CH651037A5 - Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

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CH651037A5 CH3723/81A CH372381A CH651037A5 CH 651037 A5 CH651037 A5 CH 651037A5 CH 3723/81 A CH3723/81 A CH 3723/81A CH 372381 A CH372381 A CH 372381A CH 651037 A5 CH651037 A5 CH 651037A5
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Sadao Oida
Akira Yoshida
Teruo Hayashi
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch zulässige Salze der Verbindungen der Formel I.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung zweier Gruppen von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeütisch zulässigen Salze, welche den in den Ansprüchen 9 und 14 gegebenen Formeln (IIIA) und (HIB) entsprechen. Die zwei erfindungsgemässen Verfahren sind in den Ansprüchen 9 und 14 definiert.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Präparate und Mittel, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon nebst mindestens einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
In jenen Fällen, in denen R1 in den Verbindungen der obigen Formel I und in den pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen einen Alkylrest darstellt, wird es sich vorzugsweise um einen niederen Alkylrest handeln, welcher eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein kann, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobut-ylgruppe. Handelt es sich bei R1 um einen Alkoxyrest, so wird es sich vorzugsweise um einen niederen Alkoxyrest handeln, welcher ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein kann, wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, But-oxy- oder Isobutoxygruppe. In jenen Fällen, in denen R1 eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine niedere Hydroxyalkylgruppe, beispielsweise um eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-l-methyläthyl- oder 1-Hydroxybutylgruppe.
In jenen Fällen, in denen R1 eine Acyloxyalkylgruppe darstellt, ist die darin vorhandene Alkylgruppe vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele solcher Alkylgruppen sind weiter oben erwähnt worden. Die Acylgruppe in diesem Rest R1 ist vorzugsweise eine niedere aliphatische Acylgruppe oder eine Aralkyl-oxycarbonylgruppe. Beispiele solcher Acyloxycarbonylgrup-pen sind die Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Propionyl-oxyäthyl-, 1-Butyryloxyäthyl-, 1-Isobutyryloxyäthyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Acetoxy-l-methyläthyl-, 1-Acetoxybut-yl-, Benzyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Benzyloxycarbonyl-oxyäthyl-, l-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl-, l-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-propyl-, 1 -Methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyloxy)-äthyl- oder l-(p-Nitrobenzyloxycar-bonyloxy)-butylgruppe.
In jenen Fällen, in denen R1 eine Alkylsulfonyloxyalkyl-gruppe darstellt, ist die zuletzt genannte Alkylgruppe vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe. Beispiele solcher Alkyl-sulfonyloxyalkylgruppen sind die Methansulfonyloxyme-thyl-, 1-Methansulfonyloxyäthyl-, 1-Propansulfonyloxy-äthyl-, 1-Methansulfonyloxypropyl-, 1-Äthansulfonyl-
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oxypropyl-, 1-Methansulfonyloxy-l-methyläthyl-und 1-Me-thansulfonyloxybutylgruppen.
Sofern R1 eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe bedeutet, so handelt es sich bei der Alkylgruppe vorzugsweise um einen niederen Alkylrest, wobei Beispiele solcher Arylsulfonyloxy-alkylgruppen die Benzosulfonyloxymethyl-, 1-Benzolsul-fonyloxyäthyl-, l-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl-, 1-Benzol-sulfonyloxypropyl-, 1-Benzolsulfonyloxy-l-methyläthyl- und 1-Benzolsulfonyloxybutylgruppensind.
Sofern R1 eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt, handelt es sich bei der letzteren Alkylgruppe vorzugsweise um einen niederen Alkylrest, wobei als Beispiele solcher Trialkyl-silyloxyalkylgruppen die Trimethylsilyloxymethyl-, 1-Tri-methylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxypropyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxy -1-methyläthyl- und l-tert.-Butyldimethylsilyloxybutylgruppen genannt seien.
R2 stellt das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar, welcher geradkettig oder verzweigt sein kann. Vorzugsweise handelt es sich um eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Iso-butylgruppe.
Sofern R3 eine die Aminogruppe schützende Gruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Aralkyloxy-carbonylgruppe, beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. Sofern R3 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel darstellt:
r5_N=C —
r6
kann jedes der Symbole R5 und R6 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, sein.
Das Symbol A stellt eine verzweigte Alkylengruppe dar, welche vorzugsweise eine niedere Alkylengruppe ist.
Beispiele solcher Gruppen sind die 1-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 1-Isopropyläthylen-, 1-Butyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 2-Prop-yläthylen-, 2-Isopropyläthylen-, 2-Butyläthylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-, 1-Propyltrimethylen-,
1-Isopropyltrimethylen-, 1-Butyltrimethylen-, 2-Methyltri-methylen-, 2-Äthyltrimethylen-, 2-Propyltrimethylen-,
2-Isopropyltrimethylen-, 2-Butyltrimethylen-, 3-Methyltri-methylen-, 3-Äthyltrimethylen-, 3-Propyltrimethylen-,
3-Isopropyltrimethylen-, 3-Butyltrimethylen-, 1-Methyltetra-methylen-, 1-Äthyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 2-Äthyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 3-Äthylte-tramethylen-, 4-Methyltetramethylen-, 4-Äthyltetramethy-len-, 1,1-Dimethyläthylen-, 1,1-Diäthyläthylen-, 2,2-Di-methyläthylen-, 2,2-Diäthyläthylen-, 1,1-Dimethyltrimethy-len-, 1,1-Diäthyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Diäthyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethylen-, 3,3,-Di-äthyltrimethylen-, 1,2-Dimethyltrimethylen-, 1,3-Dimethyl-trimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltetra-methylen-, 1,1-Diäthyltetramethylen-, 2,2-Dimethyltetrame-thylen-, 2,2-Diäthyltetramethylen, 3,3,-Dimethyltetramethy-len-, 3,3-Diäthyltetramethylen-, 4,4-Dimethyltetramethylen-, 4,4-Diäthyltetramethylen-, 1,2-Dimethyltetramethylen-,
1.2-Diäthyltetramethylen-, 1,3-Dimethyltetramethylen-,
1.3-Diäthyltetramethylen-, 2,3-Dimethyltetramethylen-,
1.4-Dimethyltetramethylen, 2,4-Dimethyltetramethylen-, 3,4-Dimethyltetramethylen- und 1,4-Diäthyltetramethylen-gruppen.
Das Symbol R4 bedeutet das Wasserstoffatom oder eine die Carboxylgruppe schützende Gruppe. Beispiele von geeig5 651037
neten die Carboxylgruppe schützenden Gruppen sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, wie z.B. die Methyl*, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppen, ferner niedere Halogenalkylgruppen, wie z.B. 5 die 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl oder 2,2,2-Trichloräthyl-gruppen, niedere Alkoxymethylgruppen, wie z.B. die Meth-oxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxy-methyl-, Butoxymethyl- oder Isobutoxymethylgruppen, niedere aliphatische Acyloxymethylgruppen wie z.B. eine Acet-10 oxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Iso-butyryloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe, eine niedere 1 -Alkoxycarbonyloxyäthylgruppe, wie z.B. eine 1-Meth-oxycarbonyloxyäthyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Prop-oxycarbonyloxyäthyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 15 1-Butoxycarbonyloxyäthyl- oder 1-Iso-butoxycarbonyloxy-äthylgruppe, eine Aralkylgruppe, wie z.B. eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, o-Nitrobenzyl- oder p-Nitrobenzyl-gruppe, eine Benzhydrylgruppe oder eine Phthalidylgruppe.
20 Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen und deren Salze, in welchen R1 die Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R3 das Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe 25 oder eine Acetimidoylgruppe, A eine Äthylen-, Trimethylen-oder Tetramethylengruppe mit einem ode zwei Methyl-und/ oder Äthylsubstituenten an ihrer Kohlenstoffkette, wie z.B. die 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen, 2-Äthyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen, 3o 1,2-Dimethyläthylen, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 3-Methyltrimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-, 2-Äthyltrimethylen, 3-Äthyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltri-methylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethy-len-, 1,3-Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-, 35 1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 4-Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethy-len-, 2-Äthyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-, 4-Äthyl-tetramethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-, 1,2-Dimethyl-tetramethylen-, 1,3-Dimethyltetramethylen-, 2,3-Dimethyl-40 tetramethylen-, 1,4-Dimethyltetramethylen, 2,4-Dimethylte-tramethylen- oder 3,4-Dimethyltetramethylengruppen, und R4 die Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxy-carbonylgruppe bedeuten.
Die am meisten bevorzugten erfindungsgemässen Verbin-45 düngen sind jene Verbindungen der Formel I und deren Salze, in welchen R1 die Hydroxyäthylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest miti oder 2 Kohlenstoffatomen, vorallem aber das Wasserstoffatom, R3 das Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe und so am bevorzugtesten das Wasserstoffatom, R4 das Wasserstoffatom, eine Pivaloyloxymethylgruppe, ein Natriumatom oder ein Kaliumatom und insbesondere das Wasserstoffatom oder das Natriumatom bedeutet, und A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe und insbesondere eine Äthylengruppe, 55 deren Kohlenstoffkette 1 oder 2 und am liebsten einen Methylsubstituenten in der a- oder ß-Stellung und am liebsten in der a-Stellung aufweist, bedeuten.
Nachstehend findet sich eine Liste der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen: 6o (1) 2-(2-Amino-l-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure
(2) 2-(2-Aminopropylthio)-penem-3-carbonsäure
(3) 2-(2-Amino-1 -methyläthylthio)-6-methoxypenem-3-car-bonsäure
(4)2-(2-Aminopropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure 65 (5) 2-(2-Amino-l-äthyläthylthio)-6-methoxypenem-3-car-
bonsäure
(6)2-(3-Amino-l-methylpropylthio)-6-methoxypenem-3-car-bonsäure
651 037
(7)2-(4-Amino-l-methylbutylthio)-6-methoxypenem-3-car-bonsäure
(8) 2-(2-Amino-1 -methyläthylthio)-6-( 1 -hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(9)p-Nitrobenzyl-6-(l-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-2-[l-methyl-2-)p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat
(10) 2-(2-Aminopropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(11) p-Nitrobenzyl -6- (1-t-butyldimethylsilyloxyätliyl) -2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio] -penem -3-carboxylat
(12)2-(2-Amino-l-äthyläthylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(13)2-(2-Aminobutylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-car-bonsäure
(14)2-(2-Amino-l,l-dimethyläthylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(15) 2-(2-Amino-2-methylpropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(16) 2-(2-Amino-1 -methylpropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(17)2-(3-Amino-l-methylpropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(18)2-(3-Amino-2-methylpropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(19)2-(3-Aminobutylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-car-bonsäure
(20)2-(3-Amino-l,l-dimethylpropylthio)-6-(l-hydroxy-äthyl)- penem-3-carbonsäure
(21)2-(3-Amino-2,2-dimethylpropylthio)-6-(l-hydroxy-äthyl)- penem-3-carbonsäure
(22)2-(3-Amino-3-methylbutylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(23)2-(3-Amino-l-methylbutylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(24)2-(4-Amino-l-methylbutylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(25)2-(4-Amino-2-methylbutylthio(-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(26)2-(4-Amino-l-methylpentylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-pe-nem-3-carbonsäure
(27) 2-(2-Formimidoylamino- l-methyläthylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure
(28)2-(2-Formimidoylaminopropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure
(29)2-(3-Formimidoylamino-l-methylpropylthio)-6-meth-oxy-penem-3-carbonsäure
(30)2-(4-Forminüdoylamino-l-methylbutylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonsäure
(31)2-(2-Formimidoylamino-l-methyläthylthio)-6-(l-hydr-oxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(32)2-(2-Acetimidoylamino-l-methyläthylthio)-6-(l-hydr-oxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(33)2-(2-Formimidoylaminopropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(34)2-(2-Acetimidoylaminopropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(35)2-(2-Formimidoylamiono-l-äthyläthyltMo)-6-(l-hydr-oxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(36)2-(3-Formimidoylamino-l-methylpropylthio)-6-(l-liydr-oxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(37)2-(4-Formimidoylamino-l-methylbutyltliio)-6-(l-hydr-oxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
(38)Pivaloyloxymethyl-2-(2-amino-l-methyläthyltliio)-6-methoxypenem-3-carboxylat
(39)PivaloyloxymethyI-2-(2-amino-l-methyläthylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat
(40) Pivaloyloxymethyl-2-(2-aminopropylthio)-6-( 1 -hydroxy-äthyl)-penem-3-carboxylat
(41) Pivaloyloxymethyl-2-(3-amino-1 -methylpropylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat
5 (42) Pivaloyloxymethyl-2-(4-amino-l-methylbutylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat
(43) 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-methylamino-l-methyläthyl-thio)-penem-3-carbonsäure
(44)2-(2-Äthyalmaino-l-methylätliyltliio)-6-(l-hydroxy-io äthyl)-penem-3-carbonsäure
(45) 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(l-methyl-3-methylaminopropyl-thio)-penem-3-carbonsäure
(46)2-(3-Äthylamino-l-methylpropylthio)-6-(l-hydroxy-äthyl)-penem-3-carbonsäure
15 (47) p-Nitrobenzyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-[l-methyl-2-(p-ni-trobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat (48)p-Nitrobenzyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-[2-(p-nitrobenzyl-oxycarbonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat Im Falle der obenerwähnten Säure, d.h. bei den Verbin-20 düngen No. 1-8,10,12-37 und 43-46, werden die Natrium-und Kaliumsalze ebenfalls bevorzugt. Die Verbindung Nr. 8 und deren Salze werden am meisten bevorzugt und insbesondere, wenn sie in der (5R,6S)-l'-(R)-Konfiguration vorliegen. Da asymmetrische Kohlenstoffatome bei den erfindungs-25 gemässen Verbindungen vorhanden sind, können sie in Form von verschiedenen Stereomeren, sowohl als optische Isomere als auch als geometrische Isomere vorliegen. Alle diese isomeren Formen werden in dieser Beschreibung durch eine einzelne Formel wiedergegeben, doch ist es selbstverständlich, 30 dass die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen Isomeren als auch Mischungen davon umfasst. Die bevorzugten Verbindungen sind jene, in welchen das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung in der gleichen Konfiguration vorliegt wie das entsprechende Atom in den natürlichen Penicillinen, d.h. die 35 R-Konfiguration, wobei die (5R,6S)- und (5R,6R)-Isomeren besonders bevorzugt werden. Stellt die Gruppe R1 in der 6-Stellung des Penemsystems einen 1-substituierten Alkylrest, z.B. eine 1-Hydroxyäthyl- oder l-tert.-Butyldimethylsilyloxy-äthylgruppe, dar, so ist die bevorzugte Konfiguration des 40 Substituenten vorwiegend ebenfalls die R-Konfiguration. Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Methoden herstellen.
Verfahren A
« Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel:
ü
50
-r
^S\,S-A-N:
-X ,
^COOR
.B*
(IIIA)
worin die Symbole R2, R7, R8, R9 und A die obigen Bedeu-55 tungen haben, dadurch erhalten, dass man eine Phosphor-ylid-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
60
65 0^
r
« a1 s-c-s-a-<r6
N.
0 C
1
COOR
©
(II)
worin die Symbole R2, R7, R8, R9, A und Z+ die obigen Bedeutungen haben, erhitzt.
Diese Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Verwendet man ein Lösungsmittel, so ist dessen Natur nicht von besonderer Bedeutung, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Dioxan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol. Die Temperatur, auf welche die Phosphor-ylid-Verbindung erhitzt wird, ist ebenfalls nicht von besonderer Bedeutung, liegt aber vorzugsweise bei 100 bis 200 °C, wobei man nötigenfalls in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in Gegenwart von Stickstoff oder Argon, arbeiten kann. Verwendet man kein Lösungsmittel, so kann die Umsetzung in einem unter Vakuum stehenden Reaktionsge-fass durchgeführt werden. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 5 und 12 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man die gewünschten Verbindungen der Formel III in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise so vorgehen, dass man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, ein Gemisch von Äthylacetat und Hexan dem erhaltenen Rückstand zugibt, den so erzeugten Niederschlag abfiltriert und schliesslich das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Nötigenfalls kann man die so erhaltenen Verbindungen der Formel III auch in an sich bekannter Weise weiter reinigen, so z.B. durch Umkristallisieren, durch präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie. Es ist auch möglich, Verbindungen der Formel III anderen Bedingungen, wie sie nachstehend beschrieben werden, zu unterziehen, um andere Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Verfahren B
Die im Anspruch 14 definierten Verbindungen der Formel HIB lassen sich dadurch herstellen,dass man ein Azetidinon-derivat der folgenden allgemeinen Formel:
7 651037
tat oder Butylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Fettsäuredialkyl-amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, s und Nitrile, wie z.B. Acetonitril. Es ist möglich, nur eines dieser Lösungsmittel oder ein Gemisch von zweien oder mehreren davon einzusetzen.
Die Reaktionstemperatur ist gleichfalls nicht von besonderer Bedeutung, liegt aber im allgemeinen im Bereiche zwi-io sehen Zimmertemperatur und 150 °C und vorzugsweise im Bereiche von 50 °C bis 150 °C. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt zur Hauptsache von der Beschaffenheit der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 5 Stunden und 4 15 Tagen.
Sofern diese Reaktionstemperatur relativ niedrig gehalten wird, beispielsweise wenn man zwischen Zimmertemperatur und 90 °C arbeitet, kann die Umsetzung des Azetidinonderi-vates der Formel IV mit dem Phosphorsäureester oder -amid 20 der Formel V eine Ylid-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
ï
s-c-s-a-n
(VI)
p(r10)3
*!
XX
v s-c-s-a-n:
jfi
¥
(IV)
COOR"'
COOR
liefern, worin R1, R2, R8, R9, R10, A und Y die obigen Bedeutungen haben. Sofern eine solche Ylid-Verbindung gebildet 35 wird, sollte sie ohne irgendwelche vorhergehende Reinigung erhitzt werden, um auf diese Weise das gewünschte Penem-3-carbonsäurederivat zu erhalten. Die Temperatur liegt dann vorzugsweise bei 100 bis 150 °C und die Zeitdauer für diese Umsetzung im allgemeinen bei 4 bis 48 Stunden. 40 Die nach den obigen Methoden A und B erhaltenen Verbindungen können dann irgendeiner oder mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen werden, nämlich der Entfernung der die Hydroxylgruppe schützenden Gruppen, der Entfernung der die Aminogruppe schützenden Gruppen, der Ent-45 fernung der die Carboxylgruppe schützenden Gruppen, dem Ersatz der durch R8 wiedergegebenen Gruppe durch eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
mit einem Phosphorsäureester oder -amid der folgenden Formel:
(RI0)3P
50
R5-N=C
i
(V)
rs worin die Symbole R1, R2, R8, R9, R10, A und Y die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
Geeignete Phosphorsäureester sind Trimethylphosphit und Triäthylphosphit, während als geeignetes Phosphorsäu-reamid Tris-(dimethylamino)-phosphin genannt sei. Die Menge an einzusetzendem Phosphorsäureester oder -amid der Formel V liegt vorzugsweise bei 2 bis 20 Äquivalenten per Äquivalent an Azetidinonderivat der Formel IV.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, wie z.B. Äthylace-
55 und schliesslich auch der Salzbildung.
Entfernung der die Carboxylgruppe schützenden Gruppen
Die durch R9 in den nach den Methoden A und B erhaltenen Verbindungen wiedergegebene Schutzgruppe der Carbo-60 xylgruppe lässt sich in an sich bekannter Weise in eine freie Carboxylgruppe überführen. Die erforderliche Reaktion für die Entfernung der Schutzgruppe hängt weitgehend von der Natur der Schutzgruppe ab, doch kann man sich der dem Fachmann bekannten Methoden bedienen. 65 Ist beispielsweise die Schutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, so kann man sie durch Behandeln der nach der Methode A oder der Methode B erzeugten Verbindungen mit einem Re-
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duktionsmittel beseitigen. Im Falle von halogenierten Alkyl-gruppen, z.B. von 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthyl-gruppen, gilt als bevorzugtes Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle von Aralkylgrup-pen, z.B. Benzyl oder p-Nitrobenzylgruppen, oder Benzhydr-ylgruppen gilt als bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalyti-sches Reduktionsmittel, z.B. Palladium-auf-Kohle, in Gegenwart von Wasserstoff, oder ein Alkalimetallsulfid, z.B. Natriumsulfid oder Kaliumsulfid. Die Umsetzung erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht von besonderer Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Fettsäuren, wie z.B. Essigsäure, oder eine Mischung eines oder mehrerer dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise in einem Bereiche von 0 °C bis ungefähr Zimmertemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeitdauer hängt von den Reaktionsteilnehmern und der Reaktionstemperatur ab, liegt normalerweise innerhalb von 5 Minuten bis 12 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch entfernen, beispielsweise durch Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile, durch Waschen der organischen Lösungsmittelphase mit Wasser und durch Trocknen derselben und durch anschliessendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Nötigenfalls kann das Produkt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie weiter reinigen.
Beseitigung der die Hydroxyl- und Aminogruppen schützenden Gruppen
In jenen Fällen, in denen R7 bzw. R1 in den nach der Methode A oder der Methode B erhaltenen Verbindungen eine Acyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt und/oder die Gruppe R8 eine die Aminogruppe schützende Gruppe bedeutet, lassen sich die Schutzgruppen nötigenfalls in an sich bekannter Weise entfernen, wobei man eine freie Hydroxylgruppe, eine freie Aminogruppe oder, wenn R2 eine Alkylgruppe darstellt, eine freie Alkylamino-gruppe wiedergewinnt. Diese Umsetzung lassen sich vor,
nach oder gleichzeitig mit der Beseitigung der die Carboxylgruppe schützenden Gruppe R9 durchführen.
Verbindungen, in denen R1 eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, dass man die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe, z.B. eine Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe, aus den Verbindungen der Formel III entfernen. In jenen Fällen, in denen die geschützte Hydroxylgruppe eine niederaliphatische Acyloxygruppe, z.B. eine Acetoxygruppe, darstellt, kann man die Schutzgruppe durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels beseitigen. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine besondere Erfordernisse, so dass man ein beliebiges Lösungsmittel einsetzen kann, welches normalerweise für die Hydrolyse verwendet wird. Man wird indessen als Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugen. Die einzusetzende Base ist ebenfalls nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass sie andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natri-umcarbonat oder Kaliumcarbonat. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei der Temperatur zwischen 0 °C und ungefähr Zimmertemperatur arbeiten, um auf diese Weise Nebenreaktionen vorzu8
beugen. Die für die Umsetzimg erforderliche Zeitdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab, hegt aber normalerweise innerhalb von 1 bis 6 Stunden.
s In jenen Fällen, in denen die durch R7 bzw. R1 wiedergegebene Gruppe eine Aralkyloxycarbonyloxyalkylgruppe, z.B. eine 1-Benzyloxycarbonyloxyäthylgruppe oder eine l-(p-Ni-trobenzyloxycarbonyloxy)-äthylgruppe, darstellt, kann man die Schutzgruppe durch Behandeln der entsprechenden Ver-io bindung mit einem Reduktionsmittel entfernen. Als Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen kommen die gleichen in Frage, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit der Beseitigung der Aralkylgruppen aus der geschützten Carboxylgruppe R9 der Fall war. So kann man durch geeignete Wahl 15 der Schutzgruppen dieselben aus den Resten R7 und R9 gleichzeitig entfernen.
In jenen Fällen, in denen die durch R7 bzw.R1 weidergegebene Gruppe eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe, z.B. eine l-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthylgruppe, darstellt, kann 2o man die Schutzgruppe dadurch beseitigen, dass man die entsprechende Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Beschaffenheit nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, behandelt. Geeignete Lösungs-25 mittel sind Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von ungefähr Zimmertemperatur und erheischt normalerweise 10 bis 18 Stunden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R3 das Wasser-30 stoffatom darstellt, d.h. Amino- und Alkylaminoverbindun-gen, können dadurch erhalten werden, dass man die Aralkyl-oxycarbonylgruppe, z.B. die Benzyloxycarbonyl- oder p-Ni-trobenzyloxycarbonylgruppe, wie sie durch R8 in den Verbindungen der Formel III wiedergegeben wird, entfernt. Diese 35 Beseitigung erfolgt vorzugsweise durch Reduktion. Als Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen kann man die gleichen anwenden, wie sie für die Entfernung von Aralkylgruppen, wie sie durch R9 dargestellt werden, der Fall war. Somit kann man durch geeignete Wahl der Schutzgruppen die 40 Schutzgruppen aus den Resten R8 und-COOR9 gleichzeitig entfernen.
Überführung einer Aminogruppe in eine Imidoylgruppe
Eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Gruppe der 45 folgenden allgemeinen Formel darstellt:
r5_n=C —
L
R6
worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben, kann man durch Behandeln der entsprechenden Verbindung, in welcher R3 das Wasserstoffatom darstellt, d.h. eine Amino- oder Al-55 kylaminoverbindung, mit einem Imidester der folgenden allgemeinen Formel:
r5-n=c-0R11
60 i (VII)
rß
worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben und R11 ei-65 nen Alkylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Iso-propylrest darstellt, herstellen.
Die Reaktion erfolgt mit Vorteil in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von Bedeutung ist.
Ist das Ausgangsmaterial allerdings eine Verbindung, in welcher R3 das Wasserstoffatom darstellt und R4 eine freie Carboxylgruppe bedeutet, wird man vorzugsweise als Lösungsmittel eine Phosphatpufferlösung verwenden, welche den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf ungefähr 8 hält. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, z.B. bei 0 °C bis ungefähr Zimmertemperatur, während die erforderliche Zeitdauer für diese Umsetzung normalerweise bei 10 Minuten bis 2 Stunden liegt.
Salzbildung
Carbonsäuren der Formel I, d.h. Verbindungen, in denen R4 eine freie Craboxylgruppe darstellt, lassen sich in ihre entsprechenden, pharmazeutisch zulässigen Salze überführen. Beispiele solcher Salze sind Salze mit Metallen, insbesondere mit Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, Ammoniumsalze und organische Aminsalze, insbesondere die Cyclohexylammonium-, Diisoproplyammonium-oder r7.
0^
r
NH
X1
(HD)
(a)
9 651 037
Triäthylammoniumsalze, vorzugsweise aber die Natriumoder Kaliumsalze. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise entweder vor oder nach der Abtrennung der entsprechenden Carbonsäuren aus dem Reaktionsgemisch erfolgen, s Die in der oben beschriebenen Weise erhaltenen, erwünschten Verbindungen können in an sich bekannter Weise aus den Reaktionsgemischen gewonnen werden, wobei man nötigenfalls diese Produkte durch Umkristallisieren, präpara-tive Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatogra-
10 phie weiter reinigen kann.
Herstellung der Ausgangsmaterialien Ausgangsmaterial für die Methode A
Die Phosphor-ylid-Verbindungen der Formel II, welche 15 als Ausgangsmaterialien für die Methode A eingesetzt werden, können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden. Dieses Reaktionsschema gibt in groben Zügen auch die Herstellung der Endprodukte aus diesen Phosphor-ylid-Ver-bindungen wieder.
NH s r2
(b)
rws-s-a<ï ry-rvs-ä<rre oJ-\ I _ !
ch—oh (C) ch—x?
fx) i 9 iui i .
COOR^ COOR
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COOR
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(e)
s-a-n
COOR-
s-a-n
,r2
r3
COOR
651 037 10
In den obigen Formeln haben die Symbole R1, R2, R3, R4, terialien und der Reaktionstemperatur ab, liegt aber normal-R7, R8, R9, A und Z+ die obige Bedeutung. X1 stellt eine erweise innerhalb von 10 Minuten bis 2 Stunden.
Acyloxygruppe, z.B. eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Ben- Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX lassen zoyloxygruppe,_eine Alkylsulfonylgruppe, z.B. eine Methan- sich in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch sulfonyl- oder Äthansulfonylgruppe, oder eine Arylsulfonyl- 5 gewinnen und zwar beispielsweise in folgender Weise. Durch gruppe, z.B. eine Benzolsulfonyl- oder p-Toluolsulfonyl- Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö-
gruppe, dar. X2 stellt ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, sungsmittels wie z.B. Äthylacetat und Wasser, zum Reak-
Brom- oder Jodatom, dar. Beispiele von durch die Symbole tionsgemisch, durch Abtrennen der organischen Schicht R7 und R9 wiedergegebenen Gruppen umfassen jene, die für durch Waschen der organischen Schicht mit Wasser und an-R1 und R4 beispielsweise wiedergegeben worden sind mit 10 schliessendem Trocknen derselben mit einem Trccknungsmit-Ausnahme freier Hydroxyl-und Carboxylgruppen. tel und schliesslich durch Abdestillieren des Lösungsmittels
Beispiele von durch das Symbol R8 wiedergegebenen aus der organischen Schicht, um auf diese Weise die ge
Gruppen, d.h. die Aminogruppe schützenden Gruppen, um- wünschte Verbindung zu erhalten. Die so erhaltene Verbin-fassen Aralkyloxycarbonylgruppen, wie z.B. die Benzyloxy- dung lässt sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. carbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen. Sofern Z+ 15 durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchroma-eine trisubstituierte Phosphoniogruppe bedeutet, so handelt tographie oder Säulenchromatographie, weiter reinigen, es sich vorzugsweise um eine Tri-(niederalkyl)-phosphonio- Die Stufe (b) des obigen Reaktionsschemas umfasst die gruppe, z.B. eine Tributylphosphoniogruppe, oder eine Tri- Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einem Gly-arylphosphoniogruppe, z.B. eine Triphenylphosphonio- oxylsäureester der folgenden allgemeinen Formel:
gruppe. Sofern Z+ eine diveresterte Phosphonogruppe zu- 20 sammen mit einem Kation darstellt, handelt es sich Vorzugs- Q ^
weise um eine Diäthylphosphonogruppe, welcher ein Lithium \ p r* 0 OR ^ (XIV)
oder Natriumion beigegeben ist.
Die Stufe (a) des obigen Reaktionsschemas umfasst die 1 Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit einem 2s worjn r9 obige Bedeutung hat. Diese Umsetzung erfolgt Alkalimetallsalz einer Trithiokohlensäure der folgenden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Be
Formel: schaffenheit nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es n 2 die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lö-
/ •* sungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
M-S-C-S-A-Ns. -o 30 aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder To-
luol, Fettsäuredialkylamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, sowie Mischungen dieser organi-S sehen Lösungsmittel. Diese Additionsreaktion lässt sich in ge wissen Fällen in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen worin M ein Alkalimetallatom bedeutet und R2, R8 und A die 35 Base, wie z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Py-obigen Bedeutungen haben. Dieses Alkalimetallsalz einer ridin, oder eines Natriumaluminiumsilikat-Molekularsiebs Trithiokohlensäure lässt sich seinerseits dadurch herstellen, beschleunigen. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeu-dass man eine Mercaptanverbindung der folgenden allgemei- tung, hegt aber im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur nen Formel: und ungefähr 100 °C. Verwendet man eine Base, so erfolgt die
40 Umsetzung mit Vorteil bei ungefähr Zimmertemperatur. An-D0 dererseits bei NichtVerwendung einer Base wird die Umset-
K a PU \ zung vorzugsweise unter Rückflusstemperatur des verwende-
— A—S H (XIII) ten Lösungsmittels durchgeführt und nötigenfalls auch in Ge rt genwart eines inerten Gases, wie z.B. Stickstoff. Die für die
K 45 Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Art der
. . . , 4 , , , . Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab. Im worin R , R und A die obigen Bedeutungen haben, mit allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 6 Stunden
Schwefelkohlenstoff und einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. beendet
Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder einem Alkali- Nach beendeter Umsetzung kann man die so erhaltenen metallalkoxyd, z.B. Natriummethoxyd, Natriumathoxyd so vertjjn(jUngen aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekann-oder Kaliumäthoxyd, umsetzt. ter Weise gewinnen. Dies kann beispielsweise durch Abfiltrie-
. Die Reaktion gemäss Stufe (a) bei den Verbindungen der ren der unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch, obigen Formel VIII mit einer Verbindung der Formel XII er- durch Waschen des Filtrats mit Wasser und durch Trocknen folgt vorzugsweise in Gegenwart eines Losungsmittels, dessen über einem Trocknungsmittel und schliesslich Abdestillieren Beschaffenheit nicht von besonderer Bedeutung ist, vorausge- ss ^es Lösungsmittels und der überschüssigen Reaktionsmittel setzt, dass es die Umsetzung mcht nachteilig beeinflusst. Be- geschehen. Die auf diese Weise erhaltenen erwünschten Ver-vorzugte Losungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Metha- bindungen können nötigenfalls in an sich bekannter Weise, noi Äthanol oder Propano , Ketone, wie Aceton oder Meth- z B duIch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchro-yläthylketon, Fettsäuredialkylamide wie Dimethylformamid matographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt oder Dimethylacetamid, sowie Mischungen eines oder mehre- 60 wer(jen rer der oben erwähnten organischen Lösungsmittel mit Wasser. Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel VIII Die Stufe (c) des obigen Reaktionsschemas umfasst das in bezug auf die Verbindung der Formel XII liegt Vorzugs- Halogenieren der erhaltenen Verbindungen der Formel X, weise bei 1:1 bis 1:1,5. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls um auf diese Weise zu Verbindungen der Formel XI zu gelan-nicht von Bedeutung, doch wird man im allgemeinen die Um- « gen. Diese Reaktion kann durch blosses Behandeln einer Versetzung bei einer Temperatur zwischen - 20 °C und + 50 °C bindung der Formel X mit einem Halogenierungsmittel in durchführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Die Beschaffenheit hängt hauptsächlich von der Beschaffenheit der Ausgangsma- des zu verwendenden Halogenierungsmittels ist nicht von Be-
11
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deutung, doch wird man vorzugsweise Thionylhalogenide, wie z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphoroxy-halogenide, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorhalogenide, wie z.B. Phosphorpentachlorid oder Phosphorpenta-bromid, oder Oxalylhalogenide, wie z.B. Oxalylchlorid, verwenden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wobei man mit Vorteil eine organische Base, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder Lutidin, verwendet. Es besteht hinsichtlich des Lösungsmittels keinerlei Beschränkung, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioan. Die Reaktionstemperatur ist gleichfalls nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur von beispielsweise — 15 °C bi s ungefähr Zimmertemperatur durchführen, um Nebenreaktionen vorzubeugen. Nötigenfalls kann man die Umsetzung in einer inerten Gasatmosphäre, z.B. in Gegenwart von Stickstoff, durchführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 10 bis 30 Minuten beendet. Nach beendeter Reaktion kann man die erhaltenen Verbindungen der Formel XI in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels und der überschüssigen Reaktionsteilnehmer, aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Die so erhaltenen Verbindungen können ohne vorherige weitere Reinigung für die nächste Arbeitsstufe eingesetzt werden.
Das durch X2 in den erhaltenen Verbindungen der Formel XI wiedergegebene Halogenatom kann in an sich bekannter Weise in ein anderes Halogenatom übergeführt werden. So kann man beispielsweise die Chlorverbindung, sofern X2 das Chloratom in einer Verbindung der Formel XI darstellt, in die entsprechende Brom- oder Jodverbindung überführen, indem man diese Verbindung mit einem anorganischen Bromid oder Jodid, z.B. Lithiumbromid oder Kaliumjodid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, behandelt.
Gemäss der Arbeitsstufe (d) werden die Phosphorylid-Verbindungen der Formel II dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel XI mit einer Phosphinverbindung oder mit einem Phosphorsäureester und einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
Geeignete, bei dieser Umsetzung zu verwendende Phos-phinverbindungen sind Tri-(niederalkyl)-phosphine, wie z.B. Tributylphosphin, und Triarylphosphine, wie z.B. Triphenyl-phosphin. Geeignete Phosphorsäureester sind Tri(niederal-
kyl)-phosphite, wie z.B. Triäthylphosphit,und Alkalimetallsalze von Di-(niederalkyl)-phosphitestern, wie z.B. Natrium-dimethylphosphit. Wird eine Phosphinverbindung verwendet, so ist die Base vorzugsweise eine organische Base, z.B. s Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder 2,6-Luti-din. Andererseits wird man in jenen Fällen, in denen man einen Phosphorsäurediester verwendet, als Base ein Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, oder ein niederes Alkyl-lithium, z.B. Butyllithium, verwenden.
io Die Art des zu verwendenden Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan oder Cyclohexan, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlen-i5 Wasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol, sowie Fettsäuredialkylamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht von Bedeutung und liegt im allgemeinen mit Vorteil bei 30 bis 100 °C, wobei man nötigenfalls in Gegenwart eines inerten 20 Gases, z.B. Stickstoff, arbeiten kann. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 1 bis 50 Stunden beendet.
Nach Beendigung der Umsetzung kann man die so erhal-25 tene, erwünschte Phosphor-ylid-Verbindung in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie folgt, aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Man gibt dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat und Wasser, hinzu; man trennt die organische Schicht ab, man 3o wäscht sie und trocknet mit einem Trocknungsmittel und destilliert hierauf das Lösungsmittel ab. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung. Diese Verbindung lässt sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, durch präparative Dünnschichtchroma-35 tographie oder durch Säulenchromatographie, weiter reinigen.
Die Arbeitsstufen (e) und (f) des obigen Reaktionsschemas umfassen die Überführung der Phosphor-ylid-Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III und ge-4o wünschtenfalls in eine Verbindung der Formel I, wie dies unter der Methode A beschrieben worden ist.
Die für das im obigen Reaktionsschema erläuterte Verfahren zu verwendenden Ausgangsverbindungen, nämlich die 4-Acyloxyazetidin-2-on-bzw. 4-Sulfonylazetidin-2-on-Ver-45 bindungen der Formel VIII, lassen sich nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
°y ^'-coor12 (a')
IM)
(Hl)
coor12 lbl)
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12
coor12
(eoi)
CH3
or13
X ^S02CH3
0^
nh
(snrb )
(e>)
(zsmi
Cd»)
ch3
or13
X ^013
j=
nh
(Tfflla)
In den obigen Formeln stellt R12 eine die Carboxylgruppe schützende Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder tert.-Butyl, oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, dar, während R13 eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe, z.B. eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe bedeutet.
Gemäss dem obigen Reaktionsschema wird ein bekannter 6a-Brompenicillansäureester der Formel XV [J.P. Clayton, J. Chem. Soc. (C), 2123 (1969)] mit Trimethyloxoniumtetra-fluorborat und hierauf mit einer Base, z.B. basisches Aluminiumoxid, behandelt, um die Verbindungen der Formel XVI mit einem offenen Ring zu bilden. Diese Verbindungen der Formel XVI werden ihrerseits zuerst mit einem Grignard-Reagens, z.B. mit Methylmagnesiumbromid, oder mit einem Dialkylkupferlithium, z.B. Dimethylkupferlithium, und hierauf, mit Acetaldehyd behandelt, wobei man zu einer Verbindung der Formel XVII gelangt. Man kann auch zuerst mit Zink in Gegenwart eines Dialkylaluminiumhalogenids, z.B. Diäthylaluminiumchlorid, behandeln, um ein Enolat-Anion zu bilden, welches hierauf mit Acetaldehyd unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII umgesetzt wird. Die Hydroxylgruppe in der 1'-Stellung der Verbindung der Formel XVII wird hierauf in an sich bekannter Weise geschützt, um auf diese Weise zu einer Verbindung der Formel XVIII zu gelangen. Diese Verbindungen der Formel XVIII werden entweder mit Mercuriacetat in Essigsäure behandelt und mit Kaliumpermanganat oxydiert, wobei man eines der Ausgangsmaterialien der Formel Villa erhält, oder aber mit Kalium-periodat in Gegenwart von Kaliumpermanganat oxydiert, wobei man zu einem 4-Methansulfonylazetidin-2-on der Formel VHIb gelangt.
Wird eine Verbindung der Formel XVII aus einer Verbindung der Formel XVI nach der oben beschriebenen Methode hergestellt, so ist die Konfiguration der 1'-Stellung der Hydr-oxyäthylgruppe in der 3-Stellung des Azetidinonringes hauptsächlich die S-Konfiguration. Wird diese Verbindung mit einer organischen Säure in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat behandelt, so erhält man eine Acyloxyverbindung, in welcher die 1 '-Stellung in der R-Konfi-guration vorliegt, d.h. die Konfiguration der 1'-Stellung ist umgedreht. Diese Verbindung kann hierauf erneut in die Hydroxylverbindung übergeführt werden, indem ma mit einer Lösung von Alkalimetallalkoxyd in einem Alkohol, z.B. Natriummethoxyd in Methanol, behandelt, wie dies bestens
2s bekannt ist, in welchem Falle die R-Konfiguration in der 1'-Stellung verharrt. Diese R-Verbindung kann hierauf für weitere Arbeitsgänge verwendet werden, wobei man schliesslich zu einem Produkt gelangt, welches der R-Konfiguration entspricht.
30 Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel XVI mit einem anderen aliphatischen Aldehyd als Acetaldehyd umzusetzen, wobei man zu Verbindungen gelangt, welche eine andere 1-Hydroxylalkylgruppe als die 1-Hydroxyäthylgruppe in der 3-Stellung des Azetidinonringes enthält. Die Herstellung 35 anderer Ausgangsmaterialien lässt sich in ähnlicher Weise durchführen.
Herstellung der Ausgangsmaterialien für die Methode B Die Verbindungen der Formel IV, welche die Ausgangs-40 materialien für die Methode B sind, können dadurch erhalten werden, dass man ein Azetidinonderivat der folgenden allgemeinen Formel:
45
rI
-r nh l /R2
s-c-s-a-n;
(XIX)
worin die Symbole R1, R2, R8, Y un A die obigen Bedeutungen haben, welches gemäss den nachstehenden Literaturstellen, nämlich S. Oida, A. Yoshida, T. Hayashi, N. Takeda, T.
55 Nishimura und E. Ohki, J. Antibiotics, 33,107 (1980); I. Ernest, J. Gosteli, C.W. Greengrass, W. Holick, D.E. Jackman, H.R. Pfändler und R.B. Woodward, J. Am. Chem. Soc., 100. 8214 (1978), synthetisiert werden kann, mit 1 bis 4 Äquivalenten eines Alkoxalylhalogenids der folgenden allgemeinen
6o Formel:
^Q-COOR9
tV
(XX)
65
worin R9 die obige Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines
13
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Lösungsmittels und in Gegenwart von 1 bis 4 Äquivalenten einer organischen Base umsetzt. Das so erhaltene Produkt kann dann isoliert und nötigenfalls in an sich bekannter Weise weiter gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen einen weiten Bereich pathogener Mikroorganismen. Nach der Agarplatte-Verdünnungsmethode Hessen sich ausgezeichnete antibakterielle Wirkungen gegen sowohl grampositive Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureaus und Bacillus subtilis, als auch gramnegative Mikroorganismen, wie z.B. Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa, nachweisen. Die minimalen Hemmungskonzentrationen einer der erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich der (5R,6S)-2-(2-Amino-l-methyl-äthylthio)-6-[(R)-1 -hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure (Verbindung Nr. 8), und einer zuvor geoffenbarten Verbindung, nämlich der (5R,6S)-2-(2-Amino-l-methyläthylthio)-6-[(R)-l- hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure, sind in jx g/ml in der folgenden Tabelle in bezug auf verschiedene Mikroorganismen gezeigt.
Tabelle
Microorganismus
Verbindung
A
B
Escherichia coli NIHJ
0,1
0,4
Escherichia coli 609
0,1
0,8
Shigella flexneri 2A
0,05
0,8
Klebsiella pneumoniae 806
0,1
0,8
Klebsiella pneumoniae 846
0,2
0,8
Salmonella enteritidis G
0,1
0,8
Die Verbindung A ist eine erfindungsgemässe Verbindung, während die Verbindung B die bekannte Verbindung bedeutet. Daraus ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung eine wesentlich bessere Aktivität als die bekannte Verbindung aufweist, wenngleich die Aktivität der bekannten Verbindung bereits ausserordentlich gut ist. Ferner ist festzuhalten, dass bei der intravenösen Injektion der Verbindungen A und B an Mäusen die Verbindung B die Mäuse bei einer Dosierung von 500 bis 1000 mg/kg tötet, während die Verbindung A bei einer Dosierung von 1000 mg/kg keine nachteilige Wirkung auslöst, woraus sich die wesentlich schwächere akute Toxizität folgern lässt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich daher für die Behandlung von durch verschiedene pathogene Mikroorganismen verursachten Krankheiten einsetzen. Zu diesem Zweck kann man die erfindungsgemässen Verbindungen oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion oder intramuskuläre Injektion, verabreicht werden. Die Dosismenge schwankt je nach dem Alter, dem Körpergewicht und dem Gesundheitszustand des Patienten und je nach der Art und Weise der Verabreichung, doch lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen in täglichen Dosierungen von 250 bis 3000 mg bei Erwachsenen entweder als Einzeldosierung oder aufgeteilt in verschiedenen Dosierungen verabreichen.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Herstellung gewisser in diesen Beispielen verwendeter Ausgangsmaterialien werden in den folgenden «Präparaten» geoffenbart.
Herstellung der Ausgangsprodukte a)(3S,4R) -3- [(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -
4- [ 1-methyl -2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio-( thiocarbonyl) ]-thioazetidin-2-on
168 mg (0,59 mMol) l-Methyl-2-(p-nitrobenzyloxycar-5 bonylamino)-äthanthiol wurden einer Lösung von 12,5 mg (0,57 mMol) metallischem Natrium in 4 ml Methanol bei -10 °C versetzt und das so erhaltene Gemisch hierauf während 5 Minuten gerührt. Dann wurden der so erhaltenen Lösung bei der gleichen Temperatur 45 mg (0,59 mMol) Schwe-10 felkohlenstoff hinzugegeben und das Ganze während 10 Minuten gerührt. Hierauf wurden dieser Lösung bei der gleichen Temperatur 154 mg (0,54 mMol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1- tert.- butyldimethylsilyloxyäthyl]-azetidin-2-on hinzugegeben. Die Badtemperatur wurde dann innerhalb einer Periode 15 von ungefähr 1 Stunde langsam auf 0 °C erhöht. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 1 Tropfen Essigsäure schwach sauer gestellt, mit Äthylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Ver-20 dampfen des Lösungsmittels wurde der entstandene Rückstand über 10 g Kieselgel unter Verwendung einer 10 bis 15 vol.-%igen Lösung von Äthylacetat in Benzol als Eluierungs-mittel über 10 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 237 mg des gewünschten Produktes in ei-25 ner Ausbeute von 77 % in Form eines gelben Öls erhielt. Elementaranalyse für C23H35N3 06S3Si Berechnet:
C 48,14%; H 6,15%; N7,32%; S 16,76%;
Gefunden:
30 C 48,35%; H 6,11%; N7,14%; S 16,59%. Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) v^cnr1: 3460,4320,1780,1735.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm : 0,08 (6H, Singulett)
35 0,85 (9H, Singulett)
1.15 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,34 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
3,13 (1H, Triplett, J = Hz)
3,43 (2H, Triplett, J = 7 Hz)
40 ca. 4,2 (2H, Multiplett)
5.16 (2H, Singulett)
5,38 (1H, breites Triplett, J = 7 Hz)
5,62 (1H, Dublett, J = 3Hz)
6,9 (1H, breites Singulett)
45 7,50 (2H, Dublett)
8,23 (2H, Dublett).
b) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-ButyldimethylsilyloxyäthylJ -1- [ 1-hydroxy -1- (p-nitrobenzyloxycarbonylj -methylj -4-50 [ 1-methyl -2- p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio-( thiocarbonyl) J-thioazetidin-2-on
Ein Gemisch von 230 mg (0,40 mMol) (3S,4R)-3-[(R)-l-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[l-methyl-2-p-nitroben-zyloxycarbonylaminoäthylthio-(thiocarbonyl)]-thioazetidin-55 2-on, 182 mg (0.80 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat-hydrat und 5 ml Benzol wurde während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene Rückstand über 10 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, 60 wobei man mit einer 7 bis 10 vol.-%igen Lösung von Äthylacetat in Benzol eluierte. Auf diese Weise erhielt man 234 mg des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 75% in Form eines gelben Öls.
Elementaranalyse für C32H42N40nS3Si es Berechnet:
C 49,09%; H 5,41%; N7,16%; S 12,28%;
Gefunden:
C 49,23-%; H 5,38%; N7,02%; S 12,05%.
651037
Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmaxcm_1: 3530,3450,1782,1760,1736.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) 5 ppm: 0,05 (3H, Singulett)
0,08 (3H, Singulett)
0,85 (9H, Singulett)
1,18 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,36 (3H, Dublett, J =7 Hz)
3,4 (3H, Multiplett)
4,2 (3H, Multiplett)
5.1 bis 5,7 (6H, Multiplett)
6.2 (1H, Multiplett)
7.50 (2H, Dublett)
7.55 (2H, Dublett)
8.23 (4H, Dublett c 1 (3S.4R) -3- [(R)-l-tert.-ButyldimethylsilyloxyäthylJ -4- [ 1-methyl -2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio-' thiocarbonyl)]-thio -1- [l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) -tri-phenylphosphoranylidenmethyl] -azetidin-2-on
In 5 ml Tetrahydrofuran löste man 223 mg ( 0,285 mMol) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert. -Butyldimethylsilyloxyäthyl] -1-[1-hydroxy -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -methyl] -4- [1-methyl -2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio -(thiocarbonyl)] -thioazetidin-2-on. Diese Lösung wurde hierauf nacheinander mit 34 mg (0,31 mMol) 2,6-Lutidin und 37 mg (0,31 mMol) Thionylchlorid bei —5 °C versetzt. Dann wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von weiteren 60 mg (0,56 mMol) 2,6-Lutidin und 183 mg (0.70mMol) Triphenylphos-phin wurde das Gemisch während 35 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 65 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der entstandene Rückstand über 10 g Kieselgel unter Verwendung einer 15 bis 20 vol.-%igen Lösung von Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel der Säulenchromatographie unterworfen. Auf diese Weise erhielt man 159 mg (Ausbeute 54%) des gewünschten Produktes in Form eines gelben Öls.
Elementaranalyse für C50 H55N4O10PS3SÌ Berechnet:
C 58,46%; H 5,40%; N5,45%; P3,01%;
Gefunden:
C 58,19%; H 5,51%; N5,28%; P2,86%. _ Infrarotabsorptionsspekturm (CHC13) vmaxcm-1: 3450,1760,1734,1623.
Beispiel 1
p-Nitrobenzyl-(5R,6S) -6-[(R)-l-tert. -butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- (1-methyl -2- p-nitrobenzyloxycarbönylamino-äthyl-thio) -penem -3- carboxylat und dessen (5S)-Isomer
Ein Gemisch von 155 mg (3S,4R)-3-[(R)-l-tert.-Butyldi-methylsilyloxyäthyl]-4-[-l-methyl-2-p-nitrobenzyloxycar-bonylaminoäthylthio-(thiocarbonyl)]-thio-l-[ l-(p-nitrobenz-yloxycarbonyl)-triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on, 10 mg Hydrochinon und 15 ml Xylol wurde in einer Stickstoffatmosphäre während 71 /2 Stunden unter Rückfluss auf 130 ° C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand der präparativen Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unterworfen, wobei man als Entwickler eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 Vol.-Teilen einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 81 mg des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 73% und 16 mg des entsprechenden (5S)-Iso-mers in einer Ausbeute von 14%, beide in Form von Ölen.
14
Beide so erhaltenen Produkte wurden durch die magnetischen Kernresonanzspektren als eine Mischung von Stereoisomeren in einem Verhältnis von 1:1 zufolge der asymmetrischen Kohlenstoffatome der in der 2-Stellung vorhandenen Substituen-sten bestätigt.
Elementaranalyse für C32H40N4O10S2SÌ Berechnet:
C 52,44%; H 5,50%; N7,65%; S 8,75%;
Gefunden:
10C 52,69%; H 5,44%; N7,38%; S 8,51%
[(5R)-Isomer]. C 52,55%; H 5,67%; N7,37%; S 8,54%
[(5S)-Isomer]. Infrarotabsorptionsspektren (CHC13) vmaxcm_1: is3460,1798,1735,1700 (Schulter)-(5R).
3450,1798,1735,1700 (Schulter)-(5S). Ultraviolettabsorptionsspektren (Tetrahydrofuran) Àmaxnm: 265 (s, 25900), 340 (e, 10500)-(5R).
265 (s, 25400), 336 (s, 9900)-(5S).
20 Magnetische Kernresonanzspektren (CDC13) S ppm: " (5R)-Isomer:
0,03,0,06 (6H, Singulett)
0,83 (9H, Singulett)
1,23 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
25 1,3 (3H, Multiplett)
3,45 (3H, Multiplett)
3,71,3,73 (1H, doppeltes Dublett, J = 4 und 2 Hz) 4,2 (2H, Multiplett)
5,18 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
30 5,17 (2H, Singulett)
ca. 5,4 (1H, Multiplett)
5,38 (1H, Dublett, J = 14,5Hz)
5,61 (1H, breites Singulett)
7,48 (2H, Dublett)
35 7,60 (2H, Dublett)
8,16 (4H, Dublett).
(5S)-Isomer:
0,12 (6H, Singulett)
40 0,88 (9H, Singulett)
1,40 (6H, Dublett, J = 6 Hz)
ca. 3,5 (3H, Multiplett)
3,87 (1H, doppeltes Dublett, J = 10 und 4 Hz) ca. 4,4 (2H, Multiplett)
45 5,16 (2H, Singulett)
ca. 5,3 (1H, Multiplett)
5,22 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5,42 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5,61,5,68 (1H, 1:1, Dublett, J = 4Hz)
so 7,47 (2H, Dublett)
7,61 (2H, Dublett)
8,18 (4H, Dublett).
ss Beispiel 2
p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6- [(R) -1- hydroxyäthyl]-2-[ 1 -methyl-2- (p-nitorbenzyloxycarbonylamino) -âthylthio] -penem-3-carboxylat
Ein Gemisch von 80 mg (0,109 mMol) p-Nitrobenzyl (5R, 606S)-6-[(R)-l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-[l-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carb-oxylat, 65 mg ( 1,09 mMol) Essigsäure, 114 mg (0,437 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid und 4,5 ml Tetrahydrofuran wurden während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen-65 gelassen. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemisches wurde das Lösungsmittel abde
15
651 037
stilliert und der kristalline Rückstand mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 18 mg (Ausbeute 27%) des gewünschten Stereoisomers A vom Schmelzpunkt 195 bis 198 °C erhielt. Die Waschwasser wurden eingeengt und der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unterworfen, wobei man als Entwickler eine Mischung von Äthylacetat und Chloroform im Vol.Mischungsverhältnis von 3:1 einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 32 mg (Ausbeute 47%) eines ein anderes Stereoisomer B als Hauptkomponente enthaltenden Öls.
Die physikalischen Daten des Isomers A sind die folgenden:
Elementaranalyse für C26H26N401oS2 Berechnet:
C 50,48%; H 4,24%; N9,06%; S 10,37%;
Gefunden:
C 50,33%; H 4,18%; N9,13%; S 10,19%. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol, Warenzeichen)
, cm
-l.
3450,3290,1775,1690.
,25
Spezifische Drehung (a) ^ = + 92,4° (c = 0,38, Tetrahydrofuran)
Magnetisches Kernresonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 8 ppm:
1,32 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,42 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz)
ca. 3,5 (3H, Multiplett)
3,95 (1H, doppeltes Dublett, J = 7 und 1,5 Hz) ca. 4,2 (2H, Multiplett)
5,28 (2H, Singulett)
5,37 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5,65 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5,85 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz)
7,69 (2H, Dublett)
7,81 (2H, Dublett)
8.27 (4H, Dublett).
Die folgenden Daten entsprechen dem magnetischen Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) des öligen Isomers B, § ppm:
1,32 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,46 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz)
3,95 (1H, doppeltes Dublett, J = 7 und 1,5 Hz) ca. 4,2 (2H, Multiplett)
5.28 (2H, Multiplett)
5,37 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5,65 (IH, Dublett, J = 14,5 Hz)
5,87 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz)
7,69 (2H, Dublett)
7,81 (2H, Dublett)
8,27 (4H, Dublett).
Beispiel 3
(5R,6S)-2-(2-Amino -1-methyläthylthio) -6-[(R)-l-hydroxyäthyl] -penem-3-carbonsäure
46 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[l-methyl-2-(p-nitroben-zyloxycarbonylamino)-äthylthio]-6-[(R)-1 -hydroxyäthyl]-pe-nem-3-carboxylat (d.h. ein 1:1 Gemisch der Stereoisomeren A und B) (hergestellt gemäss Angaben wie in Beispiel 2) wurden in einer Mischung von 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml einer 0,1 molaren Phosphatpufferlösung (pH 7,1) gelöst. Dann wurden 120 mg 10 gew.-%iges Palladium-auf-Kohle hinzugegeben und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre während 5,5 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitdauer wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Katalysator mit 4 ml der oben erwähnten Phosphatpufferlösung gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur auf ungefähr 4 ml eingeengt und der Chromatographie unterworfen, wobei man 15 ml Diaion HP20AG (Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd.) verwendete und mit einer 4 bis 5 vol.-%igen Mischung von Aceton in Wasser eluierte. Die Fraktio-5 nen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei man 11,5 mg (Ausbeute 51%) des gewünschten Produktes in Form eines Pulvers erhielt.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Ä,maxnm: 254 (e, 4900), 322 (e, 6500).
io Infrarotabsorptionsspektrum (KBr)v maxcm"
3400 (breit), 1767, 1585.
Spezifische Drehung [a]^ = +120° (c = 0,54, H20).
Magnetisches Kemresonanzspektrum (D20) - Tetramethyl-i5 silan wurde als äusserer Standard verwendet - 8 ppm: 1,31 (3H, Dublett, J = 6Hz)
1,42,1,46 (3H, 1:1, Dublett, J = 7 Hz)
2,8 bis 3,8 (3H, Multiplett)
3,96 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 1,5 Hz)
20 4,3 (1H, Multiplett)
5,69, 5,72 (1H, 1:1, Dublett, J = 1,5 Hz).
Beispiel 4
(5R,6S)-2-( 2-Amino -1- methyläthylthio) -6- [(R)-l-25 hydroxyäthyl] -penem -3- carbonsäure p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-l-hydroxyäthyl]-2-[l-meth-yl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat (kristallines Isomer A), erhalten gemäss Angaben wie in Beispiel 2, wurde reduziert, wobei man die gleichen 3o Massnahmen ergriff wie in Beispiel 3, um die Schutzgruppe zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Aminosäure in einer Ausbeute von 53%. Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) Xmaxnm:
251 (5200), 320 (6000).
35 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmaxcm_1: 3400,1770,1580.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 8 ppm: 1,31 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,42 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
4o 2,8 bis 3,8 (3H, Multiplett)
3,96 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 1,5 Hz)
4,3 (1H, Multiplett)
5,69 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz).
45 d) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) -propylthio-(thiocarbonyl) J-thioazetidin -2- on
Beim Arbeiten in der gleichen Weise wie in Abschnitt (a), jedoch durch Umsetzung von Natriumtrithiocarboxylat (her-50 gestellt aus 2-Methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propanthiol und Schwefelkohlenstoff) mit (3R, 4R)-4-Acet-oxy-3[(R)-l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-azetidin-2-on, erhielt man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von 80 %. 55 Infrarotabsorbtionsspektrum (CHC13) vmavcnr': 3450,3420,1780,1735.
e) (3S, 4R)-3-[ (R)-l-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-«o l-[l-hydroxy-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methylJ- 4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio-( thiocarbonyl) J-thioazetidin-2-on
Beim Arbeiten gemäss Angaben wie in Abschnitt (b) erhielt man die im obigen Titel erwähnte Verbindung mit einer 65 Ausbeute von 87%, wenn man von (3S,4R)-3-[(R)-l-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)-propylthio -(thiocarbonyl)]-thioazetidin-2-on ausging.
651037
Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) v„ 3350,3450,1780,1760,1740.
•„air f) (3S,4R)-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4-]2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) -propylthio-(thiocarbonyl)] -thio -1- [I-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- triphénylphos-phoranylidenmethyl] -azetidin-2-on
Beim Arbeiten gemäss Angaben wie in Abschnitt (c) erhielt man die oben erwähnte Verbindung in einer Ausbeute von 60%, wenn man von (3R,4R)-3-[(R)-l-tert.-Butyldimeth-ylsilyloxyäthyl]-l-[l-hydroxy-l-(p-nitrobenzyloxycarbon-yl)-methyl]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propyl-thio-(thiocarbonyl)]-thioazetidin-2-on ausging. Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3)vmaxcm_1: 3450,1760,1735,1625.
Beispiel 5
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R) -1- tert.-butyldimethylsilyl-oxyäthyl] -2- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) -propyl-thio J-penem-3-carboxylat und dessen (5S) -Isomer
Beim Arbeiten gemäss Angaben in Beispiel 1 wobei man (3S,4R)-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4- [2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) -propylaminothio- (thiocarbonyl)]-thio -1- [l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-triphenylphosphoran-ylidenmethyl]-azetidin-2-on in Xylol erhitzte, erhielt man das erwünschte trans-Isomer (Ausbeute 70%) und dessen (5S)-cis-Isomer (Ausbeute 14%).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmaxcm-1: 3440,1790,1725,1702-(5R).
3430,1785,1722,1700-(5S).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) ôppm: (5R)-Isomer:
0,04 (3H, Singulett)
0,07 (3H, Singulett)
0,79 (9H, Singulett)
1,16 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,24 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz)
3,19 (9H, Dublett, J = 6,5 Hz)
3.60 bis 3,75 (1H, Multiplett)
3,85 bis 4,45 (2H, Multiplett)
5,03 (1H, Dublett, J = 8,5 Hz)
5,19 (2H, Singulett)
5,23,5,40 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz)
5,65 (1H, Dublett, J = 1,8 Hz)
7,50 (2H, Dublett)
7,65 (2H, Dublett)
8,22 (4H, Dublett).
(5S)-Isomer:
0,12 (6H, Singulett)
0,83 (9H, Singulett)
1,31 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,42 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
3,18 (2H, Dublett, J = 6 Hz)
3,87 (1H, doppeltes Dulbett, J = 10 und 4 Hz)
3,9 bis 4,5 (2H, Multiplett)
4,99 (1H, Dublett, J = 8 Hz)
5,16 (2H, Singulett)
5,22, 5,42 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz)
5,68 (1H, Dublett J = 4Hz)
7,47 (2H, Dublett)
7.61 (2H, Dublett)
8,18 (4H, Dublett).
Beispiel 6
p-Nitrobenzyl-(5R,6S) -6- [(R) -l-hydroxyäthyl]-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbony lamino) -propylthio] -penem -3-carboxylat
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 3 unter Entfernung der Sil-
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ylgruppe erhielt man aus p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R) -1-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-[2-(p-nitrobenzyloxycar-bonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 80%. s Ultravioelttabsorpitonsspektrum (Äthanol) I^nm: 264,338.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) v^cin-1: 3430,1790,1730,1700.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (heptadeuteriertes Di-io methylformamid) 8ppm:
1.29 (6H, Dublett, J = 6,5 Hz)
3,25 (2H, Dublett, J = 6 Hz)
3.7 bis 4,5 (3H, Multiplett)
5.30 (2H, Singulett)
15 5,42,5,60 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz)
5,91 (1H, Dublett, J= 1,5 Hz)
7,53 (1H, Dublett, J = 9Hz)
■ 7,73 (2H, Dublett)
7,87 (2H, Dublett)
20 8,34 (4H, Dublett).
Beispiel 7
(5R,6S)-2-(2-Aminopropylthio)-6-[(R) -1-hydroxyäth-yl]-penem-3-carbonsäure 25 Man arbeitete wie in Beispiel 4, wobei man p-Nitroben-zyl-(5R,6S)-6-[(R) -1- hydroxyäthyl]-2-[2-(p-nitrobenzyloxy-carbonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat reduzierte. Dabei erhielt man die gewünschte Aminosäure in einer 55%igen Ausbeute.
30 Ultraviolettabsorptionsspektrum (H20) X maxnm: 252 (e,4600), 320 (e, 5700).
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmaxcm~ 3400,1770,1570.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) Sppm: 35 1,31 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz)
1,41 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz)
2.8 bis 3,3 (2H, Multiplett)
3,5 (1H, Multiplett)
3,95 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 1,8 Hz)
40 4,3 (1H, Multiplett)
5,69 (1/2H, Dublett, J = 1,8 Hz)
5,72 (1/2H, Dublett, J = 1,8 Hz).
45
g) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.Butyldimethylsilyloxyäth-yl]-4-[ (R) -1- methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbony lamino) -äthylthio-( thiocarbonyl)] -thioazetidin-2-on
Zu einer Lösung von Natrium (518 mg, 22,5 mMol) in 50 Methanol (100 ml) gab man bei —10 °C (R)-l-Methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthanthiol(6,61 g, 23,1 mMol) hinzu. Dieses Gemisch wurde während 5 Minuten gerührt und hierauf mit 1,76 g (23,1 mMol) Schwefelkohlenstoff versetzt und während weiteren 10 Minuten gerührt. Dann 55 wurden 6,46 g, (22,5 mMol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthylj-azetidin-2-on bei der gleichen Temperatur hinzugegeben, worauf man die Badtemperatur innerhalb von ungefähr 1 Stunde auf 0 °C erhöhte. Ungefähr 300 mg Essigsäure wurden dann hinzugegeben und das 60 Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 200 g «s Kieselgel gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine 10 vol.-%ige Lösung von Äthylacetat in Benzol verwendet und die gewünschte Verbindung (10,8 g, 84%) in Form eines gelben Öls erhält.
17
651 037
Elementaranalyse für C23H5506S3Si:
Berechnet:
C 48,14%; H 6,15%; N7,32%; S 16,76%;
Gefunden:
C48,22%; H6,12%; N7,18%; S 16,55%. Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmaxcm _1: 3460,3420,1780,1735.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8ppm: 0,08 (6H, Singulett)
0,85 (9H, Singulett)
1.15 (3H, Dublett, J = 6Hz)
1,34 (3H, Dublett, J = 7Hz)
3,13 (1H, Triplett, J = 3 Hz)
3,43 (2H, Triplett, J = 7Hz)
ungefähr 4,2 (2H, Multiplett)
5.16 (2H, Singulett)
5,38 (1H, breites Triplett, J = 7 Hz) 5,62 (1H Dublett, J = 3 Hz)
6,9 (1H, breites Singulett)
7,50 (2H, Dublett)
8,23 (2H, Dublett).
h) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxyäihyl] -1- [ 1-hydroxy -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl ]-4-[(R) -1-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-( thiocarbonyl) J-thioazetidin -2- on
10,8 g (18,8 mMol) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-Butyldimeth-ylsilyloxyäthyl]-4-[(R) -1-methyl -2- (p-nitrobenzyloxycar-bonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl)]-thioazetidin -2- on und 8,53 g (37,6 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat-hydrat wurden während 20 Stunden in 100 ml Benzol unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 150 g Kieselgel gereinigt, wobei man als Eluiermittel zuerst eine 15 vol.-%ige Lösung von Aceton in Hexan einsetzte, um etwas unverändertes Ausgangsmaterial in einer Menge von 1,62 g (Ausbeute 15%) zu erhalten, und hierauf mit einer 30 vol.-%-igen Lösung von Aceton und Hexan eluierte, um zur gewünschten Verbindung in einer Menge von 12,6 g und in einer Ausbeute von 85% in Form eines gelben Öls zu gelangen. Elementaranalyse für C32H42N4C)n S3Si:
Berechnet:
C 49,09%; H 5,41%; N7,16%; S 12,28%;
Gefunden:
C 49,15%; H 5,38%; N6,91%; S 12,07%.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmaxcm_1:
3530,3450,1782 1760,1736.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5ppm:
0,05 (3H, Singulett)
0,08 (3H, Singulett)
0,85 (9H, Singulett)
1,18 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,36 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
3,4 (3H, Multiplett)
4,2 (3H, Multiplett)
5.1 bis 5,7 (6H, Multiplett)
6.2 (1H, Multiplett)
7.50 (2H, Dublett)
7,55 (2H, Dublett)
8,23 (4H, Dublett).
i) (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxy-äthyl]-4-[ (R) -1- methyl -2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-( thiocarbonyl) J-thio -1- [l-(p-nitrobenzyloxy-carbonyl)-triphenylphophoranylidenmethyl]-azetidin -2- on
Zu einer Lösung von 12,6 g (16,1 mMol) (3S,4R)-3-[(R)-l-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -1- [1-hydroxy -1- (p-ni-
trobenzyloxycarbonyl)-methyl]-4-[(R) -1- methyl -2- (p-nitro-benzyloxycarbonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl)]-thioaze-tidin -2- on in 150 ml Tetrahydrofuran wurden nacheinander bei einer Temperatur von —15 °C 2,00 g (18,7 mMol) 2,6-Lu-5 tidin und 2,11 g (17,7 mMol) Thionylchlorid hinzugegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Dann wurden 3,45g (32,2 mMol) 2,6-Luti-din und 12,6 g (48,1 mMol) Triphenylphosphin hinzugegeben und das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre während wei-io teren 35 Stunden bei 65 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (250 g Kiesel-15 gel) gereinigt, wobei als Eluiermittel eine 15 bis 20 vol.%ige Lösung von Äthylacetat in Benzol einsetzte. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Produkt in einer Menge von 10,9 g und in einer Ausbeute von 66% in Form eines gelben Öls. Elementaranalyse für C5oH55N40ioPS3Si 20 Berechnet:
C 58,46%; H 5,40%; N5,45%; S 3,01%;
Gefunden:
C 58,59%; H 5,22%; N5,33%; S 2,95%. Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmaxcm-1:
25 3450, 1760, 1734,1623.
Beispiel 8
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R) -1- tert.-butyldimethylsilyl-oxyäthyl] -2- [(R) -1- methyl -2- (p-nitrobenzyloxycarbonyl-3o amino) -äthylthio] -penem-3-carboxylat und sein (5S)-Isomer 9,90 g (3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxy-äthyl]-4-[(R) -1- methyl -2- (p-nitorbenzyloxycarbonylami-no)-äthylthio-(thiocarbonyl)-thio -1- [l-(p-nitrobenzyloxy-carbonyl)-triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin -2- on 35 und 570 mg Hydrochinon wurden in 1000 ml Xylol bei einer Temperatur von 127 bis 130 °C während 13,5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über « 150 g Kieselgel gereinigt, wobei man zuerst mit einer 5 vol.-%igen Lösung von Äthylacetat in Benzol eluierte, um das cis-Isomer [(5S,6S)-Isomer, 1,60 g, 23%] in Form eines Öls zu erhalten, und hierauf mit einer 5 bis 10 vol.-%igen Äthylacetat-lösung in Benzol eluierte, um das trans-Isomer [(5R,6S)-Iso-« mer, 5,24 g, 74%] zu erhalten, welches aus Benzol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man das reine Produkt vom Schmelzpunkt 163 bis 164 °C.
Elementaranalyse für C32H40N4O10S2Si Berechnet:
so C 52,44%; H 5,50%; N7,65%; S 8,75%;
Gefunden:
C 52,70%; H 5,39%; N7,43%; S 8,55%
(trans-Isomer). C 52,58%; H 5,44%; N7,41%; S 8,52% 55 (cis-Isomer).
Infrarotabsorptionsspektren:
trans-Isomer (KBr) vmaxcm~ ':
3400 (breit), 1785,1735,1690.
cis-Isomer (CHC13) vmaxcm~
so 3450,1798,1735,1700 (Schulter).
Spezifische Drehung [a] ^ = +29,6° (c = 0,47, CHC13)
(trans-Isomer)
Magnetische Kernresonanzspektren (CDC13) 8ppm: 65 trans-Isomer:
0,03,0,06 (6H, Singulett)
0,83 (9H, Singulett)
1,23 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
651 037
ungefähr ungefähr cis-Isomer:
ungefähr ungefähr ungefähr
1.3 (3H, Multiplett)
3,45 (3H, Multiplett)
3,71 (1H, doppeltes Dublett, J = 4 und 1,5 Hz)
4.2 (2H, Multiplett)
5.17 (2H, Singulett)
5.18 (1H, Dublett, J = 1,45 Hz) 5,38 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5.4 (1H, Multiplett)
5,61 (1H, Dublett, J= 1,5 Hz) 7,48 (2H, Dublett)
7.60 (2H, Dublett)
8,16 (4H, Dublett).
0,12 (6H, Singulett)
0.88 (9H, Singulett)
1,40 (6H, Dublett, J = 6 Hz)
3.5 (3H, Multiplett)
3,87 (1H, doppeltes Dublett, J = 10 und 3,5 Hz) 4,4 (2H, Multiplett)
5,16 (2H, Singulett)
5.3 (1H, Multiplett)
5,22 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz) 5,42 (1H, Dublett, J = 14,5 Hz)
5.61 (1H, Dublett, J = 3,5 Hz) 7,47 (2H, Dublett)
7,61 (2H, Dublett)
8,18 (4H, Dublett).
Beispiel 9
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R) -1-hydroxyäthyl] -2-[(R) -1-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) -äthyl-thioJ-penem-3-carboxylat
Eine Lösung von 3,39 g (4,63 mMol) p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-[(R) -1- tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- [(R)-l-methyl -2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-pe-nem-3-carboxylat, 2,78 g (46 mMol) Essigsäure und 3,62 g (13,9 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid in 66 ml Tetrahydrofuran wurden während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene kristalline Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Produkt in einer Menge von 1,98 g. Der Schmelzpunkt betrug 158 bis 160 °C. Das Filtrat wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man weitere 0,36 g Kristalle der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 158 bis 160 °C erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 82% und die Gesamtmenge 2,43 g.
Das magnetische Kernresonanzspektrum dieser Verbindung war in voller Übereinstimmung mit jenem des Isomers B gemäss Beispiel 5.
Elementaranalyse für C26H26N4O10S2 Berechnet:
C 50,48%; H 4,24%; N9.06%; S 10,37%;
Gefunden:
C 50,42%; H 4,19%; N8,95%; S 10,33%. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmaxcm_1: 3520,3330,1780,1710.
Spezifische Drehung [a)^ = + 70,0° (c = 0,47, Dimethylformamid).
Beispiel 10
(5R,6S) -2- [(R) -2- amino -1- methyläthylthio]-6-[(R) -1- hydroxyäthylJ-penem-3-carbonsäure
Eine Lösung von 2,19 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R) -1-hydroxyäthyl] -2- [(R) -1- methyl -2- (p-nitrobenzyloxycarbo-
18
nylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran und eine 0,1 molare Phosphatpufferlösung (pH-Wert 7,1,200 ml) wurden in einer Stickstoffatomosphäre während 5 Stunden in Gegenwart von 4 g eines 10 gew.-s %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Katalysator mit einer 0,1 molaren Phosphatpufferlösung (50 ml) gewaschen und das Filtrat und die Waschwasser miteinander vereinigt. Dann wurde das Lösungsmittel zweimal mit 10 Äthylacetat gewaschen und hierauf die wässrige Schicht durch Eindampfen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 200 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Diaion HP20AG, 50 ml) gereinigt, wobei man mit einer 5 vol.-15 %igen Lösung von Aceton in Wasser eluierte und das Eluat lyophilisierte. Die so erhaltene pulvrige Substanz wurde erneut chromatographiert, wobei man 604 mg (Ausbeute 56%) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Pulvers erhielt.
20 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) vmaxcm_I:
3400 (breit), 1775, 1580.
Spezifische Drehung [a]^ = +143,4° (c = 0,47, H20).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 5ppm: 25 1,31 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,46 (3H, Dublett, J = 7 Hz)
3,1 bis 3,8 (3H, Multiplett)
3,96 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 1,5 Hz) 4,26 (1H, Multiplett)
30 5,69 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz).
35 Beispiel 11
(5R,6S) -2- [(R) -2- Formimidoylamino -1- methyläthylthio ]-6[(R) -l-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure
Eine Lösung von 50 mg (0.16 mMol) (5R,6S) -2- [(R) -2-Amino -1- methyläthylthio]-6-[(R) -1- hydroxyäthyl]-penem-4o 3-carbonsäure in einer 0,1 molaren Phosphatpufferlösung (pH-Wert 7,1,10 ml) wurde unter Rühren und unter Eiskühlung tropfenweise mit einer wässrigen 2n-Natriumhydroxyd-lösung versetzt, um den pH-Wert auf 8,5 einzustellen. Dann wurde die Lösung mit kleinen Mengen an Methylformimidat-45 hydrochlorid (236 mg, 2,47 mMol) innerhalb von 5 Minuten versetzt, wobei man den pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung auf 8,5 hielt. Nach 5-minütigem Rühren wurde die Lösung durch Zugabe von wässriger 2n-Salzsäurelösung auf 7.0 eingestellt. 50 Die Lösung wurde durch Säulenchromatographie (Diaion HP20AG, 20 ml) gereinigt. Nach dem Eluieren der anorganischen Salze und der Verunreinigungen wurden die Fraktionen mit 3 bis 5 vol.-%igen Lösungen von Aceton in Wasser eluiert und gesammelt und lyophilisiert, wobei man 17 mg der ge-55 wünschten Verbindung in einer Äusbeute von 31 % in Form eines farblosen Pulvers erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum(KBr) vmaxcm"1 :
3400 (breit), 1770,1720 (Schulter), 1580.
6o Spezifische Drehung [a]2^ + 124,1° (c = 0,34 g, H20).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (D20) 8ppm: 1,30 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,34 (3H, Dublett, J =7 Hz)
3,2 bis 3,7 (3H, Multiplett)
65 3,90 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 1,5 Hz) 4,26 (1H, Multiplett)
5,72 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz)
7,83 (1H, Singulett).
19 , 651037
Beispiel 12 l'R-Isomer:
p-Nitrobenzyl- (5R.6S) -6-[ (R) -1- tert.-butyldimethylsilyl- 1,26 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
oxyäthyl]-2-[(R) -l-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonyl- 1,93 (3H, Singulett)
amino )-äthylthio J-penem-3-carboxylat 2,05 (3H, Singulett)
Eine Lösung von 374 mg (0,48 mMol) (3S,4R)-3-[(R) -1- s 2,16 (3H, Singulett)
tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(R) -1- methyl -2- (p-ni- 3,14 (2H, doppeltes Dublett, J = 6 und 3 Hz)
trobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl)]-thio- 3,72 (3H, Singulett)
1- (p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin -2- on und 475 mg (3,83 4,12 (1H, Multiplett)
mMol) Trimethylphosphit in 40 ml Dioxan wurden während 5,04 (1H, Dublett, J = 3 Hz).
91 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 75 °C gerührt, io
Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck Präparat 2 abdestilliert und der Rückstand durch präparative Dünn- (3S,4R)-3-[(R) -1- Benzoyloxyäthyl] -1- ( 1-methoxycar-schichtchromatographie gereinigt, wobei man mit einer Mi- bonyl -2- methylprop -1- enyl) -4-methylthioazetidin -2- on schung von Benzol und Äthylacetat (Vol.-Mischungsverhält- In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 105 mg (0,38mMol) nis von 1:2) eluierte. Hierauf reinigte man durch präparative 15 (3S,4R)-3-[(S)-l-hydroxyäthyl] -1- (1-methoxycarbonyl -2-Dünnschichtchromatographie unter Eluierung mit einer Mi- methylprop -1 - enyl)-4-methylthioazetidin -2- on, 201 mg Tri-schung von Chloroform und Äthylacetat im Vol.-Mischungs- phenylphosphin (2 Äquivalente) und 94 mg ( 2 Äquivalente) Verhältnis von 8:1, wobei man 92 mg der gewünschten Ver- Benzoesäure gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde hierauf in bindung in einer Ausbeute von 26% erhielt. Die Verbindung kleinen Portionen mit einer Lösung von 134 mg (2 Äquiva-wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei man die reine Sub- 20 lente) Diäthylazodicarboxylat in 1 ml Tetrahydrofuran innerstanz vom Schmelzpunkt 163 bis 164 °C erhielt. Die physiko- halb von 10 Minuten bei 20 °C versetzt und das so erhaltene chemischen Daten dieser Verbindung waren in voller Über- Gemisch hernach während 1 xji Stunden bei der gleichen Tem-einstimmung mit jenen der gemäss Beispiel 8 erhaltenen Ver- peratur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert bindungen. und der Rückstand in einem Gemisch von Benzol und Äthyl-
25 acetat im Vol.-Mischverhältnis von 6:1 gelöst und in einem Kühlschrank stehengelassen. Der entstandene Niederschlag
Präparat 1 wurde abfiltriert und das Filtrat der Dünnschichtchromato-
(3S,4R)-3-[(S) -1- Hydroxyäthyl] -1- ( 1-methoxy- graphie unterworfen, wobei man die Entwicklung mit einer carbonyl-2- methylprop -1- enyl)-4-methylthioazetidin -2- on Mischung von Benzol und Äthylacetat in einem Vol.-Misch-
In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,96 g (6,38 mMol) 30 Verhältnis von 5:1 vornahm. Auf diese Weise erhielt man 190
(3S,4R)-3-Brom -1- (1-methoxycarbonyl -2- methylprop -1- mg (Ausbeute 82%) des gewünschten Produktes in Form ei-
enyl)-4-methylthioazetidin -2- on und 843 mg (2 Äquivalente) nes Öls. Dieses Öl enthielt eine kleine Menge an 1 'S-Isomer.
Acetylaldehyd gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde einer Elementaranalyse für Q9H23NO5S
Lösung von 625 mg (1,5 Äquivalente) Zink und 6,68 ml Di- Berechnet:
äthylaluminiumchlorid (1,5 Äquivalent) in Form einer 35 C 60,48%; H 6,10%; N 3,71%; S 8,49%;
15°/oigen(Gew./Vol.) Hexanlösung in 15mlTetrahxdrofuran Gefunden:
unter Rühren innerhalb von 40 Minuten bei 15 bis 20 "Czu- C59,20%; H6,36%; N3,52% S 8,68%.
gegeben und das Gemisch dann eine weitere Stunde gerührt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmaxcm ~1 :
Hierauf wurde das Gemisch nacheinander mit Wasser und 1765,1720,1380,1360,1270.
Äthylacetat verdünnt. Der so erhaltene weisse Niederschlag 40 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm:
wurde unter Verwendung eines Celite-Hilfsmittels abfiltriert Hauptprodukt (l'R-Isomer):
und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde 1,49 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
in an sich bekannter Weise behandelt, wobei man 2,05 g roh- 1,95 (3H, Singulett)
res Produkt in Form eines Öls erhielt, das man über ungefähr 2,03 (3H, Singulett)
30 g Kieselgel der Säulenchromatographie unterwarf und mit 45 2,17 (3H, Singulett)
einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat im Vol.- 3,33 (1H, doppeltes Dublett, J = 7 und 3 Hz)
Mischverhältnis von 5:1 entwickelte. Auf diese Weise erhielt 3,74 (3H, Singulett)
man 1,04 g (Ausbeute 60%) des gewünschten Produktes in 5,14 (1H, Dublett, J = 3 Hz)
Form eines farblosen Öls. Das Produkt bestand aus einer Mi- 5,63 (1H, doppeltes Quartett, J = 7 und 6 Hz)
schung der Isomeren (Mischungsverhältnis 4:1) mit 1 'S- und 50 7,54 (3H, Multiplett)
l'R-Konfigurationen an der Seitenkette in der 3-Stellung.
Elementaranalyse für Ci2H1904NS Berechnet:
C 52,74%; H 6,96%; N5,13%; S 11,72%;
Gefunden:
C 52,81%; H 7,21%; N5,43%; S 11,78%.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmaxcm~
3450,1760,1710,1380,1360,1225.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8ppm:
1'S-Isomer:
1,30 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,93 (3H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
3,14 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 3 Hz)
3,72 (3H, Singulett)
4,12 (1H, Multiplett)
4,92 (1H, Dublett, J = 3 Hz)
8,10 (2H, Multiplett)
Nebenprodukt (l'S-Isomer):
1,52 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1.95 (3H, Singulett)
55 2,03 (3H, Singulett)
2,17 (3H, Singulett)
3,33 (1H, doppeltes Dublett, J = 7 und 3 Hz) 3,74 (3H, Singulett)
4.96 (1H, Dublett, J = 3 Hz)
60 5,63 (1H, doppeltes Quartett, J = 7 und 6 Hz) 7,54 (3H, Multiplett)
8,10 (2H, Multiplett).
Präparat 3
65 (3S,4R)-3-[(R) -1- Hydroxyäthyl]-l-( 1-methoxycarbon-yl- 2- methylprop -1- enyl)-4-methylthioazetidin -2- on
91 mg (0,24 mMol) (3S,4R)-3-[(R) -1- Benzoyloxyäthyl]-1- (1-methoxycarbonyl -2- methylprop -1- enyl)-4-methyl-
651037 20
thioazetidin -2- on wurden in 1 ml Methanol gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde hierauf mit einer Lösung von 7,17 mg (0,31 mMol) Natrium in 0,65 ml Methanol bei 0 °C versetzt und das so erhaltene Gemisch während 5 Stunden bei Zimmertemperatur, d.h. bei 18 bis 20 °C, gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch durch Zugabe von Essigsäure schwach sauer gestellt, mit 20 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemisches wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie überKieselgel unterworfen, wobei die Entwicklung mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Vol.-Mischverhältnis von 2:1 geschah. Auf diese Weise erhielt man 50 mg (Ausbeute 74,4%) des reinen Produktes in Form eines Öls, das man mittels magnetischer Kernresonanzspektroskopie als ein Gemisch von 1 'R- und 1 'S-Isomeren im ungefähren Mischungsverhältnis von 4:1 feststellte.
Elementaranalyse für C12H19NO4S Berechnet:
C 52,74%; H 6,96%; N5,13%; S 11,72%;
Gefunden:
C 53,03%; H 7,33%; N4,68%; S 11,39%. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmaxcm~ ': 3450 (breit), 1750,1720.
Magnetisches Kernresonanzspektrum, (CDC13) 8ppm: Hauptprodukt (l'R-Isomer):
1,26 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,93 (3H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
2,15 (3H, Singulett)
3,10 (1H, doppeltes Dublett, J 6 und 3 Hz)
3,72 (3H, Singulett)
4,23 (1H, doppeltes Quartett, J = 6 und 6 Hz)
5,03 (1H, Dublett, J = 3 Hz).
Nebenprodukt (l'S-Isomer):
1,29 3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,93 (3H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
2,15 (3H, Singulett)
3,10 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 3 Hz) 3,72 (3H, Singulett)
4,23 (1H, doppeltes Quartett, J = 6 und 6 Hz)
4,90 (1H, Dublett, J = 3Hz).
Präparat 4
(3S,4R)-3-[(R) -1- tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -1-( 1-methoxycarbonyl -2- methylprop -1- enyl)-4-methylthioaze-tidin -2- on
In 110 ml Dimethylformamid wurden 5,69 g (20.8 mMol) eines Gemisches, welches als Hauptkomponente (3S,4R)-3-[(R) -1- Hydroxyäthyl] -1- (1-methoxycarbonyl -2- methyl-prop-l-enyl)-4-methylthioazeitidin -2- on, das man gemäss obigem Präparat 3 erhielt, und 2,54 g (37,3 mMol) Imidazol enthielt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 5,33 g (35,3 mMol) tert.-Butyldimethylchlorsilan bei 0 °C versetzt und das so erhaltene Gemisch hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemisches wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene Rückstand unter Anwendimg des lOfachen Volumens Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man die Eluierung mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Vol.-Mi-schungsverhältnis von 10:1 eluierte. Auf diese Weise erhielt man 7,95 g (Ausbeute 94%) des gewünschten Produktes in Form eines farblosen Öls, wobei man 370 g (Ausbeute 6%) des Ausgangsmaterials wieder gewann.
Dieses Produkt hat sich mittels magnetischer Kernresonanzspektroskopie als eine Mischung der Isomeren mit l'R-und rS-Konflguration an der Seitenkette der 3-Stellung in einem Mischungsverhältnis von ungefähr 4:1 erwiesen. 5 Elementaranalyse für C18H33N04SSi Berechnet:
C 55,81%; H 8,53%; N3,62%; S 8,29%;
Gefunden:
C 55,44%; H 8,70%; N3,42%; S 8,45%. 10 Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmaxcm_1: 1760,1720.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: Hauptprodukt (l'R-Isomer):
0,10 (6H, Singulett)
15 0,84 (9H, Singulett)
1,23 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,92 (3H, Singulett)
2,05 (3H, Singulett)
2,16 (3H, Singulett)
20 3,05 (1H, doppeltes Dublett, J = 5 und 3 Hz) 3,71 (3H, Singulett)
4,23 (1H, Multiplett)
5,09 (1H, Dublett, J = 3Hz).
25 Nebenprodukt (l'S-Isomer):
0,10 (6H, Singulett)
0,84 (9H, Singulett)
1,28 (3H, Dublett, J = 6Hz)
1,92 (3H, Singulett)
30 2,05 (3H, Singulett)
2,16 (3H, Singulett)
3,20 (1H, Multiplett)
3,71 (3H, Singulett)
4,23 (1H, Multiplett)
35 4,96 (1H, Dublett, J = 3 Hz).
Präparat 5
(3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R) -1- tert.-butyldimethylsilyl-oxyäthyl] -1- ( 1-methoxycarbonyl -2- methylprop -1- enyl)-40 azetidin -2- on
In 38 ml Essigsäure wurden 3,85 g (9,95 mMol) des Produktes, welches als Hauptkomponente (3S,4R)-3-[(R) -1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -1- (1-methoxycarbonyl -2-methylprop -1- enyl)-4-methylthioazetidin -2- on, das gemäss 45 Präparat 4 erhalten worden war, enthielt, und 5,08 g (15,9 mMol) Mercuriacetat gelöst. Die Lösung wurde hierauf in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Gastemperatur von 95 bis 100 °C während 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Essigsäure unter vermindertem Druck abde-50 stilhert. Der entstandene, weisse Rückstand wurde bei 0 °C einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat in einem Vol.-Mi-schungsverhältnis von ungefähr 1:1 hinzugegeben und das Gemisch dann gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungs-55 mittel wurde abdestilliert und der entstandene Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen und zwar über 30 g Kieselgel. Als Eluiermittel wurde eine Mischung von Benzol und Äthylacetat in einem Vo.-Mischungsverhältnis von 5:1 angewendet. Auf diese Weise erhielt man 3,50 g _(Ausbeute 88% 60 des gewünschten Produktes in Form eines Öls. Durch magnetische Kernresonanzspektroskopie wurde festgestellt, dass dieses Produkt eine kleine Menge des Isomer s mit 1' S-Konfi-guration an der Seitenkette in der 3-Stellung enthielt. Elementaranalyse für C19H33N06Si 65 Berechnet:
C 57,14%; H 8,27%; N3,51%;
Gefunden:
C 56,80%; H 8,44%; N3,29%;
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmaxcm~ 1780,1755,1725.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8ppm: Hauptprodukt (l'R-Isomer):
0,10 (6H, Singulett)
0,90 (9H, Singulett)
1,32 (3H, Dublett, J = 6Hz)
1,94 (3H, Singulett)
2,06 (3H, Singulett)
2.22 (3H, Singulett)
3.23 (1H, doppeltes Dublett, J = 6 und 1,5Hz) 3,80 (3H, Singulett)
4,26 (1H, Multiplett)
6,32 (1H, Dublett, J= 1,5 Hz).
Nebenprodukt (l'S-Isomer):
0,10 (6H, Singulett)
0,90 (9H, Singulett)
1,34 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,94 (3H, Singulett)
2,06 (3H, Singulett)
2,22 (3H, Singulett)
3,34 (1H, Multiplett)
3,80 (3H, Singulett)
4,26 (1H, Multiplett)
6,25 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz).
Präparat 6
(3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R) -1- tert.-butyldimethylsilyl-oxyäthyl]-azetidin -2- on
In 300 ml Aceton wurden 3 g (7,5 mMol) des Produktes gelöst, welches als Hauptkomponente (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R) -1- tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl] -1- (1-methoxycar-bonyl -2- methoylprop -1- enyl)-azetidin -2- on, das gemäss Präparat 5 erhalten worden war, enthielt. Diese Lösung wurde dann mit einer Lösung von 6,43 g (30,1 mMol) Natri-ummetaperiodat und 120 mg Kaliumpermanganat in einer Mischung von 150 ml Wasser und 150 ml einer 0,1 molaren Phosphatpufferlösung (pH 7,02) bei ungefähr 18 °C innerhalb von 30 Minuten versetzt und das Gemisch während 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde der so erzeugte Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit ungefähr 25 ml der oben erwähnten Pufferlösung versetzt, um den pH-Wert auf einen solchen von 6,8 einzustellen. Das Aceton wurde bei einer niedrigen Temperatur unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Benzolschichten wurden gesammelt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man eine kristalline, feste Substanz erhielt, die man aus Hexan umkristallisierte. Auf diese Weise erhielt man 0,934 g (43,3%) des gewünschten Produktes in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 104 bis 106 °C.
Elementaranalyse für C13H25O4NSÌ Berechnet:
C 54,32%; H 8,77%; N4,87%;
21 651037
Gefunden:
C 54,04%; H 8,79%; N4,71%. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol, Markenprodukt) VmaxCm-':3175,1783,1743.
5 Spezifische Drehung [a]2® = +48,8° (c - 0,41,CHC13).
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI3) Sppm: 0,07 (6H, Singulett)
0,88 (9H, Singulett)
10 1,25 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz)
2,13 (3H, Singulett)
3,20 (1H, doppeltes Dublett, J = 3,5 und 1,5 Hz) 4,3 (1H, Multiplett)
5,98 (1H, Dublett, J = 1,5 Hz)
15 7,24 (1H, breit).
Präparat 7
(3S,4R)-3-[(R) -1- tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4-[ (R)- 1-methyl -2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthyl-20 thio-(thiocarbonyl) ]-thio -1- (p-nitrobenzyloxalyl)-azetidin-2-on
Einer Lösung von 326 mg (0,57 mMol) (3S,4R)-3-[(R) -1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(R) -1- methyl -2- (p-ni-trobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl)]-thio-25 azetidin -2- on, erhalten gemäss Beispiel 14, und 172 mg (1,70 mMol) Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid wurden auf -10 °C gekühlt und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 416 mg (1,71 mMol) p-Nitrobenzyloxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde während 25 Minuten bei der 30 gleichen Temperatur gerührt und dann mit 10 ml einer Phosphatpufferlösung (pH 7) versetzt. Dann wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Säulen-35 Chromatographie über 5 g Kieselgel gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Vol.-Mischungsverhältnis von 15:1 einsetzte. Auf diese Weise erhielt man 385 mg (87% Ausbeute) des gewünschten Produktes in Form eines Öls.
40 Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) vmaxcm_1: 1815,1760,1720,1607,1511.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) Sppm: 0,10 (6H, Singulett)
0,83 (9H, Singulett)
451,21 (3H, Dublett, J = 6 Hz)
1,43 (3H, Düblet, J = 7 Hz)
3,2 bis 3,7 (3H, Multiplett)
4,0 bis 4,6 (2H, Multiplett)
5,13 (2H, Singulett)
50 5,34 (2H, Singulett)
6,70 (1H, Dublett, J = 4 Hz)
7,43 (2H, Dublett)
7,50 (2H, Dublett)
8,13 (2H, Dublett)
ss 8,17 (2H, Dublett).
C

Claims (2)

651 037 PATENTANSPRÜCHE 1. Penem-3-carbonsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel: s. ^s-a-n: R2 r3 (i) COOR worin R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxy-rest, einen Hydroxyalkylrest, einen Acyloxyalkylrest, einen Alkylsulfonyloxyalkylrest, einen Arylsulfonyloxyalkylrest oder einen Trialkylsilyloxyalkylrest, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R3 das Wasserstoffatom, eine die Aminogruppe schützende Gruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel: methyläthylthio)-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure und deren Salze. 7. Als Verbindung nach Anspruch 1 die (5R,6S)-2-(2-Amino-l-methyläthylthio)-6-[(R)-l-hydroxyläthyl]-penem-3- 5 carbonsäure und deren Salze. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine 1-Hydroxyäthylgruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit einem Methylsubsituenten in der a-Stellung zur Kohlenstoff- lo kette und R4 Wasserstoff bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: 15 20 rl s-a-n: rYs_Ä" COOR' .r2 (IIIA) r5_N=C — r6 worin R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste bedeuten, A eine verzweigte Alkylengruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R3 das Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe, A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, welche in der Kohlenstoffkette einen oder zwei Substituenten aufweist, welche in Form von Methyl- und/oder Äthylengruppen vorliegen, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Pivaloyloxymethoxy-carbonylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch zulässige Salze solcher Verbindungen, wie z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die 1-Hydroxyäthylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, 1 R3 das Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe, A eine Äthylen oder Trimethylengruppe, welche an der Kohlenstoffkette einen oder zwei Substituenten aufweist, welche aus Methyl- oder Äthylgruppen bestehen, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Pivaloyloxymethoxy-carbonylgruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze dieser Verbindungen. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der Verbindungen (5R,6S)- und (5R,6R)-Konfiguration sind. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine a-substituierte Alkylgruppe, dessen a-Substi-tuenten in der R-Konfiguration vorliegt, darstellt. 6. Als Verbindung nach Anspruch 1 die 2-(2-Amino-l- worin R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und A eine verzweigte Alkylengruppe bedeuten, 25 R7 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxy-rest, einen Acyloxyalkylrest, einen Alkylsulfonyloxyalkylrest, einen Arylsulfonyloxyalkylrest oder einen Trialkylsilyloxyalkylrest bedeuten, R8 eine die Aminogruppe schützende Gruppe darstellt 3o und R9 eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe darstellt, sowie die pharmazeutisch zulässsigen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Phosphor-ylidverbin-dung der allgemeinen Formel: 35 rl 40 s-c-s-a-<rb 0^ n. 45 © C i _ COOR9 © (II) worin die Symbole R2, R7, R8, R9 und A die obigen Bedeutungen haben und Z+ eine trisubstituierte Phosphoniogruppe oder eine diveresterte Phosphonogruppe, welche von einem so Kation begleitet ist, bedeutet, erhitzt, worauf man gewünsch-tenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass 55 R7 die Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R8 eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe, 6o A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten in der Kohlenstoff kette, welche aus Methyl- und Äthylgruppen ausgewählt sind, und R9 eine Pivaloyloxymethoxygruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen und «s insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze davon. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R7 eine 1-Hydroxyäthylgruppe, 3 651 037 R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R8 eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe, A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten an der Kohlenstoffkette, welche aus Methyl-und Äthylgruppen ausgesucht sind, und R9 eine Pivaloyloxymethoxygruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen, insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze derselben. 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der Verbindungen aus den (5R,6S)-und (5R,6R)-Konfigurationen ausgewählt wird. 13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R7 eine a-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren a-Substituent in der R-Konfiguration vorliegt. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: A s*2 rVS-Ä"<R8 (HIB) COOR worin R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxy-rest, einen Hydroxylalkylrest, einen Acyloxyalkylrest, einen Alkylsulfonyloxyalkylrest, einen Arylsulfonyloxyalkylrest oder einen Trialkylsilyloxyalkylrest bedeutet, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, A eine verzweigte Alkylengruppe bedeutet, R8 eine die Aminogruppe schützende Gruppe bedeutet und R9 eine Schutzgruppe der Carboxylgruppe darstellt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azetidin-2-on-derivat der allgemeinen Formel: r1 £ v 1 II /R2 ^s_C_s_Ä_N^fl II. .n (IV) COOR worin R1, R2, R8, R9 und A die obigen Bedeutungen haben und Y das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom darstellt, mit einem Phosphorsäuretriester oder einem Phosphorsäure-triamid umsetzt und gewünschtenfalls das so erhaltene Produkt in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt. 15. Verfahren nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass der Phosphorsäuretriester bzw. das Phosphorsäuretri-amid eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel darstellt: (r1dip 3 (V) worin R10 einen Alkoxyrest oder einen Dialkylaminorest bedeutet. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 °C und 150 °C erfolgt. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von nicht 5 mehr als 90 °C durchführt, um auf diese Weise zu einer Ylid-Verbindung der folgenden Formel zu gelangen: ï /R* ^s-c-s-a-<r8 15 COOR" pir10)3 (VI) worin R1, R2, R8, R9 und A die gleichen Bedeutungen wie im 20 Anspruch 14 haben, Y das Sauerstoffatom und R10 einen Alkoxyrest oder einen Dialkylaminorest bedeuten, worauf man die so erhaltene Ylid-Verbindung der Formel VI durch Erwärmen bzw. Erhitzen cyclisiert. 18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeich-25 net, dass R1 den Methoxyrest oder einen 1-Hydroxyäthylrest, R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R8 eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoyl-30 grappe, A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit 1 oder 2 Substituenten in der Kohlenstoffkette, welche aus Methyl- und Äthylgruppen ausgesucht sind, und R9 eine Pivaloyloxymethoxygruppe bedeuten, 35 sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen und insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze davon. 19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass 40 R1 eine 1-Hydroxyäthylgruppe, R2 das WasserstofFatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R8 eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe, A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit 1 oder 2 45 Substituenten an der Kohlenstoffkette, welche aus Methyl-und Äthylgruppen ausgesucht sind, und R9 eine Pivaloyloxymethoxygruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen und insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze, so 20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der Verbindungen aus den (5R,6S)- und (5R,6R)-Konfigurationen ausgewählt wird. 21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine a-substituierte Alkylgruppe darstellt, dessen 55 a-Substituent in der R-Konfiguration vorliegt. 22. Pharmazeutische Präparate, welche ein Antibiotikum und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Antibiotikum eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) 6o nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung enthalten. 65 Die vorüegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Penem-3-carbonsäurederivaten, denen wertvolle antibakterielle Eigenschaften bei relativ niedriger Toxizität eigen 651037 sind. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Penicilline bilden eine bestens bekannte Klasse von Antibiotika, die in der Human- und der Tiertherapie seit Jahren beträchtlichen Anklang gefunden haben. Sogar das Benzylpenicillin, welches als erstes dieser Antibiotika bekannt wurde, wird auch heute noch weitgehend für allgemeine therapeutische Zwecke eingesetzt. Chemisch betrachtet, haben die Penicilline eine Struktur vom ß-Lactamtypus zu eigen, welche man im allgemeinen als «Penam» bezeichnet und die durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
1
s,—^svy
0i-h<
Wenngleich diese Penicilline zur Bekämpfung von Krankheiten als wertvolle Waffen angesehen werden können, wird doch stets wegen neuer und häufig penicillinresistenter Stämme pathogener Bakterien die Suche nach neuen Arten von Antibiotika erforderlich gemacht. Unlängst wurde das Interesse an Verbindungen mit einer Penemstruktur festgestellt, d.h. an Verbindungen, welche zwischen den Kohlenstoffatomen in den 2- und 3-Stellungen der zugrundeliegenden Penamstruktur eine Doppelbindung aufweisen. Die Penemstruktur entspricht der folgenden Formel:
Diese Penam- und Penemstrukturen bilden die Grundlage für die semisystematische Nomenclatur von Penicillinderivaten. Diese Nomenklatur wird durch die Fachwelt allgemein anerkannt und auch in der folgenden Beschreibung verwendet, wobei das Numerierungssystem den obigen Strukturen entspricht.
Eine Anzahl Penemderivate wurden in den letzten Jahren geoffenbart. Diesbezüglich sei auf die amerikanische Patentschrift No. 4 168 314 (Merck & Co.), Britische Patentschrift Nr.
2 013 674 (Ciba-Geigy) und Britische Patentschrift Nr. 2 048 261 (Sankyo) verwiesen.
Die in der britischen Patentschrift No. 2 048 261 geoffenbarte Verbindung, nämlich die 2-[(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure, wurde als besonders interessant angesehen, weil sie gegen eine Vielzahl von Bakterien eine ausgezeichnete Wirkung ausübte und sich daher für den Gebrauch als Antibiotikum bestens bestätigte. Es hat sich aber auch nachträglich gezeigt, dass diese Verbindung eine relativ hohe akute Toxizität aufweist.
Es wurde nun überraschenderweise eine Reihe von mit der vorgenannten Verbindung verwandten Verbindungen entwickelt, welche nicht nur eine höhere antibakterielle Wirkung ausüben, sondern überdies auch eine signifikante niedrige, akute Toxizität aufweisen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
s-a-n
COOR
worin
R1 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, einem Hydroxyalkylrest, einen Acyloxyalkylrest, einen Alkylsulfonyloxyalkylrest, einen Arylsulfonyloxyalkylrest oder einen Trialkylsilyloxyalkylrest,
R2 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
R3 das Wasserstoffatom, eine die Aminogruppe schützende Gruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel :
r5-N=C —
worin R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome und/oder Alkylreste bedeuten,
A eine verzweigte Alkylengruppe und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Carb-oxylgruppe bedeuten.
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