AT396472B - Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-antibiotika - Google Patents
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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Description
AT396472B
Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit der Herstellung neuer Carbapenem-Antibiotika. Diese entsprechen der allgemeinen Formel (1)
worin
Rr ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung, dem Alkoholrest einer physiologisch hydrolysierbaren Estergruppe oder eine übliche, leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, wenn Er Wasserstoff , den Alkoholrest einer physiologisch hydrolysierbaren Estergruppe odereine übliche, leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion X® anwesend ist, B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, n für 0,1,2 oder 3, m für 1 oder 2 und o für 1 oder 2 stehen und R eine C j-Cg-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,wobei die AiyleinheitdesAralkylresteseinePhenyl-odereine5-6-gliedrigeHeteroarylgruppeund die Alkyleinheit eine Cj-Cg-Alkylgruppe bedeuten, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C^-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann.
Erfindungsgemäß ist auch die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen vorgesehen.
Obgleich eine Vielzahl von Carbapenem-Derivaten in der Literatur beschrieben and, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Carbapenem-Derivaten, die hinsichtlich des Aktivitätsspektiums, der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder der toxischen Nebenwirkungen besser sind als die bekannten Derivate.
Die vorliegende Erfindung sucht dieses Bedürfnis zu befriedigen, indem die Verbindungen der eingangs genannten Formel CD zur Verfügung gestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
ΛΙ Λ worin R^ die Bedeutung von R (mit Ausnahme von Wasserstoff und anionischer Ladung) besitzt. B die oben angegebene Bedeutung hat und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base a) mit einem Thiol der allgemeinen Formel
HS—(CH,) 4 n -2- (V),
AT396472B worin n, m und o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die ein Schwefelatom enthaltende heterocyclische Gruppe gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Cj-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Π)
-S (Π), worin 0' B, R , n, m und o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Π) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R-X’, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche Abgangsgruppe darstellt, zu einer Sulfoniumverbindung der allgemeinen Formel (Γ)
B, Rz, n, m, o, R und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C j -Cg-Alkylgruppen substituiert ist, oder b) mit einem Thiol der allgemeinen Formel
hs(ch2)- worin n, m, o, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C j -Cg-Alkylgruppen substituiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Γ)
-3-
AT 396 472 B
B, R , n, m, o, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewiinschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch ,eine oder zwei Cj-C^-Alkylgruppen substituiert ist, umsetzt und gewiinschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R2 vor oder nach der Ausbildung der Sulfoniumstruktur entfernt und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind wirksame antibakterielle Agentien, die sich durch ihre außerordentlich hohe Aktivität gegenüber gram-negativen Spezies auszeichnen. Dies trifft insbesondere für Pseudomonas Spezien zu.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sindfemerZwischenverbindungen zur Herstellung daartiger Agentien.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten den Carbapenem-Kem
Sie können somit als l-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Es ist ferner möglich, den neuen Verbindungen folgende Basisstruktur 4
zuzuordnen und sie als 7-Oxo-l-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate zu bezeichnen.
Bevorzugt werden die neuen Verbindungen als Carbapenem-Derivate angesehen.
Erfindungsgemäß ist die Herstellung aller Verbindungen umfaßt, bei denen die Protonen in 5,6-Stellung zueinander so wohl cis als auch trans stehen können. Ebenso sind auch alle optischen Isomere und Epimerenmischungen umfaßt. Die Stereochemie der bevorzugten Verbindungen ist derart, daß sie - wie auch Thienamycin - 5R,6S-Konfiguration besitzen (trans-Konfiguration).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der 1-Stellnng (B=Wasserstoff) unsubstituiert sein oder durch eine Methylgrappe substituiert sein. Der Methylsubstituent kann sowohl α - als auch ß-Konfiguration besitzen. Erfindungsgemäß ist die Herstellung aller einzelnen a- und ß-Isomeren sowie der Mischungen davon umfaßt. Die am meisten bevorzugten Verbindungen, die in 1-Stellung substituiert sind, besitzen ß-Konfiguration.
Der Hydroxyethylsubstituent in der 6-Stellung des Carbapenem-Kems besitzt vorzugsweise die absolute Konfiguration 5R,6S,8R.
Der bei den neuen Verbindungen in 2-Stellung befindliche Substituent ist ein 4-6-gliedriger heterocyclischer Ring, der eine funktionelle Sulfoniumgruppe enthält Dieser Ring ist über ein Kohlenstoffatom entweder an eine Alkylengruppe oder direkt an das Schwefelatom gebunden, welches an den Carbapenem-Kem angeknüpft ist
Die die Sulfoniumgruppe enthaltende 4-6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann gewünschtenfalls an einem Ringatom oder an mehreren Ringatomen durch eine oder zwei Cj-Cg-Alkylgruppen substituiert sein. Daartige bevorzugte, substituierte Ringe besitzen die nachstehend gezeigten Formeln:
-4- AT 396 472 B und CH- CH-
R X c( · s -
I ch2- ch2
Der Substituent R des Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ringes kann eine gerade oder verzweigtkettige Cj-Cg-Alkyl-, vorzugsweise Cj-C^-Alkyl-, und insbesondere bevorzugt Cj-C^-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralky lgruppe sein. Die Aryleinheit der Aralkylgruppe kann eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe sein. Der hi» benutzte Ausdruck „Heteroaryl“ bezeichnet einen aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, wobei es sich unabhängig voneinander um Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome handeln kann. Die Alkyleinheit der Aralkylgruppe ist eine gerade oder verzweigtkettige Cj-Cg-Alkyl-, vorzugsweise Cj-C4-Alkyl- und insbesondere bevorzugt CJ-C2-Alkylgruppe. Als Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen kann man die Thienyl- und Furylgruppe nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in folgenden "Formen" vorliegen;
Dabei besitzen B, n, m, 0 und R die zuvor angegebenen Bedeutungen. stellt eine übliche, leicht entfembare
Carboxylschutzgruppe dar und X' ist ein Gegenion. Bei den biologisch aktiven Endprodukt»! wählt man das Gegenion derart aus, daß man für eine therapeutische Anwendung geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze erhält. Stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Zwischenverbindungen dar, dann kann X~ auch ein toxisches Ion sein. Um in diesem Fall ein aktives Endprodukt für eine therapeutische Verwendung zu erhalten, kann man anschließend das toxische Ion entfernen oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Ion ersetzen. -5-
AT 396 472 B
Mitdem Ausdruck "übliche, leicht entfembareCarboxylschutzgruppe" wird einebdcannteEstergruppebezeich-net, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Reaktionen eingesetzt wird und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden können, welche zu keiner merkbaren Zersetzung des übrigen Teils des Moleküls führen. Dazu zählen beispielsweise chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht und katalytische Hydrierung. Derartige Esterschutzgruppen sind bespielsweise: Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl,Benzyl,Trichlorethyl.Silyl, wie Trimethylsilyl,Phenacyl,p-Methoxybenzyl,Acetonyl,o-Nitro-benzyl, 4-Pyridylmethyl und Cj-Cg-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Dazu gehören auch Schutzgruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu zählen Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Idanyl- und Methoxymethylgruppen. Besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppen sind die p-Nitro-benzylgruppe, die durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann, und die Allylgruppe, die mit einem Katalysator aus einer Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Methylenchlorid, Ethylacetat und Acetonitril, leicht entfernt werden kann.
Die oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salze sind nicht-toxische Säureadditionssalze. Dazu gehören Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff·, Iodwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Malern-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, sind nützliche antibakterielle Wirkstoffe.Die übrigen Verbindungen der allgemeinenFormel(I) sind wertvolleZwischen-Verbindungen, welche in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.
Bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
worin B, R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon. Innerhalb dies«: Verbindungsgruppe bedeutet der Substituent R vorzugsweise eine Cj-Cg-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden Formel
worin B ein Wasserstoffatom odereine ß-Methylgruppe bedeutet, sowie diepharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV stellt man aus Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (ΠΙ)
OH B
(in) -6-
AT 396 472 B her, worin B und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ΙΠ) sind beispielsweise in den EP-A-38 869 und 54 917 beschrieben und können nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Das Gesamtverfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (TV) ausgeht, ist im nachstehenden Reaktionsschema zusammen· gefaßt:
L » übliche Abgangsgruppe
-7- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT396472B Die Ausgangsverbindung (IV) kann anschließend eifindungsgemäß mit etwa einer äquimolaren Menge eines Thiols der folgenden Formel
worin n, m und o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisppropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethyl-aminopyridin umgesetzt werden. Die Temperatur für diese Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorteilhafterweise bei einer Temperatur von -40 °C bis 25 °C. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung unter Kühlen bei beispielsweise 0 °C bis -10 °C durch. Die Ausbildung der Sulfoniumstruktur des Ringschwefelatoms in der heterocyclischen Gruppe in 2-Stellung der Zwischenverbindung (Π) führt man durch, indem man die Zwischenverbindung (Π) in einem inerten organischen Lösungsmittel mitmindestens einem Äquivalent (bis zu etwa 50%-igem molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels der Formel umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen (Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod) oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Triflat, bedeutet Geeignete, nicht-reaktive organische Lösungsmittel and beispielsweise: Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von 0 °C bis 40 °C. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Die Zwischenverbindung (I1) besitzt ein Gegenion IC (leitet sich vom eingesetzten Alkylierungsmittel ab), das damit assoziiert ist. Dieses Gegenion kann zu diesem Zeitpunkt oder in einer späteren Stufe, z. B. nach der Deblockierung, durch ein anderes Gegenion, beispielsweise ein Gegenion, das pharmazeutisch verträglicher ist, nach üblichen Verfahren ersetzt werden. In alternativer Weise kann das Gegenion während der Debloclderungsstnfe entfernt werden. Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe R2 aus der Zwischenverbindung (Γ) führt man gemäß üblichen Verfahren durch. Dazu zählt beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. SetztmaneineSchutzgrappe,beispielsweiseeinep-Nitrobenzyl-,Benzyl-,Benzhydryl-oder2-Naphthylmethylgruppe ein, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung (Γ) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrafuran-wäßriges Dikalium-hydrogenphosphat-, Isopropanol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid odor dergleichen bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während eines Zeitraumes von etwa 0,24 bis 4 h. Bedeutet R2 beispielsweise eine o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man für die Deblockierung auch die Fotolyse einsetzen. Schutzgruppen wie die 2,2,2-Trichlormethylgruppe kann man mittels milder Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem Katalysator entfernen, der eine Mischung aus ein»1 Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, wobei man in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, arbeitet In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernen, die dem Fachmann bekannt sind. Wie bereits oben ausgeführt, kann man Verbindungen deraUgemeinenFormel(r),woiinR2 einephysiologischhydrolysierbareEstergruppe,beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl etc. bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen, ohne eine Deblockierung durchführen zu müssen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Bei einer Variante obigen Verfahrens entfernt man die Carboxylschutzgruppe von der Zwischenverbindung (Π) vorder Ausbildung derSulfoniumstruktur.Somitentferntman die Carboxylschutzgruppe,wie diesobenbeschrieben ist, wobei man die entsprechende freie Carbonsäure erhält Diese freie Säure behandelt man dann mit einem Alkylierungsmittel R-X', wobei man die gewünschte Sulfoniumverbindung der Formel (I) erhält Ist die von den Schutzgruppen befreite Zwischenverbindung eine Sulfoniumverbindung, dann kann man als Lösungsmittel Wasser oder ein nicht-reaktives organisches Lösungsmittel sowie Mischungen davon einsetzen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, organischeLösungsmittel,wieChloroform, Methylenchlorid,Tetrahydrofuran, Dioxan, -8- 55
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Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, Mischungen aus Wasser und organischem Lösungsmittel, wie Wasser-Aceton oder Wasser-Dimethylformamid. Die Temperatur für die Reaktion zur Ausbildung der Sulfonium-Struktur ist nicht kritisch. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa -40 °C bis etwa Raumtemperatur. Am zweckmäßigsten führt man die Umsetzung bei etwa 0 °C durch.
Bei dem oben gezeigten zweiten (und bevorzugten) Verfahren b) setzt man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV), ΛΙ worin B, L und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin n, m, o, R und X® die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel (I1) um. Gewünschtenfalls entfernt man die Carboxylschutzgruppe R2\ wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel (Γ) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-HjO, Acetonitril-t^O, Dimethylacetamid, Dimethylacetamid-^O oder Aceton, in GegenwarteinerBasedurch. Die AitderBase ist nichtkritisch. GeeigneteBasensindtNatriumhydroxyd, Diisopropylethylamin,l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-enundTri-(Cj-C4)alkyl-amin, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung kann man innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchführen, beispielsweise von -15 °C bis Raumtemperatur. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von 15 °C bis +15 °C, am meisten bevorzugt bei etwa 0 °C.
Das durch Umsetzung des Thiols mit der Ausgangsverbindung (TV) erhaltene Carbapenem-Produkt besitzt ein dazugehöriges Gegenion (z. B. (CgHgO^PC^', Cf oder das mildem quatemisierten Thiol assoziierte Anion), das man zu diesem Zeitpunkt durch ein anderes Gegenanion ersetzen kann, beispielsweise ein Anim, das pharmazeutisch besser verträglich ist. Man verfährt dabei gemäß üblichen Verfahren. In alternativa Weise kann man das Gegenion während der anschließenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden das Kation da Carbapenem-Verbindung I und das Gegenion ein unlösliches Produkt, dann kristallisiert dieses Produkt aus, sobald es gebildet ist, und man kann es als solches abfiltrieren.
Nach Bildung des gewünschten Carbapenem-Produkts kann man die Carboxylschutzgruppe Rz der Verbindung (Γ) gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Kann man die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung leicht entfernen, wie das beispielsweise bei der p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-NaphthylmethyIgruppe da Fall ist, dann behandelt man die Zwischenvabindung (I1) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wassa-Ethanol,Tetrahydrofiiran-Diethylether-Puffer,Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopropanol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 bar in Gegenwart eines Hydrieikatalysatars, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxid oder dergleichen, bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während eines Zeitraums von 0,24 bis 4 h. Handelt es sich bei dem RestR^ um eine Gruppe wie die o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man für die Deblockierung sich auch der Fotolyse bedienen.
Schutzgruppen wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man entfernen, indem man einen Katalysator einsetzt, der eine Mischung aus eina Palladium Verbindung und Triphenylphosphin aufweist, wobei man in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, arbeitet. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernen, die im Stand der Technik beschrieben sind. Ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I') der Rest R2 ein physiologisch hydrolysierbara Ester, beispielsweise ein Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylester etc., dann kann man diese -9- 10 15 20 25 30 35 40 45 50
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Verbindung direkt an den Wirt verabreichen, ohne vorher eine Deblockierung durchzufiihren, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Die Thiolzwischenverbindungen mit Sulfoniumrest kann man hersteilen, indem man ein geschütztes Thiol der folgenden Formel
PS i— (CH2'n «H2>ä (CH2)o
worin P eine übliche Thiolschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dichlormethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Xylol, Toluol oder Mischungen davon, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel R-X\ worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X* eine übliche Abgangsgruppe wie Halogen (Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod), oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, umsetzt. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperatu-ren von 0 °C bis 40 °C. Die Schutzgruppe P ist eine übliche Thiolschutzgruppe. Es kann sich dabei beispielsweise um Schutzgruppen handeln, die im Kapitel 6 von „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New Yak, Seiten 193 - 217, beschrieben sind. Geeignete Thiolschutzgruppen sind beispielsweise die folgenden: Thiolether,wieBenzyl,4-Methylbenzyl,3,4-Dimethylbenzyl,p-Methoxybenzyl,o-Hydroxybenzyl,p-Hydroxybenzyl, Acetoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder Diphenylmethyl und Thioester, wie Acetyl, Benzoyl oder Thiobenzoyl. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die Acetylgruppe, die man durch Behandeln mit einer wäßrigen Base vor der Umsetzung mit der Zwischenverbindung (IV) entfernt. Wie auch bei den anderen ß-Lactam-Antibiotika kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung den nicht als Salzen vorliegenden Verbindungen im wesentlichen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen. Anschließend gibt man ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, beispielsweise durch Präzipitieren mit einem Lösungsmittel, Lyophilisieren usw. Eine Verbindung der Formel (I), worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, sowie ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann auch nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführt werden, worin R^ eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet. Eine Verbindung derFormel © wiederum, worin R^ eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann in eine entsprechende Verbindung, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden. Die neuen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegenüber verschiedenene gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksam sind. Diese V erbindungen können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis und im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als desinfizierende Wirkstoffe zur Zerstörung bzw. Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier geeignet, welche durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden. Die neuen pharmazeutisch wirksamen Veibindungen können alleine eingesetzt werden oder können in Form von pharmazeutischen Mitteln zur Anwendungkommen. Diesepharmazeutischen Mittel enthalten gegebenenfalls neben dem Carbapenem-Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf vielfältige Weise verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind die orale, topische und parenterale (z. B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver etc., oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke -10- 55
AT 396 472 B (bevorzugter Verabreichungsweg) können in Form einer Einzeldosis in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältem bereitgestellt werden und können Formulierungsagentien, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in einer Form vorliegen, die als solche verabreicht werden. Sie können jedoch auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Verabreichung vorliegen.
Die zu verabreichende Dosis hängt größtenteils von der eingesetzten Verbindung, der Formulierung, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand sowie dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Wahl der besonders bevorzugten Dosierung und der Verabreichungsart wird dem therapierenden Arzt fiberlassen. Die neuen Verbindungen werden jedoch im allgemeinen parenteral oder auch oral an Säuger (Mensch und Tier) in einer Menge von 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung führt man im allgemeinen in mehreren Dosen, beispielsweise 3 bis 4 mal täglich, durch.
Zur Erläuterung der ausgeprägten antibakteriellen Breitband-Aktivität der neuen Carbapeneme sind nachstehend verschiedene biologische Daten für die derzeit bevorzugten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen angeführt
In Vitro Aktivität
Die in Beispiel 1 hergestellte Carbapenem-Verbindung zeigt nach Lösen in Wasser und Verdünnen mit einer Nährlösung bei den in der folgenden Tabelle aufgeführten Mikroorganismen die folgende minimale Hemmkonzentration [Minium Inhibitory Concentration, M.I.C.] in pg/ml, ermittelt nach vorheriger Inkubation über Nacht bei 37 °C und Verdünnen im Reagenzglas.
In Vitro antibakterielle Aktivität von Carbapenem-Derivaten M.I.C. [pg/ml]
Mikroorganismus BMY-25039
Probe Nr. 1794-20 Probe Nr. 1794-27 S. pneumoniae A-9585 0,001 0,002 S. pyogenes A-9604 0,004 0,004 S. faecalis A20688 0,5 0,5 S. aureus A-9537 0,008 0,008 S. aureus 50 % Serum A-9537 0,016 0,016 S. aureus A-9606 0,016 0,03 (Penicillin-resistent) S. aureus A15097 - - (Methicillin-resistent) E. coli A15119 0,008 0,016 E. coli A20341-1 0,016 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,03 0,06 K. pneumoniae A20468 0,06 0,25 E. cloacae A-9659 0,06 0,25 E. cloacae A-9656 0,06 0,25 P. mirabilis A-9900 0,016 0,016 P. vulgaris A21559 0,016 0,016 M. morganii A15153 0,06 0,06 P, rettgeri A22424 0,13 0,13 S. marcescens A20019 0,03 0,03 P. aeruginosa A-9843A 2 2 P. aeruginosa A21213 0,25 0,25 (Carbenicillin-resistent) 11-
AT396472B
Blutspiegelwerte
Zur Bestimmung der Blutspiegelwerte verwendet man Mäuse (2 Gruppen). Jede Gruppe besteht aus 4 Mäusen mit einer Masse von 20 g. Vor dem Verabreichen der Testsubstanz (5*10 min) erhält eine der Gruppen eine i.p. Injektion eines Dipeptidase-Inhibitors (BCH-1) in einer Menge von 10 mg/kg. In Zeitabständen von 10,20,30, 40,45,60 und 90 min nach der intramuskulären Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1, entnimmt man Blutproben von jeder Maus und bestimmt die biologische Aktivität indem man Test-Plattenkulturen mit B. subtilis ATCC 6633 verwendet. BCH-1 v/\
NBCO y ¢008
Verbind. BCBsl Cmax Halbwert- Tmax AUC (10 mg/kg) (pg/ml) zeit (min) (pg. Std.) i.p. [min] [min] [ml]
Beisp. 1 - 15,4 9 10 6,8 + 16,1 10 20 10,9 Verbind. BCH-1 Blutspiegel (pg/ml) i.p. Min. nach Verabreichung von 20 mg/kg i.m. Beisp. 1 10 20 30 45 60 90 . 15,4 11,4 7,2 2,9 0.7 03 + 15,4 16,1 12,6 7,4 3,0 03
Rflckgewinnung aus dem Urin
Man verwendete 2 Mäusegruppen, um die Urinproben auszuwerten. Jede Gruppe bestand aus vier Mäusen mit einer Masse von 20 g. 5 bis 10 Min. vor der Verabreichung da Testsubstanz erhielt eine der Gruppen Dipeptidase-Inhibitor (BCH-1) in einer Konzentration von 10 mg/kg i.p. gespritzt Nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Tiere einzeln in Käfige zur Bestimmung des Stoffwechsels gesetzt und der Urin wurde in 0 bis 3 und 3 bis 6 Stunden-Intervallen gesammelt und dabei eisgekühlt Die Tiere fasteten über Nacht; nur eine Dextrose-Aminosäurelösung wurde ad libitum von 1 h vor dem Verabreichen der Testsubstanz bis zu 6 h lang während der Uringewinnung gegeben. Die biologische Aktivität der Urinproben wurde mit Test-Plattenkulturen bestimmt die B. subtilis ATCC 6633 enthielten.
Verbind. BCH-1 Rückgewinnung in % 10 mg/kg i.p. 0-3 h 3-6 h 0-6h
Beisp. 1 - 44 0,2 44,2 + 67 0,1 67,1
In Vivo Aktivität Herstellung der Challenee
Man überimpft mit einer Impföse aus ein» aufgetauten Stamm-Suspension 9 ml BHI-Nährlüsung mit P. aeruginosa A9843a und inkubiert bei 37 °C 18 h lang. Aus einer 18 h Kultur gibt man 0,5 ml auf 20 ml BHI-Nährlösung und inkubiert 3 h lang bei 37 °C und unter ständigem Schütteln. Von der geschüttelten, beimpften Kultur -12-
AT396472B stellt man eine 1:10 000 Verdünnung in 0,4 % Hog Magenmuzin her. Die Mäuse wurden i.p. mit 0,5 ml Bakteriensuspension infiziert (entspricht 6,0 x 10^ lebensfähigen Bakterien/Maus).
Bestimmung der 50 %-Schutzdosis/PDgQ: 5 Man verabreichte infizierten Mäusen i.m. die Verbindung aus Beispiel 1 in verschiedenen Dosierungen unmittelbar nach der Infektion und wiederum 2 h nach der Infektion. JedeMaus erhielt 0,2 ml intramuskulär. In einem Zeitraum von 5 Tagen nach der Infektion wurde die Zahl der toten Tiere ermittelt sowie der PDjQ-Wert der Verbindung durch Schätzen des 50 %-Endpunktes mittels der Varianzanalyse bestimmt.
Der PDjQ-Wert (i.m.) beträgt 0,71 mg/kg. 10
Es folgen Beispiele zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1: Herstellung von:
15 20 (5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-7-oxo-3-(l-methyl-4-thiatetrahydrothiqpyraniuin)-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en- 2-carboxylat 25 A. 4-Mercapto-l-methvl-tetrahvdrothioDvraniumtriflat 30 35 40 45 50
AcS
TfO
NaOH -►
Man behandelt eine kalte (Eisbad), wäßrige Lösung (4 ml) von 4-Acetylthio-l-methyl-tetrahydrothiopyranium-triflat* (500 mg; 1,47 mmol) mit einer 1M NaOH-Lösung (2 ml; 2 mmol). Man rührt die Mischung etwa 1 h bis kein Ausgangsmaterial im ILC (Umkehrphasen-Kieselgel) mehr sichtbar ist. Den pH-Wert der stark basischen Lösung bringt man mit 10 % HCl auf pH = 7,5. Das Thiol verwendet man für die folgende Kopplungsreaktion mit einem Enolphosphat * 4-Acetylthio-tetrahydrothiopyran (1,1 g; 6,25 mmol) quatemisiertman mit 1,1 ml Methyltriflat in Methylenchlorid bei 0 °C, wobei man das entsprechende quatemisierte Derivat erhält (2,16 g; 6,34 mmol; 98,6 %). TLC = Dünnschichtchromatogramm B. p-Nitrobenzvl (5R.6SV6-n-R-hvdroxvi!thvl)-7-oxo-3-(l;methvl-4-thia-tetrahvdrothiopvranium-diDhenvlphosphatl-l-azabicvclor3.2.01hept-2-en-2-carhoxvlat
Eine aus p-Nitrobenzyl-(5B,-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-3-carboxylat (174 mg; 55 0,500 mmol), Diisopropylethylamin (105 μ1; 0,603 mmol) und Diphenylchlorophosphat (124 μΐ; 0,598 mmol) in 4 ml Acetonitril bei 0 °C (1 h) hergestellte Enolphosphatlösung behandelt man mit kaltem 4-Mercapto-l-methyl-tetrahydrothiopyraniumtriflat (aus 500 mg des korrespondierenden 4- Acetyl-thioderivats). Man gibt ca. 20 ml kaltes -13-
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Acetonitril hinzu bis man eine Phasenmischung erhält. Man rührt die Lösung 2 h bei 0 °C, läßt sie 18 h bei -78 °C stehen und röhrt wieder 4 h bei 0 °C; dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von wäßriger NaHCC^ auf pH=7,8 fixiert. Man verdampft das Acetonitril bei niedriger Temperatur (< 15 °C), wobei man eine wäßrige Fraktion und ein zähes Präzipitat erhält. Die wäßrige Fraktion gibt man auf eine Umkehiphasen-Silicagelsäule (2,5 x 8 cm int.). Die Polarität des Eluierungsmittels erhöht man mit CH-jCN. Das entstehende zähe Präzipitat löst man schließlich in (-10 % CHgCN/HjO) und gibt es über eine Säule. Man eluiert die Titelverbindung mit einer Mischung aus 15 % + 30 % CH3CN in H2O. Man verdampft das Acetonitril im Hochvakuum 1 h lang bei 0 bis 5 °C. Durch Lyophilisation der wäßrigen Fraktion erhält man ein gelbes Pulver (240 mg; 67 %). IR (Nujol): 1772 (s, ß-lactam C=0) und 1595 (s, C02*) [cnf1] ^-NMR (80 MHz, D20) & 8,28; 8,17; 7,68; 7,57 (4H, m, aromatische H); 7,57 - 7,11 (10H, m, arom. H); 539 (2H, b.s., Ö-C%-), 4,45 - 4,10 (2H, m, H-Γ und H-5); 3,95 - 3,00 (7H, m, CH2-4, CHj-S+CHj, S-CH); 2,88; 2,87 (3H, 2s,^S+-CH3); 2,75 -1,75 (4H, m, CH2CH-CH3) und (3H, d, J = 6,4, CH3)
Beisniel 2: Herstellung von:
(5K,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-4R-methyl-3-(l-methyl-4-thiatetrahydrothiopyranium)-7-oxo-l-azabicyclo- [3.2.0]-hept-2-en-2-caiboxyIat A. Herstellung von 4-Acetvlthio-l-methvltelrahvdrothiopvranium-trifluormethansulfonat
CFjSOjCHj -► ®QTf
Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung von 4-Acetylmercaptotetrahydrothiopyran (1,91 g; 10,9 mmol) in 20 ml Dichlormethan tropft man während 30 Min. Methyltrifluormethansulfonat (1,3 ml, 113 mmol). Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man 3,85 g (> 100 %) Titelverbindung als Öl mit den folgenden Werten «hält: ^-NMR (D20) & 2,14-3,79 (m, 8H, Ringprotonen); 239 (s, 3H, COCH3); 2,93 (s, 3H, SCH3) und 5,46 (s, 1H, [ppm] CHS)
Dieses Öl wird so weiterverarbeitet. B. Herstellung von 4-MercaDto-l-methvl-tetrahvdrothiopvraniumtrifluormethansulfonat
KiOH . 1 1 ®0Tf
SH -14-
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Man tropft zu einer gekühlten (5 °C) Lösung aus 4-Acetylthio-l-methyltetrahydrothiopyranium-trifluormethansulfonat (3,35 g; 9,83 mmol) in 32 ml deoxygeniertem Wasser eine Lösung aus 1 MNaOH (10,8 ml, 10,8 mmol). Nach einstündigem Rühren bei 0 °C stellt man den pH-Wert mit 1 N HCl auf pH = 7,5 ein. Man lyophilisiert die Lösung, wobei man das erwünschte Thiol und eine Mischung von Salzen erhält. Das Produkt wird so verwendet, ohne weit»: gereinigt zu werden. ^-NMR (D20): 2,0 - 4,0 (m, 11H); 2,90 (s, 3H, SCH3) und 1,9 (s, 3H, CHgCO") [ppm] C. Herstellung von (5R.6S^1 p-Nitrobenzvl-ö-a^-hvdroxvethvlUR-methvl-S-q-methvM-thiatetrahvdro-thiopvraniumV7-oxo-l-azabicvclor3.2.01hept-2-en-2-carboxvl-diDhenvlphosphat
ω2ρΝΒ
Zu ein» gekühlten (5 °C) Lösung von frisch zubereitetem (5R.6S) p-Nitrobenzyl-3-diphenyl-phosphat-4R-methyl-7*oxo-l-azabicyclo[3.2.0.]hept-2-en-2-carboxylata (3,27 g; 5,5 mmol) in Ν,Ν-Dimethylformamid (20 ml) gibt man unter N2-Atmosphäre eine Suspension aus l-Methyl4-mercaptotetrahydrothiopyranium-trifluormethan-sulfonat (2,7 g; 9,0 mmol) in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und daraufhin Ν,Ν-Diisopropylethylamin (1,57 ml; 9,0 mmol). Nach einstündigem Rühren bei 5 °C verreibt man die Mischung mit einem Ether/Petrolether-Gemisch (1:1,210 ml) und verdünnt die ölige Phase mit einem Wasser-Acetonitril-Gemisch (8:1; 210 ml). Man wäscht die Lösung mit (2 x 100 ml) Ether und gibt die wäßrige Phase auf eine Umkehrphasensäule (mit200g pBondapak C18 Silicagel), wobei man zuerst mit 500 ml Wasser eluiert und dann mit einer Mischung von Acetonitril-Wasser (10 %, 20 %, 30 %; je 500 ml). Nach dem Gefriertrocknen erhält man 2,4 g (58,6 %) der Titelverbindung. IR (Nujol) vmax: 1765 (CO-Lactam); 1705 (CO-Ester) [cm‘l] ^-NMR (Aceton-dg) δ: 1,2 (d, 6H, CH3CHOH und CH34); 2,12-3,32 (m,4H); 3,10(s, 3H, SCH3); 3,37-4,55 [ppm] (m, 9H); 5,42 (q, J = 14 Hz, C£[2Ar); 6,89-8,34 (m, ArH). a Man stellt diese Verbindung in der üblichen Weise her, wobei man von (5R,6S)p-Nitrobenzyl-6-(l ^R-Hydro-xyethyl)-3,7-dioxo-4R-methyl-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylatausgeht,das Enolphospat wird jedoch durch Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum isoliert, wobei man mit einer Ethyl/Acetat-Ether (1:1) Mischung verdünnt und mit Wasser wäscht Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat Behandeln mit Kohle und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ die reine Verbindung. -15-
AT396472B D. Herstellung von (5R.6Sl6-fl ^-HvdroxvethvlMR-methvl-S-d-methvM-thiatetrahvdrothioDvraniiimV?-nxn-1-a7flbicvclor3.2.01hent-2-en-2-carhoxvlat OK Λ 0 OPO(OPh). jn£ K>' OH Λ CH.
3 H2, Pd/C ω2ρΝΒ ωΡ
Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung aus (5R,6S)p-Nitrobenzyl-6-(l^R-hydroxyethyl)-4R-methyl-3-(l-methyl-4-thiatetrahydropyranium)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxyldiphenylphosphat(2,40 g; 3,23 nunol) in 240 ml Tetrahydrofuran und 0,05 m Phosphatpuffer (240 ml; pH = 7,0) gibt man 240 ml Ether und 10 % Pd/C (2,4 g). Man hydriert die Mischung in einem Paar-Apparat 1 h bei 45 psi und 15 °C. Dann filtriert man dieLösung durch Glasfaserpapier und wäscht den Katalysator mit 25 ml Wasser. Die wäßrige Phase des Filtrats wäscht man mit 2 x 100 ml Ether und legt ein Vakuum an, um jeglichen Überrest an organischem Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt das Produkt mittels Umkehrphasen-Chromatographie an einem pBondapak C-18 Silicagel (100 g), wobei man als Eluierungsmittel Mischungen von Acetonitril-Wasser verwendet (% CHjCN-I^O, Menge in ml: 0 %, 500ml; 2 %,500 ml; 4 %, 500 ml; 10 %, 250 ml), wobei man 1,08 g unreines Produkt erhält Nach der Lyophilisation reinigt man das Produkt und eine 0,020 g Probe aus einem anderen Experiment, (in welchem man von 0,067 mmol des Esters ausgeht), über HPLC (HPLC-Daten: Cjg-Bondapak-Gel mit 5 % CH3CN-H2O bei 4 ml/Min.; R J. Detektor). Man erhält 328 mg.
Das Produkt reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-Silicagel-Chromatographie (15 g pBondapak C-18), Eluierungsmittel Wasser und anschließend 2 % Acetonitril-Wasser, wobei man 225 mg (19,1 %) Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes nach Lyophilisation erhält. UV (H20): λ^: 298 nm (9581) IR (Nujol): vm^Y: 1750 (CO ß-Lactam); 1590 (CO Carboxylat) [cm'1] ^-NMR (D20): δ: Ul (d,J=7^5Hz,3H,CH3-4); 1,30 (d, J=6,37 Hz, 3H, CH3CHOH); 1,92-2,64 (m,4H, Thiopyranyl-Protonen); 2,94 (s, 3H, S-CH3); 3,15-3,78 (m, 7H); 4,19-437 (m, 2H); Die Hälbwertzeit in einem biologischen Puffer (pH=7,4) beträgt 30 h.
Alternativ dazu verfährt man folgendermaßen:
geuünschtenfalls Deblockierung -16-
Claims (1)
- AT396472B10 Zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel IV für das erfindungsgemäße Verfahren geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΓ) OH B15 20 25 aus, die man in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindung R°-L, beispielsweise p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitro-benzolsulfonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid,Diphenylchlorphosphat,Toluolsulfonylchlorid,p-Brombenzolsulfonylchlorid oder dergleichen, umsetzt. L ist dabei die entbrechende Abgangsgruppe, z. B. Toluolsulfonyloxy, p-Nitro-30 benzolsulfonyloxy oder Diphenoxyphosphinyloxy, oder eine andere Abgangsgruppe, die nach üblichen Verfahren eingeführt werden kann und im Stand der Technik gut bekannt ist. Die Umsetzung zur Einführung der Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Verbindung (ΙΠ) führt man vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa -20° bis 440 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C durch. Die Abgangsgruppe L der Verbindung (IV) kann auch ein 35 Halogenion sein. In diesem Fall führt man diese Gruppe ein, indem man die Verbindung (ΙΠ) mit einem Halogenierungsmittel, beibielsweise 03PCI2, OjPB^, (OO^PB^, Oxalylchlorid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, beispielsweise CH2CI2, CH3CN, THF oder dergleichen, in Anwesenheit einer Base, beibielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, umsetzt. Die Verbindung (IV) kann man gewünschtenfalls isolieren. Man setzt sie jedoch üblicherweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung 40 in der nächsten Stufe ein. PATENTANSPRUCH 45 Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I-17- AT396472B worin ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung, den Alkoholrest einer physiologisch hydrolysierbaren Estergruppe oder eine übliche leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei, wenn Wasserstoff, den B n m o Alkoholrest einer physiologisch hydrolysierbaren Estergruppe oder eine übliche, leicht entfembare Carboxylschutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion X® anwesend ist, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, für 0,1,2 oder 3, für 1 oder 2 und für 1 oder 2 stehen und R eine Cj-Cg-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl-, oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryleinheit des Arylrestes eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine Cj-Cg-Alkylgruppe bedeuten, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C^-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)wa™ 9 Rz die Bedeutung von R (mit Ausnahme von Wasserstoff und anionischer Ladung) besitzt, B die oben angegebene Bedeutung hat und L eineübliche Abgangsgruppedarstellt, in einem inerten organischenLösungsmittel und in Gegenwarteiner Base a) mit einem Thiol der allgemeinen Formel HS-(CH2)n(V), worin n, m und o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die ein Schwefeiatom enthaltende heterocyclische Gruppe gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C j-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Π)-18 AT396472B worin B, R2, n, m und o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Π) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R-X', worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche Abgangsgruppe darstellt, zu einer Sulfoniumverbindung der allgemein»! Formel (I1)worin B, R , n, m, o, R und X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewiinschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C j -Cg-Alkylgruppen substituiert ist, oder b) mit einem Thiol der allgemeinen Formel hs<ch2>-9 worin n, m, o, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und der die Sulfoniumgnippe enthaltende heterocyclische Ring gewiinschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei C j -Cg-Alkylgruppen substituiert ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I1)Λ B, R , n, m, o, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Cj-C^-Alkylgruppen substituiert ist, umsetzt, und gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe R2 vor oder nach der Ausbildung der Sulfoniumstruktur entfernt und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt. -19-
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