,54 (4H, m), 1,65 (2H, dd, J=6,5Hz, 12,9Hz), 1,74 (2H, m), 2,12 (1H, m), 2,33 (2H, m), 2,92 (2H, d, J=17,1Hz), 3,23 (2H, t, J=6,5Hz), 6,97 (1H, dt, J=5,5Hz, 7,3Hz), 7,34 (1H, dd, J=4,7Hz, 8,3Hz), 7,42 (1H, d, J=8,3Hz), 8,05 (1H, d, J=4,7Hz).

Beispiel 51

Herstellung von Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Eine Lösung von 107 mg (0,31 mmol) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat in 1,0 ml 4 N HCl-Butylacetat wurde in einem verschlossenen Rohr 2 h lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch "Trockensäulen"-Flash-Chromatographie [15 g Silicagel 60, hergestellt von E. Merck & Co.; Chloroform/Methanol/Essigsäure (50:1:1)] gereinigt, wodurch 91mg (Ausbeute 94 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1710, 1227, 1155, 1059, 972.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub6;H&sub9;O&sub4;P+H)&spplus;].
Ber.: 317,1882
Gef.: 317,1919
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,9Hz), 1,09- 1,79 (10H, m), 1,29 (3H, t, J=7,5Hz), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 2,04-2,14 (1H, m), 2,43-2,52 (1H, m), 2,91 (2H, d, J=16,8Hz), 4,19 (2H, q, J=6,9Hz), 6,71 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,8Hz).

Beispiel 52

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure (150 mg; 0,52 mmol) wurde in 10 ml 8 N HCl-Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch "Trockensäulen"-Flash-Chromatographie [15 g Silicagel 60, hergestellt von E. Merck & Co.; Chloroform/Methanol/Essigsäure (50:1:1)] gereinigt, wodurch 130 mg (Ausbeute 79 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Die IR- und ¹H-NMR-Werte dieser Verbindung waren mit denjenigen des in Beispiel 51 erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 53

Herstellung von Methyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 52 mit der Ausnahme behandelt, daß HCl-Methanol anstelle von HCl- Ethanol, wie in Beispiel 52 eingesetzt, verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1716, 1281, 1227, 1155, 1062, 975.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub5;H&sub7;O&sub4;P+H)&spplus;].
Ber.: 303,1725
Gef.: 303,1714
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,9Hz), 1,10- 1,45 (6H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,5Hz, 12,8Hz), 1,70- 1,80 (4H, m), 2,10 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=16,5Hz), 3,73 (3H, s), 6,72 (1H, dd, J=5,3Hz, 10,7Hz).

Beispiel 54

Herstellung von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure:-

Zu einer Lösung von 176 mg (0,51 mmol) Ethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat in 2 ml Ethanol wurde 1 N Natriumhydroxidlösung (0,51 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und sodann 30 min lang am Rückfluß erhitzt. Nach dein Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 20 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 4 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 20 ml Ether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, wodurch 143 mg (Ausbeute 89 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 2854, 1701, 1236, 1149, 1035, 966.
FAB-MS (m/e): 317 (M+H)&spplus;.
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,10- 1,45 (6H, m), 1,29 (3H, t, J=6,9Hz), 1,65-1,71 (6H, m), 2,10 (1H, m), 2,35-2,51 (1H, m), 2,98 (2H, d, J=16,8Hz), 3,95-4,15 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,5Hz).

Beispiel 55

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Zu einer Lösung von 100 mg (0,347 mmol) von (Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure in 1,0 ml Dimethylformamid wurden 130 µl (0,87 mmol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und 75 µl (0,52 mmol) Chlormethylpivalat gegeben, und das Gemisch wurde 21 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Silikagel 60 F254, hergestellt von E. Merck & Co; Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (30:1:1)] gereinigt, wodurch 90 mg (Ausbeute 64 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1755, 1731, 1158, 1119, 1029, 978.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub0;H&sub3;&sub5;O&sub6;P+H)&spplus;].
Ber.: 403,2249
Gef.: 403,2201
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,10-1,46 (6H, m), 1,19 (911, s), 1,60-1,80 (6H, m), 2,10 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=16,5Hz), 5,18 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J=4,7Hz, 10,7Hz).

Beispiel 56

Herstellung von Phthalidyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

(a) Herstellung von Phthalidyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Zu einer Lösung von 80 mg (0,25 mmol) (Z)-3-Cyclohexyl-2- (ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure in 0,80 ml Dimethylformamid wurden 112 µl (0,75 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und 107 mg (0,50 mmol) 3-Bromphthalid gegeben, und das Gemisch wurde 28 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (15 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde kombiniert und mit 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie [Silicagel 60 F254, hergestellt von E. Merck & Co.; Dichlormethan/Methanol (30:1)] gereinigt, wodurch 50 mg (Ausbeute 45 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.

(b) Herstellung von Phthalidyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

Unter einer Atmosphäre von Argon wurden 29 µl (0,22 mmol) Bromtriinethylsilan zu einer Lösung von 48 mg (0,11 mmol) Phthalidyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(ethoxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat in 0,50 ml trockenem Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dein Reaktionsgemisch wurden 2,0 ml Ethylacetat und 3,0 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (3 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 8 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedainpft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch 16 mg (Ausbeute 35 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Beim Stehenlassen verfestigte sich diese Verbindung.
Fp.: 64,5-67,5ºC.
IR (rein, cm&supmin;¹): 2932, 1794, 1734, 1218, 1146, 1053, 975.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub2;H&sub9;O&sub6;P+H)&spplus;].
Ber.: 421,1780
Gef.: 421,1816
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,04 (6H, dd, J=1,2Hz, 6,6Hz), 1,06-1,77 (10H, m), 1,63 (2H, dd, J=6,9Hz, 12,9Hz), 2,00-2,20 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,94 (2H, d, J=15,9Hz), 6,79 (1H, dd, J=4,8Hz, 10,2Hz), 7,53 (1H, s), 7,70-7,94 (4H, m).

Beispiel 57

Herstellung von (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-(Z)- 3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 55 mit der Ausnahme behandelt, daß 4-Chlormethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2- on anstelle von Chlormethylpivalat wie in Beispiel 55 verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Fp.: 129,5-131,5ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2932, 1824, 1722, 1221, 1146, 1047, 1014, 981.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub9;H&sub9;O&sub7;P+H)&spplus;].
Ber.: 401,1729
Gef.: 401,1737
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,14- 1,78 (10H, m), 1,62 (2H, dd, J=6,6Hz, 13,2Hz), 2,02- 2,16 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,43-2,57 (1H, m), 2,92 (2H, d, J=16,2Hz), 4,99 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J=5,1Hz, 10,8Hz).

Beispiel 58

Herstellung von 2-Ethoxy-2-oxoethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat:-

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 55 mit der Ausnahme behandelt, daß Ethylbromacetat anstelle von Chlormethylpivalat wie in Beispiel 55 eingesetzt wurde. Die Titelverbindung wurde in Form von farblosen Kristallen erhalten.
Fp.: 77,5-78ºC.
IR (KBr, cm&supmin;¹): 2938, 1764, 1731, 1212, 1149, 1086, 951.
FAB-MS mit hoher Auflösung [m/e für (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;O&sub6;P+H)&spplus;].
Ber.: 375,1937
Gef.: 375,1963
¹H-NMR (CD&sub3;OD, δ ppm): 1,05 (6H, d, J=6,6Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2Hz), 1,15-1,76 (12H, m), 2,06-2,16 (1H, m), 2,45-2,60 (1H, m), 2,94 (2H, d, J=17,1Hz), 4,21 (2H, q, J=7,2Hz), 4,70 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J=4,8Hz, 10,5Hz). Beispiel 59 Herstellung von Tabletten:- 250 mg/320 mg Tabletten Verbindung Nr. Lactose Maisstärke Calciumcarboxymethylcellulose Methylcellulose Magnesiumstearat Teile
Die Verbindung Nr. 2 (250 Teile), 34 Teile Lactose, 15 Teile Maisstärke und 13 Teile Calciumcarboxymethylcellulose wurden gleichförmig gemischt, und es wurde eine Paste, hergestellt aus 6 Teilen Methylcellulose und gereinigtem Wasser, zugesetzt und mit dem Gemisch verknetet. Das resultierende Gemisch wurde mit 2 Teilen Magnesiumstearat vermengt und nach einem herkömmlichen Verfahren tablettiert. Auf diese Weise wurden Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 250 mg der Verbindung Nr. 2 erhalten. Beispiel 60 Herstellung eines Granulats:- Verbindung Lactose Maisstärke Hydroxydrodylcellulose Teile
Die Verbindung Nr. 27 (350 Teile), 490 Teile Lactose und 150 Teile Maisstärke wurde gleichförmig vermischt. Eine aus 10 Teilen Hydroxypropylcellulose und gereinigtem Wasser hergestellte Paste wurde mit dem Gemisch verknetet. Das verknetete Gemisch wurde nach einem herkömmlichen Verfahren granuliert, und die Größe wurde so eingestellt, daß Körner erhalten wurden, die 350 mg der Verbindung Nr. 27 pro g enthielten. Beispiel 61 Herstellung von injizierbaren Zubereitungen (für die intravenöse Tropfeninfusion):- Verbindung Nr. Natriumhydrogencarbonat Kochsalzlösung
Die Verbindung Nr. 2 (250 mg) wurde in einer Lösung von 150 mg Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Kochsalzlösung aufgelöst. Sodann wurde Kochsalzlösung so zugesetzt, daß die Gesamtmenge der Lösung auf 100 ml eingestellt wurde. Nach dem Sterilisieren und Filtrieren wurde die Lösung in Fläschchen zur Bildung einer injizierbaren Zubereitung eingefüllt. Beispiel 62 Herstellung von injizierbaren Zubereitungen (für die intravenöse Tropfeninfusion):- Verbindung Nr. (Dinatriumsalz) Kochsalzlösung
Das Dinatriumsalz der Verbindung Nr. 2 (288 mg) wurde in Kochsalziösung aufgelöst, um 100 ml einer Lösung zu bilden. Nach dem Sterilisieren und Filtrieren wurde die Lösung in Fläschchen eingefüllt, um eine injizierbare Zubereitung zu bilden. Beispiel 63 Herstellung von injizierbaren Zubereitungen:- Verbindung Nr. (Dinatriumsalz) Destilliertes Wasser zur Injektion
Das Dinatriumsalz der Verbindung Nr. 2 (288 mg) wurde in destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst, um 2 ml einer Lösung zu bilden. Nach dem Futrieren wurde die Lösung in eine Ampulle abgefüllt und 20 min lang bei 120ºC hitzestenlisiert, um eine injizierbare Zubereitung zu bilden.

Vorteil der Erfindung

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lang andauernd sind und ihren Effekt selbst bei oraler Verabreichung zeigen&sub1; wird angenommen, daß die Verbindung den therapeutischen Effekt von Carbapenem- oder Penemantibiotika bei bakteriellen Infektionen von Säugetieren mit Einschluß des Menschen bei Verwendung in Kombination mit den Antibiotika verbessern.

Claims

1. Phosphinsäurederivat der allgemeinen Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,

worin

R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Niedrigalkoxy-Niedrigalkyloxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann; eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, die durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Niedrigalkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen steht;

R² für ein Wasserstoffatom steht;

R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine 1-(Niedrigalkylcarbonyloxy)niedrigalkylgruppe, eine Phthalidylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylmethylgruppe oder eine 1-(5-Niedrigalkyloder Phenyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)niedrigalkylgruppe steht; und

A eine Gruppe der Formel

worin R3a für eine Phenylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, gegebenenfalls substituiert durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Carboxylgruppe, eine di-niedrigalkylsubstituierte Aminogruppe, eine N-Methyl-N-carboxymethylaminogruppe, eine Phenylthiogruppe, eine Triazolylthiogruppe, eine Carboxy-Niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylthiogruppe, eine Pyndylthiogruppe gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxylgruppe, eine Imidazolylthiogruppe gegebenenfalls substituiert durch eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxy-Niedrigalkylthiogruppe, eine Amino-Niedrigalkylthiogruppe oder eine 2-Amino-2- carboxyethylthiogruppe; steht und die Doppelbindung bei A Z-Konfiguration aufweist, oder eine Gruppe der Formel

worin R4a für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt.

2. Phospinsäurederivat der Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß

R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, die durch 1 bis 4 gleiche oder verschiedene Niedrigalkylgruppen substituiert sein kann; oder eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen steht;

R² für ein Wasserstoffatom steht;

R³ für ein Wasserstoffatom, eine 1-(Niedrigalkylcarbonyloxy)niedrigalkylgruppe, eine Phthalidylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylmethylgruppe oder eine 1-(5-Niedrigalkyl- oder Phenyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)niedrigalkylgruppe steht; und

A eine Gruppe der Formel

worin R3a für eine Phenylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, gegebenenfalls substituiert durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom&sub1; eine Carboxylgruppe, eine Phenylthiogruppe, eine 1,2,3-Triazol-4-yl-thiogruppe, eine Carboxy-Niedrigalkylthiogruppe, eine Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkylthiogruppe, eine 3-Hydroxy-2-pyridylthiogruppe, eine 1-Methyl-2-imidazolylthiogruppe, eine Hydroxy-Niedrigalkylthiogruppe oder eine 2-Amino-2-carboxyethylthiogruppe; steht; und die Doppelbindung bei A Z-Konfiguration aufweist,

oder eine Gruppe der Formel

3. Phospinsäurederivat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß

R¹ für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring, die durch 1 bis 2 Niedrigalkylgruppen substituiert sein kann; oder eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht;

R² für ein Wasserstoffatom steht;

R&sup5; für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylcarbonyloxymethylgruppe, eine Phthalidylgruppe oder eine (5-Methyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe steht; und

A eine Gruppe der Formel

darstellt, worin R3c für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und die Doppelbindung bei A Z- Konfiguration aufweist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich

(Z)-2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropensäure,

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(hydroxyisopropylphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(decylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- octensäure,

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- dodecensäure

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-4- methyl-2-pentensäure,

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5- methyl-2-hexensäure,

(Z)-3-Cyclopropyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-3-Cyclopentyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-5- phenyl-2-pentensäure,

(Z)-6-Chlor-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,

(Z)-8-Chlor-2-Chydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäute,

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2- heptendisäüre,

(Z)-3-Cyclopropyl-2-(2,2-dimethylcyclopropylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäure,

(Z)-2-(Cyclohexylmethylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclopropylpropensäure,

(Z)-3-Cyclohexyl-2-(cyclopentylmethylhydroxyphosphinoyl)methylpropensäüre

(Z)-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-6- phenylthio-2-hexensäure,

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl- 6-(1,2,3-triazol-4-yl)thio-2-hexensäure,

(Z)-8-Carboxymethylthio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure,

(Z)-2-(Hydroxyisobutyiphosphinoyl)methyl- 8-methoxycarbonylmethylthio-2-octensäure,

(Z)-6-(3-Hydroxy-2-pyridyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure,

(Z)-6-[(L)-2-Amino-2-carboxyethyl]thio-2- (hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-hexensäure

(Z)-2-(Hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl- 6-(1-methylimidazol-2-yl)thio-2-hexensäure,

(Z)-8-(3-Hydroxy-2-pyridyl)thio-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methyl-2-octensäure,

2-(Butylhydroxyphosphinoyl)methyl-3-cyclohexylpropionsaure,

(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl

(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat,

Phthalidyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphospbinoyl)methylpropenoat,

Pivabyloxymethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat,

1-Acetoxyethyl-(Z)-3-cyclohexyl-2-(hydroxyisobutylphosphinoyl)methylpropenoat oder

ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Verbindung der folgenden Formel

worin R¹ und R3a wie in Anspruch 1 definiert sind und R²&sup0; und R&sup5;&sup0; gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe stehen, oder

ein Salz davon.

6. Verbindung der folgenden Formel

worin R¹ und A wie in Anspruch 1 definiert sind und R²&sup4; und R&sup5;&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R²&sup4; und R&sup5;&sup5; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, oder ein Salz davon.

7. Arzneimittel, umfassend ein Phosphinsäurederivat der allgemeinen Formel [I] oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 1.

8. Mittel zur Verminderung der durch ein Carbapenem- oder Penem-Antibiotikum induzierten Nierentoxizität, umfassend ein Phosphinsäurederivat der allgemeinen Formel [I] oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 1.

9. Dipeptidasehemmer, umfassend ein Phosphinsäurederivat der allgemeinen Formel [I] oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 1.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge eines Phosphinsäurederivats der allgemeinen Formel [I] oder seines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 und ein Adjuvans.

11. Verwendung eines Phosphinsäurederivats der allgemeinen Formel [I] oder seines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Verminderung der durch ein Carbapenem- oder Penem-Antibiotikum induzierten Nierentoxizität.

12. Verwendung eines Phosphinsäurederivats der allgemeinen Formel [I] oder seines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels für die Hemmung von Dipeptidase.