DE3750842T2 - Penem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Penem-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel :
- (in der R ein Wasserstoffatom oder eine Allylgruppe ist, A eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe ist) und pharmakologisch akzeptable Salze derselben.
- Die vorliegenden Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (1) repräsentiert sind, sind neu, zeigen eine sehr bemerkenswerte Wirkung bei der Behandlung von Infektionen mit Grampositiven und Gram-negativen Bakterien und können allgemein als Arzneimittel für Menschen und Tiere verwendet werden.
- Es ist bekannt, daß viele Arten von Antibiotika seit der Erfindung des Penicillins durch Fleming und der Verwendung von Penicillin als chemotherapeutisches Mittel durch Florey erfunden und verwendet worden sind.
- Auf dem Gebiet der Antibiotika in Japan sind diejenigen, die am meisten verwendet werden, β-Lactamverbindungen, die nicht weniger als 80% aller verwendeten Antibiotika ausmachen.
- Die Gründe, weshalb die β-Lactam-Antibiotika weit verbreitet verwendet werden, sind die Stärke der antibakteriellen Wirkung und die Breite des antibakteriellen Spektrums sowie die große Sicherheit der Antibiotika und ein weiterer Grund ist der derjenige, daß sie durch Fermentation erhalten werden können.
- Durch Mikroorganismen produzierte β-Lactammittel umfassen Penicilline, Cephalosporine, Nocardicine, Clavulansäure und Carbapeneme usw. Viele Carbapenemverbindungen sind bereits durch Fermentierung von Actinomyceten oder Bakterien hergestellt worden, jedoch weisen Penemverbindungen eine unnatürliche Art von β-Lactam auf und sind bisher nicht in natürlichen Quellen gefunden worden.
- Das Penemgerüst entspricht demjenigen, bei dem die Methylengruppe an der 1-Position des Carbapenemgerüsts durch ein Schwefelatom ersetzt ist, wie in der folgenden Formel gezeigt ist:
- wobei beide Gerüste sehr analoge Strukturen aufweisen. Das Penamgerüst von Penicillin verursacht große Spannung in dem Ring. Während die Stabilität des Cephemgerüsts in Cephalosporinen durch die Doppelbindung in dem 6-gliedrigen Ring so gehindert ist, daß es mit Transpeptidase reagiert, was für die Synthese von Zellwänden relevant ist, und die Enzymaktivität inhibiert. Aus diesen Gründen wurde auch für das Penemgerüst eine starke Wirkung erwartet. Tatsächlich ist bei 1-Thiathienamycin eine starke Wirkung gefunden worden [S. OHYA et al., Antimicrob. Agents Chemother., 21, 492 (1982) und Sch 29482 (A.K. Ganguly et al., J. Antimicrob. Chemother., (Suppl. C) 9, 1 (1982)] usw.
- Wie im vorangegangenen erwähnt, sind viele Penemverbindungen aus Gründen wie Ähnlichkeit im Gerüst mit Penicillin synthetisiert worden. Beispielhaft können die Offenbarungen der Japanischen Patentanmeldungen Nr. 207387/1986, 88291/1979, 25110/1981 und 25111/1981 genannt werden.
- Hinsichtlich der Synthese dieser Penemverbindungen gibt es viele Berichte wie beispielsweise A. Longo et al. [Gazz. Chim. Ital., 111, 371-77 (1980)] und V.M. Girijavallabhan et al. [Tetrahedron Letters, 22, 3485 (1981)].
- In der EP-A-0 138 538 ist beschrieben, daß bestimmte 2-Dioxacycloalkyl-6-(1'-hydroxyethyl)thiopenem-3-carbonsäuren und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben antibakterielle Mittel sind.
- In der EP-A-0 199 446 ist beschrieben, daß bestimmte 2-Oxa- oder -Dioxacycloalkyl-6-(1'-hydroxyethyl)penem-3-carbonsäuren, pharmazeutisch akzeptable Salze und Allylester derselben antibakterielle Mittel sind. Die 2-Substituentengruppe umfaßt 2- und 3- Tetrahydrofuranyl. Die berichteten minimalen Inhibierungskonzentrationen gegen verschiedene Mikroorganismen der am meisten relevanten dieser Verbindungen sind in der Tabelle im Anschluß an die Beispiele hierin wiederholt.
- Von den β-Lactam-Antibiotika sind die Penemverbindungen im allgemeinen gegenüber renaler Dehydropeptidase I chemisch stabil und stabiler als Carbapenem, wobei es aber immer noch viele unklare Punkte ihrer biologischen Bewertung gibt.
- Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben versucht, Penemverbindungen zu finden, die neben den oben genannten Vorteilen starke Wirkungen gegenüber dem breiten Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien aufweisen und oral verwendet werden können, und machten dabei die vorliegende Erfindung. Ferner haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung als Teil der Forschung viele Verbesserungen bei dem Syntheseverfahren durchgeführt, um Penemverbindungen billiger herzustellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Penemverbindungen der allgemeinen Formel:
- (in der R ein Wasserstoffatom oder eine Allylgruppe ist und A eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe ist), pharmakologisch akzeptable Salze derselben, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung für Antibiotika.
- Die Penemverbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (1) wiedergegeben sind, können nach den folgenden Verfahren synthetisiert werden.
- Zuerst ist ein Herstellungsverfahren von Azetidinonverbindungen (2) beschrieben, die die Vorläufer für die Herstellung der Penemverbindungen sind.
- (in der R¹ eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, R² eine Allylgruppe oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, A die gleiche Definition wie oben aufweist und Z ein Sauerstoffatom, eine Triarylphosphongruppe oder eine Trialkylphosphongruppe ist). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können von den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (2') abgeleitet werden
- (in der R¹ die gleiche Definition wie oben hat und X ein Halogenatom, eine Acetoxygruppe, eine Arylsulfonylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe ist). Die Verbindungen (2') sind beispielsweise in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 207373/1986 beschrieben.
- Bei den Azetidinonderivaten der allgemeinen Formel (2) ergibt es zwei Isomere. Die Isomere sind die 1'R,3S,4R-Verbindung (2a) und die 1'R,3R,4S-Verbindung (2b).
- (2a) (1'R,3S,4R-Verbindung) (2b) (1'R,3R,4S-Verbindung),
- (in denen R¹, R², A und Z die gleichen Definitionen wie oben haben).
- Das erste Isomer hat die gleiche sterische Konfiguration wie Thienamycin. Die Trennung der beiden Isomeren kann sehr leicht durch erneute Kristallisierung durchgeführt werden.
- Die Azetidinonderivate der allgemeinen Formel (2) können beispielsweise nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
- (wobei R¹, R², Z, X, R und A die gleichen Definitionen wie oben haben und Y ein Halogenatom wie Chlor, Brom usw. ist).
- Bei den durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen gibt es, obwohl alle davon durch eine ebene Formel angegeben sind, aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome optische und sterische Isomere und der Umfang der vorliegenden Erfindung ist nicht durch die ebene Formel eingeschränkt. Eine Verbindung, bei der das Kohlenstoffatom in der 5-Position des Penemgerüsts R-Konfiguration aufweist und das Kohlenstoffatom in der 6-Position S-Konfiguration aufweist kann jedoch ausgewählt werden. In bezug auf die 1-Hydroxyethylgruppe, ein Substituent an der 6-Position, ist R-Konfiguration bevorzugt. In bezug auf das Kohlenstoffatom an der 2-, 3- oder 4-Position der Gruppe A ist in manchen Fällen R-Konfiguration bevorzugt, die die gleiche ist, wie sie bereits durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung berichtet wurde (Offenbarung der Japanischen Patentanmeldung Nr. 207373/1986). Die vorliegenden Erfindungen weisen jedoch möglicherweise ähnliche Effekte in sowohl der R- als auch der S-Konfiguration und daher ist die Konfiguration des Kohlenstoffatoms nicht besonders eingeschränkt und eine Mischung beider Konfigurationen kann verwendet werden. Dies ist eines der Merkmale der vorliegenden Erfindung.
- In Stufe 1 wird ein Thiocarbonsäureester der allgemeinen Formel (3) erhalten, indem ein Azetidinonderivat der allgemeinen Formel (2') mit 1 bis 2 Äquivalenten einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel (14) in Gegenwart einer geeigneten Base kondensiert wird. Als Base ist ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., ein Alkalimetallcarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw. oder ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat, Natriumethylat bevorzugt. Die Umsetzung wird in einem flüssigen Medium wie beispielsweise Wasser und einem Alkohol wie Methanol, Ethanol usw., einem Keton wie Aceton, Methylethylketon usw., einem Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw. oder einem halogeniertem Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw. durchgeführt. Die Umsetzung kann bei einem pH-Wert von 8 bis 12 erfolgen. Nachdem die Umsetzung beendet ist, wird die Mischung mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel extrahiert und anschließend wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen. Nachdem die organische Schicht mit einem Trocknungsmittel getrocknet worden ist, wird das organische Lösungsmittel in der Schicht abdestilliert, um die Verbindung (3) zu erhalten.
- Bei dieser Umsetzung kann die Verbindung (3) auch erhalten werden, wenn als Base ein organisches Amin wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin usw., ein Metallhydrid wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid usw. oder ein Metallcarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw. verwendet wird, als Lösungsmittel, ein Alkohol wie Methanol, Ethanol usw., ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw., ein Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw., ein Ether wie Ether, Tetrahydrofuran usw., ein Keton wie Aceton, Methylethylketon usw. oder Nitromethan, Dimethoxyethan, Acetonitril usw. verwendet wird und die Mischung in Abwesenheit von Wasser bei 30ºC bis 80ºC gerührt wird.
- Die Produkte dieser Umsetzung können in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet werden, die Produkte können jedoch weiter durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, erneute Kristallisation usw. gereinigt werden.
- In Stufe 2 wird eine N-Hydroxylesterverbindung der allgemeinen Formel (4) hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) mit einem Glyoxylsäureester der allgemeinen Formel (15) in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw. oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und Xylen usw. oder einem halogeniertem Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw. erhitzt und unter Rückfluß gehalten wird. Bei dieser Umsetzung kann eine Base wie Trimethylamin, 2,6-Lutidin der Mischung zugesetzt werden. Das Produkt dieser Stufe kann durch Abdestillierung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung erhalten werden und in vielen Fällen kann es ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Es kann jedoch gegebenenfalls durch Säulenchromatographie, erneute Kristallisierung usw. gereinigt werden.
- In Stufe 3 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) hergestellt. Die Umsetzung dieser Stufe kann durchgeführt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw., einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw. oder einem Ether wie Ether, Tetrahydrofuran usw. gelöst wird und mit einem Thionylhalogenid wie Thionylchlorid, Thionylbromid usw., einem Phosphorhalogenid wie Phosphorpentachlorid usw., einem Phosphoroxyhalogenid wie Phosphoroxychlorid usw., oder einem Methansulfonylhalogenid wie Methansulfonylbromid usw. in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Diisopropylethylamin usw. kontaktiert wird. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von -40ºC bis 0ºC erfolgen und innerhalb von mehreren Stunden in vielen Fällen abgeschlossen werden.
- Das Produkt dieser Stufe kann erhalten werden, indem die Reaktionsmischung mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel verdünnt wird, die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen wird, die gewaschene Lösung durch Zugabe eines Trocknungsmittels getrocknet wird und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden. Es kann jedoch durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie gereinigt werden. In vielen Fällen kann ein Rohprodukt, das einfach erhalten worden ist, indem die Reaktionsmischung filtriert worden ist, um unlösliche Materialien zu entfernen und das Filtrat aufkonzentriert worden ist, in der nächsten Stufe verwendet werden.
- In Stufe 4 wird eine Phosphoranilidenverbindung der allgemeinen Formel (7) hergestellt. Bei der Durchführung der Umsetzung dieser Stufe wird die Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit einem organischen Lösungsmittel gemischt und nach Zugabe von Triarylphosphin wie beispielsweise Triphenylphosphin usw. oder Trialkylphosphit wie beispielsweise Triethylphosphit wird die Mischung in Gegenwart einer Base wärmebehandelt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist Raumtemperatur bis 100ºC. Die üblicherweise verwendete Base kann beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin usw. sein. Als Lösungsmittel ist ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol usw. oder ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan usw. bevorzugt.
- Nachdem die Umsetzung beendet worden ist, werden unlösliche Materialien von der Reaktionsmischung abfiltriert, das Filtrat mit verdünnter Säure, verdünntem Alkali und Wasser in der Reihenfolge gewaschen, mit einem Trocknungsmittel getrocknet und aufkonzentriert, um die Produktverbindung (7) zu erhalten. Das Produkt (7) kann durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, erneute Kristallisation usw. gereinigt werden, falls erforderlich.
- In Stufe 5 wird eine bekannten Verbindung (Offenbarung der Japanischen Patentanmeldung Nr. 25110/1981) der allgemeinen Formel (6) mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (16) (in der die Gruppe A die gleiche Definition wie zuvor angegeben hat) kondensiert, um die gleiche Produktverbindung wie diejenige von Stufe 4 zu erhalten.
- Die Umsetzung dieser Stufe wird durchgeführt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw., einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol usw. oder einem Ether wie Ether, Tetrahydrofuran usw. verdünnt wird und ein Säurechlorid der allgemeinen Formel (16), das in dem gleichen Lösungsmittel wie dem für die obige Verdünnung verwendeten gelöst ist, zugesetzt wird. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt und innerhalb von ein paar Stunden beendet werden.
- Nachdem die Umsetzung beendet worden ist, werden unlösliche Materialien in der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, mit einem Trocknungsmittel getrocknet und aufkonzentriert, wodurch die Produktverbindung (7) erhalten wird. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden, es kann jedoch durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie, erneute Kristallisation usw. gereinigt werden.
- Bevor die Stufe 6 erläutert wird, werden die Herstellungsstufen, die von den oben erwähnten Verbindungen (7) und (8) zu den vorliegenden Penemderivaten (1) führen im folgenden veranschaulicht:
- (wobei R¹, R², R und A die gleichen Definitionen wie oben haben).
- In Stufe 6 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) erhalten, indem die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (7) entfernt wird. In der anschließenden Stufe 7 wird eine Penemverbindung der allgemeinen Formel (10) erhalten, indem einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) cyclisiert wird. Diese aufeinanderfolgenden beiden Stufen können auf die gleiche Weise in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden, um die Penemverbindung der allgemeinen Formel (10) zu erhalten. Die Penemverbindung (10) kann nämlich durch Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (7) in Stufe 8 und anschließende Entfernung der Schutzgruppe in Stufe 9 erhalten werden.
- In den Stufen 6 oder 9 wird eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe einer Penemverbindung (7) oder (9) entfernt. Das Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Schutzgruppe. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine Silylgruppe wie tert-Butyldimethylsilyl usw. ist, wird die Verbindung der Formel (7) oder (9) mit einem Lösungsmittel verdünnt und mit Tetrabutylammoniumfluorid in Kontakt gebracht, wodurch die Umsetzung leicht abläuft. Die Reaktionstemperatur kann in der Nähe der Raumtemperatur liegen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw.
- Nachdem die Umsetzung beendet worden ist, wird die Reaktionsmischung mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel verdünnt, mit verdünntem Alkali und Wasser in der Reihenfolge gewaschen, mit einem Trocknungsmittel getrocknet und aufkonzentriert, wodurch die Verbindung (8) aus der Verbindung (7) oder die Verbindung (10) aus der Verbindung (9) erhalten wird. Das Produkt kann ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden; es kann jedoch durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, erneute Kristallisation usw. gereinigt werden.
- In den Stufen 7 oder 8 wird eine Verbindung (8) oder (7) Hitzecyclisierung unterzogen, um eine Penemverbindung der Struktur der allgemeinen Formel (10) oder (9) herzustellen.
- Bei der Durchführung dieser Stufe ist das bei der Reaktion verwendete Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt und ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol usw. und ein Ether die Dioxan, Diethoxyethan usw. sind bevorzugt.
- Nachdem die Reaktion beendet worden ist, kann die Produktverbindung der Stufe erhalten werden, indem das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert wird.
- Die so erhaltene Verbindung (10) oder (9) kann weiter durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, erneute Kristallisation usw., falls notwendig, gereinigt werden.
- In Stufe 10 wird eine Penemverbindung der allgemeinen Formel (1) hergestellt, bei der die Schutzgruppe für Carboxylgruppe in dem Penemderivat der allgemeinen Formel (10) entfernt wird.
- Das Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe variiert in Abhängigkeit von der Art der Gruppe und sie kann im allgemeinen durch ein in diesem Gebiet der Technik bekanntes Verfahren entfernt werden.
- Wenn die Schutzgruppe beispielsweise eine Aralkylgruppe wie Benzyl oder p-Nitrobenzyl ist, können beispielsweise Verfahren eingesetzt werden, bei dem Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator wie Palladium/Kohlenstoff oder ein Alkalimetallsulfid wie Natriumsulfid mit dem Penemderivat umgesetzt wird.
- Wenn die Schutzgruppe eine Allylgruppe ist, kann beispielsweise ein Verfahren verwendet werden, bei dem Triarylphosphin und Tetrakis(triarylphosphin)palladium verwendet werden, und auch ein Verfahren, bei dem Tetrakis(triarylphosphin)palladium, Trin-butylzinnhydrid und Essigsäure verwendet werden.
- Wenn die Schutzgruppe eine α,α,α-Trichlorethylgruppe ist, kann beispielsweise ein Verfahren verwendet werden, bei dem Zink mit dem Penemderivat bei einem pH-Wert von 3 bis 7 umgesetzt wird.
- Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das nicht besonders eingeschränkt ist, solange es in bezug auf die Reaktion inert ist.
- Wenn eine Aralkylgruppe oder eine α,α,α-Trichlorethylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, sind ein Alkohol wie Methanol, Ethanol usw., ein Ether wie Ether, Tetrahydrofuran usw., ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, eine aliphatische Säure wie Essigsäure usw. sowie eine Mischung des obigen Lösungsmittels (der obigen Lösungsmittel) und Wasser bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion kann durch Einstellung des pH-Werts der Reaktionsmischung auf einen geeigneten Wert von 3 bis 8 beschleunigt werden.
- Wenn die Schutzgruppe eine Allylgruppe ist, sind ein Ether wie Ether, Tetrahydrofuran usw. oder ein Ester wie Methylacetat, Ethylacetat usw. bevorzugte Lösungsmittel und die Reaktion wird üblicherweise in Abwesenheit von Wasser durchgeführt.
- Wenn die Schutzgruppe eine Aralkyl- oder Allylgruppe ist, wird die Reaktionsmischung nachdem die Reaktion beendet worden ist, auf schwach alkalisch eingestellt, die resultierende organische Schicht entfernt und die wäßrige Schicht aufkonzentriert, wodurch die Produktverbindungen (1) in Form ihrer Salze erhalten werden. Wenn die Schutzgruppe eine Allylgruppe ist, werden die Salze der Produktverbindungen (1) auch in Form von Kristallen erhalten, die ausgeschieden werden können, indem ein Alkalimetallsalz einer aliphatischen Säure wie beispielsweise Natrium-2- ethylhexanoat, Kalium-2-ethylhexanoat usw. direkt zu der Reaktionsmischung gegeben wird.
- Wenn die Schutzgruppe eine α,α,α-Trichlorethylgruppe ist, wird die Umsetzung unter sauren Bedingungen durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet worden ist, wird die organische Schicht in der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit einem Trocknungsmittel getrocknet und aufkonzentriert, wodurch die Produktverbindungen (1) in Form der freien Säuren erhalten werden können.
- Die Salze der Verbindungen (1), die durch die vorangegangenen Verfahrensweisen erhalten worden sind, können in die freien Säuren umgewandelt werden, indem das Salz mit einer geeigneten Säure behandelt wird. Umgekehrt ist es klar, daß die freien Säuren oder Verbindungen (1), die nach den später erwähnten Verfahrensweisen erhalten worden sind, in die Salze umgewandelt werden können, indem sie mit einem Alkalimetallcarbonat wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder einem Alkalimetallsalz einer aliphatischen Säure wie Natrium-2-ethylhexanoat, Kalium-2-ethylhexanoat usw. kontaktiert werden. Es ist vorteilhaft, daß diese Umwandlungen leicht durchgeführt werden, weil die vorliegenden Verbindungen gegenüber Säuren und Basen relativ stabil sind.
- Die Produktverbindungen (1) können weiter durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie, erneute Kristallisation usw. gereinigt werden, falls erforderlich.
- Die intermediäre Verbindung (9), die durch den vorangegangenen Syntheseweg erhalten worden ist, kann auch hergestellt werden, indem andere bekannte Syntheseverfahren angewendet werden [z. B. A. Alfonso et al., J. Am. Chem. Soc., 104, Seite 6138 (1982); A. Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 31, Seite 768 (1983)].
- (wobei R¹, R² und A die gleichen Definitionen aufweisen wie oben und Tr eine Triphenylmethylgruppe ist).
- Im folgenden sind die oben veranschaulichten Stufen der Reihe nach erläutert.
- In der zuerst genannten Stufe 11 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) erhalten, indem eine zuvor beschriebene Verbindung der allgemeinen Formel (3) mit einem Oxalylchloridmonoester der allgemeinen Formel (17) kondensiert wird. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (3) mit einem Lösungsmittel verdünnt wird und dazu die Verbindung (17) verdünnt mit einem Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base getropft wird.
- Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist -40ºC bis 20ºC. Als Base sind ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid usw., ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat, Natriumethylat usw., ein aliphatisches Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin usw. einsetzbar, wobei ein aromatisches Amin wie Pyridin, 2,6-Lutidin usw. ist bevorzugt.
- Das Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange es in bezug auf die Reaktion inert ist, und bevorzugte Lösungsmittel sind ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw. und ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol usw.
- Nachdem die Reaktion beendet worden ist, werden unlösliche Materialien aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Lösungsmittel wird von dem Filtrat abdestilliert, wodurch die Produktverbindungen erhalten werden können. Das durch Abfiltrierung von unlöslichen Materialien erhaltene Filtrat kann mit verdünntem Alkali und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen werden, mit einem Lösungsmittel getrocknet werden und konzentriert werden, wodurch das Produkt (11) erhalten wird.
- Die so erhaltene Verbindung (11) kann in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet werden, sie kann jedoch durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel mit verminderter Aktivität usw. gereinigt werden.
- Die in dieser Stufe erhaltenen Verbindungen können auch durch das kontinuierliche Verfahren der Stufen 12 und 13 erhalten werden, die im folgenden beschrieben sind:
- Zuerst wird in Stufe 12 eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) erhalten, indem eine bekannte Verbindung der allgemeinen Formel (12) (siehe Offenbarung der Japanischen Patentanmeldung Nr. 25110/1981) mit einem Oxalylchloridmonoester der allgemeinen Formel (17) kondensiert wird. Diese Stufe kann auf die gleiche Weise wie Stufe 11 durchgeführt werden.
- Als zweites wird in Stufe 13 die Verbindung (13) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) umgewandelt, wobei die in Stufe 12 erhaltene Verbindung (13) vorübergehend zu einer Silbermercaptidverbindung umgewandelt wird, die sofort mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (16) kondensiert wird.
- Bei der Durchführung dieser Umsetzung wird die Verbindung (13) mit einem organischen Lösungsmittel verdünnt, dazu Silbernitrat, das in dem gleichen Lösungsmittel wie oben gelöst ist, in Gegenwart einer geeigneten Base gegeben und die Mischung vorzugsweise bei -10ºC bis 10ºC gerührt. In der Mischung wird ein Silbermercaptid, ein Zwischenprodukt, gebildet, das nicht isoliert wird, und das mit einem geeigneten Lösungsmittel verdünnte Säurechlorid (16) wird zugegeben und vorzugsweise wird bei 110ºC bis Raumtemperatur gerührt, wodurch die Produktverbindung (11) erhalten wird.
- Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel muß das Silbernitrat lösen und in bezug auf die Umsetzung inert sein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dimethoxymethan usw., Nitromethan oder Acetonitril.
- Geeigneterweise ist die Base ein aliphatisches Amin wie Triethylamin, Diisopropylamin usw., ein aromatisches Amin wie Pyridin, 2,6-Lutidin usw. oder ein Diamin wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-en, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undece-7-en usw.
- Zur Verdünnung des Säurechlorids kann ein in bezug auf die Umsetzung inertes Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind diejenigen, die in der obigen Umsetzung verwendet werden, nämlich die oben beispielhaft genannten Ether, Nitromethan, Acetonitril usw. Ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw. und ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw. sind ebenfalls bevorzugt.
- Das Produkt dieser Stufe ist das gleiche wie dasjenige von Stufe 11 und nachdem die Reaktion beendet worden ist, kann es auf die gleiche Weise wie in Stufe 11 erhalten werden.
- Die durch diese Stufe hergestellte Verbindung (11) kann ähnlich wie die Verbindung (11), die durch Stufe 11 erhalten worden ist, ohne Reinigung in vielen Fällen in der nächsten Stufe verwendet werden. Sie kann jedoch durch ein Verfahren wie Säulenchromatographie usw. gereinigt werden.
- Die so erhaltene Verbindung (11) wird in der nächsten Stufe 14 in eine zuvor genannte Penemverbindung der allgemeinen Formel (9) umgewandelt.
- Die Verbindung (11) wird mit einem Triarylphosphin wie Triphenylphosphin usw. oder einem Trialkylphosphit wie Triethylphosphit, Trimethylphosphit usw. gemischt und dann wird die Mischung mit einem Lösungsmittel verdünnt und bei Raumtemperatur bis 140ºC gerührt, wodurch die Produktverbindung (9) erhalten werden kann. Als Lösungsmittel sind ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw., ein Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol usw. und ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Hexan, Cyclohexan usw. bevorzugt. In Abhängigkeit vom Einzelfall kann ein Antioxidans wie Hydrochinon der Reaktionsmischung zugesetzt werden.
- Die in dieser Umsetzung erhaltene Produktverbindung (9) ist die gleiche wie das Produkt, das in Stufe 8 erhalten worden ist, und kann auf die gleiche Weise wie in Stufe 8 gereinigt werden.
- Kürzlich sind intensive Untersuchungen auf dem Gebiet der vorliegenden Anmeldung durchgeführt worden und es sind viele Berichte veröffentlicht worden, die Herstellungsverfahren für Penemverbindungen betreffen.
- Es ist daher vernünftig, anzunehmen, daß die vorliegenden Verbindungen durch Anwendung eines dieser Verfahren hergestellt werden können und die Herstellung der vorliegenden Verbindungen nicht auf die hierin erläuterten Verfahren beschränkt ist.
- Bei dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindung gibt es keine Bezugnahme auf die Stereochemie, dieses Verfahren ist jedoch in gleicher Weise auf eine Synthese anwendbar, bei der die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
- Die vorliegenden Verbindungen haben insbesondere die folgenden Merkmale:
- Wenn eine der Lactamverbindungen der allgemeinen Formel (2), der Thiocarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (14) und der Säurechloridverbindungen der allgemeinen Formel (16) eine optisch aktive Verbindung ist, kann, auch wenn die andere damit umzusetzende Verbindung eine dl-Verbindung ist, eine optisch aktive Verbindung erhalten werden, weil bei der Reinigung des Produkts von Stufe 1, 8, 9 oder 14 eine Antipodentrennung durchgeführt wird.
- Ein bevorzugtes Mittel für die Antipodentrennung ist die erneute Kristallisation, Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie.
- Eine vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (1), bei der R Wasserstoff ist, kann, falls erforderlich, in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umgewandelt werden. Das Salz kann beispielsweise ein Metallsalz wie ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aminosäuresalz wie ein Lysinsalz usw. oder ein Ammoniumsalz sein. Ein Natrium- oder Kaliumsalz ist bevorzugt.
- Obwohl die vorliegenden Penemverbindungen der allgemeinen Formel (1) in der Form eines Racemats eine starke antibiotische Wirkung zeigen, ist die am meisten bevorzugte Form in den Isomeren beispielsweise eine Verbindung, die (5R, 6S)-Konfiguration aufweist, in bezug auf die 1-Hydroxyethylgruppe, dem Substituenten in der 6-Position, R-Konfiguration besitzt.
- Die vorliegenden Verbindungen sind neu und weisen eine starke antibiotische Wirkung auf. Dies zeigt sich deutlich bei einem Vergleich der antibiotischen Wirkung in vitro mit anderen Verbindungen, die von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung separat synthetisiert wurden.
- Die vorliegenden Verbindungen weisen eine antibiotische Wirkung auf, die durch ein standardisiertes Verdünnungs-Assay-Verfahren in vitro bestimmt werden kann.
- Es ist durch Anwendung eines solchen standardisierten mikrobiologischen Verfahrens gefunden worden, daß die vorliegenden Verbindungen in einer Testmenge von 0,025 bis 12,5 ug/ml Wirkungen gegenüber Gram-positiven Bakterien Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus usw., Gram-negativen Bakterien wie Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Serratia marcescens, Proteus morganii, Enterobactor colacea, Alkaligenes faecalis usw., Proteus vulgaris, anaeroben Bakterien wie Bacterioides fragilis und Fusobacterium varium zeigen.
- Die vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind bemerkenswert stabil gegenüber renaler Dehydropeptidase, zeigen niedrige Toxizitätswerte (LD&sub5;&sub0;) in vivo, die denjenigen von allgemeinen Penemverbindungen ähnlich sind, und können zur oralen, parenteralen und externen Verabreichungen verschrieben werden.
- Obwohl die Dosis der vorliegenden Verbindungen von vielen Faktoren abhängt, ist eine typische tägliche Dosis für einen Erwachsenen 50 mg bis 5 g und kann vorzugsweise aufgeteilt in einer tägliche Menge von 100 mg bis 4 g verabreicht werden. Im allgemeinen kann sie in Form einer Dosiseinheit verabreicht werden, die eine geeignete Menge des Wirkstoffs und eines biologisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsmittels enthält.
- Für eine orale Verabreichung können Tabletten oder Kapseln verwendet werden, die den Wirkstoff sowie ein Verdünnungsmittel wie beispielsweise Lactose, Glucose, Sucrose, Mannit, Sorbit oder Cellulose und ein Gleitmittel wie Talk, Stearinsäure oder ihr Salz enthalten. Die Tabletten können ferner ein Bindemittel wie beispielsweise Magnesiumsilikat, Stärke usw. enthalten.
- Für eine parenterale Verabreichung ist es geeignet, eine isotonische wäßrige Lösung oder eine Emulsion zu verwenden.
- Die vorliegenden Verbindungen können nicht nur für den menschlichen Gebrauch verwendet werden, sondern auch für den tierischen Gebrauch.
- Die bei der Synthese der vorliegenden Verbindungen verwendete Schutzgruppe kann jede Schutzgruppe sein, die üblicherweise auf dem Gebiet von β-Lactamverbindungen verwendet wird.
- Eine geeignete Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist beispielsweise die t-Butyldimethylsilylgruppe, die t-Butoxycarbonylgruppe, die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe usw.
- Eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist beispielsweise die Allylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, die t-Butylgruppe, die p-Nitrobenzylgruppe usw., wobei die Allylgruppe bevorzugt ist.
- In den folgenden Formulierungsbeispielen kann der Wirkstoff beispielsweise Natrium-(5R,6S)-6-(1(R)-hydroxyethyl)-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carbonat oder eine äquivalente Menge einer anderen erfindungsgemäßen Verbindung sein. Formulierung Beispiel 1 (Kapseln) Nr. Bestandteile mg/Kapsel Wirkstoff Maisstärke Magnesiumstearat Gesamtmenge
- Die Bestandteile 1 und 2 wurden in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt, der Bestandteil 3 wurde zugesetzt und die Mischung wurde weiter gemischt. Die gemischten Bestandteile wurden in Kapseln gefüllt, wobei eine Kapselfüllvorrichtung verwendet wurde. Formulierung Beispiel 2 (Tabletten) Nr. Bestandteile mg/Tablette Wirkstoff Lactose Maisstärke Magnesiumstearat Gesamtmenge
- Die Bestandteile 1 bis 3 wurden in einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt, der Bestandteil 4 wurde zugesetzt und es wurde weitere mehrere Minuten lang gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiervorrichtung zu einer vorgegebenen Größe und einem vorgegebenen Gewicht verpreßt. Formulierung Beispiel 3 (Ampullen) Bestandteil Wirkstoff Menge in einer Ampulle
- Eine sterilisierte wäßrige Lösung des Wirkstoffs wurde in eine 20 ml, 10 ml oder 5 ml Ampulle eingefüllt, so daß jede Ampulle 1,0 g, 0,5 g oder 0,25 g des Wirkstoffs enthielt, und versiegelt.
- In Methylenchlorid (7 ml) wurde (3S,4R)-1-(1-Allyloxycarbonyl-2- triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-[(R)-1-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxo-4-silberthio-azetidin (1) (1,88 g) gelöst und eine Mischung von Tetrahydrofuran-3-acetylchlorid (0,46 g) und Methylenchlorid (1 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren bei 0ºC gegeben. Nachdem 90 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde das Unlösliche abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 0,738 g der Verbindung (2) in Form einer farblosen, amorphen Substanz zu ergeben.
- Eine Mischung von (3S,4R)-1-(1-Allyloxycarbonyl-2-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-[1(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxo-4-[(3-tetrahydrofuranyl)methylcarbonylthio]-azetidin (2) (704 mg, 0,96 mmol) und Toluol (70 ml) wurden 7 Stunden lang bei 120ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 302 mg der Verbindung (3) in Form einer farblosen, festen Substanz zu ergeben. Ref. Bsp. Nr. Verbndung Spektraldaten
- In Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem- 3-carboxylat (3) (270 mg, 0,60 mmol) gelöst und Essigsäure (0,31 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (1,79 ml, 1,70 mmol) wurden zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 137 mg (68%) der Verbindung (4) in Form einer farblosen, festen Substanz zu ergeben. Beispiel Nr. Verbindung Spektraldaten
- Eine Mischung von Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat (4) (115 mg, 0,34 mmol) und Natrium-2-ethylhexanoat (57 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (48 mg), Triphenylphosphin (48 mg) und Ethylacetat (0,35 ml) wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und aufkonzentriert und der resultierende Rückstand wurde durch ODS-Säulenchromatographie gereinigt, um 45 mg (34%) der Verbindung (5) als weißes Pulver zu ergeben.
- [α]28ºCD + 121º (c = 0,269, H&sub2;O) Beispiel Nr. Verbindung Spektraldaten
- In Tetrahydrofuran (730 ml) wurde (3R,4S)-4-Acetoxy-3-[1(R)tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin (6) (25,2 g, 90 mmol) gelöst und Wasser (438 ml) und Tetrahydrofuran-3-thioessigsäure (7) (15,4 g, 105 mmol) wurden anschließend unter Rühren zu der Lösung gegeben, worauf die tropfenweise Zugabe von IN NaOH erfolgte, um den pH-Wert auf 7,6 einzustellen, und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu der Mischung wurde Ethylacetat gegeben, die dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 27,6 g (82%) der Verbindung (8) in Form einer farblosen kristallinen Substanz zu ergeben.
- IRKBr/max(cm&supmin;¹): 1770 (Lactam c=O), 1695 (Ester c=0)
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,077 (3H,s), 0,085 (3H,s), 0,88 (9H,s), 1,21 (3H,d,J=6Hz,CH&sub3;- -OSi), 1,50 bis 1,65 (1H,m), 2,06 bis 2,20 (1H,m), 2,57 bis 2,76 (3H,m), 3,16 (1H,dd,J=3Hz,4Hz,3-Position-H), 3,39 bis 3,46 (1H,m), 3,70 bis 3,96 (3H,m), 4,20 bis 4,31
- 5,31 (0,5H, d, J=1,3Hz, 4-Position-H), 5,32 (0,5H,d,J= 2,6Hz,4-Position-H), 6,30 (1H,br.s.,NH).
- In Xylol (10 ml) wurde eine Mischung von (3S,4R)-3-[1(R)-tert. Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxo-4-[(3-tetrahydrofuranyl)methylcarbonylthio]azetidin (33) (1,87 g, 5 mmol) und 2,6-Lutidin (0,804 g, 7,5 mmol) gelöst und eine Lösung von Oxalylchlorid (0,952 g, 7,5 mmol) in Xylol (5 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren bei 0ºC gegeben. Nachdem 20 Minuten lang gerührt worden war, wurde die Lösung mit einer Mischung von α,α,α-Trichlorethanol (1,49 g, 10 mmol), Pyridin (0,59 g, 7,5 mmol) und Xylol (10 ml) bei 0ºC vermischt, um die Reaktion 1 Stunde lang ablaufen zu lassen.
- Das auskristallisierte Salz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Triethylphosphit (4 ml) vermischt, danach wurde 23 Stunden lang unter Rückfluß auf 140ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 0,602 g (22%) der Verbindung (9) in Form einer gelblichen, festen Substanz zu ergeben.
- IRrein/max (max): 1790 (Lactam C=O), 1730 (Ester C=O)
- NMR(CDCl&sub3;): 0,08 (6H,s), 0,89 (9H,s), 1,25
- 1,47 bis 1,74 (1H,m), 2,02 bis 2,17 (1H,m), 2,42 bis 2,56
- 2,76
- bis 3,17
- 3,40 bis 3,50 (1H,m), 3,70 (1H,dd,J=2Hz,4Hz,6-PositionH), 3,67 bis 3,96 (3H,m), 4,18 bis 4,30
- 4,85 (2H,s,- CCl&sub3;), 5,60 (1H,d, 5-Position-H).
- In Tetrahydrofuran (6 ml) wurde Trichlorethyl-(5R,6S)-6-[1(R)tert.-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat (9) (3,74 g, 6,87 mmol) gelöst und Essigsäure (3,25 ml) und n-Tetrabutylammoniumfluorid (1M-Lösung in Tetrahydrofuran) (20,6 ml) wurden anschließend zu der Lösung gegeben, woraufhin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde.
- Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 1,813 g (58%) der Verbindung (10) in Form einer gelblichen, amorphen Substanz zu ergeben.
- IRrein/max(cm&supmin;¹): 3375 (OH), 1790 (Lactam C=O), 1725 (Ester C=O)
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,37
- 1,50 bis 1,72 (1H,m), 1,90 bis 2,08 (2H,m), 2,40 bis 2,58
- 2,78 bis 3,15
- 3,39 bis 3,50 (1H,m), 3,65 bis 3,96 (4H,m), 4,15 bis 4,33
- 4,83 (1H,dd,J= 2Hz,12Hz, CCl&sub3;), 4,91 (1H,dd,J=4Hz,12Hz, CCl&sub3;), 5,62 (1H,d,J=2Hz, 5-Position-H).
- In Tetrahydrofuran (16,3 ml) wurde Trichlorethyl-(5R, 6S)-6- [1(R)-hydroxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat (10) (1,63 g, 3,55 mmol) gelöst und 1M Kaliumdihydrogenphosphat (32,6 ml) und Zink (3,26 g) wurden der Lösung zugesetzt, woraufhin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Unlösliche wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat erneut auskristallisiert, um 0,856 g (80%) der Verbindung (11) in Form von farblosen Kristallen zu ergeben.
- IRrein/max(cm&supmin;¹): 3350 (OH), 1780( Lactam C=O), 1700 (Carbonsäure)
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,28
- 1,51 bis 1,72 (1H,m), 1,93 bis 2,12 (2H,m), 2,36 bis 2,51
- 2,72 bis 3,18
- 3,31 bis 3,44 (1H,m), 3,60 bis 3,87 (4H,m), 4,06 bis 4,18 (1H,m), 5,67 (1H,5-Position-H).
- Schmp.: 133 bis 134ºC
- [α]28ºCD: +328º (c=0,155, Aceton)
- Von den gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen neuen Verbindungen wurde die Verbindung (5) verwendet, um ein Therapieexperiment mit infizierten Tieren durchzuführen. Unter Verwendung von männlichen Mäusen des ICR-Stranges (5 Wochen alt, Gewicht von 23 bis 27 g) als Versuchstiere wurde E. coli KC-14 den Mäusen intraperitonal eingepflanzt und 2 Stunden später wurde die Verbindung (5) subkutan ober oral verabreicht. Die Mäuse wurden 5 Tage später auf Überleben oder Tot beobachtet, um die therapeutische Wirkung zu vergleichen, wobei die Verbindung (14) (siehe unten) als Kontrollreferenz verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Testmikkro-organismus Menge eingepflanzter mikrobieller Zellen Weg der Verabreichung ED&sub5;&sub0; Verb E. coli Koloniebildende Einheit Subkutan S. aureus Smith
- Von den erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen wurde die Verbindung (5) ausgewählt, um einen Test auf akute Toxizität durchzuführen. Mäusen des ICR-Stranges (4 Wochen alt), die als Versuchstiere verwendet wurden, wurde die Verbindung auf oralem oder intravenösem Weg verabreicht.
- Im Fall der intravenösen Verabreichung überlebten alle Mäuse der männlichen und weiblichen Gruppen, die 3 g/kg der Verbindung (5) erhalten hatten, und es überlebten alle Mäuse der männlichen und weiblichen Gruppen, denen 5 g/kg oral verabreicht wurden.
- Die Verbindung (5) wurde einer Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (HEM; MIC) unterzogen, indem das Agarplattenverdünnungsverfahren gemäß dem MIC-Messung-Standardverfahren angewendet wurde, das durch die Chemotherapy Society in Japan spezifiziert ist. Die eingepflanzte Menge jedes Mikroorganismus betrug 10&sup6; Kolonie bildende Einheit. Die minimale Konzentration zur Inhibierung des Wachstums der Testmikroorganismen nach einer Inkubation über 18 Stunden bei 37ºC wurde als g/ml tabeliert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den Ergebnissen für die bekannten Verbindungen 12 und 17 angegeben, die in der EP-A-0 199 446 berichtet wurden, sowie für analoge 2- Tetrahydrofuranylverbindungen 18 bis 20. Testmikroorganismus Verbindung Nr.
- Die Verbindungen 12 bis 20 sind die folgenden:
- 12. Kalium-(1'R,5R,6S und 1'S,5S,6R)-2-(2''-furanyl)-6-(1'-hydroxyethyl)penem-3-carboxylat (SUN 4194)
- 13. Kalium-(1'R,5R,6S und 1'S,5S,6R)-2-(3''-furanyl)-6-(1'-hydroxyethyl)penem-3-carboxylat (SUN 4196)
- 14. Kalium-(1'R,2''R,5R,6S)-2-(2''-tetrahydrofuranyl)-6-(1'-hydroxyethyl)penem-3-carboxylat (SUN 4435)
- 15. Kalium-(1'R,3''S,5R,6S)-6-(1'-hydroxyethyl)-2-(3''tetrahydrofuranyl)penem-3-carboxylat (SUN 4725)
- 16. Kalium-(1'R,3''R,5R,65)-6-(1'-hydroxyethyl)-2-(3''tetrahydrofuranyl)penem-3-carboxylat (SUN 4726)
- 17. Kalium-(1'R,2''S,5R,6S)-6-(1'-hydroxyethyl)-2-(2''tetrahydrofuranyl)penem-3-carboxylat (SUN 4434)
- 18. Natrium-(5R,6S)-6-(1'(R)-hydroxyethyl)-2-(2''tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat (neue Verbindung)
- 19. Natrium-(5R,6S)-6-(1'(R)-hydroxyethyl)-2-(2''(R)-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat (neue Verbindung)
- 20. Natrium-(5R,6S)-6-(1'(R)-hydroxyethyl)-2-(2''(S)-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat (neue Verbindung).
- 0,325 u/ml (Endkonzentration) von gereinigter menschlicher renaler Dehydropeptidase und 100 uM (Endkonzentration) jeder Testverbindung wurden in 50 mM Tris/HCl-Puffer (pH-Wert 7,0) auf 37ºC erhitzt und nach vorgegebenen Stunden wurden Proben gesammelt. In den Proben verbliebene Mengen der Verbindung wurden quantitativ analysiert und die Halbwertszeit jeder Verbindung wurde berechnet. Ergebnis: Testverbindung Halbwertszeit verbleibende Menge nach 9 Stunden Imipenem Verbindung
- Wie in der Tabelle gezeigt ist, ist die Verbindung 5 stabiler als Sch 29482 und Imipenem. Die Verbindung 5 zeigt eine bemerkenswerte Abweichung von Sch 29482 und Imipenem hinsichtlich der verbleibenden Menge nach 9 Stunden.
Claims (11)
1. Penemderivat der allgemeinen Formel:
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Allylgruppe, und A
eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R eine Allylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der das Salz ein Natrium-,
Kalium- oder Calciumsalz ist.
4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der
die Verbindung eine optisch aktive Verbindung ist.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem
das Kohlenstoffatom an der Basis der Hydroxylgruppe in der
6-Hydroxyethylgruppe eine R-Konfiguration aufweist.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der
die 5-Position eine R-Konfiguration und die 6-Position eine
S-Konfiguration aufweisen.
7. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
(a)
Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat,
(b)
Natrium-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carboxylat und
(c)
(5R,6S)-6-[1(R)-Hydroxyethyl]-2-(3-tetrahydrofuranyl)methylpenem-3-carbonsäure.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Penemderivat oder
ein Salz davon gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und
ein Verdünnungsmittel oder Träger dafür umfaßt.
9. Penemderivat oder ein Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1
bis 7 zur Verwendung zur medizinischen Behandlung des
menschlichen oder tierischen Körpers.
10. Verwendung einer Penemverbindung oder eines Salzes davon
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines
antibakteriellen Medikaments.
11. Verfahren zur Herstellung einer Penemverbindung oder eines
Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem eine
Phosphoranilidenverbindung der allgemeinen Formel:
in der A eine 3-Tetrahydrofuranylgruppe, R² eine Allylgruppe
oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, R³
Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe und Z'
Triarylphosphino oder Trialkylphosphino bezeichnen, erhitzt
wird, um einer Verbindung der allgemeinen Formel:
herzustellen, in der R², R³ und A wie oben definiert sind,
und erforderlichenfalls die auf diese Weise erhaltene
Verbindung Umsetzungen zur Entfernung der Schutzgruppen für die
Hydroxylgruppe und die Carboxylgruppe unterzogen wird, um
die Hydroxyl- und Carboxylgruppen wieder herzustellen, und
bei dem anschließend erforderlichenfalls die so erhaltene
Verbindung in ihr Salz umgewandelt wird.
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