TW201922755A - 具有潛在反應性基團的頭孢烯化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於頭孢烯及青黴烯化合物，其在帶正電脫離基所鍵結之頭孢烯或青黴烯環中在3-位置具有苯乙烯基亞甲基部分，且其中該脫離基含有鄰二醇或鍵結至未經取代或經取代之兒茶酚。該脫離基可為帶正電氮脫離基。頭孢烯包括頭胞菌素、頭黴素、碳頭孢烯及氧頭孢烯。青黴烯包括青黴烯、碳青黴烯及氧青黴烯。較佳之頭孢烯為頭胞菌素。較佳之青黴烯為碳青黴烯。化合物展現針對革蘭氏陰性細菌及/或革蘭氏陽性細菌之抗生素活性。化合物展現針對出現多重藥物抗性之細菌的抗生素活性。本發明化合物展現針對產生超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)、產生AmpC β-內醯胺酶或產生碳青黴烯酶之細菌菌株的抗生素活性。包含一或多種頭孢烯或青黴烯之醫藥組合物；或用該等化合物及組合物治療細菌感染之方法。

Description

具有潛在反應性基團的頭孢烯化合物
抗生素之發明及利用為許多現代醫療技術之基礎。[1-3]然而，來自數十年抗生素利用之選擇壓力已導致抗微生物抗性細菌增加，此在1992年首次被宣告為醫學緊急情況。[4]此在自抗生素之發現及開發退出的同時會發生。[5, 6]現今抗微生物抗性如此嚴重，使得野生型病原體不再相關且新類別關於其對抗生素之抗性描述感染病原體：常見藥物抗性、多重藥物抗性、極端藥物抗性及泛藥物抗性。[7]對新抗生素之需求如此之大，使得吾人進入人類歷史中的後抗生素時代之擔憂增加。[2, 8-13]
抗生素之β-內醯胺類別自其在1941年被首次開發及使用以來已為治療由細菌病原體所引起之人類感染的最重要且成功之抗微生物劑類別之一。[4]細菌用於抵抗β-內醯胺抗生素效應之最重要且普遍之方法為產生β-內醯胺酶，該等酶使β-內醯胺抗生素不活化隨後其可結合其標靶。[14-16]
頭胞菌素在約50年前響應於對不受早期β-內醯胺酶(青黴素酶)影響的β-內醯胺抗生素之需求而被首次開發出。隨後不久，細菌使β-內醯胺酶進化，能夠水解此等第一代頭胞菌素。[17, 18]
作為響應，已針對恢復頭胞菌素之有效性而評估多種多樣的化學修飾，包括7-側鏈處之修飾[7, 19, 20]及頭孢烯環之3-甲基位的修飾。
美國專利8,883,77及9,975,905及PCT公開申請案WO 2014/024503係關於經某些潛在反應性基團修飾之頭孢烯及相關化合物。此專利之化合物展現β-內醯胺酶之時間依賴性抑制。此專利之某些化合物含有苯乙烯基或經取代之苯乙烯基以使潛在反應性基團與頭孢烯環共軛。此等專利中之每一者關於頭孢烯、頭胞菌素及具有相關結構之化合物、及合成頭孢烯及頭胞菌素之方法以全文引用的方式併入本文中。
美國專利7,384,928、7,696,354、8,883,773、9,085,589、9,145,425、9,290,515、9,238,65及9,334,289係關於具有兒茶酚或假兒茶酚基之頭孢烯及或頭孢菌素化合物。此等專利中之化合物中無一者包括在頭孢烯環處取代之苯乙烯基。此等專利中之每一者關於其中之頭孢烯及頭孢菌素結構及合成頭孢烯及頭胞菌素之方法以全文引用的方式併入本文中。
美國專利9,340,566係關於具有含有五員環之部分、於頭孢烯環上有帶正電N經取代的某些頭孢菌素抗生素。此專利關於其中之頭孢菌素結構及合成頭胞菌素之方法以全文引用的方式併入本文中。
美國專利4,465,632、4,689,292、4,729,993、4,978659、5,334,590、5,342,933、5,350,746、5,382,575、6,677,331、6,825,187、7,468,364、7,632,828、8318,716、9,145,425及9,937,151係關於碳青黴烯化合物。此等專利中之化合物中無一者包括在碳青黴烯環處取代之苯乙烯基。此等專利中之每一者關於其中之碳青黴烯結構及合成碳青黴烯之方法以全文引用的方式併入本文中。
美國專利4,218,459、4,298 741、5,055,463、5,138,050及5,395,931係關於具有6-醯胺基之碳青黴烯化合物且提供合成該等化合物之一些細節。此等專利中之化合物中無一者包括在碳青黴烯環處取代之苯乙烯基。此等專利中之每一者關於其中之碳青黴烯結構及合成碳青黴烯及詳言之6-醯胺基取代之碳青黴烯的方法以全文引用的方式併入本文中。
美國專利4,347,355係關於轉肽酶抑制劑，其為具有以下通式結構之β-內醯胺：

其中R尤其為醯基，且R'為氫、低碳烷氧基、低碳烷氧基烷基、低碳烷基、苯基硫基或低碳烷基巰基。此專利中之化合物不包括在碳青黴烯環處取代之苯乙烯基。此專利關於其中之經取代之碳青黴烯化合物之結構及合成該等化合物之方法以全文引用的方式併入本文中。
美國專利5,036,063、5,116,832、5,703,068及6,271,222係關於青黴烯化合物。此等專利中之化合物不包括在青黴烯環處取代之苯乙烯基。此等專利中之每一者關於其中之青黴烯結構及合成青黴烯之方法以全文引用的方式併入本文中。
儘管頭孢菌素及相關頭孢烯及青黴烯抗微生物劑之結構性修飾過多，但對用於治療由藥物抗性革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌病原體所引起的感染之更有效抗微生物劑仍有迫切的未滿足的醫學需求，該等細菌病原體尤其為作為碳青黴烯酶及超廣譜β-內醯胺酶產生者之細菌病原體。對用於治療由對碳青黴烯具有抗性之細菌所引起的感染之更多抗微生物劑仍有尤其迫切的需求，該等細菌包括腸桿菌科(Enterobacteriaceae )(例如，大腸桿菌(Escherichia coli ))、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )及最特定而言綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa )。[11, 21(a)-(g)]
本發明係關於某些頭孢烯及青黴烯化合物，其在具有帶正電氮之脫離基所鍵結的內醯胺環中之3位具有苯乙烯基亞甲基部分，且其中該脫離基含有鄰二醇或鍵結至未經取代或經取代之兒茶酚。該等化合物含有潛在反應性基團，該潛在反應性基團在該內醯胺環水解/裂解時釋放且咸信其用以抑制β-內醯胺酶。更特定言之，該等頭孢烯為頭胞菌素、頭黴素、碳頭孢烯及氧頭孢烯。更特定言之，該等青黴烯為青黴烯、碳青黴烯或氧青黴烯。較佳之頭孢烯為頭胞菌素。較佳之青黴烯為碳青黴烯。
在實施例中，本發明化合物展現針對革蘭氏陰性細菌之抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對革蘭氏陽性(Gram-positive)細菌之抗生素活性。在特定實施例中，本發明化合物展現針對展現多重藥物抗性之細菌的抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對產生各種β-內醯胺酶之細菌的抗生素活性。
在更特定實施例中，本發明化合物展現針對多種腸桿菌科之抗生素活性。在更特定實施例中，本發明化合物展現針對大腸桿菌、克雷伯氏菌屬(Klebsiella )、變形桿菌屬(Proteus )、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter )、沙雷氏菌屬(Serratia )及/或腸桿菌屬(Enterobacter )之菌株的抗生素活性。在更特定實施例中，本發明化合物展現針對肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae )、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca )、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii )、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens )、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )及/或陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )之菌株的抗生素活性。
在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生AmpC β-內醯胺酶之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生碳青黴烯酶之細菌菌株的抗生素活性。
亦提供醫藥組合物，其含有一或多種本文所揭示頭孢烯或青黴烯化合物。本文之醫藥組合物包含治療有效量之本發明之頭孢烯或青黴烯化合物。本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的頭孢烯或青黴烯化合物。在實施例中，本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的頭胞菌素。在實施例中，本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的頭黴素。在實施例中，本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的碳青黴烯。在實施例中，本文之醫藥組合物包含組合治療有效量之兩種或更多種本發明之頭孢烯或青黴烯化合物。在實施例中，本文之醫藥組合物視情況含有其他適當活性成分，包括例如一或多種除式I化合物以外之β-內醯胺酶抑制劑、一或多種除式I化合物以外之β-內醯胺酶抗生素、一或多種單醯胺菌素、一或多種除式I化合物以外之碳青黴烯、或一或多種胺基醣苷抗生素。本文之醫藥組合物視情況進一步包含一或多種如為此項技術中已知的醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
亦提供治療受試者之細菌感染之方法，該受試者可為人類或非人類動物、且尤其非人類哺乳動物，該方法藉由投與一或多種具有本文之任一式之化合物或含有一或多種具有本文之任一式之化合物的醫藥組合物來進行。
在實施例中，本發明提供式I之頭孢烯及青黴烯：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R為醯胺基(R1 CO-NH-)或視情況經選自鹵素、羥基或受保護羥基之基團取代的烷基；
R2 為氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、經烷氧基取代之烷基、經醯基烷氧基取代之烷基、當R2 所連接之CO2 基團帶負電時醫藥學上可接受之陽離子、或羧基保護基；
R3 為氫、C1-C3烷氧基；
--Z--為兩個指定原子之間的連接基團，其與其所連接之該等原子形成5或6員碳環或雜環系環；
R16 為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R4 、R5 、R6 及R7 獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、胺基、C1-C3烷胺基及C1-C3二烷胺基；
M為：
；
其中：
R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，且若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，且若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
A+ 為含有帶正電氮之脫離基；且
L為含有1-6個碳原子及視情況一個、兩個或三個雜原子(特定言之，N、S或O)之視情況存在之二價連接部分，其中y為1或0以指示該連接基團之存在或不存在；
其中苯乙烯基之苯環相對於頭孢烷環為順式或反式或順式或反式之混合物；
其中該A+ 基團經由連接基團L鍵結至X之指定苯環或為與該指定苯環稠合之部分或完全不飽和雜環系環，
且
其中M中之該指定苯環為於任何兩個相鄰環碳上經兩個羥基取代之兒茶酚環。
式I化合物之β-內醯胺環系統包括頭孢烯、頭黴素、碳頭孢烯、氧頭孢烯、青黴烯、碳青黴烯及氧青黴烯之彼等。
在特定實施例中，本發明化合物為式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。化合物之鹽可在頭孢烯/青黴烯環之2位在基團之羧酸酯處形成；及/或在基團中在環之7位(頭孢烯)或6位(青黴烯)在羧酸酯處及/或在胺基處形成；及/或在M基團之帶正電氮處形成。化合物亦可為兩性離子的。在特定實施例中，本發明化合物為式I之化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在特定實施例中，本發明化合物為式I之化合物或鹽之醫藥學上可接受之水合物。
在特定實施例中，--Z--為指定原子之間的飽和一或二原子之連接基團，其形成5或6員環。在實施例中，--Z--為兩個碳原子、一碳及一硫原子、一碳及一氮、或一碳及一氧，其中任何剩餘價數藉由用氫或有機取代基(例如，C1-C3烷基)取代原子而滿足，且其中硫原子在存在時視情況氧化(SO或SO2 )。更特定言之，--Z—為：
-S-、-SO-、-SO2 -、-CH2 - -CHR17 -、-O-、-S-CH2 -、-SO-CH2 -、-SO2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -或-O-CH2 -，其中R17 為氫或C1-C3烷基。更特定言之，R17 為氫。更特定言之，R17 為甲基。
在特定實施例中，R為視情況經取代之烷基。在特定實施例中，R為經羥基取代之烷基、羥基受保護的經羥基取代之烷基、或經鹵素取代之烷基。更特定言之，R為經羥基取代之C1-C6烷基，其中羥基視情況受保護。更特定言之，R為經鹵素取代之C1-C6烷基。更特定言之，R為經氟取代之C1-C6烷基。又更特定言之，R為經羥基取代之C1-C3烷基，其中羥基視情況受保護。在特定實施例中，C1-C6烷基或C1-C3烷基於烷基之1位上經羥基或鹵素取代。在一特定實施例中，R為1-羥基乙基，其中羥基視情況受保護。在一特定實施例中，R為1-氟乙基。在一特定實施例中，R為1-羥基乙基。
在特定實施例中，R為醯胺基，尤其頭孢菌素、頭黴素、碳頭孢烯或氧頭孢烯抗生素之醯胺基。在一實施例中，R為R1 -CO-NH-，其中R1 為各種有機基團中之任一者，包括但不限於視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之碳環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基。在特定實施例中，R1 CONH-為已知β-內醯胺抗生素之醯胺基。多種多樣的β-內醯胺抗生素為此項技術中已知。代表性已知β-內醯胺抗生素之醯胺基描述於下文中。在一實施例中，R1 為視情況經取代之苯甲基。
在實施例中，本發明化合物為式IA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如式I及其實施例中所定義。
在式IA之特定實施例中：
R1 為：
(1) 經兩個選自以下之基團取代的亞甲基：氫、鹵素、氰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之硫代烷基、未經取代或經取代之硫代芳基、或未經取代或經取代之硫代雜環基，其中該亞甲基上的該等基團中之至少一者為除氫以外之基團；
(2) -C(R20 )=C-(O)z -R21 ，其中z為1或0以指示氧之存在或不存在；或
(3) -C(R20 )=N~O-R22 ，其中N~O鍵呈同側或反側構形；
其中：
R20 為未經取代或經取代之雜環基；
R21 為氫、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、或經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基；
R22 為氫、羥基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷氧基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基，
或R22 為：
經Q取代之C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C(Ra)(Rb)Q，其中Q為COOH或其鹽，或CH2 -N(OH)CORc，其中：
Ra、Rb及Rc獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯甲基，或
Ra及Rb一起形成3-6員碳環或雜環系環，其中該雜環可含有一或兩個雜原子、N、NRN 、O或S；且
Rc可進一步為OH、胺基、C1-C6烷胺基或C1-C6烷氧基。
在特定實施例中，式IA化合物為頭胞菌素。在特定實施例中，R3 為氫。在特定實施例中，R3 為甲氧基。在特定實施例中，式IA化合物為頭黴素。在特定實施例中，式IA化合物具有環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IA化合物具有5或6員環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IA化合物具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。
在式IA之特定實施例中，如所說明，A+ 基團之帶正電氮鍵結至苯乙烯基亞甲基之亞甲基部分。
在式I或IA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5A之R1-4至R1-16，或流程5B之R1-17或R1-18或R1-19至R1-22。在式I或IA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5B-5D之R1-23至R1-50。
在特定實施例中，M為Mx：

其中：
R8 為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
其中R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，或若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，或若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
其中虛線表示視情況存在之鍵；
其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經至少兩個羥基取代且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
在M基團之特定實施例中，視情況存在之取代為經一或多個C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基、鹵素、羧酸酯或其酯、硝基或氰基之取代。特定鹵素包括氯或氟。
含有帶正電N之例示性M基團說明於流程7中及流程8之化合物中。本文之任一式中的M基團可選自流程7或流程8中所說明之M基團中之任一者。
適用於將R1 基團引入至本發明化合物中之例示性R1 -COOH化合物(R1 前驅體)說明於流程5A-5D中。在式I及IA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5A之R1-4至R1-16，或流程5B之R1-17或R1-18或R1-19至R1-22。在式I或IA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5B-5D之R1-23至R1-50。
在式I或IA之特定實施例中，R1 具有下式：

其中R22 如在式IA中關於R1 所定義，X為N或CRX ，其中RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素、且尤其氯，且Re為氫或(Rp)2 PO-，其中各Rp獨立地為氫或C1-C3烷基，或更特定言之兩個Rp均為甲基。R1 基團相對於肟基團呈E或Z構形。更特定言之，R1-1基團呈Z構形。更特定言之，R1-1基團呈E構形。
在式I及IA之特定實施例中，R1 具有下式：

其中Ra及Rb如在式IA中關於R1 所定義；X為N或CRX ，其中RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素、且尤其氯；且Re為氫或(Rp)2 PO-，其中各Rp獨立地為氫或C1-C3烷基，或更特定言之兩者均為甲基。更特定言之，Ra及Rb為氫或甲基，且Re為氫。又更特定言之，Ra及Rb均為氫或均為甲基，且Re為氫。在更特定實施例中，X為CH或N。
在式I或IA之特定實施例中，R1 具有下式：

其中X為N或CRX ，其中RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素、且尤其氯；Re為氫或(Rp)2 PO-，其中各 Rp獨立地為氫或C1-C3烷基，或更特定言之，兩者均為甲基；Rf為氫、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、未經取代或經取代之苯基、或未經取代或經取代之苯甲基；且Rg、Rh及Ri獨立地選自氫、羥基、胺基及烷胺基。更特定言之，Rg、Rh、Ri中之一或兩者為羥基且其他為氫。更特定言之，Re為氫。更特定言之，Rf為羥基或烷氧基。更特定言之，Rf為羥基。
在式I及IA之特定實施例中，R4 -R7 為氫。在式I及IA之特定實施例中，R5 -R7 為氫。在式I及IA之特定實施例中，R4 為鹵素、氰基或硝基。在式I及IA之特定實施例中，R4 為硝基。
在本發明之特定實施例中，抗菌化合物包括流程8之化學結構中說明之彼等以及其各種鹽及溶劑合物。
在實施例中，本發明化合物為式VA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如式I或IA或其任何實施例中所定義；R18 為烷基，且D為羥基、鹵素或受保護之OH基團。在式VA之特定實施例中，D為OH。在式VA之特定實施例中，R17 為氫。在式VA之特定實施例中，R17 為甲基。在式VA之特定實施例中，R14 及R15 均為氫。在式VA之特定實施例中，R4 -R7 均為氫。在式VA之特定實施例中，R2 為氫，或當CO2 帶負電時，R2 為醫藥學上可接受之陽離子。
在式VA之特定實施例中，M為包含鄰二醇或未經取代之兒茶酚或經取代之兒茶酚基的脫離基。更特定言之，M如式I或IA中所定義。在式VA化合物之特定實施例中，M具有環狀四級銨基團。在式VA化合物之特定實施例中，M具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。
更特定言之，式VA中之M為MX ：

其中變數如關於式IA及其任何實施例所定義。更特定言之，式VA中之M為流程7或流程8中所說明之M基團之一。
一般熟習此項技術者在檢閱隨後的描述、流程及實例後將顯而易知本發明之其他實施例。
本發明係關於某些頭孢烯及青黴烯化合物，其在帶正電脫離基所鍵結之頭孢烯或青黴烯環中在3-位置具有苯乙烯基亞甲基部分，且其中該脫離基含有鄰二醇或鍵結至未經取代或經取代之兒茶酚。在特定實施例中，該脫離基具有帶正電氮，且其中該脫離基含有鄰二醇或鍵結至未經取代或經取代之兒茶酚。本文之化合物含有潛在反應性基團，該潛在反應性基團在該內醯胺環水解/裂解時釋放且咸信其用以抑制β-內醯胺酶。更特定言之，該等頭孢烯為頭胞菌素、頭黴素、碳頭孢烯及氧頭孢烯。更特定言之，該等青黴烯為青黴烯、碳青黴烯或氧青黴烯。較佳之頭孢烯為頭胞菌素。較佳之青黴烯為碳青黴烯。
在實施例中，本發明化合物展現針對革蘭氏陰性細菌之抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對革蘭氏陽性細菌之抗生素活性。在特定實施例中，本發明化合物展現針對展現多重藥物抗性之細菌的抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對產生各種β-內醯胺酶之細菌的抗生素活性。在實施例中，詳言之，本發明化合物展現針對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性細菌的抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對廣泛範圍的綠膿假單胞菌菌株(包括臨床分離株)之抗生素活性。
在實施例中，本發明化合物展現針對革蘭氏陰性細菌之抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對革蘭氏陽性細菌之抗生素活性。在特定實施例中，本發明化合物展現針對展現多重藥物抗性之細菌的抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對產生各種β-內醯胺酶之細菌的抗生素活性。在實施例中，詳言之，本發明化合物展現針對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性細菌的抗生素活性。在實施例中，本發明化合物展現針對廣泛範圍的綠膿假單胞菌菌株(包括臨床分離株)之抗生素活性。
在更特定實施例中，本發明化合物展現針對多種腸桿菌科之抗生素活性。在更特定實施例中，本發明化合物展現針對大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、變形桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙雷氏菌屬及/或腸桿菌屬之菌株的抗生素活性。在更特定實施例中，本發明化合物展現針對肺炎克雷伯氏菌、產酸克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、黏質沙雷氏菌、產氣腸桿菌及/或陰溝腸桿菌之菌株的抗生素活性。
在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生選自TEM、SHV及CTX-M之ESBL之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生選自TEM-26、SHV-1、CTX-M-14及CTX-M-15之ESBL之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生AmpC β-內醯胺酶之細菌菌株的抗生素活性[22]。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生選自DHA酶、尤其DHA-1之AmpC β-內醯胺酶之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生碳青黴烯酶之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生選自KPC、VIM、IMP、NDM及OXA之碳青黴烯酶之細菌菌株的抗生素活性。在其他實施例中，本發明化合物展現針對產生選自KPC-2、KPC-3、VIM-1、IMP-1、NDM-1、OXA-48及OXA-58之碳青黴烯酶之細菌菌株的抗生素活性。
亦提供醫藥組合物，其含有一或多種本文所揭示頭孢烯或青黴烯化合物。本文之醫藥組合物包含治療有效量之本發明之頭孢烯化合物。
本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的頭孢烯或青黴烯化合物。在實施例中，本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的頭胞菌素。在實施例中，本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的頭黴素。在實施例中，本文之醫藥組合物包含治療有效量之具有本文之任何化學式的碳青黴烯。在實施例中，本文之醫藥組合物包含組合治療有效量之兩種或更多種本發明之頭孢烯或青黴烯化合物。在實施例中，本文之醫藥組合物包含組合治療有效量之兩種或更多種具有本文之任何式的頭孢烯或青黴烯化合物且尤其式I、IA或VA之任何化合物。
在實施例中，本文之醫藥組合物視情況含有其他適當活性成分，包括例如一或多種除式I化合物以外之β-內醯胺酶抑制劑。在實施例中，本文之醫藥組合物視情況含有其他適當活性成分，包括例如一或多種除頭孢烯以外之β-內醯胺酶抑制劑。在實施例中，本文之醫藥組合物含有其他適當活性成分，包括例如一或多種除式I化合物以外之β-內醯胺酶抗生素。在實施例中，本文之醫藥組合物含有其他適當活性成分，包括例如一或多種單醯胺菌素。在實施例中，本文之醫藥組合物含有其他適當活性成分，包括例如一或多種除式I化合物以外之碳青黴烯。在實施例中，本文之醫藥組合物含有其他適當活性成分，包括例如胺基醣苷抗生素。本文之醫藥組合物視情況進一步包含一或多種如為此項技術中已知的醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
亦提供治療受試者之細菌感染之方法，該受試者可為人類或非人類動物、且尤其非人類哺乳動物，該方法藉由投與一或多種具有本文之式之化合物或含有一或多種具有本文之式之化合物的醫藥組合物來進行。
詳言之，本發明係關於頭孢烯及青黴烯化合物，其展現針對某些多重藥物抗性細菌之強抗菌活性。在特定實施例中，本文之化合物展現針對產生超廣譜β-內醯胺酶之細菌的低μg/mL最低抑制濃度(MIC)。
在特定實施例中，本文之化合物展現小於100 μg/mL、小於50 μg/mL、小於30 μg/mL、小於25 μg/mL、小於10 μg/mL、小於5 μg/mL、小於1 μg/mL或小於0.5 μg/mL之針對對至少一種頭孢菌素抗生素具有抗性之細菌的MIC。
在特定實施例中，本文之化合物展現小於100 μg/mL、小於50 μg/mL、小於30 μg/mL、小於25 μg/mL、小於10 μg/mL、小於5 μg/mL、小於1 μg/mL或小於0.5 μg/mL之針對對至少一種頭孢烯或青黴烯抗生素具有抗性之細菌的MIC。
在特定實施例中，本文之化合物展現小於100 μg/mL、小於50 μg/mL、小於30 μg/mL、小於25 μg/mL、小於10 μg/mL、小於5 μg/mL、小於1 μg/mL或小於0.5 μg/mL之針對對至少一種碳青黴烯具有抗性之細菌的MIC。
在特定實施例中，本文之化合物展現小於100 μg/mL、小於50 μg/mL、小於30 μg/mL、小於25 μg/mL、小於10 μg/mL、小於5 μg/mL、小於1 μg/mL或小於0.5 μg/mL之針對產生至少一種ESBL之細菌的MIC。
更特定言之，本發明係關於經苯乙烯基亞甲基取代之頭孢烯及青黴烯化合物，該苯乙烯基亞甲基鍵結至帶正電脫離基且繼而鍵結至鄰二醇基或更特定言之兒茶酚部分。在特定實施例中，帶正電脫離基具有帶正電氮。
在實施例中，本發明提供式I之頭孢烯及青黴烯：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R為醯胺基(R1 CO-NH-)或視情況經選自鹵素、羥基或受保護羥基之基團取代的烷基；
R2 為氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、當R2 所連接之CO2 基團帶負電時醫藥學上可接受之陽離子、或羧基保護基；
R3 為氫、C1-C3烷氧基；
--Z--為兩個指定原子之間的連接基團，其與其所連接之該等原子形成5或6員碳環或雜環系環；
R16 為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R4 、R5 、R6 及R7 獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、胺基、C1-C3烷胺基及C1-C3二烷胺基；
M為：

其中R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，或若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，或若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
A+ 為含有帶正電氮之脫離基；
L為含有1-6個碳原子及視情況一個、兩個或三個雜原子(N、S或O)之視情況存在之二價連接部分，其中y為1或0以指示該連接基團之存在或不存在；
其中苯乙烯基之苯環相對於頭孢烷環為順式或反式或順式或反式之混合物；
其中該A+ 基團經由連接基團L鍵結至M之指定苯環或為與該指定苯環稠合之部分或完全不飽和雜環系環，
且
其中M中之該指定苯環為於相鄰環碳上經兩個羥基取代之兒茶酚。
式I化合物之β-內醯胺環系統包括頭孢烯、頭黴素、碳頭孢烯、氧頭孢烯、青黴烯、碳青黴烯或氧青黴烯之彼等。
在特定實施例中，本發明化合物為式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，本發明化合物為式I之化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。在特定實施例中，本發明化合物為式I之化合物或鹽之醫藥學上可接受之水合物。
在特定實施例中，--Z--為指定原子之間的飽和一或二原子之連接基團，其形成5或6員環。Z可為兩個碳原子、一碳及一硫原子、一碳及一氮、或一碳及一氧，其中任何剩餘價數藉由用氫或有機取代基(例如，C1-C3烷基)取代原子而滿足，且其中硫原子在存在時可氧化(SO或SO2 )。
更特定言之，--Z—為：
-S-、-SO-、-SO2 -、-CH2 - -CHR17 -、-O-、-S-CH2 -、-SO-CH2 -、-SO2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -或-O-CH2 -，其中R17 為氫或C1-C3烷基。更特定言之，R17 為氫。更特定言之，R17 為甲基。
在特定實施例中，R為視情況經取代之烷基。在特定實施例中，R為經羥基取代之烷基、羥基受保護的經羥基取代之烷基、或經鹵素取代之烷基。更特定言之，R為經羥基取代之C1-C6烷基，其中羥基視情況受保護。更特定言之，R為經鹵素取代之C1-C6烷基。更特定言之，R為經氟取代之C1-C6烷基。又更特定言之，R為經羥基取代之C1-C3烷基，其中羥基視情況受保護。在特定實施例中，C1-C6烷基或C1-C3烷基於烷基之1位上經羥基或鹵素取代。在一特定實施例中，R為1-羥基乙基，其中羥基視情況受保護。在一特定實施例中，R為1-氟乙基。在一特定實施例中，R為1-羥基乙基。
在一特定實施例中，R為：

其中D及R18如上文所定義。更特定言之，D為OH或受保護OH，且R18 為C1-C3烷基。
在特定實施例中，R為醯胺基，尤其頭孢菌素、頭黴素、碳頭孢烯或氧頭孢烯抗生素之醯胺基。在一實施例中，R為R1 -CO-NH-，其中R1 為各種有機基團中之任一者，包括但不限於視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之碳環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環或視情況經取代之雜芳基。在特定實施例中，R1 CONH-為已知β-內醯胺抗生素之醯胺基。多種多樣的β-內醯胺抗生素為此項技術中已知。代表性已知β-內醯胺抗生素之醯胺基描述於下文中。在一實施例中，R1 為視情況經取代之苯甲基。
在特定實施例中，R1 為：
(1) 經兩個選自以下之基團取代的亞甲基：氫、鹵素、氰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之硫代烷基、未經取代或經取代之硫代芳基、或未經取代或經取代之硫代雜環基；
(2) -C(R20 )=C-(O)z -R21 ，其中z為1或0以指示氧之存在或不存在；或
(3) -C(R20 )=N~O-R22 ，其中N~O鍵呈同側或反側構形；
其中：
R20 為未經取代或經取代之雜環基；
R21 為氫、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、或經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基；
R22 為氫、羥基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷氧基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基，
或R22 為：
經Z取代之C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C(Ra)(Rb)Z，其中Z為COOH或其鹽，或CH2 -N(OH)CORc，其中：
Ra、Rb及Rc獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯甲基，或
Ra及Rb一起形成3-6員碳環或雜環系環，其中該雜環可含有一或兩個雜原子、N、NRN 、O或S；且
Rc可進一步為OH、胺基、C1-C6烷胺基或C1-C6烷氧基。
在式I之特定實施例中，R1 具有下式：

其中R22 如在式I中關於R1 所定義，X為N或CRX ，其中RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素、且尤其氯，且Re為氫或(Rp)2 PO-，其中各Rp獨立地為氫或C1-C3烷基，或更特定言之兩個Rp均為甲基。R1 基團相對於肟基團呈E或Z構形。更特定言之，R1-1基團呈Z構形。
在式I之特定實施例中，R1 具有下式：

其中Ra及Rb如在式I中關於R1 所定義，X為N或CRX ，其中RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素、且尤其氯，且Re為氫或(Rp)2 PO-，其中各Rp獨立地為氫或C1-C3烷基，或更特定言之兩者均為甲基。更特定言之，Ra及Rb為氫或甲基，且Re為氫。又更特定言之，Ra及Rb均為氫或均為甲基，且Re為氫。在更特定實施例中，X為CH或N。
在式I之特定實施例中，R1 具有下式：

其中X為N或CRX ，其中RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素、且尤其氯，且Re為氫或(Rp)2 PO-，其中各Rp獨立地為氫或C1-C3烷基，或更特定言之兩者均為甲基。Rf為氫、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、未經取代或經取代之苯基、或未經取代或經取代之苯甲基。Rg、Rh及Ri獨立地選自氫、羥基、胺基、烷胺基。更特定言之，Rg、Rh、Ri中之一或兩者為羥基且其他為氫。更特定言之，Re為氫。更特定言之，Rf為羥基或烷氧基。更特定言之，Rf為羥基。
在式I之特定實施例中，R4 -R7 為氫。在式I之特定實施例中，R5 -R7 為氫。在式I之特定實施例中，R4 為鹵素、氰基或硝基。在式I之特定實施例中，R4 為硝基。
在本發明之特定實施例中，抗菌化合物包括流程8之化學結構中說明之彼等以及其各種鹽及溶劑合物。
在式I之特定實施例中：
Z為-S-CH2 -；或
Z為-S-CH2 -，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-S-CH2 -，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-S-CH2 -，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-S-CH2 -，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CH2 -CH2 -；或
Z為-CH2 -CH2 -，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-CH2 -CH2 -，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CH2 -CH2 -，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CH2 -CH2 -，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-CH2 -；或
Z為-O-CH2 -，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-O-CH2 -，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-CH2 -，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-CH2 -，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-S-；或
Z為-S-，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-S-，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-S-，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-S-，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-S-，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之烷基；或
Z為-S-，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之C1-C3烷基；或
Z為-S-，R3 為氫，R16 為氫，且R為1-羥基乙基；或
Z為-CHR17 ；或
Z為-CH2 -；或
Z為-CHCH3 -；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之烷基；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之C1-C3烷基；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為氫，R16 為氫，且R為1-羥基乙基；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為烷氧基，且R16 為氫；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之烷基；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之C1-C3烷基；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為氫，R16 為氫，且R為1-羥基乙基；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為烷氧基，且R16 為氫；或
Z為-CHR17 -，R17 為甲基，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-CHR17 -，R17 為氫，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-；或
Z為-O-，R3 為氫，且R16 為氫；或
Z為-O-，R3 為氫，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-，R3 為烷氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-，R3 為甲氧基，R16 為氫，且R為醯胺基；或
Z為-O-，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之烷基；或
Z為-O-，R3 為氫，R16 為氫，且R為經OH取代之C1-C3烷基；或
Z為-O-，R3 為氫，R16 為氫，且R為1-羥基乙基。
在式I之其他特定實施例中：
R3 為氫；
R3 為甲氧基；
R14 及R15 均為氫；
R16 為氫；
R2 為氫，或當-CO2 帶負電時，R2 為醫藥學上可接受之陽離子；
R4 、R5 、R6 及R7 之一為非氫取代基，且剩餘變數各自為氫；
R4 、R5 、R6 及R7 之一為硝基，且剩餘變數各自為氫；
R4 、R5 、R6 及R7 之一為羥基，且剩餘變數各自為氫；
R4 、R5 、R6 及R7 之一為甲基，且剩餘變數各自為氫；或
R4 、R5 、R6 、R7 、R14 及R15 獨立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C3烷基及C1-C3鹵烷基。
更特定言之，式I中之M為MX ：

其中：
R8 為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，或若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，或若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
其中虛線表示視情況存在之鍵；
其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經兩個羥基取代且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
在MX 之特定實施例中：
R8 為氫；或
R8 為甲基；或
R8 為未經取代之C1-C6烷基；或
R9 及R10 與其所連接之氮一起形成5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代；或
R9 及R10 與其所連接之氮一起形成5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代且含有第二氮原子；或
R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素及C1-C3烷基；或
R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族。
在實施例中，本發明化合物為式IA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如在式I及其任何實施例中所定義。
在式IA之特定實施例中：
R1 為：
(1) 經兩個選自以下之基團取代的亞甲基：氫、鹵素、氰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之硫代烷基、未經取代或經取代之硫代芳基、或未經取代或經取代之硫代雜環基，其中該亞甲基上的該等基團中之至少一者為除氫以外之基團；
(2) -C(R20 )=C-(O)z -R21 ，其中z為1或0以指示氧之存在或不存在；或
(3) -C(R20 )=N~O-R22 ，其中N~O鍵呈同側或反側構形；
其中：
R20 為未經取代或經取代之雜環基；
R21 為氫、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、或經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基；
R22 為氫、羥基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷氧基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基，
或R22 為：
經Q取代之C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C(Ra)(Rb)Q，其中Q為COOH或其鹽，或CH2 -N(OH)CORc，其中：
Ra、Rb及Rc獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯甲基，或
Ra及Rb一起形成3-6員碳環或雜環系環，其中該雜環可含有一或兩個雜原子、N、NRN 、O或S；且
Rc可進一步為OH、胺基、C1-C6烷胺基或C1-C6烷氧基。
在特定實施例中，式IA化合物為頭胞菌素。在特定實施例中，R3 為氫。在特定實施例中，R3 為甲氧基。在特定實施例中，式IA化合物為頭黴素。在特定實施例中，式IA化合物具有環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IA化合物具有5或6員環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IA化合物具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。
更特定言之，式I或IA中之M為MX ：

其中：
R8 為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
其中R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，或若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，或若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
其中虛線表示視情況存在之鍵；
其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經兩個羥基取代且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
在式I或IA之特定實施例中，如所說明，A+ 基團之帶正電氮鍵結至苯乙烯基亞甲基之亞甲基部分。
在式I或IA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5A之R1-4至R1-16，或流程5B之R1-17或R1-18或R1-19至R1-22。在式I或IA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5B-5D之R1-23至R1-50。
在式I或IA之特定實施例中，M為Mx，且R1 係選自R1-1、R1-2或R1-3。在式I或IA之特定實施例中，M為流程7或8中所說明之M基團之一，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。
在實施例中，本發明化合物為式IIA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如式I及其實施例中所定義。
在式IIA之特定實施例中：
R1 為：
(1) 經兩個選自以下之基團取代的亞甲基：氫、鹵素、氰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之硫代烷基、未經取代或經取代之硫代芳基、或未經取代或經取代之硫代雜環基，其中該亞甲基上的該等基團中之至少一者為除氫以外之基團；
(2) -C(R20 )=C-(O)z -R21 ，其中z為1或0以指示氧之存在或不存在；或
(3) -C(R20 )=N~O-R22 ，其中N~O鍵呈同側或反側構形；
其中：
R20 為未經取代或經取代之雜環基；
R21 為氫、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、或經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基；
R22 為氫、羥基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷氧基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基，
或R22 為：
經Q取代之C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C(Ra)(Rb)Q，其中Q為COOH或其鹽，或CH2 -N(OH)CORc，其中：
Ra、Rb及Rc獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯甲基，或
Ra及Rb一起形成3-6員碳環或雜環系環，其中該雜環可含有一或兩個雜原子、N、NRN 、O或S；且
Rc可進一步為OH、胺基、C1-C6烷胺基或C1-C6烷氧基。
在特定實施例中，式IIA化合物為頭胞菌素。在特定實施例中，R3 為氫。在特定實施例中，R3 為甲氧基。在特定實施例中，式IIA化合物為頭黴素。在特定實施例中，式IIA化合物具有環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IIA化合物具有5或6員環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IIA化合物具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。
在式IIA之特定實施例中，R1 係選自R1-1、R1-2或如上所說明之R1-。在式IIA之特定實施例中，M為Mx。在式IIA之特定實施例中，M為流程7或流程8中所說明之M基團之一。在式IIA之特定實施例中，M為MX ，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。在式IIA之特定實施例中，M為流程7或流程8中所說明之M基團之一，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。
在式IIA之特定實施例中，如所說明，A+ 基團之帶正電氮鍵結至苯乙烯基亞甲基之亞甲基部分。
在式IIA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5A之R1-4至R1-16，或流程5B之R1-17或R1-18或R1-19至R1-22。在式I或IIA之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5B-5D之R1-23至R1-50。
在更特定實施例中，本發明提供式IIIA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R1 -R7 如式I、IA或IIA或其任何實施例中所定義，且M為包含鄰二醇或未經取代之兒茶酚或經取代之兒茶酚基的脫離基。更特定言之，M如式I、IA或IIA或其任何實施例中所定義。
在更特定實施例中，本發明提供式IIIB化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R1 -R7 如式I或IIA或其任何實施例中所定義，且M為包含鄰二醇或未經取代之兒茶酚或經取代之兒茶酚基的脫離基。更特定言之，M如式I及其任何實施例中所定義。
在更特定實施例中，本發明提供式IIIC化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R1 -R7 如式I或IIA或其任何實施例中所定義，且M為包含鄰二醇或未經取代之兒茶酚或經取代之兒茶酚基的脫離基。更特定言之，M如式I及其任何實施例中所定義。
在更特定實施例中，本發明提供式IIID化合物：

在式IIIA、IIIB、IIIC或IIID之特定實施例中：
R14 及R15 均為氫；及/或
R2 為氫，或R2 為醫藥學上可接受之陽離子；及/或
R4 -R7 均為氫，或R4 -R7 之一係選自鹵素、羥基、氰基、硝基或C1-C3烷基且R4 -R7 中之其餘者為氫。
在式I、IA、IIA或IIIA-IIID之特定實施例中，M基團帶正電且可呈鹽或兩性離子物種形式。在式I、IA、IIA或IIIA-IIID之特定實施例中，M基團含有帶正電N原子，例如，M基團為可為直鏈、分支鏈或環狀胺之帶正電胺。在式I、IA、IIA或IIIA-IIID之特定實施例中，M基團為具有至少一個於環中具有至少一個N之雜環系環的帶正電雜環基。在式I、IA、IIA或IIIA-IIID之特定實施例中，M基團為具有至少一個於環中具有至少一個N及至少一個額外雜原子(N、O或S)之雜環系環的帶正電雜環基。在式I、IA、IIA或IIIA-IIID之特定實施例中，如式中所說明，M基團之帶正電氮鍵結至苯乙烯基亞甲基之亞甲基。
在特定實施例中，式I、IA、IIA或IIIA-IIID之化合物於M中具有環狀四級銨基團。在特定實施例中，式I、IA、IIA或IIIA-IIID之化合物於M中具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。具有帶正電N之例示性M基團說明於流程7及流程8之化合物中。式I、IA、IIA或IIIA-IIID中之每一者中的M可為此等特定M基團中之任一者。
適用於將R1 基團引入至本發明化合物中之例示性R1 -COOH化合物(R1 前驅體)說明於流程5A-5D中。在式I、IA、IIA或IIIA-IIID之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5A之R1-4至R1-16，或流程5B之R1-17或R1-18或R1-19至R1-22。在式II之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5B-5D之R1-23至R1-50。
在式IIIA-IIID之特定實施例中，R1 係選自R1-1、R1-2或如上所說明之R1-。在式IIIA-IIID之特定實施例中，M為Mx。在式IIIA-IIID之特定實施例中，M為流程8中所說明之M基團之一。在式IIIA-IIID之特定實施例中，M為MX ，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。在式IIIA-IIID之特定實施例中，M為流程7或流程8之化合物中所說明之M基團之一，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。
在更特定實施例中，本發明提供式IVA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中R1 -R7 及R11 -R13 如關於式I、IA、IIA、IIIA-IIID或其任何實施例所定義，且
R8 為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
其中虛線表示視情況存在之鍵；
其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經兩個羥基取代且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
在特定實施例中，式IVA化合物為頭胞菌素。在特定實施例中，式IVA化合物為頭黴素。在特定實施例中，式IVA化合物具有環狀四級銨基團。在特定實施例中，式IVA化合物具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。
含有帶正電N之例示性M基團說明於流程7中及流程8之化合物中。
適用於將R1 基團引入至本發明化合物中之例示性R1 -COOH化合物(R1 前驅體)說明於流程5A-5D中。在式III之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5A之R1-4至R1-16，或流程5B之R1-17或R1-18或R1-19至R1-22。在式III之特定實施例中，R1 -COOH前驅體係選自流程5B-5D之R1-23至R1-50。
在式IVA之特定實施例中，R1 係選自R1-1、R1-2或如上所說明之R1-。在式IVA之特定實施例中，M為Mx。在式IVA之特定實施例中，M為流程7或流程8中所說明之M基團之一。在式IVA之特定實施例中，M為MX ，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。在式IVA之特定實施例中，M為流程7或流程8中所說明之M基團之一，且R1 係選自R1-I、R1-2或R1-3。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID或IVA之特定實施例中，R4 -R7 為氫。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID或IVA之特定實施例中，R5 -R7 為氫。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID或IVA之特定實施例中，R4 為鹵素、氰基或硝基。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID或IVA之特定實施例中，R4 為硝基。
在實施例中，本發明化合物為式VA化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如式I中所定義，且R18 為烷基，且D為羥基、鹵素或受保護之OH基團。在特定實施例中，R14 及R15 均為氫。更特定言之，R17 為C1-C3烷基。更特定言之，R18 為C1-C2烷基。較佳之D為OH，較佳之R17 為甲基，且較佳之R18 為甲基。
在實施例中，本發明化合物為式VB化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如式I中所定義，且R18 為烷基，且D為羥基、鹵素或受保護之OH基團。更特定言之，R18 為C1-C2烷基。在特定實施例中，R14 及R15 均為氫。較佳之D為OH，且較佳之R18 為甲基。
在實施例中，本發明化合物為式VC化合物：

或其鹽或溶劑合物，
其中變數如式I中所定義，且R18 為烷基，且D為羥基、鹵素或受保護之OH基團。更特定言之，R18 為C1-C2烷基。在特定實施例中，R14 及R15 均為氫。較佳之D為OH，且較佳之R18 為甲基。
在式VA-VC之特定實施例中：
R4 -R7 均為氫，或R4 -R7 之一為羥基、鹵素、硝基、氰基或甲基且剩餘R4 -R7 為氫；及/或
R2 為氫，或當-CO2 帶負電時，R2 為醫藥學上可接受之陽離子；及/或
R18 為C1-C6烷基或C1-C3烷基或C1-C2烷基；及/或
D為OH或鹵素或更特定言之氟。
在式VA-VC之特定實施例中，M為包含鄰二醇或未經取代之兒茶酚或經取代之兒茶酚基的脫離基。更特定言之，M如式IIIA中所定義。在式VA化合物之特定實施例中，M具有環狀四級銨基團。在式VA化合物之特定實施例中，M具有異喹啉二醇或喹諾酮二醇基團。
在式VA-VC之特定實施例中，M為Mx。在式VA-VC之特定實施例中，M為流程7或流程8之化合物中所說明之M基團之一。在式VA-VC之特定實施例中，M為MX ，且D為OH或鹵素或更特定言之氟。在式VA-VC之特定實施例中，M為流程7或流程8之化合物中所說明之M基團之一，且D為OH或鹵素或更特定言之氟。在式VA-VC之特定實施例中，M為MX ，D為OH或鹵素或更特定言之氟，且R18 為C1-C2烷基或更特定言之甲基。在式VA-VC之特定實施例中，M為流程7或流程8之化合物中所說明之M基團之一，D為OH或鹵素或更特定言之氟，且R18 為C1-C2烷基或更特定言之甲基。
在式VA-VC之特定實施例中，R4 -R7 為氫。在式VA-VC之特定實施例中，R5 -R7 為氫。在式VA-VC之特定實施例中，R4 為鹵素、氰基或硝基。在式VA-VC之特定實施例中，R4 為硝基。
在實施例中，式VA-VC中之M為MX ：

其中：
R8 為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基；
R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基；
其中R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，或若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，或若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；
其中虛線表示視情況存在之鍵；
其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經兩個羥基取代且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA及VA-VC之化合物之特定實施例中，M係選自：


其中：
RC 係選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、及羧酸酯或其酯；
R11 及R12 係選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯，或R11 及R12 與其所連接之碳一起形成稠合苯環，該苯環視情況經一或多個OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯取代。
在M100-M105之特定實施例中，RC 為OH、Cl或甲基。在M100-M105之特定實施例中，R11 及R12 為OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M100-M105之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素且特定言之均為Cl。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA及VA-VC之化合物之特定實施例中，M係選自：


其中：
各RC 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、及羧酸酯或其酯；
R11 及R12 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯，或R11 及R12 當取代在相鄰環碳上時，與其所連接之碳一起形成稠合苯環，該苯環視情況經一或多個OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯取代。
在M106-M109之特定實施例中，RC 為OH、Cl或甲基。在M106-M109之特定實施例中，RC 為氫。在M106-M109之特定實施例中，R11 及R12 為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M106-M109之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素且特定言之均為Cl。在M106-M109之特定實施例中，RC 為氫，且R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M106-M109之特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在M106-M109之特定實施例中，R11 及R12 均為氫或均為氯，且RC 為羥基。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA及VA-VC之化合物之特定實施例中，M係選自：


其中：
R8 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；
各RC 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、及羧酸酯或其酯；
R11 及R12 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯，或當R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，R11 及R12 與其所連接之碳一起形成稠合苯環，該苯環視情況經一或多個OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯取代。更特定言之，稠合環在存在時經一或兩個較佳為鄰羥基之羥基取代。
在M110-M117之特定實施例中，R8 為甲基。在M110-M117之特定實施例中，各RC 獨立地為氫、OH、Cl或甲基。在M110-M117之特定實施例中，各RC 為氫。在M111-M117之特定實施例中，一個RC 為氫，且另一者為OH、Cl或甲基。在M110-M117之特定實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M110-M117之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素且特定言之均為Cl。在M110-M113之特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在M110-M117之特定實施例中，RC 為氫，且R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M110-M117之特定實施例中，R8 為甲基，RC 為氫，且 R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA及VA-VC之化合物之特定實施例中，M係選自：

RN 係選自氫或C1-C3烷基；
R11 及R12 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯，或R11 及R12 當於相鄰環碳上時與其所連接之碳一起形成稠合苯環，該苯環視情況經一或多個OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯取代。
在M118-M120之特定實施例中，RN 為氫。在M114-M116之特定實施例中，RN 為甲基。在M118-M120之特定實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M118-M120之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素且特定言之均為Cl。在M118-M120之特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在M118-M120之特定實施例中，RN 為甲基，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M118-M120之特定實施例中，RN 為氫，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA及VA-VC之化合物之特定實施例中，M係選自：

其中
RN 係選自氫或C1-C3烷基；
R11 及R12 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯，或R11 及R12 當於相鄰環碳上時與其所連接之碳一起形成稠合苯環，該苯環視情況經一或多個OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯取代。
在M117-M119之特定實施例中，RN 為氫。在M117-M119之特定實施例中，RN 為甲基。在M121-M123之特定實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M121-M123之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素且特定言之均為Cl。在M121-M123之特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在M121-M123之特定實施例中，RN 為甲基，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M121-M123之特定實施例中，RN 為氫，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。

其中：
R8 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；
R11 及R12 獨立地選自氫、OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯，或R11 及R12 當取代在相鄰環碳上時，與其所連接之碳一起形成稠合苯環，該苯環視情況經一或多個OH、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯取代。更特定言之，稠合環在存在時經一或兩個羥基取代，當存在兩個羥基時，其較佳為鄰羥基。
在M124-M129之特定實施例中，R8 為甲基。在M124-M129之特定實施例中，R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M124-M129之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素且特定言之均為Cl。在M124-M129之特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在M124-M129之特定實施例中，R8 為甲基，且R11 及R12 獨立地為OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。在M124-M129之特定實施例中，R8 為甲基，且R11 及R12 獨立地為氫、OH、Cl、-COOH、-COOCH3 或甲基。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA及VA-VC之化合物之特定實施例中，M係選自：

。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX100、MX101、MX106、MX109、MX112或MX115。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX103、MX107、MX110、MX113或MX116。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX104、MX108、MX111、MX114或MX117。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX100、MX102或MX10。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX101-MX105。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX106-MX108。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX109-MX111。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX112-MX114。在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，M為MX115-MX117。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA或VA-VC之實施例中，化合物為E異構體(在苯乙烯基處)。
在式I、IA、IIA、IIIA-IIID、IVA、VA-VC之特定實施例中，化合物為Z異構體(在苯乙烯基處)。
在更特定實施例中，本發明化合物包括具有下式之彼等：
，
其中X為N或CH，且M係選自流程7或流程8之化合物中所說明之M基團中之任一者。在特定實施例中，上式中之M係選自：

，
其中各陽離子與適當陰離子配對，其視情況為醫藥學上可接受之陰離子。在更特定實施例中，陰離子為鹵離子、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或硫酸氫根。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VI：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R1 、R4 -R7 、R8 (在存在時)、R11 及R12 如關於式I、IA或IIA及其任何實施例所定義，且r為0或1 (代表5或6員環，且虛線表示可存在或不存在之鍵)。在特定實施例中，R8 存在且為C1-C6烷基或C1-C3烷基或C3-C6環烷基。在特定實施例中，r為0。在特定實施例中，r為1。在特定實施例中，r為1，且六員環為芳族的。在特定實施例中，r為1，且六員環不含有雙鍵(為飽和的)或含有一個雙鍵(為部分不飽和的)。在特定實施例中，r為1，且六員環不含有雙鍵。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIA：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R1 、R4 -R7 、R8 (在存在時)、R11 及R12 如關於式I或其任何實施例所定義，且r為0或1 (代表5或6員環)，且虛線表示可存在或不存在之鍵。在特定實施例中，R8 存在且為C1-C6烷基或C1-C3烷基或C3-C6環烷基。在特定實施例中，r為0。在特定實施例中，r為1。在特定實施例中，r為1，且六員環為芳族的。在特定實施例中，r為1，且六員環不含有雙鍵或含有一個雙鍵。在特定實施例中，r為1，且六員環不含有雙鍵。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIB：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
R1 、R4 -R7 、R8 (在存在時)、R11 及R12 如關於式I或其任何實施例所定義，且r為0或1 (代表5或6員環)，且虛線表示可存在或不存在之鍵。在特定實施例中，R8 存在且為C1-C6烷基或C1-C3烷基或C3-C6環烷基。在特定實施例中，r為0。在特定實施例中，r為1。在特定實施例中，r為1，且六員環為芳族的。在特定實施例中，r為1，且六員環不含有雙鍵或含有一個雙鍵。在特定實施例中，r為1，且六員環不含有雙鍵。
在式VI及VIA-VIB中之每一者中，氮陽離子可與適當陰離子配對，其視情況為醫藥學上可接受之陰離子。在更特定實施例中，陰離子為鹵離子、乙酸根、三氟乙酸根、硫酸根或硫酸氫根。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VII：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I或其任何實施例所定義。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIIA：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I或IA或其任何實施例所定義。更特定言之，R4 為羥基、C1-C3烷基、鹵素、氫、CN或NO2 。更特定言之，R4 為鹵素、羥基、甲基或硝基。更特定言之，R4 為氫。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIIB：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I或IA或其任何實施例所定義。更特定言之，R4 為羥基、C1-C3烷基、鹵素、氫、CN或NO2 。更特定言之，R4 為鹵素、羥基、甲基或硝基。更特定言之，R4 為氫。更特定言之，R11 及R12 均為氫，或R11 或R12 之一為氫且另一者為鹵素，或R11 或R12 之一為氯且R11 或R12 中之另一者為氫，或R11 及R12 均為鹵素或R11 及R12 均為氯。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIIC：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I所定義。更特定言之，R11 及R12 為氫或鹵素。更特定言之，R11 及R12 均為氫，或R11 或R12 之一為氫且另一者為鹵素，或R11 或R12 之一為氯且R11 或R12 中之另一者為氫，或R11 及R12 均為鹵素或R11 及R12 均為氯。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIID：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I所定義。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIIE：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I或其任何實施例所定義。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIIF：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I或其任何實施例所定義。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有式VIIG：

或其鹽或溶劑合物，其中變數如關於式I或其任何實施例所定義。在特定實施例中，R8 為C1-C6烷基。在特定實施例中，R8 為C3-C6環烷基。在特定實施例中，R8 為C1-C3烷基。
在式VI、VIA、VIB及VIIA-VIIG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵呈E組態。在式VI、VIA、VIB及VIIA-VIIG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵呈Z組態。
在式VI、VIA、VIB及VIIA-VIIG之特定實施例中，R1 為R1-1、R1-2或R1-3。
在式VI、VIA、VIB及VIIA-VIIG之特定實施例中，R1 具有式R1-2，且更特定言之，在R1-2中，Ra及Rb均為烷基。更特定言之，Ra及Rb均為甲基。更特定言之，Re為氫。更特定言之，X為CH。
在式VI、VIA、VIB及VIIA-VIIG之特定實施例中，R1 為未經取代或經取代之苯甲基。
在本文之式之特定實施例中，陽離子脫離基可與適當陰離子A- 配對。在特定實施例中，陰離子A- 為醫藥學上可接受之陰離子。在特定實施例中，陰離子A- 為鹵離子(更特定言之氯離子)、硫酸根或硫酸氫根、乙酸根或三氟乙酸根。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有下式：


其中：
R1 -CO-NH-為醯胺基；
R3 為氫或甲氧基；
R4 為氫、羥基、鹵素、硝基或氰基；
RN 為氫或C1-C3烷基；
RC 為氫、羥基、鹵素或C1-C3烷基；且
R11 及R12 獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯。
在特定實施例中，本發明之青黴烯具有下式：


其中：
D為羥基、受保護之羥基或鹵素；
R18 為C1-C3烷基；
R17 為氫或C1-C3烷基；
R4 為氫、羥基、鹵素、硝基或氰基；
RN 為氫或C1-C3烷基；
RC 為氫、羥基、鹵素或C1-C3烷基；且
R11 及R12 獨立地為氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羧酸酯或其酯。
式XVA-XVD以兩性離子形式展示。應瞭解，此等式之化合物之其他鹽形式可容易製得。此等式之羧酸根陰離子可或者與適當醫藥學上可接受之陽離子配對，或可呈-COOR2 形式，其中R2 為氫或有機基團，諸如烷基、芳基烷基或芳基。該等式之帶正電氮可與適當醫藥學上可接受之陰離子配對。式XVA-XVD之化合物可在苯乙烯基雙鍵處呈E構形或在此雙鍵處呈Z構形，或化合物可在此雙鍵處具有構形混合物。
在式XVA-XVD之特定實施例中：
R4 為氫，
R4 為硝基；
R3 為氫；
R3 為甲氧基；
R4 為氫，且R3 為氫；
RN 為甲基；
R4 為氫，R3 為氫，且RN 為甲基；
R11 及R12 均為氫，
R11 或R12 之一為鹵素且另一者為氫；
R11 或R12 之一為氯且另一者為氫；
R11 及R12 均為鹵素；
R11 及R12 均為氯；
R11 或R12 之一為甲基且另一者為氫；
RC 為氫；
RC 為羥基；
RC 為羥基，且R11 及R12 中之一或兩者為氫；
RC 為羥基，且R11 及R12 中之一或兩者為鹵素；
R1 為R1-1、R1-2或R1-3；
R3 及R4 為氫，且R1 為R1-1、R1-2或R1-3；
R3 、R4 、RC 、R11 及R12 均為氫，且RN 為甲基；
R3 、R4 、R11 及R12 均為氫，RC 為羥基，且RN 為甲基；
R4 、R11 及R12 均為氫，RN 為甲基，且R1 為R1-1、R1-2或R1-3；或
R3 、R4 、R11 及R12 均為氫，RC 為羥基，RN 為甲基，且R1為R1-1、R1-2或R1-3。
在式XVE-XVH之特定實施例中：
R4 為氫，
R4 為硝基；
R17 為氫；
R17 為甲基；
R4 為氫，且R17 為氫；
R4 為氫，且R17 為甲基；
RN 為甲基；
R4 為氫，且RN 為甲基；
R11 及R12 均為氫，
R11 或R12 之一為鹵素且另一者為氫；
R11 或R12 之一為氯且另一者為氫；
R11 及R12 均為鹵素；
R11 及R12 均為氯；
R11 或R12 之一為甲基且另一者為氫；
RC 為氫；
RC 為羥基；
RC 為羥基，且R11 及R12 中之一或兩者為氫；
RC 為羥基，且R11 及R12 中之一或兩者為鹵素；
D為羥基；
D為受保護之羥基；
D為氟；
R18 為甲基；
D為羥基，且R18 為甲基；
D為羥基，R18 為甲基，R17 為氫；
D為羥基，R18 為甲基，且R17 為甲基；
D為羥基，R18 為甲基；R17 為甲基，且R4 為氫；
R11 及R12 為氫，且RN 為甲基；
D為羥基，R18 為甲基，R17 為甲基，R4 為氫，且RN 為甲基；
D為羥基，R18 為甲基，R17 為甲基，R4 為氫，且RC 為羥基；
D為羥基，R18 為甲基，R17 為甲基，R4 為氫，RC 為羥基，且RN 為甲基；
RN 為甲基，且R11 及R12 均為鹵素；或
RN 為甲基，且R11 及R12 均為氫。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有下式：


或其鹽或溶劑合物，其中R1 如式I中所定義，且R8 為C1-C6烷基或C1-C3烷基或C3-C6環烷基。在式XXA至XXG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵可呈E組態。在式XXA至XXG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵可呈Z組態。
在式XXA-XXG之特定實施例中，R4 在存在時為鹵素、氰基或硝基。在式XXA-XXG之特定實施例中，R8 為C1-C3烷基或C3-C6環烷基。
在式XXA至XXG之特定實施例中，R1 為R1-1、R1-2或R1-3。
在式XXA至XXG之特定實施例中，R1 具有式R1-2，且更特定言之，在R1-2中，Ra及Rb均為烷基。更特定言之，Ra及Rb均為甲基。更特定言之，Re為氫。更特定言之，X為CH。
在式XXA至XXG之特定實施例中，R1 為未經取代或經取代之苯甲基。
在式XXA至XXG之特定實施例中，指定陽離子與適當陰離子A- 配對。在實施例中，A- 為醫藥學上可接受之陰離子。在式XXA至XXG之特定實施例中，陰離子A- 為鹵離子(更特定言之氯)、硫酸根、硫酸氫根、乙酸根或三氟乙酸根。
在特定實施例中，頭孢烯化合物具有下式：


或其鹽或溶劑合物，其中R1 、R11 及R12 如關於式I、IA或其任何實施例所定義，且R8 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
在式XXVA至XXVG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵呈E組態。在式XXVA至XXVG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵呈Z組態。在式XXVA至XXVG中，由交叉雙鍵指示之雙鍵為E及Z組態之混合物。
在式XXVA至XXVG之特定實施例中，R4 在存在時為氫、鹵素、氰基或硝基。在特定實施例中，R8 為C1-C6烷基、C1-C3烷基或C3-C6環烷基。在特定實施例中，R8 為甲基。在特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在特定實施例中，R11 及R12 係選自氫、甲基、羧基或其酯、或鹵素。在特定實施例中，R11 及R12 之一為羥基、羧基或其酯、甲基或鹵素，且另一者為氫。
在式XXVA至XXVG之特定實施例中，R1 為R1-1、R1-2或R1-3。在式XXVA至XXVG之特定實施例中，R1 具有式R1-2，且更特定言之，在R1-2中，Ra及Rb均為烷基。更特定言之，Ra及Rb均為甲基。更特定言之，Re為氫。更特定言之，X為CH。
在式XXVA至XXVG之特定實施例中，R1 為未經取代或經取代之苯甲基。
在式XXVA至XXVG之特定實施例中，指定陽離子與適當陰離子A- 配對。在特定實施例中，A- 為醫藥學上可接受之陰離子。在式XXVA至XXVG之特定實施例中，陰離子A- 為鹵離子(更特定言之氯)、乙酸根、硫酸根、硫酸氫根或三氟乙酸根。
在本文之任何式之特定實施例中，R4 -R7 為氫。在本文之任何式之特定實施例中，R5 -R7 為氫。在本文之任何式之特定實施例中，R4 為鹵素、氰基或硝基。在本文之任何式之特定實施例中，R4 為硝基。
在特定實施例中，本發明化合物為具有本文之任何式之化合物的醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，本發明化合物為具有本文之任何式之化合物的醫藥學上可接受之溶劑合物。在特定實施例中，本發明化合物為具有本文之任何式之化合物的醫藥學上可接受之水合物。
在本文之任何式之特定實施例中，M為流程7中所說明之M1-M36基團中之任一者。在本文之任何式之特定實施例中，M為流程7中所說明之M1-M36基團中之任一者，且R1 為醯胺基。在本文之任何式之特定實施例中，M為流程7中所說明之M1-M36基團中之任一者，且R1 為R1-1、R1-2或R1-3。在本文之任何式之特定實施例中，M為流程7中所說明之M1-M36基團中之任一者，且R為R18 -C(D)-，其中D為OH、鹵素或受保護之OH。在本文之任何式之特定實施例中，M為流程7中所說明之M1-M36基團中之任一者，且R為R18 -C(D)-，其中D為OH、鹵素或受保護之OH，且R18 較佳為甲基。
在本文之任何式之特定實施例中，M為M100-M129基團中之任一者。在本文之任何式之特定實施例中，M為M100-M129基團中之任一者，且R1 為醯胺基。在本文之任何式之特定實施例中，M為M100-M129基團中之任一者，且R1 為R1-1、R1-2或R1-3。在本文之任何式之特定實施例中，M為M100-M129基團中之任一者，且R為R18 -C(D)-，其中D為OH、鹵素或受保護之OH。在本文之任何式之特定實施例中，M為M100-M129基團中之任一者，且R為R18 -C(D)-，其中D為OH、鹵素或受保護之OH，且R18 較佳為甲基。
在本文之任何式之特定實施例中，M為MX100-MX117基團中之任一者。在本文之任何式之特定實施例中，M為MX100-MX117基團中之任一者，且R1 為醯胺基。在本文之任何式之特定實施例中，M為MX100-MX117基團中之任一者，且R1 為R1-1、R1-2或R1-3。在本文之任何式之特定實施例中，M為MX100-MX117基團中之任一者，且R為R18 -C(D)-，其中D為OH、鹵素或受保護之OH。在本文之任何式之特定實施例中，M為MX100-MX117基團中之任一者，且R為R18 -C(D)-，其中D為OH、鹵素或受保護之OH，且R18 較佳為甲基。
合成式 I 化合物
本發明之頭孢烯化合物且尤其本發明之頭胞菌素通常如在流程1中關於式II所說明，藉由於其中使式X之衍生化頭孢菌素與式XI之四級胺鹽反應來合成。式X化合物為E或Z異構體(在苯乙烯部分處)或E及Z異構體之混合物。式II化合物保持式X之起始化合物之E/Z組態。因此，具有E組態、不含相應Z異構體的式I之異構體係利用式X之中間頭孢烯之相應E異構體製備。具有Z組態、不含相應E異構體的式I之異構體係利用式X之中間頭孢烯之相應Z異構體製備。在特定實施例中，採用式XI之胺之HBr鹽。應瞭解，可採用各種胺鹽。流程1之化合物之變數係如式I、IA、IIA或其任何實施例之描述中之定義。流程中之式II化合物展示為胺鹽(在R1 及R2 基團處視情況進行保護)。流程1中之式IIA說明呈胺鹽之未受保護之化合物。當式I之R2 為或含有羧酸根(-COO- )時，化合物可為兩性離子性(如流程1中式IIB中所例示)。
視R1 及R2 基團之性質及與頭孢烯中間物反應之胺而定，式X化合物中的此等基團之可能反應性部分可受保護，免於歷經與式XI化合物之非所需反應。可存在於起始物質中之保護基可如本文之實例中所示或如此項技術中理解，藉由已知方法移除。
流程2說明式X之中間化合物之合成。式XII之7-醯胺基(其視情況受保護)之羧酸前驅體轉化為醯氯XIII。醯氯與7-胺基化合物XIV反應以形成中間物X。流程2中之變數如式I、IA及其任何實施例中所定義。PR1 及PR2 表示視情況受保護之R1 及R2 基團，其中R1 及R2 如式I、IA或其任何實施例中所定義。
流程3說明R1 基團為經取代之肟的式X之更特定中間物之例示性合成。X之前驅體及化合物X本身視情況使用羧基、羥基或胺保護基保護。一般熟習此項技術者很容易選擇可用於合成本文式I化合物之適當保護基。流程3中之變數如式I中所定義。PR1 及PR2 表示視情況受保護之R1 及R2 基團。
例示性R1 基團包括彼等式R1-1、R1-2及R1-3者。
本發明之青黴烯可依據此項技術中已知關於各種青黴烯環之合成法及依據本文所提供之合成方法製備。舉例而言，美國專利4,465,632、4,689,292、4,729,993、4,978659、5,334,590、5,342,933、5,350,746、5,382,575、6,677,331、6,825,187、7,468,364、7,632,828、8318,716、9,145,425及9,937,151係關於碳青黴烯化合物之合成。其中之方法可鑒於本文之描述及此項技術中關於本文之碳青黴烯之合成已知的內容常規地調整。美國專利4,218,459、4,298 741、4,347,355、5,055,463、5,138,050及5,395,931係關於具有6-醯胺基之碳青黴烯化合物之合成。其中之方法可鑒於本文之描述及此項技術中關於本文之碳青黴烯之合成已知的內容常規地調整。美國專利5,036,063、5,116,832、5,703,068及6,271,222係關於青黴烯化合物，其中式I中之Z為-S-。其中之方法可鑒於本文之描述及此項技術中關於本文之碳青黴烯之合成已知的內容常規地調整。
式I之本發明化合物及可用於其合成的各種頭孢烯及青黴烯中間物可由一般熟習此項技術者鑒於本文之描述及所提供之特定實例或藉由選擇起始胺(或胺鹽)及使用如所描述之頭孢烯中間物藉由常規修改該等方法常規地製備。
美國專利4,840,945、5,036,034、7,129,232及美國公開申請案20050043531提供合成頭孢菌素化合物之額外方法且尤其提供可用醯胺基之實例。此等參考文獻中之每一者關於該等描述以全文引用的方式併入本文中。


胺鹽XI係由相應胺藉由此項技術中所熟知且在本文之實例中例示的方法製備。胺具有兒茶酚部分，亦即具有一對鄰二醇之苯環。兒茶酚部分基團鍵結至胺。當胺為雜環基胺時，雜環可與兒茶酚之苯環稠合。可用於合成本發明化合物之例示性胺及其鹽展示於本文之流程及實例中的流程4A-4C中及別處，其中變數如式I及IA及其任何實施例中所定義。在一些情況下，胺及其鹽為市售的，此項技術中已知的，或可藉由此項技術中熟知的方法製備。用於製備胺及其鹽之例示性方法提供於實例中。
應瞭解，本發明化合物可使用本文例示之方法或藉由經適當選擇起始物質常規調整該等方法而製備。本文例示之方法可用於製備各種頭孢烯化合物，包括頭胞菌素、頭黴素及其類似物。具有各種R1 基團之化合物可由已知前驅體(諸如流程5A-5D中所說明之羧酸前驅體)藉由已知方法製備。具有各種R2 基團之化合物可由已知前驅體藉由已知方法製備。本文所提供之方法可鑒於此項技術中熟知的用於此等化合物之合成方法常規地適於合成青黴烯、碳青黴烯及氧青黴烯。
流程4A：用於合成式I化合物之例示性胺/銨鹽起始物質

流程4B：用於合成式I化合物之例示性胺/銨鹽起始物質

流程4C：用於合成式I化合物之例示性胺/銨鹽起始物質

流程5A：例示性R1 前驅體羧酸：


流程5B：例示性R1前驅體羧酸：




流程5C：例示性R1前驅體羧酸：




流程5D：例示性R1前驅體羧酸：




更特定言之，流程6說明本文之某些化合物之合成。在流程6中，R4 -R6 、R11 及R12 如式I、IA及其任何實施例中所定義。在化合物X10及X11中，R30 -R32 獨立地選自氫、鹵素、羧基及其酯、C1-C3烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之苯基、烷基、羥基、硝基、氰基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、-CORD ，其中RD 為氫或C1-C3烷基。在化合物X12 -X15 中，R30 -R35 在存在時獨立地選自氫、鹵素、羥基、羧基及其酯、C1-C3烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、羥基、硝基、氰基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、-CORD ，其中RD 為氫或C1-C3烷基。在實施例中，苯基、苯甲基及苯基烷基之視情況存在之取代包括經一或多個羥基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、及羧基其或酯之取代。在替代性實施例中，R30 -R32 中之任兩個相鄰者一起形成5或6員碳環或雜環系環，該環為飽和、部分不飽和或芳族。反應A-D說明6,7-二醇，相應5,6-二醇及7,8-二醇可藉由類似方法經適當選擇起始胺鹽製備。反應E及F說明5,6-二醇，相應4,5-二醇及6,7-二醇可藉由類似方法經適當選擇起始胺鹽製備。特別適用的胺鹽為R11 及R12 獨立地為氫或氯離子之彼等。流程6中之胺鹽說明為HBr鹽。一般熟習此項技術者應瞭解，與其他陰離子之胺鹽(例如，HCl鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽)可用於本文之合成方法中。
流程6：合成例示性式I及式II之化合物
A：視情況經取代之異喹啉-6,7-二醇之胺鹽(X10)

B：視情況經取代之喹諾酮-6,7-二醇之胺鹽(X11)

C:視情況經取代之四氫異喹啉-6,7-二醇之胺鹽(X12)

D：視情況經取代之四氫喹啉-6,7-二醇之胺鹽(X13)

E：視情況經取代之異吲哚啉-5,6-二醇之胺鹽(X14)

流程6 (續)
F：視情況經取代之吲哚啉-5,6-二醇之胺鹽(X15)
在實施例中，本發明提供至少可用於合成本文之式I之頭孢烯的化合物之式XXX之中間物：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
T為-S-、-SO-、-SO2 -、-CH2 -或-O-，
Z為Cl、Br或I，其中-CH2 -Z基團在苯環中之任何碳處經取代；
R1 及R2 如關於式I或IA或其任何實施例所定義，其中PR1 及PR2 指示R1 及R2 基團中之可能反應性官能基視執行各種合成的需要而視情況受保護。更特定言之，在R1 及R2 基團中，一或多個NH2 基團、OH基團、基團或COOH基團可受保護。在特定實施例中，Z為Cl。在特定實施例中，R1 係選自流程5A-5D中所說明之R1 COOH基團之彼等。在特定實施例中，PR2 為羧酸酯之保護基。備受關注的為作為E異構體、不含Z異構體的或作為Z異構體、不含E異構體的彼等式XXX化合物。在式XXX之特定實施例中，T為-S-。
在更特定實施例中，本發明提供至少可用於合成本文之式I之頭胞菌素的化合物之式XXXI之中間物：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
Z為Cl、Br或I，
R1 及R2 如關於式I或IA或其任何實施例所定義，其中PR1 及PR2 指示R1 及R2 基團中之可能反應性官能基視執行各種合成的需要而視情況受保護。更特定言之，在R1 及R2 基團中，一或多個NH2 基團、OH基團、SH基團或COOH基團可受保護。在特定實施例中，Z為Cl。在特定實施例中，R1 係選自流程5A-5D中所說明之R1 COOH基團之彼等。在特定實施例中，PR2 為羧酸酯之保護基。備受關注的為作為E異構體、不含Z異構體的或作為Z異構體、不含E異構體的彼等式XXXI化合物。
在實施例中，本發明提供至少可用於合成本文之式I之青黴烯的化合物之式XXXII之中間物：

或其鹽或溶劑合物，
其中：
U為-S-、-CHR17 -或-O-，
Z為Cl、Br或I，其中-CH2 -Z基團在苯環中之任何碳處經取代；
R、R3 及R2 如關於式I、IA、VA或其任何實施例所定義，其中PR、PR2 及PR3 表示R、R2 及R3 基團中之可能反應性官能基視執行各種合成的需要而視情況受保護。更特定言之，在R、R2 及R3 基團中，一或多個NH2 基團、OH基團、SH基團或COOH基團可受保護。在特定實施例中，Z為Cl。在特定實施例中，R係選自流程5A-5D中所說明之R1 COOH基團之彼等。在特定實施例中，PR2 為羧酸酯之保護基。備受關注的為作為E異構體、不含Z異構體的或作為Z異構體、不含E異構體的彼等式XXXII化合物。在式XXXII之特定實施例中，T為-CHR17 -，其中R17 為氫或甲基。在一特定實施例中，-CH2 -Z基團在苯環中相對於雙鍵之鍵的對位之位處經取代。
流程7說明含有M變數的本文之式中之每一者的例示性M基團。
在流程7之各M部分中：
RC 表示指定環位置處之氫或取代基、或任何可能環位置處之氫或一或多個取代基，其中非氫取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷胺基、C1-C6烷氧基、硝基、CN、OH、鹵素、胺基及經鄰二醇基(於相鄰環位置上)取代且視情況經一或兩個獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基的額外R11 或R12 取代之苯環；
RN 為氫或C1-C3烷基；
R8 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基；
a為0或1以指示L1 或L2 基團之存在或不存在，當L1 或L2 基團不存在時，單鍵鍵聯指定環；
L1 係選自-(CH2 )p-，其中p為1-3，
-CO-NRN -、-NRN -CO-、-CH2 -CO-CH2 -、-CH2 -CO-NRN -及-NRN -CO-CH2 -，其中RN 為氫或C1-C3烷基；且
L2 係選自-(CH2 )p-，其中p為1-3，
-CO-NRN -、-NRN -CO- 、-CH2 -CO-CH2 -、-CH2 -CO-NRN -或-NRN -CO-CH2 -、-CO-NRN -CH2 -CO-NRN -及-CO-NRN -CH2 -CH2 -NRN -，其中RN 為氫或C1-C3烷基。
在流程7之M部分之實施例中，部分中之各RN 為氫。在流程7之M部分之實施例中，不在L1或L2中之各RN 獨立地為氫或甲基。在流程7之M部分之實施例中，在環氮上之各RN 為氫。在流程7之M部分之實施例中，a為0，且L1 不存在。在流程7之M部分之實施例中，a為0，且L2 不存在。在流程7之M部分之實施例中，a為1，且L1 存在。在流程7之M部分之實施例中，a為1，且L2 存在。在流程7之M部分之實施例中，各RC 為氫。在流程7之M部分之實施例中，各RC 獨立地為氫或甲基。在流程7之M部分之實施例中，RC 在所有環位置處均表示氫。在流程7之M部分之實施例中，RC 表示一或兩個非氫取代基且在所有剩餘環位置處表示氫。在流程7之M部分之實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為OH。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為甲基。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為鹵素。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為氯。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為硝基。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為攜有鄰二醇之苯環。在特定實施例中，RC 表示於指定環上經單一非氫取代基之取代，該取代基為攜有鄰二醇之苯環，及一或兩個選自甲基或氯之額外取代基。
在流程7之M部分之特定實施例中，R8 為具有1-4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在流程7之M部分之特定實施例中，R8 為具有1-3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在流程7之M部分之特定實施例中，R8 為環烷基。在流程7之M部分之特定實施例中，R11 及R12 均為氫。在流程7之M部分之特定實施例中，R11 及R12 為鹵素或氫。在流程7之M部分之特定實施例中，R11 及R12 均為鹵素。在流程7之M部分之特定實施例中，R11 均為氯。在流程7之M部分之特定實施例中，R11 及R12 為氯或氫。在流程7之各M部分之特定實施例中，R11 及R12 為氫或甲基。
在M30及M31之特定實施例中，L1 存在且係選自：-CH2 -、-CO-NH-或-NH-CO-。在M30及M31之特定實施例中，L1 不存在。在M32及M33之特定實施例中，L2 存在且為-(CH2 )p- (其中p為1或2)、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2 -CO-CH2 -、-CH2 -CO-NH-或-NH-CO-CH2 -。在M32及M33之特定實施例中，L2 不存在。在M32之特定實施例中，各RN 為氫或甲基。在M34、M35或M36之特定實施例中，各RC 為氫。在M1、M4、M6、M10、M14、M15、M16、M17、M20、m21、M23、M30或M31之特定實施例中，RC 表示指定環經單一非氫取代基之取代或僅一個指定RC 為非氫取代基。在M1、M4、M6、M10、M14、M15、M16、M17、M20、M21、M23、M30或M31之特定實施例中，RC 表示指定環經單一非氫取代基之取代或僅一個指定RC 為非氫取代基，其中取代基為OH、鹵素、硝基或甲基。
流程8說明如本文所描述的展現抗菌活性之多種本發明化合物。流程8中之化合物展示為具有帶正電氮且未說明特定鹽。此等化合物可呈兩性離子形式或可呈與適當陰離子之銨陽離子形式，該陰離子諸如鹵離子(例如，Cl- 、Br- 或I- )；有機陰離子，諸如硫酸根、硫酸氫根、乙酸根或三氟乙酸根；或任何醫藥學上可接受之陰離子，諸如本文所描述。
流程7：例示性M基團



流程7 (第2頁)



流程7 (第3頁)



流程7 (第4頁)



流程8：例示性式I化合物



流程8 (第2頁)



流程8 (第3頁)



流程8 (第4頁)



流程8 (第5頁)



流程8 (第6頁)



流程8 (第7頁)



流程8 (第8頁)



流程8 (第9頁)



流程8 (第10頁)



流程8 (第11頁)



流程8 (第12頁)



流程8 (第13頁)



流程8 (第14頁)



流程8 (第15頁)



流程8 (第16頁)



流程8 (第17頁)



流程8 (第18頁)



流程8 (第19頁)



流程8 (第20頁)



流程8 (第21頁)



流程8 (第22頁)

既定基團中之碳數在本文係使用術語CX-CY指定，其中X及Y為代表參考基團中的最低碳數及最高碳數之整數，如在C1-C4烷基中，其係指具有1-4個碳原子之烷基。在本發明之多個式中，參考既定專利或公開之美國專利申請案中的變數之定義。在此等情況下，來自所列專利文件之變數定義適用。在其他情況下，式變數在本說明書中具體定義，且該等變數之定義在本文中定義或利用此項技術中既定化學部分或基團之最廣泛定義。
單獨或組合之術語烷基(alkyl/alkyl group)係指直鏈或分支鏈飽和烴之單價基團。烷基包括直鏈及分支鏈烷基。除非另外指示，否則烷基具有1-12個碳原子(C1-C12烷基)，且較佳為含有1-6個碳原子之彼等(C1-C6烷基)，且更佳為含有1-4個碳原子之彼等(C1-C4烷基)及含有1-3個碳原子之彼等(C1-C3烷基)。除非另外指示，否則烷基視情況經一或多個如本文所描述之非氫取代基取代。然而，本文指定之任何烷基可未經取代。具有一定碳原子範圍之烷基之指定包括具有該碳原子數之所有異構體。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、分支鏈戊基、正己基、分支鏈己基，其均視情況經取代。經取代之烷基包括完全鹵化或半鹵化之烷基，諸如一或多個氫由一或多個氟原子、氯原子、溴原子及/或碘原子置換之烷基。經取代之烷基包括完全氟化或半氟化之烷基。
術語烷氧基係指-O-烷基，其中烷基如上文所定義。烷氧基包括尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基視情況經取代。
單獨或組合之術語環烷基意謂含有至少一個碳環之烷基。此等基團可為單環、雙環或三環的。除非另外指示，否則環烷基含有3至12個碳，且碳環含有3-10個碳且更佳3-7個碳原子。該等環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基視情況經取代。
單獨或組合之術語烯基係指含有一或多個雙鍵及規定碳原子數、或在不規定數目時較佳2-10個碳原子、更佳2-6個碳原子以及2-4個碳原子之直鏈或分支鏈單、二或多不飽和脂族烴基。除非具體陳述，否則包括具有既定碳原子數之所有異構體。烯基之實例包括但不限於乙烯基、E-及Z-丙烯基、異丙烯基、E-及Z-丁烯基、E-及Z-異丁烯基、E-及Z-戊烯基、E-及Z-己烯基、E,E-、E,Z-、Z,E-及Z,Z-己二烯基。烯基視情況經取代。
術語烯氧基係指-O-烯基，其中烯基如上文所定義。烯氧基視情況經取代。
術語環烯基意謂含有至少一個碳環及至少一個雙鍵之烷基。此等基團可為單環、雙環或三環的。除非另外指示，否則環烯基含有3至12個碳，且碳環含有3-10個碳且更佳3-7個碳原子。該等環烯基之實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。環烯基視情況經取代。
單獨或組合之術語炔基係指含有一或多個參鍵及規定碳原子數、或在不規定數目時較佳2-10個碳原子、更佳2-6個碳原子以及2-4個碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴基。特定炔基含有一個參鍵或兩個參鍵。除非具體陳述，否則包括具有既定碳原子數之所有異構體。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。炔基視情況經取代。術語炔氧基係指-O-炔基，其中炔基如上文所定義。炔氧基視情況經取代。
醯基為R'-CO-基團，其中R'通常為氫、烷基、烯基或炔基、芳基、雜環基或雜芳基，如本文所描述。在特定實施例中，R'為經取代之亞甲基。在特定實施例中，醯基具有1-20、1-12或1-6個碳原子及視情況1-3個雜原子、視情況一個雙鍵或一個參鍵。在特定實施例中，R為C1-C6烷基、烯基、環狀組態或其組合，經由羰基官能基連接至母結構。實例包括乙醯基、苯甲醯基、丙醯基、異丁醯基或草醯基。醯基之R'基團如本文所描述視情況經取代。當R'為氫時，該基團為甲醯基。乙醯基為CH3 -CO-基團。另一例示性醯基為苯甲氧基。
醯胺基為R'-CO-NH-基團，其中R'如上文關於醯基所定義。多種醯胺基在此項技術中已知為適用於頭孢烯及青黴烯抗生素。
胺基為-NH2 。烷胺基為-NHR'，其中R'為烷基，較佳其為C1-C4烷基或C1-C3烷基。二烷胺基為-NR'2 ，其中R'為烷基，較佳其為C1-C4烷基或C1-C3烷基。胺基、烷胺基及二烷胺基可例如藉由鍵結另一烷基而質子化或四級銨化，產生帶正電胺基、烷胺基、二烷胺基、三烷胺基或四級胺基。本文之某些化合物具有環狀胺基，其中氮在環中。否則，環可僅含有碳環原子，或環可含有另一雜原子，諸如O、N或S。環可為飽和(不含雙鍵)、部分不飽和或完全不飽和。環中之氮可具有形式-NH-或=N-或為芳環(例如，諸如吡啶)之環成員。如本文之式中所說明，環N可(經C1-C4烷基)質子化或烷基化以形成帶正電環胺基。
單獨或組合之術語「芳基」係指含有規定碳原子數之碳環芳族基(諸如苯基或萘基)。若不規定，則芳基含有6-15個碳原子、較佳6-10個碳原子，且尤其含有6-10個環碳。除非另外陳述，否則芳基視情況經尤其一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、硝基、鹵素(例如氯)、胺基、烷胺基、二烷胺基、羧酸酯及羥基。在特定實施例中，芳基為視情況經取代之苯基。芳基可含有稠合之兩個環(萘基)或藉由C-C鍵鍵結在一起之兩個環(聯苯)。芳基之實例包括尤其苯基、對甲苯基、4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、茚滿基、薁基、茀基及蒽基。
單獨或組合之術語芳基烷基係指經如上文所定義之芳基取代的如上文所描述之烷基。在特定實施例中，芳基為視情況經取代之苯基、萘基或聯苯基。在特定實施例中，芳基烷基為苯烷基。特定苯烷基為苯甲基及苯乙基。
術語雜環基或雜環係指具有具規定環原子數之環之單價基團，其中環原子包括一或多個雜原子(N、O、S)或雜原子基團(例如，-NH-或-N(烷基)-)。更特定言之，該術語包括具有穩定3-7員單環雜環系環或8-11員雙環雜環系環之基團。環可為飽和、或部分或完全不飽和，且可視情況在為單環時苯并稠合，且除非另外陳述，否則視情況於一或多個碳原子上經鹵素、烷基、烷氧基、側氧基(=O)取代或於二級氮原子上經烷基、苯基或苯基烷基取代。多種雜環基例示於本說明書中。各雜環由一或多個碳原子及一至四個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子及其氧化形式組成。雜環包括5-7員單環雜環及8-10員雙環雜環。
術語雜芳基係指具有至少一個芳環之基團，其中環含有至少一個如上文所定義之雜原子或雜原子基團。更特定言之，該術語係指穩定5-6員單環或8-11員雙環芳族雜環，其中雜環如上文所定義。該等基團之非限制性實例包括咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喏啉基(quinoxolyl)、哌喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃基、噻嗎啉基碸、噁唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、側氧基哌啶基、側氧基吡咯啶基、側氧基氮呯基、氮呯基、異噁唑基、異噻唑基、呋呫基、噻唑基、噻二唑基及氧硫雜環戊烯基。
碳環基為具有一或多個飽和或不飽和碳環之基團。碳環基例如含有一或兩個雙鍵。碳環中之一或多個碳可為-CO-基團。碳環基包括具有3-12個碳原子且視情況用-CO-基團置換1或2個碳原子且視情況具有1、2或3個雙鍵之彼等。碳環基包括具有5-6個環碳之彼等。碳環基可含有一或多個環，其中之每一者為飽和或不飽和。碳環基包括雙環及三環基。較佳之碳環基具有單一5或6員環。碳環基如本文所描述視情況經取代。特定言之，碳環基可經一或多個烷基取代。碳環基包括尤其環烷基及環烯基。
在某些本發明化合物中，烷基中或環上之相鄰碳上經取代之兩個變數可視情況與其所鍵結之原子(典型地碳或氮)一起形成碳環或雜環系環。在實施例中，環可為5員環或6員環且可含有0、1、2或3個雜原子。該等環之較佳雜原子為氮、氧及硫。該等環視情況經例如一或多個鹵素、羥基、C1-C3烷基、或羧酸酯或其酯取代，或於環中含有側氧基(-CO-)。在一實施例中，該等環未經取代。該等環可為不飽和(亦即，不含有雙或參鍵)、部分不飽和(亦即，含有一或兩個雙鍵)或可為芳族(如此項技術中所理解)。
苯乙烯基基團或部分為乙烯基鍵結至苯環之基團或部分。基團或部分可於苯環上或最通常於乙烯基部分上經一或多個非氫取代基取代。在本文之式中，苯乙烯基可呈具有下式之E或Z組態(或E/Z組態之混合物)：
E組態Z組態，
R4 -R7 為如本文所定義的視情況存在之取代基。該等式說明在苯環之對位處鍵結至其他基團。乙烯基可以交叉雙鍵形式書寫以指示雙鍵為E及Z組態之混合物。本文之化合物可為在苯乙烯基處具有E或Z組態之異構體混合物。E及Z異構體之混合物可含有大致等量之E及Z異構體或可含有過量E或Z異構體。既定混合物中E及Z異構體之量可容易藉由標準分析技術，諸如核磁共振(NMR)方法確定。為不含另一異構體之既定異構體(E或Z)的化合物含有小於2重量%之另一異構體。為不含另一異構體之既定異構體(E或Z)的化合物較佳含有小於1重量%之另一異構體。為不含另一異構體之既定異構體(E或Z)的化合物更佳含有小於0.5重量%之另一異構體。在此項技術中應瞭解，當需要利用為既定E或Z異構體之化合物或中間物時，可能亦需要最小化存在之另一異構體之量。然而，亦應理解，較小(即使可偵測)水準之可能存在的另一異構體可能對所需異構體之效用無害。
術語「頭孢烯」通常係指以下環系統：

其中環原子如所指示編號，且T為-S-、-SO-、-SO2 -、-CHR17 -或-O-。此編號在通篇用於標記環取代基。一般熟習此項技術者應瞭解，不同環編號慣例可用於此項技術中。
術語「青黴烯」通常係指以下環系統：

其中環原子如所指示編號，且U為-S-、-CHR17 -或-O-。此編號在通篇用於標記環取代基。一般熟習此項技術者應瞭解，不同環編號慣例可用於此項技術中。應注意，術語青黴烯在本文一般地使用。術語青黴烯在此項技術中亦用於指U為-S-的此環系統之化合物。
本發明化合物中之某些基團視情況受保護，例如羥基、羧酸酯及胺基。保護該等基團之方法為此項技術中已知且通常在合成期間採用，同樣如此項技術中已知。T.W. Green等人 (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis (Wiley Interscience)提供保護基之類型及其用途之概述。此參考文獻關於保護基之類型及保護及脫除保護基之方法的描述以引用的方式併入本文中。舉例而言，本發明化合物可含有受保護羥基或受保護羧基。例示性羥基保護基包括烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基，在羥基處形成醚)、C1-C3烷基或C2-C6烯基或芳基烷基或矽烷基(同樣形成醚)、或-CO-烷基或-CO-芳基烷基(形成酯)。特定羥基保護基包括尤其-COCH3 、-CO-第三丁基、-CO-苯基(在苯環處視情況經取代)、-CO-苯甲基(在苯環處視情況經取代)、視情況經取代之苯甲基、烯丙基、矽烷基(三烷基矽烷基、二芳基烷基矽烷基、芳基二烷基矽烷基，例如，三甲基矽烷基、二苯基甲基矽氧烷、苯基二甲基矽烷基，及其類似物)。羥基亦可藉由形成縮醛受保護。羧酸酯基可以酯形式受保護。
羧酸酯(-CO2 -E)包括如下彼等：其中E為視情況經取代之C1-C6或C1-C3烷基(視情況存在之取代包括尤其經一或多個鹵素之取代)、視情況經取代之苯基或苯烷基(其中取代包括尤其經一或多個鹵素或硝基之環取代)。羧酸酯進一步包括如下彼等：其中E為烷氧基烷基，更特定言之，其中烷氧基及烷基為C1-C6或C1-C3烷氧基及C1-C6或C1-C3烷基，例如，甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基及其類似物。
某些本發明化合物可含有一或多個立體對稱中心，產生可能的立體異構體。應理解，對於任何該本發明化合物，所有個別立體異構體、任何非對映異構體及其所有混合物均包括於如所主張之化合物中。對於任何該化合物，化合物可為立體異構體之外消旋混合物或可為含有過量一種立體異構體且因此光學活性的混合物。
術語苯乙烯基亞甲基係指以下部分：

該式同樣說明在苯環之對位處鍵結至其他基團。該式指示E或Z或E/Z組態之混合物。在本發明化合物中，苯乙烯基亞甲基部分基團鍵結於頭孢烯或青黴烯環與良好脫離基之間。
本文之式中的R1 -CO-NH-為醯胺基。一般而言，R1 -CO-NH-可為此項技術中已知為與頭孢烯抗生素相容的任何醫藥學上可接受之該基團。可用R1 基團之多個實例提供於本說明書中。其他可用R1 基團為此項技術中已知。在特定實施例中，可用R1 基團為經取代之亞甲基。在其他實施例中，可用R1 基團為經取代之肟。在其他特定實施例中，可用R1 基團為經取代之乙烯基醚基。
本文之基團視情況經取代。最一般而言，烷基、烯基及芳基、雜芳基及雜環基視情況經例如一或多個側氧基、硫酮基、鹵素、硝基、氰基、氰酸酯、疊氮基、硫氰基、異氰基、異硫氰基、巰基、羥基、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、芳基、芳氧基、胺基(-NH2 )、雜芳基、雜芳氧基、碳環基、碳環氧基、雜環基、雜環氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、硫雜芳基、硫雜芳基、硫碳環基、硫雜環基、-COR'、-COH、-OCOR'、-OCOH、-CO-OR'、-CO-OH、-CO-O-CO-R'、-CON(R')2 、-CONHR'、-CONH2 、-NR-COR'、- NHCOR'、-NHR'、-N(R')2 、-O-SO2 -R'、-SO2 -R'、-SO2 -NHR'、-SO2 -N(R'')2 、-NR-SO2 -R'、-NH-SO2 -R'、-NR'CO-N(R')2 、-NH-CO-NHR'、-O-PO(OR')2 、-O-PO(OR')(N(R')2 )、-O-PO(N(R')2 )2 取代，其中各R'獨立地為有機基團，且更特定言之，為烷基、環烷基、烯基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基，或同一取代基內之兩個R'可一起形成具有3至10個環原子之碳環(僅含有碳環成員)或雜環系環。非氫取代基之有機基團繼而視情況經一或多個鹵素、硝基、氰基、異氰基、異硫氰基、羥基、巰基、鹵烷基、羥基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、芳基烷基、未經取代之烷基、未經取代之烯基、未經取代之炔基、烷基烯基、烷基炔基、鹵芳基、羥基芳基、烷基芳基、未經取代之芳基、未經取代之羧基、經鹵基取代之碳環、經羥基取代之碳環、經烷基取代之碳環、未經取代之雜環、未經取代之雜芳基、經烷基取代之雜芳基、或經烷基取代之雜環取代。在特定實施例中，非氫取代基之有機基團並未進一步經取代。在特定實施例中，取代基之R'基團獨立地選自烷基、鹵烷基、苯基、苯甲基及經鹵基取代之苯基及苯甲基。在特定實施例中，非氫取代基具有1-10個碳原子、1-7個碳原子、1-5個碳原子或1-3個碳原子。在特定實施例中，非氫取代基具有1-10個雜原子、1-6個雜原子、1-4個雜原子、或1、2或3個雜原子。雜原子較佳為O、N或S。在特定實施例中，取代基包括具有含有1、2或3個選自N、O或S之雜原子之單一5或6員環且其中一或多個環碳或氮視情況經C1-C3烷基取代的雜環基。
在特定實施例中，視情況存在之取代為經1、2、3、4或5個非氫取代基之取代。在特定實施例中，視情況存在之取代為經1或2個非氫取代基之取代。在特定實施例中，視情況存在之取代為經1個非氫取代基之取代。在特定實施例中，視情況存在之取代為經一或多個鹵素、羥基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、未經取代之C1-C6烷基、或未經取代之芳基之取代。術語側氧基係指碳原子經=O之取代，例如以形成-CO- (羰基)。
在特定實施例中，苯基環之視情況存在之取代包括經一或多個鹵素、一或多個羥基、一或多個C1-C3烷基、一或多個C1-C3烷氧基、一或多個硝基、或一或多個氰基之取代。在特定實施例中，苯基環之視情況存在之取代包括經一或多個鹵素、一或多個羥基、一或多個C1-C3烷基、或一或多個C1-C3烷氧基之取代。在特定實施例中，苯基環之視情況存在之取代包括經一或多個鹵素、一或多個羥基、或一或多個C1-C3烷基之取代。在特定實施例中，苯基環之視情況存在之取代包括經一個鹵素、一個羥基、一個C1-C3烷基、一個C1-C3烷氧基、一個硝基、及/或一個氰基之取代。
關於以上含有一或多個取代基之基團中之任一者，應理解，該等基團不含有任何在空間上不切實際及/或在合成上不可行的取代或取代模式。另外，本發明化合物包括由此等化合物之取代產生的所有立體化學異構體。
本發明提供治療或預防細菌感染及與其相關之症狀及病症的方法。本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之一或多種本發明之化合物及/或鹽及/或溶劑合物；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。本發明化合物在治療對一或多種β-內醯胺抗生素展現抗性之細菌、尤其對一或多種頭胞菌素展現抗性之細菌、且尤其對碳青黴烯展現抗性之細菌的感染中具有特定用途。本發明化合物在治療產生一或多種ESBL之細菌的感染中具有特定用途。本發明化合物對一或多種ESBL展現抗性。本發明化合物在治療產生一或多種ESBL之細菌的感染中具有特定用途。本發明化合物在治療革蘭氏陰性細菌之感染中具有特定用途。本發明化合物在治療假單胞菌屬菌株且尤其綠膿假單胞菌之菌株的感染中具有特定用途。
本發明之化合物、其鹽及溶劑合物可用於製備用於治療及預防細菌感染及與其相關之症狀及病症的藥劑。本發明之化合物、其鹽及溶劑合物尤其可用於製備用於治療及預防產生一或多種ESBL之細菌之細菌感染及與其相關之症狀及病症的藥劑。
術語「醫藥學上有效量」係指藉由投與單一式I-III之化合物或其鹽或溶劑合物或與其他藥劑之組合有效治療患者(人類或其他哺乳動物)之細菌感染或其症狀或併發症的量。既定化合物當以唯一的活性成分形式投與時之醫藥學上有效量可與其當與其他活性成分一起投與時之醫藥學上有效量不同。應瞭解，化合物之醫藥學上有效量可與同一化合物之鹽之醫藥學上有效量不同。治療包括緩解患者之特定病症之症狀或可量測改良與特定病症相關之參數。治療包括治療以預防細菌感染及延遲感染之進展。術語「預防有效量」係指本發明之化合物或鹽有效預防患者的細菌感染之量。本發明化合物可用於治療感染各種細菌(其包括不同細菌之組合的感染)之個體以便對此等個體進行預防。在此項技術中應瞭解，處於細菌感染風險下之個體可利用本發明之化合物或鹽中之一或多者治療以預防或延遲感染。
如本文所用，術語「患者」係指任何動物，且更特定言之，係指哺乳動物，包括人類。
本發明化合物可含有可呈鹽形式之化學基團(酸性或鹼性基團)。例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如用乙酸或三鹵乙酸(例如三氟乙酸)形成之彼等鹽)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(用氫氯酸形成)、氫溴酸鹽(用溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽(用順丁烯二酸形成)、甲磺酸鹽(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如用硫酸形成之彼等鹽)、硫酸氫鹽、磺酸鹽(諸如本文提及之彼等鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(諸如甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽及其類似鹽。
例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)(諸如苄星(benzathine)、二環己基胺、海卓胺[用N,N-雙(脫氫-松香基)乙二胺形成]、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、第三丁基胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似物)之鹽。鹼性含氮基團可用諸如以下試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苯甲基及苯乙基溴化物)及其他試劑。
本發明化合物可呈兩性離子形式。
本發明之鹽包括「醫藥學上可接受之鹽」，其係指保持游離鹼或游離酸之生物有效性及性質且不會在生物學上或以其他方式不合需要的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包含醫藥學上可接受之陰離子及/或陽離子。
本發明化合物可以包括以下非限制性實例的醫藥學上可接受之鹽形式投與：鹼金屬鹽，諸如鋰、鉀及鈉之鹽；鹼土金屬鹽，諸如鋇、鈣及鎂之鹽；過渡金屬鹽，諸如鋅之鹽；及其他金屬鹽，諸如鋁之鹽、磷酸氫鈉及磷酸二鈉；硝酸鹽、硼酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽；無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽及硫酸鹽；有機酸之鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽及反丁烯二酸鹽；胺鹽，諸如N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、氨、二乙醇胺及其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、l-對氯苯甲基-2-吡咯啶-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷胺、哌嗪及參(羥基甲基)胺基甲烷之鹽。
在特定實施例中，具有本文之任何式之化合物為如下鹽：其中鹽之陰離子係選自鹵離子(更特定言之氯離子或溴離子)、乙酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、硫酸根、硫酸氫根、丁二酸根、磷酸根、草酸根、硝酸根、甲磺酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根及檸檬酸根。在更特定實施例中，具有本文之任何式之化合物為氯離子、溴離子、硫酸根、硫酸氫根或乙酸根之鹽。
在特定實施例中，本發明化合物為本文之化合物之水合物，且更特定言之，為本文之化合物的鹽之水合物。
本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可衍生自無機酸或有機酸或可衍生自無機或有機鹼，如此項技術中已知。可用於鹽形成之鹼性胺基酸包括精胺酸、離胺酸及鳥胺酸。可用於鹽形成之酸性胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之酯形式投與，該等酯包括尤其酸性基團(包括但不限於羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸及酉朋酸)之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基酯。
一般熟習此項技術者應瞭解，許多有機化合物(包括鹽)可與溶劑形成複合物，該等有機化合物在該等溶劑中反應或自該等溶劑中沈澱或結晶。此等複合物稱為「溶劑合物」。舉例而言，與水之複合物稱為「水合物」。本發明之頭孢烯化合物之溶劑合物、且更尤其水合物在本發明之範疇內。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物為本發明化合物與一或多個溶劑或水分子，或1至約100個、或1至約10個、或一至約2、3或4個溶劑或水分子之複合物。
呈醫藥組合物或劑型形式的本發明之化合物及鹽可藉由適於所治療患者及適於所需治療或預防之任何已知途徑投與。特定言之，投與可為以例如粒劑、粉劑、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液形式，藉由將此等有效組分個別或同時與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑、稀釋劑或其類似物混合而經口或非經口進行。
用於經口投與之固體調配物可包含單獨或與其他活性成分適當組合的本發明之化合物或其鹽或溶劑合物中之一或多者。固體調配物可呈粉劑、粒劑、錠劑、丸劑及膠囊形式。在此等情況下，本發明之化合物可與至少一種添加劑混合，該至少一種添加劑例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、聚葡萄糖、澱粉、瓊脂、海藻酸鹽、甲殼素、聚葡萄胺糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。此等調配物可如在習知情況下，含有其他添加劑，例如非活性稀釋劑；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯或山梨酸；抗氧化劑，諸如抗壞血酸、生育酚或半胱胺酸；崩解劑；黏合劑；增稠劑；緩衝劑；甜味劑；增味劑；及/或芳香劑。錠劑及丸劑亦可用腸溶包衣來製備。標準調配方法可應用於製備本發明之化合物及鹽之調配物。
非經口投與包括皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹膜內注射或滴注。可注射製劑(例如無菌可注射水性懸浮液或油性懸浮液)可藉由已知方法製備。
本發明之醫藥組合物可如此項技術中已知調配用於藉由吸入投與，諸如呈鼻用氣霧劑或鼻用噴霧、乾粉噴霧或用於吸入之溶液或懸浮液形式，且可以溶液或懸浮液形式於生理食鹽水或其他適合載劑、及苯甲醇或其他適合防腐劑、吸收促進劑、碳氟化合物、或增溶或分散劑中製備。
經直腸栓劑可藉由將藥物與適合媒劑(例如可可脂及聚乙二醇)混合而製備，其在常溫下呈固態、在腸管中之溫度下呈液態且熔融以釋放藥物。
用於經口投與之液體製劑之實例包括醫藥學上可接受之乳液、糖漿、酏劑、懸浮液及溶液，其可含有非活性稀釋劑，例如醫藥學上可接受之水。
本文之醫藥組合物可調配用於以適合軟膏局部投與，該軟膏含有本發明之化合物或鹽中之一或多者懸浮或溶解於載劑中，該載劑包括礦物油、液體石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟及醫藥學上可接受之水。另外，局部調配物可調配為含有活性化合物懸浮或溶解於載劑中之乳液或乳膏。適合載劑包括礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及醫藥學上可接受之水。
如此項技術中理解，治療化合物之劑量視年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、劑量間隔、投藥途徑、排泄速率、藥物之組合及所治療疾病之狀況而定。雖然考慮此等及其他必需因素，但一般而言，約10 pg/天至約5000 mg/天之間、較佳約100 mg/天至約1000 mg/天之間的化合物之劑量水準可用於治療細菌感染。典型地，本發明之醫藥組合物將以約1至約5次/天或替代地以連續輸注形式投與。該投藥可以慢性或急性療法形式使用。可與載劑或賦形劑物質組合以產生單一劑型的活性成分之量將視所治療患者/個體及特定投藥模式而變化。典型的製劑將含有約5%至約95%活性化合物(W/W)。較佳地，該等製劑含有約20%至約80%活性化合物。
雖然此等劑量範圍可以必需單位為基礎調節以分割日劑量，如上文所描述，但該等劑量視待治療之疾病、該等疾病之狀況、隨後治療之患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、劑量間隔、投藥途徑、排泄速率及藥物之組合而決定。雖然考慮此等及其他必需因素，但舉例而言，典型的製劑將含有約0.05%至約95%活性化合物(W/W)。較佳地，該等製劑含有約10%至約80%活性化合物。本發明之組合物之單位劑量係每天投與一次或多次。
本發明之抗生素化合物之所需劑型為待一天一次或一天兩次投與之經口劑型。
本發明之抗生素化合物之另一所需劑型為待一天一次或一天兩次投與之非經腸劑型。
為治療細菌感染及其併發症，本發明之抗菌化合物可與一或多種抗菌化合物(包括為除本文之式I-III之彼等以外的頭孢烯或青黴烯之抗菌化合物且包括不為β-內醯胺抗生素之抗菌化合物)組合共投與。另外，本發明之抗菌化合物可與一或多種除本文之式I化合物以外之β-內醯胺酶抑制劑組合共投與。共投與包括尤其在大致同一時間分開投與活性成分，於同一調配物中組合投與，以及依序分開投與。
本發明化合物可與β-內醯胺酶抑制劑共投與。在一特定實施例中，本發明化合物可與β-內醯胺酶抑制劑共調配。多種該等抑制劑為此項技術中已知，且一般熟習此項技術者理解如何共調配該等抑制劑與既定β-內醯胺抗生素。β-內醯胺酶抑制劑包括尤其阿維巴坦(avibactam)、他唑巴坦(tazobactam)、舒巴坦(sulbactam)、克拉維酸(clavulanic acid)及瑞樂巴坦(relebactam)。
本發明化合物可與單醯胺菌素(諸如安曲南(aztreonam))共投與。本發明化合物可與除式I化合物以外之碳青黴烯(諸如美羅培南(meropenem))共投與。
本發明化合物可與非β內醯胺抗生素(諸如胺基醣苷抗生素)共投與。本發明化合物可與胺基醣苷抗生素(諸如阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)或托普黴素(tobramycin))共投與。
本發明亦關於一或多種具有式I及其任何子式之化合物、鹽或溶劑合物之用途，其用於治療細菌感染或細菌感染之併發症。本發明進一步關於一或多種包含具有式I及其任何子式之化合物、鹽或溶劑合物之醫藥組合物的用途，其用於治療細菌感染或細菌感染之併發症。
本發明亦關於一或多種具有式I及其任何子式之化合物、鹽或溶劑合物之用途，其用於製備用於治療細菌感染或其併發症之藥劑。本發明進一步關於一或多種包含具有式I及其任何子式之化合物、鹽或溶劑合物之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療細菌感染或其併發症之藥劑。
本申請案通篇之所有參考文獻，例如專利文件，包括頒予或授予之專利或等效物；專利申請公開案；及非專利文獻文件或其他原始資料，係特此以全文引用之方式併入本文中，如同以引用的方式個別地併入。
本說明書中提及之所有專利及公開案指示熟習本發明所關於之技術者之技能水準。本文引用之參考文獻係以全文引用的方式併入本文中以指示目前先進技術，在一些情況下，截至其申請日，且希望此資訊可在需要時於本文中用於排除(例如放棄)處於先前技術中之特定實施例。舉例而言，當主張化合物時，應理解，先前技術中已知的化合物，包括本文所揭示之參考文獻中(特定言之，提及之專利文件中)揭示的某些化合物，並不意欲包括於技術方案中。
當本文中揭示一組取代基時，應理解，分別揭示該組及所有子組之所有個別成員，包括組成員之任何異構體及對映異構體；及可使用所描述之取代基形成的化合物類別。
當使用通式主張化合物時，應理解，並不意欲包括在此項技術中已知的化合物，包括本文所揭示之參考文獻中揭示之化合物。當本文使用馬庫什群組(Markush group)或其他分組時，該群組之所有個別成員及該群組之所有可能的組合及子組合均意欲個別包括於本發明中。
除非另外陳述，否則所描述或例示之組分之每一調配物或組合可用於實踐本發明。化合物之特定名稱意欲為例示性，因為已知一般熟習此項技術者可以不同方式命名相同的化合物。當本文中描述之化合物未在例如：化學式或化學名稱中明確指名特定化合物之特定異構體或對映異構體時，該說明意欲包括個別或呈任何組合的所述化合物之各異構體及對映異構體。
一般熟習此項技術者應瞭解，彼等除了明確例示以外的方法、裝置元件、起始物質及合成方法均可在不需要過度實驗之情況下用來操作本發明。任何該等方法、裝置元件、起始物質及合成方法之所有相關技術已知的功能等效物均意欲包括於本發明中。每當在本說明書中指定範圍(例如溫度範圍、時間範圍或組合物範圍)時，包括在所指定範圍內的所有中間範圍及子範圍及所有個別值均意欲包括於本發明中。
如本文所用，「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義，且為包括性或開放性的，且不排除其他未列出之要素或方法步驟。如本文所用，「由……組成」排除所主張要素中未規定之任何要素、步驟或成分。如本文所用，「基本上由……組成」不排除不會實質上影響技術方案之基本及新穎特徵之材料或步驟。本文對術語「包含」之任何敍述(尤其在組合物之組分之描述中或在裝置之元件之描述中)應理解為涵蓋基本上由所敍述組分或元件組成及由其組成之彼等組合物及方法。本文所說明性地描述之本發明適合地可在不存在本文未具體揭示之任何要素、限制之情況下實踐。在不希望受任何特定理論束縛之情況下，本文可對與本發明相關之潛在原理之信仰或理解進行論述。應認識到，無論任何機制解釋或假設之最終正確性如何，本發明之實施例仍可為可操作的及適用的。
已採用之術語及表述用作描述而非限制之術語，且在使用該等術語及表述中不意欲排除所顯示及描述之特徵或其部分之任何等效物，但應認識到，在本發明主張範疇內，各種修改為可能的。因此，應理解，儘管已藉由較佳實施例及視情況存在之特徵具體揭示本發明，但本文所揭示之概念之修改及變化可由熟習此項技術者採用，且認為該等修改及變化在本發明之範疇內。
實例
合成實例
實例 1 ：製備 用於合成式 I 化合物之例示性頭孢烯中間物
IA. 合成 (6R ,7R )-3-((E/Z )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1) ，式 X 化合物 .

在氮氣氛圍下將GCLE (8.742 g，18.0 mmol)溶解於丙酮(420 mL)及二氯甲烷(85 mL)中。(PMB為4-甲氧基苯甲基)。添加三苯基膦(4.709 g，18.0 mmol)，隨後添加碘化鉀(3.278 g，19.8 mmol)。以鋁箔覆蓋反應燒瓶，且在室溫下攪拌混合物隔夜。經由Celite墊過濾反應物，且用最少量之乙酸乙酯洗滌固體兩次。濃縮濾液，得到呈淺黃色泡沫狀之粗混合物，其未經進一步純化即用於下一反應中。在氮氣氛圍下將此粗混合物(18.0 mmol)溶解於THF (230 mL)中。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。將濾液於冰浴中冷卻至0℃，且添加三甲基矽烷酸鉀(2.533 g，19.8 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時，且隨後經由Celite墊過濾。用最少量之THF洗滌固體兩次。在室溫下添加4-(溴甲基)苯甲醛(3.573 g，18.0 mmol)於二氯甲烷(89 mL)中之溶液至濾液。將反應物以鋁箔覆蓋且攪拌65小時。隨後將反應物冷卻至0℃，且添加乙酸乙酯及飽和NaHCO3 。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層(3次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度進行急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈橙棕色固體狀的化合物1 及其碘基類似物之混合物(1 - Cl / I 混合物 )(0.74 g，6.4%)。
在氮氣氛圍下將由先前反應獲得之固體(0.738 g，1.25 mmol)溶解於無水DMF (12 mL)中。添加氯化鋰(0.3187 g，7.52 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應物用水稀釋，且隨後用乙酸乙酯萃取(3次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度進行急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈金黃色固體狀之化合物1 (0.55 g，74%)，m/z=613, [M+H+Na]+ 。
IB. 合成 (6R, 7R)-7- 胺基 -3-((E/Z)-4-( 氯甲基 ) 苯乙烯基 )-8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲酯 ，化合物 2 ，式 X 化合物 .

在氮氣氛圍下將五氯化磷(1.25 g，6.00 mmol)懸浮於無水二氯甲烷(26 mL)中，且將混合物用冰浴冷卻20分鐘。添加無水吡啶(0.48 mL，6.00 mmol)，且再在0℃下攪拌反應物30分鐘。添加1 (0.6 g，1.0 mmol)於二氯甲烷(13 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌混合物3小時。隨後將反應物冷卻至-78℃，添加甲醇(4.0 mL)，且將反應物在此溫度下攪拌10分鐘，隨後升溫至0℃，且再攪拌10分鐘，且隨後濃縮。使殘餘物溶於二氯甲烷中，且用NaHCO3 飽和溶液洗滌。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層(2次)。將經合併之有機相用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且過濾。將濾液部分濃縮，得到2 之溶液，其未經進一步純化即用於合成。
IC. 合成 (Z)-2-(((1-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-2- 氯 -2- 側氧基亞乙基 ) 胺基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯 ，化合物 (4) ，式 XIII 之醯氯化合物

在氮氣氛圍下將五氯化磷(0.4903 g，2.35 mmol)溶解於無水二氯甲烷(11 mL)中，且添加固體形式之(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸，化合物3 (0.84 g，1.96 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到化合物4 ，其未經進一步純化即用於合成。
ID. 合成 (6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺基 )-3-((E/Z )-4 ( 氯甲基 ) 苯乙烯基 )-8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲酯，化合物 (5) ，式 X 化合物

將2 於二氯甲烷(43 mL)中之溶液用N-(三甲基矽烷基)乙醯胺(2.36 g，18 mmol)處理，在氮氣氛圍下於冰浴中冷卻。添加4 於無水二氯甲烷(4 mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，且隨後升溫至室溫，且攪拌19小時。隨後將反應物冷卻回至0℃，且添加NaHCO3 飽和溶液。分離各層，且用二氯甲烷萃取水層(3次)。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、經由Celite墊過濾且濃縮。藉由使用乙酸乙酯/甲苯之梯度進行急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色膜狀之化合物5 (0.5 g，56%)，m/z=726, [M+H-(Boc)-(t -Bu)]+ 。
中間物5-N (E/Z)、5-3 (E/Z)及5-3N (E/Z)，其在式I之R1 基團方面彼此不同：


係如關於化合物5 (E/Z)所描述藉由適當選擇起始物質製備。
不含相應Z異構體之中間物5-N E、5-3 E及5-3N E (E異構體)及不含相應E異構體之5-N Z、5-3 Z及5-3N Z (Z異構體)係如本文關於製備5-E及5-Z所描述再藉由適當選擇起始物質製備。
IE. 合成 (6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-3-((E/Z )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸，化合物 6 ，式 X 化合物 .

將化合物5 (0.50 g，0.57 mmol)於無水二氯甲烷(5.6 mL)中之溶液於冰浴中冷卻。添加苯甲醚(1.2 mL，11 mmol)，攪拌反應物10分鐘，且隨後添加三氟乙酸(5.6 mL，73 mmol)。將反應物於冰浴中攪拌40分鐘，且儲存於冰箱中隔夜。隨後濃縮反應物，用己烷濕磨殘餘物，且將固體分離且用己烷洗滌(3次)，得到呈黃色固體狀之化合物6 (定量)。E及Z異構體之固體混合物未經進一步純化即用於其他反應，m/z=606, [M+H]+ 。
部分脫除保護基及脫除保護基之中間物


及其完全脫除保護基之類似物(其中PMBO經H置換)如關於化合物6 (E/Z)所描述藉由適當選擇起始物質製備。
不含相應Z異構體之中間物6-N E、6-3 E及6-3N E (E異構體)及不含相應E異構體之6-N Z、6-3 Z及6-3N Z (Z異構體)係分別如本文關於製備6-E及6-Z所描述再藉由適當選擇起始物質製備。
1F. 合成 (6R ,7R )-3-((E )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-E)

在0℃下向粗E/Z 化合物1 - OH (19.0 g，33.3 mmol)於DMA (950.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加PCl5 (10.4 g，49.9 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取(2次)。將經合併之有機層用鹽水洗滌(3次)、經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到E 及Z 異構體之粗混合物(1-E及1-Z)。將粗混合物用乙酸乙酯(60.0 mL)處理、在室溫下攪拌30分鐘且隨後過濾，得到呈淺黃色固體狀之化合物1 - E (E 異構體，5.9 g，30.1%)。將濾液濃縮至乾燥，得到深棕色油性物質(9.8 g)，其主要含有E 及Z 異構體之混合物。Z 異構體未以純化合物形式自此物質分離。
1G. 合成 (6R ,7R )-3-((E/Z )-4-( 羥 基甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-OH)

合成 (6R ,7R )-3-(( 碘三苯基磷基 ) 甲基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-PPH3 I)
在室溫下向GCLE (50.0 g，103.0 mmol)於丙酮(2.55 L)中之攪拌懸浮液中添加三苯基膦(33.7 g，128.0 mmol)及碘化鉀(25.6 g，154.0 mmol)。在暗處在室溫下攪拌所得混合物8小時。檢查TLC以確保反應完成。在65℃下在減壓下濃縮灰白色懸浮混合物，得到呈乳油狀多泡固體狀之化合物1 - PPh3I (103.0 g，119%)，m/z= 713 [M+H]+ 。
合成 (6R ,7R )-3-((E/Z )-4- 甲 醯 基苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-CHO)
在-10℃下向碘化鏻鹽1 - PPH3I (83%，102.0 g，101.0 mmol)於THF (1.063 L)及DCM (561.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加三甲基矽醇化鉀(95.0%，16.3 g，121.0 mmol)。在於-10℃下攪拌30分鐘之後，在-10℃下添加對苯二甲醛(67.5 g，503.0 mmol)於DCM (561.0 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。將混合物濃縮至乾燥且分配於水與EtOAc之間。進一步用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水(1.0 L)洗滌、經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。經由用0-20% EtOAc/DCM溶離進行管柱層析純化粗產物，得到呈金黃色固體狀之化合物1 - CHO (29.6 g，49.9%)，m/z= 567 [M-H]- 。
合成 (6R ,7R )-3-((E/Z )-4-( 羥 基甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-OH)
在0℃下經45分鐘之時段向硼氫化鈉(1.10 g，29.0 mmol)於甲醇(360 mL)及THF (360 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加化合物1 - CHO (30.0 g，52.8 mmol)於THF (1.20 L)中之溶液。在0℃下再攪拌混合物30分鐘。藉由TLC監測反應進程以確保反應完成。在0℃下用2 N AcOH (22.0 mL)淬滅反應混合物。將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物分配於EtOAC與水之間。進一步用EtOAc萃取水層。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈半固體物質狀之粗化合物1 - OH (19.5 g，64.8%)，m/z= 569 [M-H]- 。
1H. 合成 (6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-3-((E )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (5-E)
1I. 合成 (6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-3-((E )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 (6-E)

化合物1-E (純E 異構體)係按照如關於合成化合物5 所描述之相同程序使用，得到呈黃色固體狀之化合物5 - E 。中間物5 - E 係按照如關於合成化合物6 所描述之相同程序使用，得到呈黃色之化合物6 - E 。
1J. 合成 (6R ,7R )-3-((E )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-E)
1K. 合成 (6R ,7R )-3-((Z )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -7-(2- 苯基乙 醯 胺基 )-5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (1-Z)

將化合物1 - Cl / I 之E及Z異構體之混合物(Cl及I化合物之混合物)(2.8 g，4.12 mmol)溶解於DMF (27mL)中，且添加LiCl (1.31 g，31.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後將反應混合物添加至於冰浴中冷卻的水及乙酸乙酯之混合物中。兩個層形成且將其分離。用乙酸乙酯萃取水層(2次)。將經合併之有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液，且藉由使用乙酸乙酯/甲苯之梯度進行急驟管柱層析純化殘餘物。將溶離份濃縮至乾燥，且用最小量之乙酸乙酯濕磨殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之化合物1 - 1 (E異構體，0.5 g，18%)。藉由使用乙酸乙酯/甲苯之梯度進行急驟管柱層析再純化母液，得到化合物1 - Z (1.2 g，43%)。
1L. 合成 (6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-3-((Z )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 4- 甲氧基苯甲 酯 (5-Z)

化合物1 - Z (1.0當量，0.85 mmol)係按照如關於合成化合物5 所描述之相同程序用於製備5 - Z 。藉由使用乙酸乙酯/甲苯之梯度進行急驟管柱層析純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之化合物5 - Z (0.11 g，18%)。
1M. 合成 (6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-3-((Z )-4-( 氯 甲基 ) 苯乙 烯 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸 (6-Z)

化合物5 - Z 係按照如關於由化合物5 合成化合物6 所描述之相同程序用於製備6 - Z 。藉由使用乙酸乙酯/甲苯之梯度進行急驟管柱層析純化粗產物，得到化合物6 - Z 。
應瞭解，具有下式之化合物：

其中R1 及R2 如本文之式I、IA及IIA中所定義，且其為E及Z異構體之混合物，且其可受保護或未受保護(於R1 或R2 基團上)，可藉由本文關於製備化合物5 E/Z及6 E/Z所描述之方法藉由適當選擇起始物質製備。此等化合物至少可用於製備本文之式I、IA、IIA及X之化合物。上式之相應E異構體可製備為不含相應Z異構體，如本文關於製備本文之5-E及6-E所描述。上式之相應E異構體可製備為不含相應Z異構體，如本文關於製備本文之5-E及6-E所描述。在此項技術中應瞭解，除本文所具體描述的彼等以外之保護基可用於保護各種可能反應性R1 或R2 基團。
實例 2 ：合成 用於製備式 I 及 II 之化合物之胺 ( 式 XI 化合物 )
2A. 合成 2- 甲基異 吲哚 啉 -5,6- 二醇 ，式 XI 化合物

合成 5,6- 二甲氧基 -2- 甲基異 吲哚 啉 (10f)
將5,6-二甲氧基異吲哚啉10e (0.20 g，1.13 mmol)於1,2-二氯乙烷(6 mL)中之溶液與37%甲醛水溶液(1.9 mL，26 mmol)一起劇烈攪拌5分鐘。經5分鐘以6份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.72 g，3.4 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。添加飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷至反應混合物，且分離各層。用額外二氯甲烷萃取水層(3次)。將經合併之有機相用水且隨後鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淺棕色固體狀之粗化合物10f (0.21 g，100%)，m/z=194, [M+H]+ 。
合成 2- 甲基異 吲哚 啉 -5,6- 二醇 (10g) HBr 鹽
將5,6-二甲氧基-2-甲基異吲哚啉10f (0.11 g，0.57 mmol)於48%氫溴酸(1.1 mL)中之溶液在回流下加熱3小時。將反應物冷卻且濃縮至乾燥。用乙醚濕磨殘餘物且分離固體，得到呈灰茶色固體狀之呈其HBr鹽形式的粗化合物1f (0.136 g，98%)，m/z=166 [M+H]+ 及m/z=207 [M+H+ACN]+ 。
2B .合成 4- 氯 -2- 甲基異 吲哚 啉 -5,6- 二醇 (10j) HBr 鹽

合成 4- 氯 -5,6- 二甲氧基異 吲哚 啉 (10h) HCl 鹽
將5,6-二甲氧基異吲哚啉10e (0.12 g，0.69 mmol)於乙酸(1.4 mL)中之溶液在用冷水浴冷卻的同時劇烈攪拌。逐滴添加硫醯氯(0.073 mL，0.90 mmol)。隨後將所得混合物升溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物用乙醚(1.4 mL)稀釋且攪拌30分鐘。過濾混合物且分離固體，得到產物10h 之HCl鹽(0.134 g，76%)及起始物質(分別3:1比率)之混合物。混合物未經進一步純化即繼續進行下一步驟。10h HCl鹽m/z= 214/216 [M+H]+ 。
合成 4- 氯 -5,6- 二甲氧基 -2- 甲基異 吲哚 啉 (10i)
利用含有10h HCl鹽之混合物，於配備有冷凝器之圓底燒瓶中製備10h HCl鹽(0.14 g，0.56 mmol)、氫氧化鈉(0.02 g，0.56 mmol)、甲酸(0.021 mL，0.56 mmol)及37%甲醛水溶液(0.05 mL，0.67 mmol)於50%甲酸水溶液(0.20 mL)中之混合物。在80℃下加熱反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應物，且添加水至殘餘物。將混合物用2 N NaOH調節至pH 12，且隨後用二氯甲烷萃取(3次)。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由使用甲醇/二氯甲烷/三乙胺之梯度進行急驟管柱層析純化粗樣品，得到呈淺棕色膜狀之化合物10i (0.093 g，74%)，m/z=228, [M+H]+ 。
合成 4- 氯 -2- 甲基異 吲哚 啉 -5,6- 二醇 (10j) HBr 鹽
4-氯-5,6-二甲氧基-2-甲基異吲哚啉係按照如關於合成化合物10g 所描述之相同程序使用。用乙醚濕磨殘餘物且分離固體，得到呈粉紅棕色固體狀之呈其HBr鹽形式的粗10j (0.093 g，99%)，m/z=200 [M+H]+ 及m/z=241 [M+H+ACN]+ 。
2C. 合成 4,7- 二 氯 -2- 甲基異 吲哚 啉 -5,6- 二醇 (10m)

合成 4,7- 二 氯 -5,6- 二甲氧基異 吲哚 啉 (10k) HCl 鹽
在室溫下攪拌5,6-二甲氧基異吲哚啉10e (0.08 g，0.46 mmol)於乙酸(0.92 mL)中之溶液。逐滴添加硫醯氯(0.11 mL，1.4 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈淺棕色泡沫狀之呈其HCl鹽形式的化合物10k (0.130 g，定量產量)，m/z=248/250/252 [M+H]+ 。
合成 4,7- 二 氯 -5,6- 二甲氧基 -2- 甲基異 吲哚 啉 (10l)
4,7-二氯-5,6-二甲氧基異吲哚啉鹽酸鹽10k 係按照如關於合成化合物10i 所描述之相同程序使用。在使用甲醇/二氯甲烷/三乙胺之梯度進行急驟管柱層析之後，得到呈淺棕色結晶固體狀之化合物10l (0.072 g，60%)，m/z=262/264/266 [M+H]+ 。
合成 4,7- 二 氯 -2- 甲基異 吲哚 啉 -5,6- 二醇 (10m)
4,7-二氯-5,6-二甲氧基-2-甲基異吲哚啉10l (0.0723 g，0.28 mmol)係按照如關於合成化合物10g 所描述之相同程序使用。用乙醚濕磨殘餘物且分離固體，得到呈淺米色固體狀之呈其HBr鹽形式的粗10m (0.085 g，98%)，m/z=234/236/238 [M+H]+ 。
2D. 合成 2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6,7- 二醇 (10p)
合成 6,7- 二甲氧基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 (10o)
將6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽10n (2.0 g，8.7 mmol)及氫氧化鈉(0.35 g，8.7 mmol)之混合物於甲醇(21 ml)中攪拌20分鐘。經5分鐘逐滴添加甲醛水溶液(37%) (0.68 mL，8.7 mmol)。攪拌反應物30分鐘，隨後經5分鐘逐份添加硼氫化鈉(0.33 g，8.7 mmol)。攪拌反應物隔夜。將反應物濃縮至乾燥，且添加乙酸乙酯及水。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水層(2次)。將經合併之有機層用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。將溶液濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之化合物1o (定量產量)，m/z= 208 [M+H]+ 。
合成 2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6,7- 二醇 (10p) HBr 鹽
二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉10o (0.8 g，3.8 mmol)係按照如關於合成化合物10g 所描述之相同程序使用。用乙醇濕磨殘餘物且分離固體，得到呈白色固體狀之呈其HBr鹽形式的粗10p 樣品(0.76 g，76%)，m/z=180 [M+H]+ 。
2E. 合成 2- 乙基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -6,7- 二醇 (10r)

合成 2- 乙基 -6,7- 二甲氧基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 (10q)
在0℃下在氮氣下將6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽10p (2.0 g，8.7 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(43.5 mL)中。添加三乙胺(12.0 mL，87.1 mmol)及NaH (0.9 g，21.8 mmol)至溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後添加碘乙烷(1.05 mL，13.06 mmol)至混合物中，且使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加飽和NH4 Cl水溶液，且隨後藉由添加5% NaOH水溶液使反應物呈鹼性，且用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在使用甲醇/二氯甲烷/三乙胺之梯度進行急驟管柱層析之後，得到呈黃色油狀之化合物10q (1.5 g，81%)，m/z=221 [M+H]+ 。
合成 2- 乙基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -6,7- 二醇 (10r)
2-乙基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉10q (0.4 g，3.8 mmol)係按照如關於合成化合物10g 所描述之相同程序使用。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈米色粉末狀之呈其HBr鹽形式的粗10r (0.4 g，3.8 mmol)，m/z=194 [M+H]+ 。
2F. 合成 5,8- 二氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6,7- 二醇 (10t)

合成 5,8- 二 氯 -6,7- 二甲氧基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 (10s) HCl 鹽
6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉10q (0.2 g，0.96 mmol)係按照如關於合成化合物10k 所描述之相同程序使用。將反應混合物攪拌隔夜，且隨後在減壓下濃縮。用乙醇及乙醚使殘餘物再結晶，得到呈淺灰色固體狀之呈其HCl鹽形式的粗樣品10s (0.18 g，62%)，m/z= 276/278 [M+H]+ 。
合成 5,8- 二氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6,7- 二醇 (10t) HBr 鹽
5,8-二氯-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽10s (0.16 g，0.58 mmol) 係按照如關於合成化合物10g 所描述之相同程序使用。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈淺灰色固體狀之呈其HBr鹽形式的粗10t (0.18 g，94%)，m/z=248/250 [M+H]+ 。
2G. 合成 2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6,7- 二醇

合成 1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -6,7- 二醇 氫 溴酸 鹽 (10p Br 鹽 )
6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(10p Cl鹽) (0.2 g，0.87 mmol)係按照如關於合成化合物10g 所描述之相同程序( 參見 2A) 使用，且加熱反應混合物24小時。在減壓下濃縮溶劑，得到呈其HBr鹽形式的粗10p ( Br 鹽 ) 樣品(0.022 g，定量產量)，m/z=166 [M+H]+ 。
將化合物10p ( Br 鹽 ) (0.12 g，0.48 mmol)、炔丙溴(0.043 mL，0.48 mmol)、碘化鉀(0.08 g，0.48 mmol)及碳酸鉀(0.033 g，0.24 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.8 mL)中。將反應物在室溫下攪拌5小時，且隨後在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯至反應混合物中。分離兩種相，且用乙酸乙酯萃取水相(2次)。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由使用甲醇/二氯甲烷之梯度進行急驟管柱層析純化殘餘物以溶離化合物10v (0.037 g，37%)，m/z=204 [M+H]+ 。
具有下式之胺及其鹽：
，且更特定言之
，
其中變數如式III中所定義，可如關於化合物10r或10v所描述藉由適當選擇烷基鹵化物、環烷基鹵化物或其他鹵化物藉由適當選擇起始胺製備。
2H. 合成 3,4- 雙 ((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 )-N-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺 (10aa)


合成 3,4- 雙 ((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 苯甲酸 4- 甲氧基苯甲酯 (10aa-1)
將3,4-二羥基苯甲酸(3.0 g，19.46 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(39 mL)中，且添加碳酸鉀(9.4 g，68.13 mmol)、4-甲氧基苯甲氯(10.56 mL，77.86 mmol)及碘化鈉(2.9 g，19.46 mmol)至溶液中。加熱溶液至70℃後維持3小時。隨後添加另一份4-甲氧基苯甲氯(2.6 mL，19.46 mmol)及碳酸鉀(2.3 g，17.0 mmol)，且繼續加熱隔夜。將反應物冷卻至室溫，且添加水及乙酸乙酯。將有機相用鹽水洗滌(2次)、經Na2 SO4 乾燥，且蒸發溶劑。藉由使用乙酸乙酯/甲苯之梯度進行急驟管柱層析純化殘餘物以溶離呈白色固體狀之化合物10aa - 1 (7.1 g，71%)。
合成 3,4- 雙 ((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 苯甲酸 (10aa-2)
將化合物10aa - 1 溶解於MeOH (31 mL)及THF (31 mL)中，且添加NaOH (水溶液8 M，2.0 mL)。加熱混合物至70℃後維持2小時。將反應物冷卻至室溫，且蒸發溶劑。添加DCM、HCl (2 M)及水。將水相於DCM中萃取(2次)、經Na2 SO4 乾燥且蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之化合物10aa - 2 (1.99 g，65%)，m/z=393 [M-H]- 。
將化合物10aa - 2 (0.03 g，0.076 mmol)溶解於DCM (0.4 mL)中，且在室溫下逐滴添加草醯氯(0.01 mL，0.076 mmol)。隨後添加N,N-二甲基甲醯胺(2滴)。在室溫下攪拌反應物2小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物再溶解於DCM (0.4 mL)中於冰浴中冷卻。添加4-胺基吡啶(0.007 g，0.076 mmol)及DMAP (0.009 g，0.076 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物於二氯甲烷中稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液且隨後用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。藉由使用甲醇/二氯甲烷(DCM)之梯度進行管柱層析純化粗產物以溶離呈白色固體狀之化合物10aa (0.02 g，55%)，m/z=471 [M+H]+ 。
2I. 合成 N -(3,4- 二羥基苯基 )-1- 甲基 -1H - 咪唑 -5- 甲醯胺 (10bb )

合成 1- 甲基 -1H - 咪唑 -5- 碳醯氯 (10bb-2)
在氮氣氛圍下添加草醯氯(1.1當量，1.1 mL)及1-甲基-1H -咪唑-5-甲酸10bb-1 (0.2 g，1.6 mmol)至火焰乾燥燒瓶中之無水乙腈(2.6 mL)中。添加N,N-二甲基甲醯胺(2滴)至混合物中。在室溫下攪拌反應物4小時。添加大量乙醚以使產物沈澱，且收集沈澱之產物。收集之固體(10bb - 2 )未經進一步純化即用於下一步驟。
合成 N -(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -1H - 咪唑 -5- 甲醯胺 (10bb-3)
將中間物10bb - 2 (0.23 g，1.6 mmol)及3,4-二甲氧基苯胺(0.48 g，3.2 mmol)混合於無水乙腈(5.3 mL)中，且添加吡啶(0.38 mL，4.7 mmol)。在室溫下攪拌反應物2天。將反應物於DCM中稀釋，且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2次)。用DCM萃取水相(2次)。將經合併之有機相經MgSO4 乾燥，且移除溶劑，得到粗產物。藉由使用甲醇/二氯甲烷之梯度進行管柱層析純化粗產物以溶離化合物10bb - 3 (0.19 g，46%)。
合成 N -(3,4- 二羥基苯基 )-1- 甲基 -1H - 咪唑 -5- 甲醯胺 (10bb)
將化合物10bb - 3 (0.19 g，0.72 mmol)溶解於DCM (4.0 mL)中，且將反應物冷卻至0℃。逐滴添加BBr3 (1 M之DCM溶液，0.8 mL，0.8 mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。添加水至反應混合物中。分離所得兩種相，且再次用水洗滌有機相。用DCM洗滌經合併之水相(3次)。藉由使用乙腈/水梯度進行逆相層析純化所獲得之粗產物，得到化合物10bb (48.6 g，29%)，m/z=234 [M+H]+ 。
2J. 合成 雙 ( 碳酸 )4-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1,2- 苯二酯二 - 第三丁酯

合成 1-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1H - 咪唑 (10cc-1)
將咪唑(0.55 g，8.1 mmol)、(3,4-二甲氧基苯基)酉朋酸(2.9 g，16.2 mmol)、乙酸銅(II) (Cu(OAc)2 ，2.1 g，12.1 mmol)及三乙胺(5.6 mL，40.4 mmol)在氮氣氛圍下混合於DCM (40.5 mL)中，且添加分子篩(1.0 g)。在室溫下攪拌反應物2天。將反應混合物經由Celite®墊過濾，且用DCM洗滌。將經合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2次)且經MgSO4 乾燥。移除溶劑，得到粗產物。藉由使用甲醇/二氯甲烷之梯度進行管柱層析純化粗產物以溶離化合物10cc - 1 (0.7 g，42%)。
合成 4-(1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯 -1,2- 二醇 (10cc-2)
化合物10cc - 1 (0.7 g，3.4 mmol)係按照如合成化合物10bb 中之相同程序(2I ，上文)使用。藉由使用乙腈/水梯度進行逆相層析純化粗產物，得到化合物10cc - 2 (0.3 g，50%)，m/z=177 [M+H]+ 。
合成 雙 ( 碳酸 )4-(1H - 咪唑 -1- 基 )-1,2- 苯二酯二 - 第三丁酯
將化合物10cc - 2 (0.13 g，0.76 mmol)溶解於DCM (4.0 mL)中，且在0℃下冷卻混合物。隨後添加三乙胺(0.4 mL，0.3 mmol)及DMAP (0.009 g，0.08 mmol)。在15分鐘之後，添加二碳酸二-第三丁酯(0.66 g，0.3 mmol)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。添加水及DCM至反應混合物中。分離兩相，且用水且隨後鹽水洗滌有機相。移除溶劑，得到粗產物。藉由使用甲醇/DCM之梯度進行管柱層析兩次純化粗產物以溶離化合物10cc (0.095 g，33%)，m/z=377 [M+H]+ 。
2K. 合成 4-(3- 甲基吡啶 -4- 基 ) 苯 -1,2- 二醇氫溴酸鹽 10 dd (Br 鹽 )

合成 4-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3- 甲基吡啶 (10dd-1)
在氮氣氛圍下在微波小瓶中將4-溴-3-甲基吡啶(0.083 g，0.48 mmol)溶解於甲苯(5.5 mL)及乙醇(0.27 mL)中。添加3,4-二甲氧基苯基酉朋酸(0.087 g，0.48 mmol)，隨後添加Pd(dppf)Cl2 二氯甲烷複合物(0.0197 g，0.024 mmol)及碳酸鈉(2 M於水中，0.48 mL，0.96 mmol)。將小瓶封蓋於110℃油浴中加熱混合物19小時。將反應物冷卻至室溫、用水稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層(3次)。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由使用乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度作為溶離劑進行急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈無色固體狀之化合物10dd - 1 (0.062 g，56%)，m/z=230 [M+H]+ 。
合成 4-(3- 甲基吡啶 -4- 基 ) 苯 -1,2- 二醇氫溴酸鹽 (10dd HBr)
化合物10dd - 1 (0.06 g，0.27 mmol)係按照如合成化合物10bb 之相同程序使用，例外為首先將反應混合物冷卻至-78℃，且隨後升溫至室溫。將反應混合物冷卻至0℃且用甲醇(2 mL)淬滅，且隨後在減壓下濃縮。用乙醚濕磨殘餘物且分離固體，得到呈淺棕色固體狀之呈其HBr鹽形式的粗10dd 樣品(0.072 g，95%)，m/z=202 [M+H]+ 。
實例 3 ：製備 式 I-III 之化合物
3A. 合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 羧基 -8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 ) 苯甲基 )-6,7- 二羥基異喹啉 -2- 鎓 ，化合物 435 E/Z ，式 II 化合物 .

在氮氣氛圍下將中間物6 ( E / Z 異構體之混合物 ) (0.19 g，0.32 mmol)與異喹啉-6,7-二醇之HBr鹽10a (0.085 g，0.35 mmol)、碘化鉀(0.05 g，0.32 mmol)及無水N,N-二甲基甲醯胺(3.3 mL)組合。添加碳酸鉀(0.066 g，0.48 mmol)，用鋁箔使反應物避光，且在室溫下攪拌22小時。添加甲酸(0.65 mL)，且在減壓下濃縮反應物。添加乙醚至殘餘物，且將混合物濕磨、音波處理且攪拌直至固體形成。移除上清液，且將固體用乙醚洗滌(3次)，且隨後在減壓下乾燥。隨後用水濕磨固體(3次)，且在離心之後分離固體。將固體懸浮於水中，且使所得混合物凍乾。將一部分凍乾化合物(0.1497 g粗物質中之0.093 g)藉由製備級逆相HPLC純化，用水(含有0.1% TFA)及乙腈之混合物溶離，得到呈淺茶色固體狀之化合物435 E / Z ( E 及 Z 異構體之混合物 ) (0.03 g，22%)，m/z=731 [M]+ 。
3B. 合成 2-(4-((Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 羧基 -8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 ) 苯甲基 )-6,7- 二羥基異喹啉 -2- 鎓 ，化合物 435-Z ，式 III 化合物 .

中間物5-Z及異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽10a (1.6當量，0.09 mmol)係按照如關於合成化合物435 E / Z 所描述之相同程序( 參見 3A ) 使用。添加乙酸乙酯及1 N HCl水溶液至冷卻之反應混合物(0℃)，分離各層，且將有機層用1 N HCl洗滌再兩次，且隨後用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥經洗滌之有機層，在減壓下移除揮發物，得到呈灰白色固體狀之化合物435 - ZP ( 受保護 ) 之Z異構體。此固體未經進一步純化即用於下一步驟中。
3C. 合成 2-(4-((Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (435-Z) ，式 III 化合物
在氮氣氛圍下將化合物435 - ZP (1.0當量，0.06 mmol)溶解於二氯甲烷(1.1 mL)中。於冰浴上冷卻反應物10分鐘。逐滴添加苯甲醚(0.25 mL)，且於冰浴上攪拌反應物10分鐘。逐滴添加TFA (1.12 mL)，於冰浴上攪拌反應物2小時。藉由LC-MS追蹤反應進程。隨後將反應物置於冰箱中隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。隨後添加乙腈以溶解殘餘物，且濃縮混合物。用乙醚濕磨殘餘物30分鐘。過濾所得懸浮液，且用乙醚洗滌固體，得到粗化合物435 - Z 。將粗化合物藉由製備型HPLC純化，用水及乙腈之混合物溶離，得到呈白色固體狀之化合物435 - Z 之Z異構體(0.013 g，36%，經兩個步驟)，m/z=731 [M]+ 。
3D. 合成 2-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (435-E) ，式 III 化合物

合成 2-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 ) 6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (435-EP ，受保護 )
異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽10a (1.3當量，0.29 mmol)及E異構體5-E (1.0當量，0.23 mmol)係按照如關於合成化合物435 E / Z 所描述之相同程序使用。向殘餘物中添加幾滴TFA，且隨後在減壓下蒸發DMF。添加乙酸乙酯及1 N HCl水溶液，分離各層，且將有機層用1 N HCl溶液洗滌再兩次，隨後用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，且在減壓下移除揮發物。在乙醚中濕磨殘餘物，得到呈橙色固體狀之受保護E異構體435 - EP (0.148 g，65%)。此固體未經進一步純化即進入下一步驟。
合成 2-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (435-E)
在氮氣氛圍下將化合物435 - EP (1.0當量，0.15 mmol)溶解於二氯甲烷(1.1 mL)中。於冰浴上冷卻反應物10分鐘。逐滴添加苯甲醚(0.25 mL)，且於冰浴上攪拌反應物10分鐘。逐滴添加TFA (1.12 mL)，於冰浴上攪拌反應物2小時。藉由LC-MS追蹤反應進程。隨後冷藏反應物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。隨後添加乙腈以溶解殘餘物，且濃縮混合物。用乙醚濕磨殘餘物30分鐘。過濾所得懸浮液，且用乙醚洗滌固體，得到粗化合物435-E 。得到呈黃色固體狀之粗產物(0.118 g)。將一部分粗化合物(0.050 g)藉由製備型HPLC方法純化，用水及乙腈之混合物溶離，得到呈灰白色固體狀之E異構體435 - E (0.032 g，64%)，m/z=731 [M]+ 。
3E. 合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (449 E/Z) ，式 III 化合物

合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (449 E/Z P)
5,8-二氯異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(10b ) (1.3當量，0.09 mmol)及中間物5 係按照如關於合成化合物435 - EP 所描述之相同程序使用。亦與化合物435 - EP 相同對殘餘物進行處理，得到呈橙色固體狀之化合物449 E / ZP (0.046 g，62%)，其未經進一步純化即用於下一步驟，m/z=1075 [M]+ 。
合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (449 E/Z)
化合物449 - E / Z P (1.0當量，0.02 mmol)係按照如關於合成化合物442 E / Z 所描述之相同程序反應。於冰浴上冷卻反應物10分鐘。逐滴添加苯甲醚(0.25 mL)，且於冰浴上攪拌反應物10分鐘。逐滴添加TFA (1.12 mL)，於冰浴上攪拌反應物2小時。藉由LC-MS追蹤反應進程。隨後冷藏反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。隨後添加乙腈以溶解殘餘物，且濃縮混合物。將殘餘物溶解於最少量之乙腈及水(1:1混合物)中，且使所得溶液凍乾。在使濾液凍乾之後，得到呈米色固體狀之產物449 E / Z (0.005 g，31%)。
3F. 合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (450 E/Z)

合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 ) 5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓 (450 E/Z P)
5-氯異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽10c (1.3當量，0.09 mmol)係按照如關於合成化合物435-EP 所描述之相同程序使用。亦與化合物435 - EP 相同對殘餘物進行處理，得到呈黃色固體狀之450 E / Z P (0.042 g，58%)，其未經進一步純化即用於下一步驟，m/z=1041 [M]+ 。
在氮氣氛圍下將化合物450 E / ZP (1.0當量，0.04 mmol)溶解於二氯甲烷(1.1 mL)中。於冰浴上冷卻反應物10分鐘。逐滴添加苯甲醚(0.25 mL)，且於冰浴上攪拌反應物10分鐘。逐滴添加TFA (1.12 mL)，於冰浴上攪拌反應物2小時。藉由LC-MS追蹤反應進程。隨後將反應物置於冰箱中隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。隨後添加乙腈以溶解殘餘物，且濃縮混合物。將殘餘物溶解於最少量之乙腈及水(1:1混合物)中，且使所得溶液凍乾，得到呈淺黃色固體狀之所需化合物102 E / Z (0.031 g，定量產量)，m/z=765 [M]+ 。
3G ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 羧基 -8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 ) 苯甲基 )-5,6- 二羥基 -2- 甲基異吲哚啉 -2- 鎓 (424 E/Z)

中間物6 及2-甲基異吲哚啉-5,6-二醇之HBr鹽(10g)係按照如關於合成化合物435 E / Z 所描述之相同程序( 3A ) 使用。添加甲酸(0.05 mL)至反應混合物中，且在減壓下濃縮反應混合物。添加乙醚至殘餘物，且將混合物濕磨、音波處理且攪拌直至固體形成。移除上清液，且將固體用乙醚洗滌(3次)，且隨後在減壓下乾燥。隨後用水濕磨固體(3次)，且在離心之後分離固體。將固體懸浮於水中，且使所得混合物凍乾，得到呈粉紅米色固體狀之化合物424 E / Z (0.0107 g，60%)，m/z=735, [M]+ 。
3H ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4- 氯 -5,6- 二 羥 基 -2- 甲基異 吲哚 啉 -2- 鎓 (432 E/Z)

中間物6 及4-氯-2-甲基異吲哚啉-5,6-二醇之HBr鹽(10k)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序(3A) 使用。亦以與化合物424 E / Z 相同之方法濕磨粗產物，得到呈淺棕色固體狀之化合物432 E / Z (0.021 g，67%)，m/z=769, [M]+ 。
3I ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4,7- 二 氯 -5,6- 二 羥 基 -2- 甲基異 吲哚 啉 -2- 鎓 (431 E/Z)

中間物6 及4,7-二氯-2-甲基異吲哚啉-5,6-二醇之HBr鹽(10m)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。亦以與化合物424 E / Z 相同之方法濕磨粗產物，得到呈米色固體狀之化合物431 E / Z (0.021 g，69%)，m/z=803/805 [M]+ 。
3IA ：合成 2-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4,7- 二 氯 -5,6- 二 羥 基 -2- 甲基異 吲哚 啉 -2- 鎓 (431 E)


合成 2-(4-((E)-2-((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙醯胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰基 )-8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 ) 苯甲基 )-4,7- 二氯 -5,6- 二羥基 -2- 甲基異吲哚啉 -2- 鎓
4,7-二氯-2-甲基異吲哚啉-5,6-二醇氫溴酸鹽10m (1.6當量，0.36 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。添加乙酸乙酯及1 N HCl水溶液，且分離各層。將有機層用1 N HCl溶液洗滌再兩次，隨後用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，且在減壓下移除揮發物，得到呈白色固體狀之化合物431 E P之E 異構體。此固體未經進一步純化即用於下一步驟中。
脫除 431 E P 之保 護 基
化合物431 E P (1.0當量，0.23 mmol)係按照如關於合成化合物414 E/Z 所描述之相同程序使用，且藉由LC-MS追蹤反應進程。將殘餘物用乙醚濕磨，且隨後藉由製備級逆相HPLC純化，用水及乙腈之混合物溶離，得到呈白色固體狀之化合物431 E 之純E 異構體(0.047 g，26%，經兩個步驟)，m/z=802 [M]+ 。
3J ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (407 E/Z)

中間物6 及2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇之HBr鹽(10p)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈白色固體狀之407 E / Z (0.004 g，4.4%)，m/z=749 [M]+ 。
3JA ：合成 2-(4-( € -2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (447 E ，亦稱 為 407 E)


中間物6E及2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(1.2當量，0.1 mmol)係按照如關於424 E/Z所描述之程序反應。向反應物中添加乙腈、TFA (1 mL)及隨後水，得到黃色溶液。直接經由使用乙腈/水(含有0.2% TFA)之梯度進行製備型逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈白色固體狀之化合物407 E (亦稱為447 E ) (0.048 g，21%)，m/z=749 [M]+。
3K ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-2- 乙基 -6,7- 二 羥 基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (423 E/Z)


在氮氣氛圍下將中間物6 (0.045 g，0.07 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.8 mL)中。添加2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇之HBr鹽(10r) (0.02 g，0.07 mmol)，隨後添加碘化鉀(0.012 g，0.07 mmol)及碳酸鉀(0.015 g，0.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，且隨後在減壓下濃縮。藉由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈淺黃色固體狀之423 E/Z (0.015 g，25%)，m/z=763 [M]+ 。
3L ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓


5,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(10t ) (0.054 g，0.16 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈黃色固體狀之化合物429 E/Z (0.026 g，22%)，m/z=817/819 [M]+ 。
3M ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,6- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (441 E/Z)


2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5,6-二醇氫溴酸鹽(10u) (0.017 g，0.07 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序反應。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈淺黃色固體狀之化合物9h (0.0186 g，41%)，m/z=749 [M]+ 。
3N ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 -2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (446 E/Z)

2-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇HBr鹽 (0.011 g，0.05 mmol) (10v)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序反應，例外為不使用碳酸鉀鹼。添加甲酸(0.05 mL)，且在減壓下濃縮反應物。添加乙醚至殘餘物，且將混合物濕磨、音波處理且攪拌直至固體形成。移除上清液，且將固體用乙醚洗滌(3次)，且隨後在減壓下乾燥。隨後用水濕磨固體(3次)，且在離心之後分離固體。將固體懸浮於水中，且使所得混合物凍乾，得到化合物446 E/ Z。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈淺黃色固體狀之化合物9i (0.0063 g，14%)，m/z=773 [M]+ 及387 [M+H]2+ 。
3O ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(5- 胺基 -1,2,4- 噻 二 唑 -3- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (437 E/Z)

中間物6-N 及2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(10p ) (1.1 g，0.1 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈淺黃色固體狀之化合物437 E/Z (0.035 g，52%)，m/z=750 [M]+ 。
3P ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 羧基 -8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 ) 苯甲基 )-3,4- 二羥基吡啶 -1- 鎓 (443 E/Z)

中間物6 及吡啶-3,4-二醇氫溴酸鹽(1.1 g，0.13 mmol)係按照如關於合成化合物424 E / Z 所描述之相同程序使用。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗物質以溶離呈黃色固體狀之化合物443 E / Z (0.011 g，13%)，m/z=681 [M]+ 。
3Q ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 羧基 -8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 ) 苯甲基 )-3,4- 二甲氧基吡啶 -1- 鎓

在氮氣氛圍下將中間物6 (0.07 g，0.12 mmol)溶解於乙腈(1.1 mL)及水(1.1 mL)中。添加3,4-二甲氧基吡啶(10w-甲基) (0.064 mL，0.46 mmol)，隨後添加碘化鉀(0.019 g，0.12 mmol)。將反應物用油浴加熱至55℃後維持6小時，使其在室溫下靜置隔夜，且隨後在減壓下濃縮。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗物質以溶離呈淺黃色固體狀之化合物402 E/Z (0.016 g，20%)，m/z=709 [M]+ 。
3R ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基噻唑 -4- 基 )-2-( 甲氧基亞胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 羧基 -8- 側氧基 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙烯基 )-3- 硝基苯甲基 )-3,4- 二甲氧基吡啶 -1- 鎓 (392 E/Z)

中間物6-3 及3,4-二甲氧基吡啶(4.0當量，0.35 mmol) (10w-甲基)係按照如關於合成化合物402 E/Z 所描述之相同程序使用。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈深黃色固體狀之化合物392 E/Z (0.025 g，42%)，m/z=682 [M]+ 。
3S ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4-(3,4- 二 羥 基苯基 ) 吡 啶 -1- 鎓 (412 E/Z)


合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4-(3,4- 二 羥 基苯基 ) 吡 啶 -1- 鎓 (412 E/Z P)
4-(吡啶-4-基)苯-1,2-二醇氫溴酸鹽(20a ) (3.0當量，0.25 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。在55℃下加熱反應物，且藉由LC-MS追蹤反應進程。經由使用乙腈/水之梯度進行逆相管柱層析純化粗產物以溶離呈亮橙色粉末狀之受保護之化合物412 E/Z P (0.058 g，66%)，m/z=1033 [M]+ 。
脫除化合物 412 E/Z P 之保護基
在氮氣氛圍下將化合物412 E / Z P (1.0當量，0.035 mmol)溶解於二氯甲烷(1.1 mL)中。於冰浴上冷卻反應溶液10分鐘。逐滴添加苯甲醚(0.25 mL)且於冰浴上攪拌10分鐘。逐滴添加TFA (1.12 ml)且於冰浴上攪拌2小時。隨後將反應物置於冰箱中，且藉由LC-MS追蹤反應進程。在減壓下濃縮反應混合物。添加乙腈以溶解殘餘物，且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之412 E/Z 樣品(0.024 g，92%)，m/z=757 [M]+ 。
3T ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-3-(3,4- 二 羥 基苯基 ) 吡 啶 -1- 鎓 413 E/Z)

4-(吡啶-3-基)苯-1,2-二醇氫溴酸鹽(10bb) (3.0當量，0.059 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序反應。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈淺橙色固體狀之413 E / Z P (定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟，m/z=1033 [M]+ 。
脫除化合物 413 E/Z P 之保護基
化合物413 E/Z P (1.0當量，0.02 mmol)係如關於化合物412 E / Z P 所描述反應，且藉由LC-MS追蹤反應進程。用乙醚、乙腈及水濕磨殘餘物，得到呈黃棕色固體狀之413 E / Z (0.0094 g，63%，經兩個步驟)，m/z=757 [M]+ 。
3U ：合成 3-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,6- 二 羥 基 -1- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪 唑 -3- 鎓 (415 E/Z)


雙(碳酸)二-第三丁酯(1-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5,6-二酯) (3.0當量，0.059 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。用水濕磨殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之415 E / Z 樣品(定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除化合物 415E/Z P 之保護基
化合物415 E/Z P (1.0當量，0.06 mmol)係如關於化合物412 E / Z P 所描述反應，且藉由LC-MS追蹤反應進程。用乙醚、乙腈及水濕磨殘餘物，得到呈米色固體狀之415 E / Z 樣品(0.015 g，35%，經兩個步驟)，m/z=734 [M]+ 。
3V ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-7,8- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (442 E/Z)


合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-7,8- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (442 E/Z P)
2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇(10dd) (1.3當量，0.088 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用，例外為不使用碳酸鉀鹼。向殘餘物中添加1 N HCl溶液，得到呈黃色固體狀之442 E / Z P 樣品(定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除 442 E/Z P 之保 護 基
將中間物442 E / Z P (0.07 g，0.068 mmol)溶解於無水二氯甲烷(0.7 mL)中。在-40℃下，添加苯甲醚(0.074 mL，0.68 mmol)。在-40℃下向所得橙色溶液中逐滴添加2 M氯化鋁於硝基甲烷中之溶液(0.34 mL)。使混合物凝固，且在-40℃下攪拌5分鐘，隨後在0℃下攪拌1小時。使混合物達至室溫，且添加HCl水溶液(1 N，20 mL)以及乙腈(10 mL)。將此混合物轉移至分液漏斗中，且添加乙醚(25 mL)。分離各層，且向水層中添加5.1 g Diaion HP20樹脂。在減壓下蒸發乙腈，且於燒結玻璃上過濾樹脂。將其用水洗滌。隨後使用乙腈/水1:1 (2×25 mL)使產物脫附。藉由用乙腈/水混合物溶離進行逆相層析純化一部分粗產物(0.039 g粗物質中之0.023 g)，得到呈淺黃色固體狀之化合物442 E/Z (0.002 g，8.7%，經兩個步驟)，m/z=749, [M]+ 。
3W ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-2- 環 丁基 -7,8- 二 羥 基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (444 E/Z)


合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-2- 環 丁基 -7,8- 二 羥 基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (444 E/Z P)
2-環丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(10v-2 ) (1.1當量，0.19 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。向殘餘物中添加1 N HCl溶液，得到固體。使殘餘物與甲苯共蒸發，得到呈黃色固體狀之444 E / Z P (定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟，m/z=1066 [M]+ 。
脫除 444 E/Z P 之保護基
化合物444 E/Z P (1.0當量，0.16 mmol)係按照如關於合成化合物442 E/Z P 所描述之相同程序反應。藉由用水(含有0.1% TFA)及乙腈之混合物溶離進行逆相層析純化一部分粗產物(0.025 g)，得到呈淺黃色固體狀之化合物444 E/Z (0.0086 g，34%，經兩個步驟)，m/z=789, [M]+ 。
3X ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 )-3- 硝基苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (445 E/Z)

合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 )-3- 硝基苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四 氫 異 喹 啉 -2- 鎓 (445 E/Z P)
2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(10p ) (1.1當量，0.12 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序反應。向殘餘物中添加1 N HCl溶液，得到固體。使殘餘物與甲苯共蒸發，得到呈深橙色固體狀之445 E / Z P (定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除 445 E/Z P 之保護基
化合物445 E / Z P (1.0當量，0.11 mmol)係按照如所描述化合物442 E / Z P 之相同程序反應。藉由用水(含有0.1% TFA)及乙腈之混合物溶離進行逆相層析純化粗化合物，得到呈深黃色固體狀之化合物445 E / Z (0.010 g，11%，經兩個步驟)，m/z=794, [M]+ 。
3Y ：合成 2-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5,8- 二 氯 -6,7- 二 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓

5,8-二氯異喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽(10ff ) (1.3當量，0.09 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z P 所描述之相同程序反應。向殘餘物中添加幾滴TFA，且在減壓下蒸發DMF。添加乙酸乙酯及1 N HCl水溶液，且分離各層，且將有機層用1 N HCl溶液洗滌再兩次，隨後用鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，且在減壓下移除揮發物。於乙醚中濕磨殘餘物，得到呈橙色固體狀之449 E / Z P (0.046 g，62%)，其未經進一步純化即用於下一步驟，m/z=1075 [M]+ 。
脫除 449 E/Z P 之保護基
化合物449 E/Z P (1.0當量，0.02 mmol)係按照如關於合成化合物442 E/Z 所描述之相同程序反應。在使濾液凍乾之後，得到呈米色固體狀之產物10h (0.005 g，31%)。
3Z ：合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(3,4- 二 羥 基苯基 )-N ,N - 二甲基甲胺 鎓 (426 E/Z)


合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(4- 羥 基 -3-((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )-N ,N - 二甲基甲胺 鎓
4-((二甲基胺基)甲基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯酚20h (2.5當量，0.18 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。未使用碳酸鉀鹼。將殘餘物於水及1.2 N HCl溶液及最終乙醚中濕磨。得到呈淺黃色粉末狀之化合物426 E / Z P 樣品(0.098 g，定量產量)，m/z=1133 [M]+ 。
脫除 426 E/Z P 之保 護 基
化合物426 E/Z P (1.0當量，0.04 mmol)係按照如關於合成化合物442 E/Z 所描述之相同程序使用。使殘餘物於乙腈及水之混合物中凍乾，得到呈灰白色固體狀之化合物426 E / Z (0.013 g，45%)，m/z=737 [M]+ 。
3AA ：合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-2-(3,4- 二 羥 基苯基 )-N ,N - 二甲基乙 -1- 胺 鎓 (440 E/Z)

合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-2-(3,4- 二 羥 基苯基 )-N ,N - 二甲基乙 -1- 胺 鎓
4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯-1,2-二醇氫溴酸鹽20i (1.3當量，0.088 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序反應。向殘餘物中添加1 N HCl溶液，得到呈黃色固體狀之440 E / Z P 樣品(定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除 440 E/Z P 之保 護 基
化合物440 E/Z P (1.0當量，0.068 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z 所描述之相同程序使用。藉由用水及乙腈之混合物溶離進行逆相層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物440 E / Z (0.012 g，23%，經兩個步驟)，m/z=751 [M]+ 。
3BB ：合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 氯 -3,4- 二 羥 基苯基 )-N ,N - 二甲基甲胺 鎓 (434 E/Z)


合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(2- 氯 -3,4- 雙 ((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )-N ,N - 二甲基甲胺 鎓
1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-N ,N -二甲基甲胺20j (2.0當量，0.1 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。未使用碳酸鉀鹼。於0.5 N HCl溶液中濕磨殘餘物，得到呈橙色粉末狀之化合物434 E / Z P (定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除 434 E/Z P 之保 護 基
化合物434 E/Z P (1.0當量，0.051 mmol)係按照如關於合成化合物442 E/Z 所描述之相同程序反應。使殘餘物於乙腈及水之混合物中凍乾，得到呈灰白色固體狀之化合物434 E / Z (0.028 g，72%，經兩個步驟)，m/z=771 [M]+ 。
3CC ：合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(3- 氯 -4,5- 二 羥 基苯基 )-N ,N - 二甲基甲胺 鎓 (436 E/Z)


合成 N -(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(3- 氯 -4,5- 雙 ((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 )-N ,N - 二甲基甲胺 鎓
1-(3-氯-4,5-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-N ,N -二甲基甲胺20k (1.3當量，0.14 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序反應。未使用碳酸鉀鹼。於0.5 N HCl溶液中濕磨殘餘物，得到呈橙色固體狀之化合物436 E / Z P 樣品(定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除 436 E/Z P 之保護基
化合物436 E/Z P (1.0當量，0.10 mmol)係按照如關於合成化合物442 E/Z 所描述之相同程序使用。使殘餘物於乙腈及水之混合物中凍乾，得到呈米色固體狀之化合物436 E / Z (0.067 g，82%，經兩個步驟)，m/z=771 [M]+ 。
3DD ：合成 3-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5-((3,4- 二 羥 基苯基 ) 胺甲 醯 基 )-1- 甲基 -1H - 咪 唑 -3- 鎓 (411 E/Z)

合成 3-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-5-((3,4- 二 羥 基苯基 ) 胺甲 醯 基 )-1- 甲基 -1H - 咪 唑 -3- 鎓
N -(3,4-二羥基苯基)-1-甲基-1H -咪唑-5-甲醯胺20m (4.0當量，0.2 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。未使用碳酸鉀鹼。於水中濕磨殘餘物，得到化合物411 E / Z P (定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除 411 E/Z P 之保 護 基
在氮氣氛圍下將化合物411 E / Z P (1.0當量，0.05 mmol)溶解於二氯甲烷(1.1 mL)中。於冰浴上冷卻反應溶液10分鐘。逐滴添加苯甲醚(0.25 mL)於冰浴上攪拌10分鐘。逐滴添加TFA (1.12 ml)且於冰浴上攪拌2小時。隨後將反應物置於冰箱中，且藉由LC-MS追蹤反應進程。在減壓下濃縮反應混合物。添加乙腈以溶解殘餘物，且濃縮。藉由用水及乙腈之混合物溶離進行逆相層析純化粗化合物，得到呈米色固體狀之化合物411 E / Z (0.016 g，36%，經兩個步驟)，m/z=803 [M]+ 。
3EE ：合成 3-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1-(3,4- 二 羥 基苯基 )-1H - 咪 唑 -3- 鎓 (414 E/Z)

合成 1-(3,4- 雙 (( 第三丁氧基 羰 基 ) 氧基 ) 苯基 )-3-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-1H - 咪 唑 -3- 鎓
雙(碳酸)4-(1H -咪唑-1-基)-1,2-苯二酯二-第三丁酯(4.0當量，0.25 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。未使用碳酸鉀鹼。於水中濕磨殘餘物，得到化合物414 E / Z P (0.76 g，定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
脫除化合物 414 E/Z P 之保護基
化合物414 E/Z P (1.0當量，0.06 mmol)係按照如關於合成化合物411 E/Z 所描述之相同程序使用，且藉由LC-MS追蹤反應進程。用乙醚及水濕磨殘餘物，得到呈米色固體狀之414 E / Z (0.045 g，97%)，m/z=746 [M]+ 及373 [M+H]2+ 。
3FF ：合成 2-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6- 羧 基 -5- 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓

合成 2-(4-((E )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6- 羧 基 -5- 羥 基異 喹 啉 -2- 鎓
5-羥基異喹啉-6-甲酸(1.3當量，0.147 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。添加乙酸乙酯及1 N HCl水溶液，且分離各層。將有機層用NH4 Cl飽和溶液及1 N HCl溶液洗滌再兩次，隨後用鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥。藉由用水及乙腈之混合物溶離進行逆相層析純化粗產物，得到呈黃色固體狀之化合物455 E P (E 異構體，0.045 g，38%)，m/z=1036 [M]+ 。
脫除化合物 455 E P 之保 護 基
向化合物455 E P 之純E 異構體(E 異構體，1.0 當量，0.046 mmol)中添加TFA (1.0 mL)、水(0.025 mL)及三異丙基矽烷(0.025 mL)。在室溫下攪拌反應混合物一小時。移除溶劑，且用乙醚濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之455 E (E 異構體，0.024 g，68%)，m/z=759 [M]+ 。
3GG ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 喹 啉 -1- 鎓 (456 E/Z )

合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-6,7- 二 羥 基 喹 啉 -1- 鎓
喹啉-6,7-二醇氫溴酸鹽20p (1.3當量，0.147 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。藉由用水及乙腈之混合物溶離進行逆相層析直接純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物456 E / Z P (0.084 g，74%)，m/z=1007 [M]+ 。
脫除化合物 456 E/Z P 之保 護 基
化合物456 E/Z P (1.0當量，0.082 mmol)係按照如關於合成化合物455 E P 所描述之相同程序使用。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之456 E/Z (0.057 g，95%)，m/z=731 [M]+ , 366 [M+H]2+ 。
3HH ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4-(3,4- 二 羥 基苯基 )-3- 甲基吡 啶 -1- 鎓 (422 E/Z)



合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4-(3,4- 二 羥 基苯基 )-3- 甲基吡 啶 -1- 鎓
4-(3-甲基吡啶-4-基)苯-1,2-二醇氫溴酸鹽20s (3.0當量，0.137 mmol)係按照如關於合成化合物412 E/Z P 所描述之相同程序使用。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈橙色固體狀之422 E / Z P (定量產量)，其未經進一步純化即用於下一步驟，m/z=1047 [M]+ 。
脫除 422 E/Z P 之保護基
化合物422 E/Z P (1.0當量，0.047 mmol)係按照如關於合成化合物414 E/Z 所描述之相同程序使用，且藉由LC-MS追蹤反應進程。用乙醚及水濕磨殘餘物，得到呈棕色固體狀之422 E / Z 樣品(0.019 g，52%，經兩個步驟)，m/z=771 [M]+ 。
3II ：合成 1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(2- 胺基 噻唑 -4- 基 )-2-(((2- 羧 基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 ) 乙 醯 胺基 )-2- 羧 基 -8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 )-4-(3,4- 二 羥 基苯甲 醯 胺基 ) 吡 啶 -1- 鎓 (427 E/Z)

合成 4-(3,4- 雙 ((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 苯甲 醯 胺基 )-1-(4-((E/Z )-2-((6R ,7R )-7-((Z )-2-(((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側 氧基丙 -2- 基 ) 氧基 ) 亞 胺基 )-2-(2-(( 第三丁氧基 羰 基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 乙 醯 胺基 )-2-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 ) 羰 基 )-8- 側 氧基 -5- 硫 雜 -1- 氮 雜 雙 環 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -3- 基 ) 乙 烯 基 ) 苯甲基 ) 吡 啶 -1- 鎓
3,4-雙((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N -(吡啶-4-基)苯甲醯胺20r (1.1當量，0.042 mmol)係按照如關於合成化合物424 E/Z 所描述之相同程序使用。得到呈深棕色固體狀之化合物427 E / Z P (定量產量)，且其未經任何純化即用於下一步驟。
脫除 427 E/Z P 之保護基
化合物427 E/Z P (1.0當量，0.04 mmol)係按照如關於合成化合物414 E/Z 所描述之相同程序使用，且藉由LC-MS追蹤反應進程。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈黃色粉末狀之427 E / Z 樣品(0.013 g，43%，經兩個步驟)，m/z=800 [M]+ 。
實例 4 ： 抗生素活性
量測最低抑制濃度 ( MIC )
接種劑
此等實驗始終使用無菌技術。將生物體之懸浮液自儲存(-80℃)移出且使其部分融化。將部分融化之生物體(1 μL)接種至無菌培養管中之3 mL無菌LB培養液中且封蓋，隨後在37℃下在震盪下培養4-5小時，直至單光束分光光度計上600 nm下之光密度(OD600 )大於0.1。
將生物體之濃度藉由用無菌陽離子調節之Meuller-Hinton (CAMH)培養液稀釋調節至0.08-0.1 OD600 (0.5 McFarland單位)。懸浮液在製備之30分鐘內使用。
測試化合物儲備溶液
藉由於分析天平上量測6.4 mg化合物且將其溶解於DMSO (1 mL)中得到透明溶液，由各測試化合物製備儲備溶液。將溶液儲存於-20℃下且在使用之前融化。
MIC 測定
將含有20 µM脫鐵轉鐵蛋白之無菌CAMH培養液(200 μL)使用配備有無菌尖端之8通道移液管吸移至無菌圓底透明96孔微量盤之第一列8個行中。將一百μL吸移至剩餘11列之孔中。
向第一列之各孔吸移2.0 μL 6.4 mg/mL儲備測試化合物儲備溶液，得到1:100稀釋液及64 μg/mL之最終濃度且混合。
利用配備有無菌尖端之8通道移液管，將100 μL第一列溶液轉移至第二列且混合。對第二至第三列重複該過程且繼續至第11列。自列11移除且丟棄一百μL，以便所有12列均含有100 μL。列12不含有化合物且列1-11含有64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06 μg/mL既定化合物。
添加接種劑懸浮液(0.5 μL)至各行之12個孔。隨後將盤蓋上且在37℃下培育隔夜18小時。
對於各生物體，藉由鑑別具有最低測試化合物濃度之透明孔測定MIC。
例示性式I及II之化合物的MIC (μg/mL)結果提供於表1-1、1-2中(如所指示之各種綠膿假單胞菌菌株)；關於兩種代表性鮑氏不動桿菌菌株提供於表2中，一種產生OXA-58 (第D類碳青黴烯酶)；且提供於表3-1至表3-6中(如所指示之各種腸細菌)。進行MIC量測之生物體為此項技術中已知，可藉由熟知方法自可獲得之起始物質製備，可獲自商業來源，或為臨床分離株。
其他MIC結果關於產生ESBL (超廣譜β-內醯胺酶)及如下文所指示之其他β-內醯胺酶的大腸桿菌J58同基因菌株提供於表4-1及4-2中[23, 24]。
關於表4-1及4-2，採用以下β-內醯胺酶：
TEM-26 (第2be組β-內醯胺酶，使超廣譜頭胞菌素及單醯胺菌素水解) [25]；
SHV-1 (第A類，第2b組β-內醯胺酶，使青黴素及早期頭胞菌素水解) [26]；
DHA-1 (β-內醯胺酶，單獨或與β-內醯胺酶抑制劑組合對所有青黴素中等或具有抗性，及對先鋒黴素(cephalothin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢他啶(ceftazidime)、安曲南及頭孢噻肟(cefotaxime)中等或具有抗性) [27, 28]；
CTX-M-14及CTX-M-15 (第A類，第2be組β-內醯胺酶，使超廣譜頭胞菌素及單醯胺菌素水解) [29]；
KPC-2及KPC-3 (第A類，第2f組，碳青黴烯酶) [30, 31]；
NDM-1 (第3a組碳青黴烯酶，廣譜二價Zn++ 金屬-β-內醯胺酶) [32, 33]；
VIM-2 (第3a組碳青黴烯酶，金屬-β-內醯胺酶) [34]；及
IMP-1 (第3a組碳青黴烯酶，金屬-β-內醯胺酶)。
合成各β-內醯胺酶之基因序列，且藉由GenScript (一商業服務)將其插入至pBC-SK(+)質體中。經由電穿孔用各質體轉化大腸桿菌J53，且於含有50 μg/mL胺苄青黴素(ampicillin)之瓊脂盤上選擇抗性轉化體。將所選轉化體儲存於-80℃下20%甘油中。
上文關於β-內醯胺酶所引用之參考文獻關於各種β-內醯胺酶之描述係以引用的方式併入本文中且提供除了本文所描述彼等之外的可由一般熟習此項技術者用於進一步表徵式I及II之化合物針對產生該等β-內醯胺酶的細菌之活性的β-內醯胺酶。
在檢閱表1-1及1-2時注意到，多種本發明化合物對各種假單胞菌屬菌株展現低μg/mL MIC。尤其注意到化合物407 (E/Z)、431 (E/Z)及435 (E/Z)。
在檢閱表2時注意到，數種本發明化合物，包括例如化合物431 (E/Z)、432 (E/Z)、435 (E/Z)及442 (E/Z)，對鮑氏不動桿菌菌株展現低μg/mL MIC，且化合物407 (E/Z)對兩種測試之鮑氏不動桿菌菌株均展現較低μg/mL MIC。
在檢閱表3-1至3-6時注意到，多種本發明化合物對各種腸細菌展現低μg/mL MIC。尤其注意到化合物431 (E/Z)、432 (E/Z)及435 (E/Z)。
在檢閱表4-1及4-2時注意到，本發明化合物針對攜有某些ESBL及其他β-內醯胺酶之基因的大腸桿菌菌株展現μg/mL MIC。尤其注意到展現某些金屬β-內醯胺酶之μg/mL MIC的化合物。另外注意到，與測試之其他化合物相比，化合物435 (E/Z)及444 (E/Z)對攜有NDM-1之基因的大腸桿菌菌株展現較低MIC。另外注意到，化合物429 (E/Z)、431 (E/Z)、432 (E/Z)及435 (E/Z)對攜有碳青黴烯酶VIM-1之基因的大腸桿菌菌株展現低μg/mL MIC。另外注意到，化合物432 (E/Z)、435 (E/Z)、437 (E/Z)、439 (E/Z)、440 (E/Z)及442 (E/Z)對攜有碳青黴烯酶IMP-1之基因的大腸桿菌菌株展現低μg/mL MIC。
表 1-1 ：例示性式 I 及 II 之化合物對代表性綠膿假單胞菌 (PA) 菌株之最低抑制濃度 (μg/mL).
表 1-2 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性綠膿假單胞菌 ( PA ) 菌株之最低抑制濃度 ( μ g / mL ).
表 2 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性鮑氏不動桿菌菌株之最低抑制濃度 ( μg / mL ).
表 3-1 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性腸細菌 1 之最低抑制濃度 ( μg / mL )
1 .EC =大腸桿菌；KP =肺炎克雷伯氏菌；KOXY =產酸克雷伯氏菌；PM =奇異變形桿菌；CF =弗氏檸檬酸桿菌；SM =黏質沙雷氏菌；ENA =產氣腸桿菌；ENC =陰溝腸桿菌。


表 3-2 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性腸細菌 1 之最低抑制濃度 ( μg / mL )
1.EC =大腸桿菌；KP =肺炎克雷伯氏菌；KOXY =產酸克雷伯氏菌；PM =奇異變形桿菌；CF =弗氏檸檬酸桿菌；SM =黏質沙雷氏菌；ENA =產氣腸桿菌；ENC =陰溝腸桿菌。
表 3-3 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性腸細菌 1 之最低抑制濃度 ( μg / mL )
1. EC =大腸桿菌；KP =肺炎克雷伯氏菌；KOXY =產酸克雷伯氏菌；PM =奇異變形桿菌；CF =弗氏檸檬酸桿菌；SM =黏質沙雷氏菌；ENA =產氣腸桿菌；ENC =陰溝腸桿菌。
表 3-4 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性腸細菌 1 之最低抑制濃度 ( μg / mL )
1.EC =大腸桿菌；KP =肺炎克雷伯氏菌；KOXY =產酸克雷伯氏菌；PM =奇異變形桿菌；CF =弗氏檸檬酸桿菌；SM =黏質沙雷氏菌；ENA =產氣腸桿菌；ENC =陰溝腸桿菌。
表 3-5 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性腸細菌 1 之最低抑制濃度 ( μg / mL )
1.EC =大腸桿菌；KP =肺炎克雷伯氏菌；KOXY =產酸克雷伯氏菌；PM =奇異變形桿菌；CF =弗氏檸檬酸桿菌；SM =黏質沙雷氏菌；ENA =產氣腸桿菌；ENC =陰溝腸桿菌。
表 3-6 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對代表性腸細菌 1 之最低抑制濃度 ( μg / mL )
1.EC =大腸桿菌；KP =肺炎克雷伯氏菌；KOXY =產酸克雷伯氏菌；PM =奇異變形桿菌；CF =弗氏檸檬酸桿菌；SM =黏質沙雷氏菌；ENA =產氣腸桿菌；ENC =陰溝腸桿菌。
表 4-1 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對攜有超廣譜 β - 內醯胺酶、碳青黴烯酶或其他 β - 內醯胺酶之同基因大腸桿菌 J58 菌株之最低抑制濃度 ( μ g / mL ).
表 4-2 ： 例示性式 I 及 II 之化合物對攜有超廣譜 β - 內醯胺酶之同基因大腸桿菌 J58 菌株之最低抑制濃度 ( μ g / mL )
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Claims (38)

  1. 一種具有下式之化合物， 或其鹽或溶劑合物， 其中M為： R為醯胺基(R1 CO-NH-)或視情況經選自鹵素、羥基或受保護羥基之基團取代的烷基； R2 為氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、(當R2 所連接之CO2 基團帶負電時)醫藥學上可接受之陽離子、或羧酸根保護基； R3 為氫、C1-C3烷氧基； --Z--為兩個指定原子之間的連接基團，其與其所連接之該等原子形成5或6員碳環或雜環系環； R16 為氫、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基； R4 、R5 、R6 及R7 獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、胺基、C1-C3烷胺基及C1-C3二烷胺基； R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基， R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基； A+ 為含有帶正電氮之脫離基； L為含有1-6個碳原子及視情況一個、兩個或三個雜原子(N、S或O)之視情況存在之二價連接部分，其中y為1或0以指示該連接基團之存在或不存在； 其中苯乙烯基之苯環相對於頭孢烷環為順式或反式或順式或反式之混合物； 其中該A+ 基團經由連接基團L鍵結至X之指定苯環或為與該指定苯環稠合之部分或完全不飽和雜環系環， 且 其中X中之該指定苯環為於相鄰環碳上經兩個羥基取代之兒茶酚。
  2. 如請求項1之化合物、鹽或溶劑合物，其中-Z -為 -S-CH2 -、-SO-CH2 -或-SO2 -CH2 -。
  3. 如請求項1之化合物、鹽或溶劑合物，其中-Z--為-CH2 -CH2 -或-O-CH2 -。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R為醯胺基。
  5. 如請求項1之化合物、鹽或溶劑合物，其中-Z—為-S-、-CR17 -或-O-，其中R17 為氫或C1-C3烷基。
  6. 如請求項1或5之化合物、鹽或溶劑合物，其中R為經羥基取代之烷基。
  7. 如請求項1之化合物、鹽或溶劑合物，其具有下式： 或其鹽或溶劑合物， 其中： R1 為： (1) 經兩個選自以下之基團取代的亞甲基：氫、鹵素、氰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之硫代烷基、未經取代或經取代之硫代芳基、或未經取代或經取代之硫代雜環基，其中該亞甲基上的該等基團中之至少一者為除氫以外之基團； (2) -C(R20 )=C-(O)z -R21 ，其中z為1或0以指示氧之存在或不存在；或 (3) -C(R20 )=N~O-R22 ，其中N~O鍵呈同側或反側構形； 其中： R20 為未經取代或經取代之雜環基； R21 為氫、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、或經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基； R22 為氫、羥基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷基、未經取代或經取代之C3-C6環烷基、未經取代或經取代之C1-C4直鏈或分支鏈烷氧基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜環基、經未經取代或經取代之芳基取代的C1-C4烷基、經未經取代或經取代之雜環基取代的C1-C4烷基， 或R22 為： 經Z取代之C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C(Ra)(Rb)Z，其中Z為COOH或其鹽，或CH2 -N(OH)CORc，其中： Ra、Rb及Rc獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C6環烷基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯甲基，或 Ra及Rb一起形成3-6員碳環或雜環系環，其中該雜環可含有一或兩個雜原子、N、NRN 、O或S；且 Rc可進一步為OH、胺基、C1-C6烷胺基或C1-C6烷氧基； R2 為氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、(當R2 所連接之CO2 基團帶負電時)醫藥學上可接受之陽離子、或OH保護基； R3 為氫或C1-C3烷氧基； R4 、R5 、R6 及R7 獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、胺基、C1-C3烷胺基及C1-C3二烷胺基； R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基， R13 係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基； A+ 為含有帶正電氮之脫離基； L為含有1-6個碳原子及視情況一個、兩個或三個雜原子(N、S或O)之視情況存在之二價連接部分，其中y為1或0以指示該連接基團之存在或不存在； 其中該A+ 基團經由連接基團L鍵結至指定苯環或為與該指定苯環稠合之部分或完全不飽和雜環系環，且其中苯乙烯基之雙鍵為E組態或Z組態或為E/Z組態之混合物，其中該式中之交叉雙鍵指示E或Z組態；且 其中該指定苯環為於相鄰環碳上經兩個羥基取代之兒茶酚。
  8. 如請求項7之化合物、鹽或溶劑合物，其中R3 為氫。
  9. 如請求項7之化合物、鹽或溶劑合物，其中R3 為甲氧基。
  10. 如請求項7至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R1 為-C(R20 )=C-(O)z -R21 ，其中z為1。
  11. 如請求項7至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R1 為-C(R20 )=N~O-R22 。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R4 、R5 、R6 及R7 均為氫。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R5 、R6 及R7 均為氫。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R4 為硝基或氰基。
  15. 2、3、4或7至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R1 具有下式： 其中： X為N或CRX ； RX 為氫、C1-C3烷基或鹵素，且 Re為氫或(Rp)2 PO-，且 各Rp獨立地為氫或C1-C3烷基。
  16. 2、3、4或7至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R1 具有下式： 其中X為CH且Re為氫。
  17. 2、3、4或7至9中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中R1 具有下式： 其中X為N且Re為氫。
  18. 如請求項1之化合物，其中M為MX ： 其中： R8 為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基； R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基； R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，其中RN 為氫或C1-C3烷基； 或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基； 其中R11 及R12 獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基或其酯、醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基及硝基，或若R11 及R12 取代在相鄰環碳上時，則R11 及R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族；且 R13 在存在時係選自氫、羥基、鹵素、C1-C3烷基、氰基及硝基，或若R11 或R12 取代在R13 之相鄰環碳上時，則R13 及R11 或R12 與其所連接之碳一起形成視情況經取代之5或6員碳環或雜環系環，該環可為飽和、部分不飽和或芳族； 其中虛線表示視情況存在之鍵；且 其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經至少兩個羥基取代，且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
  19. 如請求項1之化合物，其具有下式： 或其鹽或溶劑合物， 其中： R8 在存在時為氫或未經取代或經取代之C1-C6烷基； R9 係選自氫、未經取代或經取代之C1-C6烷基； R10 為二價-(CH2 )n -部分，其中n為1-6，其中一或兩個CH2 基團視情況經-O-、-S-、-CO-、-N(RN )CO-或-CON(RN )-置換，且其中RN 為氫或C1-C3烷基； 或R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基； 其中虛線表示視情況存在之鍵； 其中該式之右側的苯環於相鄰環碳上經兩個羥基取代且經由R10 部分基團鍵結至帶正電N或與由R9 及R10 形成之該5或6員環稠合。
  20. 如請求項19之化合物、鹽或溶劑合物，其中R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為部分或完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基。
  21. 如請求項19之化合物、鹽或溶劑合物，其中R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為完全不飽和、未經取代或經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基。
  22. 如請求項19之化合物、鹽或溶劑合物，其中R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為完全不飽和、且未經取代、且不含有額外雜原子。
  23. 如請求項19之化合物、鹽或溶劑合物，其中R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為飽和、未經取代、且視情況在該環中含有一或兩個額外雜原子：O、S、N、NRN 或其組合，其中RN 為氫或C1-C3烷基。
  24. 如請求項19之化合物、鹽或溶劑合物，其中R9 及R10 與其所連接之氮一起形成如虛線所示之5或6員雜環系環，該環為飽和、未經取代、且在該環中不含有任何額外雜原子。
  25. 如請求項1之化合物，其具有下式：。
  26. 如請求項25之化合物、鹽或溶劑合物，其中D為羥基且R18 為C1-C2烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其為兩性離子。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其為選自以下的陰離子之鹽：鹵化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中該苯乙烯基之雙鍵呈E組態。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物、鹽或溶劑合物，其中該苯乙烯基之雙鍵呈Z組態。
  31. 一種其醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至30中任一項之化合物、其鹽或溶劑合物，與醫藥學上可接受之載劑的組合。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其進一步包含除如請求項1至30中任一項之化合物以外的β-內醯胺酶抑制劑或β-內醯胺酶抗生素。
  33. 一種治療或預防細菌感染之方法，其包含向需要該治療或預防之受試者投與治療有效量之一或多種如請求項1至30中任一項之化合物、其鹽或溶劑合物、或如請求項31至32中任一項之醫藥組合物。
  34. 如請求項33之方法，其中該細菌為革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌。
  35. 如請求項34之方法，其中該細菌為綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa )之菌株。
  36. 如請求項34之方法，其中該細菌為產生ESBL之菌株。
  37. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或如請求項31或32中任一項之組合物的用途，其用於治療細菌感染。
  38. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或如請求項31或32中任一項之組合物的用途，其用於製造用於治療細菌感染之藥劑。
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