KR20140089369A

KR20140089369A - 항박테리아 화합물

Info

Publication number: KR20140089369A
Application number: KR1020147012127A
Authority: KR
Inventors: 지앙민 리아오; 네일 데이비드 피어슨; 이즈라일 펜드라크; 마사유끼 사노
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드; 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2011-10-04
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2014-07-14
Also published as: RU2014117658A; TWI547496B; WO2013052568A1; JP2014528965A; US9340556B2; AU2012318712A1; EP2763539A4; TW201329088A; EP2763539B1; AU2012318712B2; ES2623501T3; US20140249126A1; BR112014008067A2; CN104039152A; CA2851263A1; EP2763539A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 세팔로스포린 항박테리아 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조, 및 박테리아 감염, 특히 그람-음성 박테리아로 인한 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

항박테리아 화합물 {ANTIBACTERIAL COMPOUNDS}

본 발명은 세팔로스포린 항박테리아 화합물, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조 및 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

지난 수십년에 걸쳐, 항미생물 내성의 빈도 및 심각한 감염성 질환과의 그의 관련성이 놀라운 비율로 증가하였다.

예를 들어, 미국에서, 질병 관리 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)는 조합된, 박테리아를 비롯한, 모든 유형의 미생물로부터의 대략 170만건의 병원-관련 감염이 매년 99,000건의 사망을 야기하거나 초래하는 것으로 추정한다. 유럽에서는, 병원 조사를 수행한 경우에, 그람(Gram)-음성 감염의 카테고리가 매년 25,000건의 사망 중 2/3를 차지하는 것으로 추정한다. 병원내 감염은 중증 폐렴 및 요로, 혈류 및 신체의 다른 부위의 감염을 야기할 수 있다. 다수의 유형은 항생제로 공격하기가 어렵고, 항생제 내성은 병원 외부의 사람들을 감염시킬 수 있는 그람-음성 박테리아로 확산되고 있다 (문헌 [Pollack, Andrew. "Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times, Feb. 27, 2010] 참조). 이러한 높은 내성 비율은 병원내 감염과 관련된 이환율, 사망률 및 비용을 증가시킨다.

항박테리아제 내성의 문제는 다중 항박테리아제에 대해 내성인 박테리아 균주의 존재에 의해 심각해진다. 이는 통상적으로 당업계에서 다음과 같이 교시되어 있다:

- 그람-양성 유기체, 내성 병원체는 메티실린-(옥사실린) 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 베타-락탐-내성 및 다중약물-내성 뉴모코쿠스(pneumococcus), 및 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(enterococcus)를 포함하고;

- 그람-음성 내성은 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 및 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)의 광역-스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL), 엔테로박터(Enterobacter) 종 및 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii) 중에서의 고수준 제3 세대 세팔로스포린(Amp C) 베타-락타마제 내성, 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터(Acinetobacter) 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)에서 관찰된 다중약물-내성 유전자를 포함한다.

지금까지, 다양한 베타-락탐 약물의 개발이 이루어지고 있으며, 베타-락탐 약물은 임상상 극도로 중요한 항균 약물이 되어 있다.

그러나, β-락탐 약물을 분해하는 β-락타마제를 생산함으로써 β-락탐 약물에 대해 내성을 획득한 균종의 수가 증가하고 있다.

앰블러(Ambler)의 분자 분류법에 따르면, β-락타마제는 크게 4개의 클래스로 분류된다. 구체적으로, 클래스 A (TEM형, SHV형, CTX-M형 등), 클래스 B (IMP형, VIM형, L-1형 등), 클래스 C (AmpC형), 클래스 D (OXA형 등)이 있다. 이들 중, 클래스 A, C 및 D형은 세린-β-락타마제로 크게 분류되는 한편, 클래스 B형은 메탈로-β-락타마제로 분류된다. 이들 둘은 β-락탐 약물의 가수분해의 관점에서 각각 서로에 대해 상이한 메카니즘을 갖는 것으로 공지되어 있다.

최근에, 기질 스펙트럼이 확장된 클래스 A형 (ESBL) 또는 클래스 D형 세린-β-락타마제 및 클래스 B형 메탈로-β-락타마제의 생산에 의해 β-락탐 약물 (세펨 및 카르바페넴 포함)에 대해 고도로 내성화된 그람 음성 박테리아의 존재로 인해 임상 문제가 발생하고 있다. 특히, 메탈로-β-락타마제는 다중-내성 그람 음성 박테리아가 얻어지는 원인 중 하나인 것으로 알려져 있다. 메탈로-β-락타마제 생산 그람 음성 박테리아에 대해 중간체 활성을 나타내는 세펨 화합물은 공지되어 있다 (즉, 예를 들어, 아스텔라스 파마. 인크.(Astellas Pharma. Inc.) 및 와쿠나가 파마슈티칼스 인크.(Wakunaga Pharmaceuticals Inc.)의 국제특허 공개 번호 WO 2007/119511, 국제 공개 일자: 2007년 10월 25일, 및 문헌 [Takeda et al., "In Vitro Antibacterial Activity of a New Cephalosporin, FR 295389, against IMP-type Metallo-β-Lactamase-Producters", The Journal of Antibiotics, vol. 61, pp.36-39 (January 2008)] 참조).

그러나, 보다 강력한 항미생물 활성, 특히 다양한 β-락타마제 생산 그람 음성 박테리아에 대한 유효성을 나타내는 세펨 화합물의 개발이 요구되고 있다.

강력한 항-그람 음성 살박테리아 활성을 갖는 공지된 항미생물제 중 하나는 분자내적으로 카테콜 기를 갖는 세펨 화합물이다 (즉, 예를 들어, 문헌 [Sanada et al., "Comparison of Transport Pathways of Catechol-Substituted Cephalosporins, BO-1236 AND BO-1341, Through the Outer Membrane of ESCHERICHIA COLI", The Journal of Antibiotics, vol.43, No. 12, pp.1617-1620 (1990); Weissberger et al., "L-658, 310, A New Injectable Cephalosporin I. In Vitro Antibacterial Properties", The Journal of Antibiotics, vol.42, No. 5, pp.795-806 (1989); Okita et al., "Synthesis and Antibacterial Activity of Cephalosporins Having a Catechol in the C3 Side Chain", The Journal of Antibiotics, vol.46, No. 5, pp.833-839 (1993)] 참조). 그의 작용은 카테콜 기가 Fe³ ⁺와의 킬레이트를 형성하는 것이며, 이에 따라 화합물은 효율적으로 세포 막을 가로질러 Fe³ ⁺ 수송 시스템 (tonB-의존성 철 수송 시스템)에 의해 박테리아 몸체에 통합된다.

따라서, 새로운 항박테리아제, 특히 신규한 작용 메카니즘을 갖는 항박테리아제가 요구되고 있다.

상기에 비추어, 그람 음성 박테리아 및/또는 그람 양성 박테리아를 비롯한 다양한 박테리아에 대해 강력한 항균 스펙트럼을 나타내는 세펨 화합물, 상응하는 제약 조성물 및 박테리아 감염의 치료 방법을 제공하는 본 발명의 화합물을 개발할 필요가 있다. 더 중요하게는, 다음을 나타내는 본 발명의 세펨 화합물을 개발할 필요가 있다:

o 베타-락타마제 생산 그람 음성 박테리아에 대한 강력한 항미생물 활성;

o 다중-약물 내성 미생물, 특히 클래스 B형 메탈로-베타-락타마제 생산 그람 음성 박테리아에 대한 강력한 항미생물 활성;

o 광역-스펙트럼 베타-락타마제 (ESBL) 생산 박테리아에 대한 유효 항미생물 활성; 및

o 공지된 세펨 약물 또는 카르바페넴 약물에 대한 교차-내성의 결핍.

본 발명은 당업계에서 직면한 이들 및 다른 문제를 극복하기 위한 것이다.

<발명의 개요>

일반적으로, 본 발명은 세팔로스포린 항박테리아 화합물, 상응하는 제약 조성물, 화합물 제조, 및 박테리아 감염, 특히 그람-음성 박테리아 및 그람-양성 박테리아로 인한 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 각각의 화학식 I 내지 IX의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 상응하는 제약 조성물 각각에 관한 것이다.

본 발명은 또한 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

화합물

특히, 본 발명은 각각의 화학식 I 내지 IX의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

W는 -CH₂-, -S- 또는 -O-이고;

U는 -CH₂-, -S- 또는 -O-이고;

단,

W가 -CH₂-인 경우에, U는 -CH₂-, -S- 또는 -O-이고;

W가 -S- 또는 -O-인 경우에, U는 -CH₂-이고;

X는 N 또는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬 또는 알칼리 금속이고;

R¹⁹는 수소, -OCH₃ 또는 -NH-NH(=O)이고;

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서,

R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

R⁵는 임의로 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 포화 또는 불포화 비시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭 고리이고;

여기서,

각각의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;

각각의 융합된 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 4개 이하의 헤테로원자의 헤테로시클릭 고리를 포함하고;

R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

각각의 융합된 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 포함하고;

모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 헤테로시클릭 고리는 치환된 방향족 및 비-방향족을 포함하고;

각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m 각각은 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;

상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 임의로 치환된 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v이고;

여기서,

Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C_1-6-알콕시로부터 선택되고;

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

한 측면에서, 본 발명은 W가 -CH₂-이고, U가 -S-인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 W가 -CH₂-이고, U가 -S-이고, R¹⁹가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 언급한 정의는 하기 관련 아속의 화학식 II 내지 IX를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

X는 N 또는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

여기서,

R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고, 여기서 R^a가 수소 또는 할로겐인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고 R^a가 수소인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 III>

상기 식에서,

X는 N 또는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

R⁵는 모노시클릭 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리이고;

여기서,

각각의 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;

각각의 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

각각의 10원 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하고;

여기서,

각각의 10원 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 함유하고;

여기서,

상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;

여기서,

상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고, 여기서 R^a가 수소 또는 할로겐인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고 R^a가 수소인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 IX의 화합물에 관한 것이며, 여기서 A는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다:

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈, R₉, R_9', R₉ _", R₉ _"', R₁₀, R₁₁, R₁₂ 또는 R₁₇은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C_1-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;

각각의 A는 또한 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물에 관한 것이며, 여기서 A는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다:

상기 식에서,

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ 또는 R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂ 또는 R₂₃은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이다.

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

R^a는 수소이고;

R¹ 및 R² 각각은 (C₁ _-6)알킬이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^c는 H, (C₁ _-6)-알킬 또는 알칼리 금속이고;

A는

이고;

R⁸ 또는 R¹²는 H, -직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-6)-알킬 또는 -C₃ _-6-시클로알킬이고;

n은 1인

화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 IV>

상기 식에서,

X는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고 R^a가 수소인 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 V>

상기 식에서,

X는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고 R^a가 수소인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 VI>

상기 식에서,

X는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

A는

이고;

여기서,

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ 또는 R₁₇은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 VII>

상기 식에서,

X는 C-R^a이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^a는 수소 또는 할로겐이고;

A는

이고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

R^a는 수소이고;

R¹ 및 R² 각각은 (C₁ _-6)알킬이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 OH 또는 OR^c이고;

여기서,

R^c는 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;

A는

이고;

R⁸ 또는 R¹²는 H, (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;

n은 1인

화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 VIII>

상기 식에서,

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고 R^a가 수소인 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 A가

이고,

여기서 R⁸ 또는 R¹²가 H, (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬인

화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 IX>

상기 식에서,

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;

R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;

여기서,

A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;

여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;

여기서,

헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;

여기서,

n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 X가 C-R^a이고 R^a가 수소인 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 A가

이고,

화학식 IX의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복실레이토프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에탄-1-일륨-1-일)피롤리딘-1-윰;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-플루오로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 또는 화합물 종 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 제약상 허용되는 염은 나트륨 염, 이나트륨 염 또는 트리플루오로아세트산 염이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화합물 또는 화합물 종에 관한 것이다:

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰, 2 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 3 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 나트륨 염;

1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 이나트륨 염;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 이나트륨 염;

1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰, 이나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복실레이토프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에탄-1-일륨-1-일)피롤리딘-1-윰, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-플루오로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염;

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염;

1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염; 또는

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염.

또 다른 측면에서, 본 발명은 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 이나트륨 염인 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰인 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰인 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 정의된 바와 같은 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 입체이성질체, 위치이성질체 또는 부분입체이성질체로서의 형태로 존재할 수 있는 것으로 인지된다. 이들 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 R(+) 및 S(-) 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서, 또는 별개로 각각의 광학 형태 (즉, R(+) 거울상이성질체 형태로 또는 S(+) 거울상이성질체 형태로 별개로 존재함)로 존재할 수 있다. 모든 이들 개별 화합물, 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

치환기 정의

본원에 사용된 용어 알칼리 금속은 I군 원소를 의미하도록 의도되며, 리튬 (Li), 나트륨 (Na) 또는 칼륨 (K) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 알칼리 토금속은 칼슘 (Ca) 또는 마그네슘 (Mg) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 예시적인 알킬은 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C₁-C₆"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다.

용어 "알킬"이 다른 치환기와 조합되어 사용되는 경우 (예컨대, "할로알킬" 또는 "히드록시알킬", "아릴알킬")에, 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포괄하도록 의도된다.

용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하도록 의도된다.

예를 들어, 할로알킬은 1개 이상의 할로겐 기로 치환된 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미하도록 의도되며, 여기서 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 대표적인 할로알킬은 트리플루오로메틸 (-CF₃), 테트라플루오로에틸 (-CF₂CHF₂), 펜타플루오로에틸 (-CF₂CF₃) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 히드록시알킬은 1개 이상의 히드록시 기로 치환된 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미하도록 의도된다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상 및 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상 및 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족, 포화, 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C₃-C₈)시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C₃-C₈)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.

"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C₁-C₆)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 1개 이상 및 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C₁-C₄)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시 (-OCHCF₂), 트리플루오로메톡시 (-OCF₃), 테트라플루오로에톡시 (-OCF₂CHF₂) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

"알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼 원자를 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C₁-C₄)알킬티오-"는 황 연결 원자를 통해 부착된 1개 이상 및 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C₁-C₄)알킬티오-" 기는 메틸티오-, 에틸티오-, n-프로필티오-, 이소프로필티오-, n-부틸티오-, s-부틸티오-, t-부틸티오- 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

카르보시클릭 고리는 모든 고리 원자가 탄소 원자인 고리를 지칭하며, 이는 방향족 또는 비-방향족, 융합 또는 비-융합 등일 수 있다. 카르보시클릭 고리의 예는 시클로알킬, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등, 방향족 또는 아릴 고리 (벤젠, 나프탈렌 등과 같은 고리를 포함하지만, 이에 제한되지는 않음), 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

"시클로알킬옥시", "시클로알킬티오", "시클로알킬아미노"는 각각 산소, 질소 또는 황 연결 원자를 통해 부착된 포화 카르보시클릭 고리 원자를 함유하는 기를 지칭한다.

"아릴"은 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있으며, 1개 이상의 시클로알킬 고리 (이것은 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있음)가 융합될 수 있는, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족, 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 본 발명에 사용하기에 적합한 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

헤테로원자는 산소, 질소, 황 등으로 정의된다.

헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.

본 발명의 각각의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 4개 이하의 헤테로원자를 포함한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 헤테로시클릭 고리는 치환된 방향족 및 비-방향족을 포함한다.

본 발명의 각각의 융합된 헤테로시클릭 고리는 선택적으로 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 (비-방향족)이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 비치환되거나 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 헤테로시클로알킬의 예시적인 예는 아제티디닐, 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자시클로도데실 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-원 및/또는 6-원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐 또는 피라졸리닐, 피페리딜 (또는 피페리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로-2H-1,4-티아지닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐 및 1,3-디티아닐이다.

본 발명에 적합한 부분 포화 비-방향족 기인 치환된 헤테로시클로알킬 기의 추가 예는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: 피리딘-4(1H)-온, 3-히드록시-1-메틸피리딘-4(1H)-온, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온, 퀴놀린-4(1H)-온, 3-히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 3-히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온, 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온, 1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 1-에틸-7,8-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 6,7-디히드록시-1-이소프로필퀴놀린-4(1H)-온, 1-에틸-5,6-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 1-시클로프로필-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시퀴놀린-4(1H)-온, 6,7-디히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온, 신놀린-4(1H)-온, 1-에틸-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온, 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온, 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온, 1-에틸-6,7-디히드록시신놀린-4(1H)-온 등.

본 발명에 적합한 비-방향족인 치환된 헤테로시클로알킬 기의 추가 예는 다음을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다:

5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일;

5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도;

7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일;

3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일;

3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도;

1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일;

1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도;

1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도;

1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일;

5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도;

5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일;

1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

5-플루오로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일;

1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도;

5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일 등.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는, 방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 상기 용어는 또한, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 비치환되거나 또는 본원에 정의된 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는, 헤테로시클로알킬 고리 모이어티에 융합된 아릴 고리 모이어티를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭-아릴 화합물을 포괄한다. 헤테로아릴의 예시적인 예는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴 (또는 푸라닐), 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜 (또는 피리디닐), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 이소티아졸릴, 카르바졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴 기는 5-원 및/또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다. 선택된 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 선택된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 또는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.

"옥소"는 이중-결합된 산소 모이어티를 나타내는데; 예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착되어 카르보닐 모이어티 (C=O)를 형성하거나, 또는 N 또는 S에 부착되어 옥시드, N-옥시드, 술폰 또는 술폭시드를 형성하는 경우이다.

본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉 그의 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서) 및 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태) 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정 다형체 형태, 수화물 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물)을 비롯한 용매화물, 및 다양한 형태의 혼합물인 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 (상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 예를 들어 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 기가 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 기가 다수의 대안적인 기로부터 선택될 수 있는 경우에, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.

용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택된 경우에 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 발명은 화학식 I 내지 IX의 화합물에 관한 것이며, 여기서 언급한 정의는 하기 관련 아속의 화학식 II 내지 IX를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

명세서 전반에 걸쳐 제공된 각각의 화학식 I 내지 IX 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 특히 개별적으로 본원에 개시된 각각의 화합물 종, 뿐만 아니라 하나 이상의 화합물 종의 군을 설명하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다.

거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다형체

각각의 화학식 I 내지 IX에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한, 키랄 중심으로 지칭함)을 함유할 수 있고, 이에 따라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 각각의 화학식 I 내지 IX 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 각각의 화학식 I 내지 IX에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.

1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 각각의 화학식 I 내지 IX에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분할은 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는, 목적하는 입체이성질체를 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환시키는 경우에 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구됨을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 개시된 화합물 또는 그의 염이 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우에, 화합물 또는 염 (그의 용매화물 (특히, 수화물) 포함)이 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 화합물 또는 염 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 다형성 (즉, 다양한 결정질 형태로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이들 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우에, 개시된 화합물 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)이 또한 그의 모든 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 모양, 밀도, 경도, 변형가능성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 식별에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.

염

의약에서의 그의 잠재적인 용도로 인해, 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재되어 있는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물이 염기 (염기성 모이어티 함유)인 경우에, 목적하는 염 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등을 이용한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.

본 발명의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우, 그 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pK_a를 갖는 무기 또는 유기 염기를 사용한 염의 처리에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 산 (산성 모이어티 함유)인 경우에, 목적하는 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 사용한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 에틸렌 디아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 산 (화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우) 또는 염기 (화합물이 산성 모이어티를 함유하는 경우)의 하나 이상의 등가물을 갖는 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 염 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물이 산 및 염기 모이어티를 둘 다 함유할 수 있기 때문에, 제약상 허용되는 염은 이들 화합물을 각각 알칼리 시약 또는 산 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의, 본 발명의 화합물의 또 다른 제약상 허용되는 염, 예를 들어 나트륨 염 또는 이나트륨 염으로의 전환을 제공한다.

본 발명의 화합물의 카르복실레이트 관능기는 배위된 1가 또는 2가 양이온을 가질 수 있으며, 여기서 이러한 양이온은 알칼리 금속 (리튬 (Li), 나트륨 (Na), 칼륨 또는 그의 혼합물 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않음)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

양으로 하전된 종인 본 발명의 화합물의 4급 아민 관능기는 또한 배위된 음이온을 가질 수 있으며, 여기서 이러한 음이온은 할로겐 (클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않음)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화학식 I 내지 IX의 화합물은 또한 그 분자 내의 상이한 위치에 양성 및 음성 전기 전하를 갖는 중성 분자 (즉, 쌍극자가 아님)인 쯔비터이온(들) (예전에는 쌍극 이온으로 불림)을 형성할 수 있다. 쯔비터이온은 때때로 또한 내부 염으로 불린다.

용매화물

결정질 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용매화물의 경우, 당업자는 결정화 동안 용매 분자가 결정 격자에 혼입되는 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 결정 격자에 혼입되는 용매가 물인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.

중수소화 화합물

본 발명은 또한 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 중수소화된 알킬 기와 같은 물질을 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능한 메틸-d₃-아민, 카탈로그 번호 489,689-2 참조).

동위원소

본 발명은 또한 1개 이상의 원자를 천연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체한 것을 제외하고는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물에서 나열된 것과 동일한, 동위원소-표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I 또는 ¹²⁵I를 포함한다.

상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소가 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다.

순도

본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하도록 의도된 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60% 이상의 순도, 보다 적합하게는 75% 이상의 순도, 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도 (%는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 화합물의 불순한 제조물은 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

합성 반응식 및 일반적인 제조 방법

각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 이용하거나 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 바탕으로 하여 수득할 수 있다.

이들 반응식에 제공된 합성은, 본원에 개략화된 반응과의 상용성을 달성하기 위해 필요한 경우에 적합하게 보호된 적절한 전구체를 사용하여 다양한 상이한 R¹ 및 R² 기를 갖는 본 발명의 화합물의 제조에 적용할 수 있다. 필요한 경우에, 후속적으로 탈보호시켜 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 수득한다. 반응식은 단지 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 제시되었지만, 이는 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 방법의 예시이다.

중간체 (본 발명의 화합물의 제조에 사용된 화합물)는 또한 염으로서도 존재할 수 있다. 따라서, 중간체에 관하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물(들)"은 그 구조 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 이용하거나, 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 바탕으로 하여 수득될 수 있다.

이들 반응식에 제공된 합성은, 본원에 개략화된 반응과의 상용성을 달성하기 위해 필요한 경우에 적합하게 보호되는 적절한 전구체를 사용하여 정의된 바와 같은 다양한 상이한 관능기를 갖는 각각의 화학식 I 내지 IX에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 각각의 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 있어서 적용가능하다. 필요한 경우에, 후속적으로 탈보호시켜 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 수득한다. 반응식은 단지 본원에 정의된 바와 같은 화합물로 나타내었지만, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법의 예시이다.

중간체 (본 발명의 화합물의 제조에 사용된 화합물)는 또한 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 중간체에 관하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물(들)"은 그 구조 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.

각각의 화학식 I 내지 IX에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상의 유기 합성을 이용하여 제조된다. 적합한 합성 경로는 이하에 하기 일반 반응식으로 도시된다.

당업자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 그 치환기를 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호할 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 이용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며; 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용된 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이러한 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용한 치환기 또는 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.

합성 반응식

<반응식 I>

하기 반응식 1은 하기에 나타낸 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 반응식을 나타낸다.

상기 식에서,

X는 N 또는 C-R^a이다.

R^a는 수소, 염소 또는 할로겐이고;

R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)-알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR¹⁸이고;

여기서 p는 정수 1 내지 5이고;

U는 S 또는 S-O이고;

P^-는 4급 아민의 반대 음이온이고;

R¹³, R¹⁶, R¹⁸은 에스테르 잔기, 예컨대 카르복실-보호기를 나타낸다. R¹⁵는 수소 또는 카르복시 보호기이다. 이러한 에스테르는, 체내에서 용이하게 대사되어 카르복실의 상태가 되는 에스테르를 포함한다. 상기 언급된 카르복실-보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법에 의해 보호 및/또는 탈보호될 수 있는 한, 임의의 기일 수 있다. 적합한 보호기의 예는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸), 저급 알킬카르보닐옥시메틸 (예를 들어, 피발로일), 임의로 치환된 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 벤즈히드릴, 페네틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질), 실릴 기 (t-부틸디메틸실릴, 디페닐(t-부틸)실릴) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

R¹⁴는 아미노-보호기를 나타낸다.

R¹⁷은 수소 또는 아미노 보호기이다. 이러한 아미노-보호기는 체내에서 용이하게 대사되어 아미노를 형성하는 기를 포함한다. 상기 언급된 아미노-보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법에 의해 보호 및/또는 탈보호될 수 있는 한, 임의의 기일 수 있다. 적합한 보호기의 예는 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 임의로 치환된 아르알카노일 (예를 들어, 벤조일, p-니트로벤조일), 아실 (예를 들어, 포르밀, 클로로아세틸) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

상기 정의된 바와 같은 LG 및 Y는 이탈기 (예를 들어, 히드록시, 할로겐 (Cl, Br, I), 이러한 기에 의해 임의로 치환된 카르바모일옥시, 아실옥시, 메탄술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않음)를 나타낸다. 하기 구조는 3-측쇄의 4급 암모늄 기를 포함하는 화학식 I 및 II의 모이어티이다:

상기 식에서, 각각의 기호는 상기 정의한 바와 같다.

(1) 7-측쇄의 원료 물질: 화합물 (VI)의 합성

제1 단계:

화합물 (II) (LG는 히드록시임) 및 미츠노부(Mitsunobu) 시약의 존재 하에, 또는 화합물 (II) (LG는 또 다른 이탈기임) 및 염기 (예컨대, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드)의 존재 하에, N-히드록시프탈이미드를 반응시킴으로써 화합물 (III)을 수득한다.

사용되는 N-히드록시프탈이미드의 양은 화합물 (II)에 대해 일반적으로 1 내지 5 몰 당량 범위, 보다 구체적으로는 1 내지 2 몰 당량 범위이다.

반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 등 및 이들의 혼합 용매 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 100℃, 바람직하게는 약 -40 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -30 내지 0℃ 범위이다.

제2 단계:

화합물 (III)에 N-메틸히드라진 또는 히드라진을 첨가하고, 반응시켜, 화합물 (IV)를 제공한다.

사용되는 N-메틸히드라진 또는 히드라진의 양은 화합물 (III)에 대해 약 1-10 몰 당량, 바람직하게는 1-5 몰 당량, 보다 바람직하게는 1-2 몰 당량 범위이다.

반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 등 및 이들의 혼합 용매 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 10 내지 30℃ 범위이다.

제3 단계:

화합물 (IV)를 첨가하고, 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법으로 수득되는 화합물 (V)와 반응시켜, 화합물 (VI)을 제공한다. (예를 들어, 이는 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol.15, pp.6716-6732 (2007)]에 기재되어 있음).

N-메틸히드라진 또는 히드라진을 첨가하고, 화합물 (III)과 반응시켜, 화합물 (IV)를 제공한다.

반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 등 및 이들의 혼합 용매 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

(2) 7-아미드화 및 3-측쇄의 형성; 화합물 (X)의 합성

제4 단계 (7-아미드화 반응):

화합물 (VI) 및 상업적으로 입수가능하거나 문헌 (예를 들어, 일본 특허 공개 60-231684 호, 일본 특허 공개 62-149682호 등)에 기재된 방법에 따라 합성된 화합물 (VII)을 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 수득한다. 이 경우, 바람직하게는 R¹³ 및 R¹⁶은 카르복시 보호기이고, R¹⁴는 아미노 보호기이고, R¹⁵ 및 R¹⁷은 수소이다.

사용되는 화합물 (VI)의 양은 화합물 (VII) 1 mol에 대해 일반적으로 약 1-5 mol, 바람직하게는 1-2 mol 범위이다.

반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN, 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 물 등 및 이들의 혼합 용매 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

반응 온도는 일반적으로 약 -40 내지 80℃, 바람직하게는 약 -20 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 -10 내지 30℃ 범위이다.

상기 기재된 아미드화 반응은 카르복시 모이어티를 반응성 유도체 (예를 들어, 무기 염기 염(들), 유기 염기 염(들), 산 할라이드(들), 산 아지드(들), 산 무수물(들), 혼합 산 무수물(들), 활성 아미드(들), 활성 에스테르(들) 및 활성 티오에스테르(들) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않음)로 전환한 후에 수행될 수 있다. 이러한 무기 염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, Na, K 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, Ca, Mg) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유기 염기의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 디벤질메틸아민, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 산 할라이드의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 혼합 산 무수물의 예는 모노-알킬 카르보네이트의 혼합 산 무수물, 지방족 카르복실산의 혼합 산 무수물, 방향족 카르복실산의 혼합 산 무수물, 유기 술폰산의 혼합 산 무수물 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 아미드의 예는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물을 갖는 아미드 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 에스테르의 예는 유기 인산 에스테르 (예를 들어, 디에톡시인산 에스테르, 디페녹시인산 에스테르 등), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 티오에스테르의 예는 방향족 헤테로시클릭 티올 화합물을 갖는 에스테르 (예를 들어, 2-피리딜티올 에스테르) 등을 포함한다.

또한, 상기 기재된 반응에서는 필요에 따라 적합한 축합제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 (WSCD·HCl), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌, 2-클로로메틸피리디늄 아이오다이드, 2-플루오로메틸피리디늄 아이오다이드, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는 것들의 각각의 염산 염을 축합제로서 사용할 수 있다.

제5 단계 (3-측쇄 형성 반응):

화합물 (IX) 및 상응하는 3급 아민을 반응시킴으로써 화합물 (X)을 수득한다. 이 경우, 바람직하게는 R¹³ 및 R¹⁶은 카르복시 보호기이고, R¹⁴는 아미노 보호기이다.

사용되는 상응하는 3급 아민의 양은 화합물 (IX) 1 mol에 대해 일반적으로 1-5 mol, 바람직하게는 1-2 mol 범위이다.

반응 온도는 일반적으로 적합하게는 약 -20 내지 60℃ 범위, 보다 적합하게는 약 -10 내지 40℃ 범위, 가장 적합하게는 약 0 내지 20℃ 범위이다.

또한, 화합물 (X) 중 U가 S인 화합물은 화합물 (X) 중 U가 SO인 화합물을 환원시킴으로써 수득될 수 있다. 환원제의 예는 아이오딘화칼륨, 아세틸 클로라이드 또는 삼브로민화인 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

(3) 3-측쇄 형성 및 7-아미드화; 화합물 (X)의 합성

제6 단계 (3-측쇄 형성 반응):

화합물 (VII)과 상응하는 3급 아민을 반응시킴으로써 화합물 (VIII)을 수득한다. 이 경우, 바람직하게는 R¹⁶은 카르복시 보호기이고, R¹⁷은 아미노 보호기이다.

사용되는 상응하는 3급 아민의 양은 화합물 (VII) 1 mol에 대해 일반적으로 1-5 mol, 바람직하게는 1-2 mol 범위이다.

제5 및 제6 단계의 3-측쇄 형성 반응에서 사용되는 3급 아민 모이어티 둘 다는 상업적으로 입수가능한 시약으로서, 공지된 방법에 의해, 및/또는 본원에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.

제7 단계 (7-아미드화 반응):

화합물 (VIII) 및 화합물 (VI)을 반응시킴으로써 화합물 (X)을 수득한다. 이 경우, 바람직하게는 R¹³ 및 R¹⁶은 카르복시 보호기이고, R¹⁴는 아미노 보호기이고, R¹⁵ 및 R¹⁷은 수소이다.

사용되는 화합물 (VI)의 양은 일반적으로 화합물 (VIII) 1 mol에 대해 적합하게는 약 1-5 mol 범위, 보다 적합하게는 약 1 내지 2 mol 범위이다.

반응 온도는 일반적으로 적합하게는 약 -40 내지 80℃ 범위, 보다 적합하게는 약 -20 내지 50℃ 범위, 가장 적합하게는 약 -10 내지 30℃ 범위이다.

상기 기재된 아미드화 반응은 카르복시 모이어티를 반응성 유도체 (예를 들어, 무기 염기 염, 유기 염기 염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 및 활성 티오에스테르 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않음)로 전환한 후에 수행될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 무기 염기의 예는 알칼리 금속 (예를 들어, Na, K 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, Ca, Mg) 등을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유기 염기의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 디벤질메틸아민, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 산 할라이드의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 혼합 산 무수물의 예는 모노-알킬 카르보네이트의 혼합 산 무수물, 지방족 카르복실산의 혼합 산 무수물, 방향족 카르복실산의 혼합 산 무수물, 유기 술폰산의 혼합 산 무수물 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 아미드의 예는 질소-함유 헤테로시클릭 화합물을 갖는 아미드 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 에스테르의 예는 유기 인산 에스테르 (예를 들어, 디에톡시인산 에스테르, 디페녹시인산 에스테르 등), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 티오에스테르의 예는 방향족 헤테로시클릭 티올 화합물을 갖는 에스테르 (예를 들어, 2-피리딜티올 에스테르) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 활성 티오에스테르의 예는 방향족 헤테로시클릭 티올 화합물을 갖는 에스테르 (예를 들어, 2-피리딜티올 에스테르) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 기재된 반응에서는 필요에 따라 적합한 축합제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 (WSCD·HCl), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 알콕시아세틸렌, 2-클로로메틸피리디늄 아이오다이드, 2-플루오로메틸피리디늄 아이오다이드, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는 것들의 각각의 염산 염을 축합제로서 사용할 수 있다.

(4) 탈보호 반응

제8 단계:

당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화합물 (X)을 탈보호 반응으로 처리함으로써 화합물 (I)을 수득한다.

반응 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN, 프로피오니트릴), 니트로 (예를 들어, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 물 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용하거나 2종 이상의 이러한 용매를 사용하여 조합으로 사용할 수도 있다.

반응 온도는 일반적으로 적합하게는 약 -30 내지 100℃ 범위, 보다 적합하게는 약 0 내지 50℃ 범위, 가장 적합하게는 약 0 내지 10℃ 범위이다.

본 발명에 사용하기에 적합한 촉매는 루이스 산(들) (예를 들어, AlCl₃, SnCl₄, TiCl₄), 양성자성 산(들) (예를 들어, HCl, HBr, H₂SO₄, HCOOH, CF₃CO₂H) 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

수득된 화합물 (I)은 추가로 화학적 변형되거나 될 수 있으며, 이에 따라 에스테르, 또는 그의 7 위치의 티아졸 고리 상의 아미노가 보호된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 합성할 수도 있다.

제약 조성물, 투여 형태 및 요법

본 발명은 각각의 화학식 I 내지 IX의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이지만, 반드시 그런 것은 아니다.

따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 화합물 종 및 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물 또는 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 각각의 화학식 I 내지 IX에 의해 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들), 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분을 포함하는 제약 조성물 또는 제제에 관한 것일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은, 유효량의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예컨대 분말, 시럽 및 주사용 용액으로 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 제약 조성물의 용량은 본 발명의 화합물 (즉, 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염)을 적어도 치료 유효량으로 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 제약 조성물 또는 제제는 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 제제는 전형적으로 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제공 형태에 포함되거나 또는 조성물에 적합한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 피하도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 변할 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다.

예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되면 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 능력을 위해 선택될 수 있다.

더욱이, 제약 조성물, 제제, 투여 형태 등은 편리하게는 단위 투여 형태 중에 존재할 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형하여 제조한다.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 다음 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.

당업자는 본 발명에서의 용도에 대해 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 환자에게 바람직한 투여 경로로 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 것이다.

본 발명과 관련하여, 통상의 투여 형태는 (1) 경구 투여를 위해 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여를 위해 적합화된 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여를 위해 적합화된 것, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여를 위해 적합화된 것, 예컨대 좌제; (5) 흡입을 위해 적합화된 것, 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여를 위해 적합화된 것, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물 및 제제는 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington? Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.

일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 종래 물질 및 기술, 예컨대 혼합, 블렌딩 등을 이용하여 제조된다.

용어 "활성제"는 장치로부터 목적하는 결과를 수득하기 위한 사용 환경으로 전달될 수 있는 본 발명의 임의의 화학 물질 또는 조성물로서 본 발명의 목적을 위해 정의된다.

이러한 치료상 유용한 조성물에서 활성의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 할 양이기 때문에, 조성물 중 화합물의 백분율은 물론 변할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물에 사용되는 화합물의 실제 바람직한 투여량은 제제화된 특정한 조성물, 투여 방식, 특정한 투여 부위 및 치료할 숙주에 따라 변할 것임을 인지할 것이다.

본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 캡슐에 봉입될 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 식이 식품 등으로 직접 혼입될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.

적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 포매시켜 방출이 연장 또는 지연되도록 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링시킬 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸 아스파르트아미드 페놀 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 일군의 생체분해가능한 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블럭 공중합체에 커플링시킬 수 있다.

치료 방법

본원에 사용된 바와 같이, "환자"는 인간 또는 다른 포유동물을 지칭한다.

사용 방법 및 질환의 치료

한 측면에서, 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 넓은 항미생물 활성 스펙트럼을 가지며, 인간을 비롯한 다양한 포유동물에서의 원인성 박테리아로 인한 다양한 질환, 예를 들어 기도 감염성 질환, 비뇨기계 감염성 질환, 호흡기계 감염성 질환, 패혈증, 신염, 담낭염, 구강 감염성 질환, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 축농증, 상처 감염성 질환, 기회 감염 등의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 특히 그람 음성 박테리아, 바람직하게는 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아 (이. 콜라이(E. coli ), 클레브시엘라(Klebsiella), 세라티아(Serratia), 엔테로박터, 시트로박터(Citrobacter), 모르가넬라(Morganella), 프로비덴시아(Providencia), 프로테우스(Proteus) 등), 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아 (헤모필루스(Haemophilus), 모락셀라(Moraxella)) 및 글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아 (슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 부르크홀데리아(Burkholderia), 아시네토박터(Acinetobacter) 등)에 대해 높은 항미생물 활성을 나타낸다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 베타-락타마제가 이러한 그람 음성 박테리아에 의해 생산되는 것인 클래스 A, B, C 및 D에 속하는 베타-락타마제에 대해 안정적이며, 광역 스펙트럼 β-락타마제 (ESBL) 생산 박테리아 등과 같은 다양한 베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아에 대해 높은 항미생물 활성을 갖는다. 이들은 특히 IMP형, VIM형, L-1형 등을 비롯한 클래스 B에 속하는 메탈로-베타-락타마제에 대해 매우 안정적이다. 따라서, 이들은 다양한 베타-락탐 약물 (세펨 및 카르바페넴 포함) 내성 그람 음성 박테리아에 대해 효과적이다. 더욱이, 본 발명의 대상 화합물은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) (PRSP) 등을 비롯한 그람 양성 박테리아에 대해 항미생물 활성을 갖는다. 더욱 바람직한 화합물은 고도로 생체이용가능한 체내 동역학 관련 수치, 예컨대 혈중 농도, 긴 효과 지속 기간, 및/또는 현저한 조직 이행성을 갖는다. 더욱 바람직한 화합물은 부작용 면에서 안전하다. 더욱 바람직한 화합물은 높은 수용해도를 가지며, 이에 따라 주사 약물로서 특히 바람직하다.

각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 주사제, 캡슐, 정제 및 과립으로서 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주사제로서 투여된다. 투여되는 양은 환자 또는 동물의 체중 1 kg당 통상적으로 약 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/일일 수 있으며, 원하는 경우에 1일에 2-4회로 분할할 수 있다. 주사제로서 사용되는 경우에 담체는 예를 들어 증류수, 염수 등이며, 염기 등이 pH 조정을 위해 사용될 수 있다.

캡슐, 과립 또는 정제로서 사용되는 경우, 담체는 공지된 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아카시아 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정질 셀룰로스 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 등) 등일 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 고도로 생체이용가능한 체내 동역학 관련 수치, 예컨대 혈중 농도, 긴 효과 지속 기간, 및/또는 현저한 조직 이행성을 갖는다. 더욱 바람직한 화합물은 부작용의 관점에서 안전하다. 더욱 바람직한 화합물은 높은 수용해도를 가지며, 이에 따라 주사 약물로서 특히 바람직하다.

본 발명의 적합한 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 인간을 비롯한 다양한 포유동물에서의 원인성 박테리아로 인한 감염 (감염성 질환, 비뇨기계 감염성 질환, 호흡기계 감염성 질환, 패혈증, 신염, 담낭염, 구강 감염성 질환, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 축농증, 상처 감염성 질환, 기회 감염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않음)의 치료에 유용하다.

적합하게는 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 박테리아 감염, 보다 구체적으로는 다음으로 인한 그람 음성 박테리아 감염의 치료에 유용하다:

- 이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아, 프로테우스 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아;

- 헤모필루스, 모락셀라 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아; 및

- 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스, 부르크홀데리아, 아시네토박터 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 또한 베타-락타마제가 이러한 그람 음성 박테리아에 의해 생성되는 것인 클래스 A, B, C 및 D에 속하는 베타-락타마제에 대해 안정적이며, ESBL 생산 박테리아 등과 같은 다양한 베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아에 대해 높은 항미생물 활성을 갖는다. 이들은 특히 IMP형, VIM형, L-1형 등을 비롯한 클래스 B에 속하는 메탈로-베타-락타마제에 대해 매우 안정적이다. 따라서, 이들은 다양한 베타-락탐 약물 (세펨 및 카르바페넴 포함) 내성 그람 음성 박테리아에 대해 효과적이다.

적합하게는 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP) 등을 비롯한 그람 양성 박테리아에 대해 항미생물 활성을 갖는다.

또한 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물은 고도로 생체이용가능한 체내 동역학 관련 수치, 예컨대 혈중 농도, 긴 효과 지속 기간, 및/또는 현저한 조직 이행성을 갖는다. 더욱 바람직한 화합물은 부작용의 관점에서 안전하다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 제약 조성물은 높은 수용해도를 가지며, 이에 따라 주사 약물로서 특히 바람직하다.

본 발명은 특히 박테리아 감염을 비롯한 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 상응하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 비롯한 감염성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아로 인한 것인, 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 그람 음성 박테리아가 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된 것인, 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아가 이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아 또는 프로테우스로부터 선택되고;

호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아가 헤모필루스 또는 모락셀라로부터 선택되고;

글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아가 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스 또는 부르크홀데리아, 아시네토박터로부터 선택되고;

베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아가 ESBL 생산 박테리아로부터 선택된 것인,

박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염이 기도 감염, 비뇨기계 감염, 호흡기계 감염, 패혈증 감염, 신염, 담낭염, 구강 감염, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 축농증, 상처 감염 또는 기회 감염인 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성의 억제를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, UDP-3-O-(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 또는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)로부터 선택된 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 특히 박테리아 감염을 비롯한 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 비롯한 감염성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 화합물 종 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아로 인한 것인, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 그람 음성 박테리아가 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택되는 것인, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아가 슈도모나스 아에루기노, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스 또는 부르크홀데리아, 아시네토박터로부터 선택되고;

베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아가 ESBL 생산 박테리아로부터 선택되는 것인,

박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 그람-음성 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 UDP-3-O--(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성의 억제를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, UDP-3-O--(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 또는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)로부터 선택되는 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 "감염성 질환"은 미생물 감염, 예컨대 박테리아 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.

상태에 관하여 본원에 사용된 "치료하다"는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 개선 또는 예방하는 것, (2) (a) 상태를 유발하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 영향 중 하나 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.

상기에 나타낸 바와 같이, 상태의 "치료"는 상태의 예방을 포함한다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 그러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 언급되는 "유효량"은 분별있는 의학적 판단 범위 내에서 환자의 상태를 치료하기에 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에 (합리적인 유익/유해 비율로) 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함), 선택된 투여 경로, 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 환자의 연령, 사이즈, 체중 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 치료 지속기간, 병용 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.

투여

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물의 투여를 위한 치료 요법은 또한 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

화합물, 제약 조성물의 양 또는 투여되는 본 발명의 투여 형태는 목적하는 효과를 달성하기 위해 투여 방식을 기준으로 한 바와 같이, 환자의 체중을 기준으로 하여 1일에 유효량의 단위 투여량으로 제공하기 위해 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다.

본 발명의 범주는 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 함유하는 모든 화합물, 제약 조성물 또는 제어 방출 제제 또는 투여 형태를 포함한다. 개별적인 요구가 다르지만, 각각의 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계 내에 포함된다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 전신 투여 및 국소 투여 모두를 포함하며, 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다.

비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.

흡입은 구강을 통해 흡입되는지 비도를 통해 흡입되는지 여부에 관계없이 환자의 폐 내로 투여하는 것을 지칭한다. 한 측면에서, 본 발명의 제약 조성물, 제제, 투여량, 투여 형태 또는 투여 요법은 흡입에 의한 투여에 대해 적합화된다.

국소 투여는 피부에의 적용 뿐만 아니라 안내, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 일시에 또는 주어진 시간 주기 동안 시간 간격을 변화시키면서 많은 용량이 투여되는 경우에는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한 투여될 수 있다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물을 위한 적합한 투여 요법은, 그 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투입되는 기간을 포함함)은 당업자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 병용 요법의 특성, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라진다. 추가로, 이러한 당업자는 적합한 투여 요법이 주어진 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을, 적합하게 향이 있는 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있으며, 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 투여에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 대상 수혜자의 혈액과 제제가 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-투여 또는 다중-투여 용기로, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 이는 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 동결-건조 (냉동건조) 조건에서 저장될 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 대략 70 kg 체중의 인간에게 경구 투여하는 경우에 있어서의 전형적인 1일 투여량은 1일에 본 발명의 화합물 7mg 내지 7g, 적합하게는 3.5mg 내지 3.5g 범위일 것이다.

본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물은 주사제, 캡슐, 정제 및 과립으로서 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 바람직하게는 주사제로서 투여된다. 투여되는 양은 환자 또는 동물의 체중 1 kg당 통상적으로 약 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg/일일 수 있으며, 원하는 경우에 1일에 2-4회로 분할할 수 있다. 주사제로서 사용되는 경우, 담체는 예를 들어 증류수, 염수 등이며, 염기 등이 pH 조정을 위해 사용될 수 있다. 캡슐, 과립 또는 정제로서 사용되는 경우, 담체는 공지된 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 전분, 아카시아 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 결정질 셀룰로스 등), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 등) 등일 수 있다.

화학식 I 내지 IX의 화합물에 대해 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여 요법은 바람직하게는 전체 체중의 약 0.05 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 15 mg/kg일 것이다 (1일 1회 이상의 용량으로 투여됨). 예를 들어, 1일 비경구 투여 요법은 전체 체중의 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 15mg/kg이다 (1일 1회 이상의 용량으로 투여됨). 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 0.01 mg 내지 150 mg일 것이다 (1일 1 내지 4회 투여됨). 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 1일에 약 0.05 마이크로그램/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.2 마이크로그램/kg 내지 약 20 마이크로그램/kg일 것이다 (1일 1회 이상의 용량으로 투여됨).

또한, 당업자는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 투여의 최적의 양 및 간격이 치료할 상태의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료할 특정 환자에 의해 결정될 것이며, 이러한 최적 조건은 통상적인 기술에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 최적의 치료 과정, 즉 정해진 일수 동안 1일에 주어지는 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 횟수가 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 이용하여 당업자에 의해 확정될 수 있음을 인지할 것이다.

치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명의 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 상응하는 제약 조성물의 양은, 물론 특정한 화합물, 투여 경로, 치료 하의 대상체, 및 치료할 특정한 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다.

본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 그 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투입되는 기간을 포함함)은 당업자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 병력, 병용 요법의 특성, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라진다. 추가로, 이러한 당업자는 적합한 투여 요법이 주어진 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.

추가로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여시 결국 생체내에서 본 발명의 화합물을 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하면 당업자는 다음 중 하나 이상을 달성할 수 있다: (a) 생체내에서 화합물의 개시를 변화시키고; (b) 생체내에서 화합물의 작용 지속기간을 변화시키고; (C) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포를 변화시키고; (d) 생체내에서 화합물의 용해도를 변화시키고; (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 문제를 극복한다. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 절단되는 화합물의 변형체를 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명은 또한 의료 요법, 특히 박테리아 감염에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 각각의 화학식 I 내지 IX에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 박테리아 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

조합 요법

본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 조합되어 사용되는 경우에, 활성 약물 또는 치료제는, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시되거나 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 바와 같은 투여량으로 사용 또는 투여될 수 있다.

본 명세서와 관련하여, 용어 "동시에"는 관련 약물의 동시 투여를 지칭하는 경우에 정확하게 동일한 시간을 의미하며, 예를 들어 약물이 단일 제제로 조합되는 실시양태의 경우일 수 있다. 다른 실시양태에서, "동시에"는 한 약물이 또 다른 것 후에 짧은 지속기간 동안 취해지는 것을 의미할 수 있으며, 여기서 "짧은 지속기간"은 약물이 그의 의도된 상승작용 효과를 갖도록 하는 지속기간을 의미한다.

상기에 비추어, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 상기 기재된 바와 같은 다른 활성 약물 또는 치료제의 조합물의 동시 또는 공-투여 또는 연속 투여로 구성될 수 있는 조합 요법에 관한 것이며, 여기서 이러한 투여는 또한 당업자에 의해 결정된다.

또한, 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 기도 또는 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한 조합 요법에 관한 것이며, 이는 화합물의 상승작용적 조합물 또는 혼합물로부터 형성된 조성물, 투여 형태 또는 제제, 본 발명의 제어 방출 조성물, 투여 형태 또는 제제 및 상기 기재된 것과 같은 또 다른 활성 약물 또는 치료제 또는 치료제들로 구성되며, 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 포함한다. 이러한 상기 언급된 본 발명의 조합 조성물, 투여 형태 또는 제제에서, 각각의 활성 약물 성분은 치료상 유효한 투여량 및 상승작용적 투여량으로 함유된다.

하기 기재된 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다.

<실시예>

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물의 제조 및 용도, 조성물 및 방법에 대한 지침을 제공하도록 의도된다.

본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

생물학 및 생물학적 검정

상기에 나타낸 바와 같이, 각각의 화학식 I 내지 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 박테리아 감염의 치료에 유용한 UDP-3-O--(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC) 억제제이다. 각각의 화학식 I 및 IX에 따른 화합물의 생물학적 활성은, 이러한 억제를 측정하는 검정법 및 시험관내 또는 감염의 동물 모델에서 화합물이 박테리아 성장을 억제하는 능력을 평가하는 검정법과 같은 적합한 검정법을 사용하여 결정할 수 있다.

항미생물 활성 검정

전세포 항미생물 활성은 CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) 권장 절차 (다큐먼트(Document) M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically")를 이용하여 브로쓰 미세희석법으로 측정되었다. 일부 경우에서, 브로쓰 미세희석법 MIC는 CLSI 권장된 양이온 조정된 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰 대신에 이소센시테스트(IsoSensitest) 브로쓰 (옥소이드(Oxoid))를 이용하여 결정되었다. 화합물은 20 uM 인간 아포-트랜스페린 (시그마(Sigma) T-1147)의 존재 하에 0.064 내지 64 μg/ml 범위인 연속 2배 희석법으로 시험되었다.

화합물은 에스케리키아 콜라이, 슈도모나스 아에루기노사, 프로테우스 미라빌리스, 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니아에, 스테노트로포모나스 말토필리아, 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumanii), 세라티아 마라센스(Serratia marascens), 시트로박터 프레운디이 및 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca)로부터 선택되는 그람-음성 유기체에 대해 평가되었다.

최소 억제 농도 (MIC)는 가시적 성장을 억제한 화합물의 최저 농도로서 결정되었다. 거울 판독기를 사용하여 MIC 종점의 결정을 보조하였다.

본원에서 확인된 각각의 열거된 실시예 1 내지 56 및 59 내지 61은 하나 이상의 예시된 염 또는 유리 염기 형태로 시험되었다. 달리 나타내지 않는 한, 시험된 상기 언급된 실시예는 각각 상기 열거된 하나의 유기체 중 적어도 1종의 균주에 대해 MIC ≤ 2 μg/ml를 가졌다. 실시예 5 및 47은 상기 열거된 하나의 유기체 중 적어도 1종의 균주에 대해 MIC ≤ 8 μg/ml를 가졌다.

일반사항

달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨온도)로 표시하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 주위 온도에서 불활성 분위기 하에 수행되었다.

모든 온도는 섭씨 온도로 주어졌고, 모든 용매는 입수가능한 최고의 순도였으며, 모든 반응은 필요한 경우에 아르곤 (Ar) 또는 질소 (N₂) 분위기에서 무수 조건 하에 수행되었다.

¹H NMR (이하에서 또한 "NMR") 스펙트럼은 브루커 아반스-400(Brucker AVANCE-400) 분석기로 기록하였다. CDCl₃는 듀테리오클로로포름이고, DMSO-D₆은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, D₂O는 산화중수소이고, CD₃OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm, δ 단위)로 나타내었다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기술하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), m (다중선), br (넓음)로 지정하였다.

질량 스펙트럼은 피이 사이엑스(PE Sciex) 단일 사중극자 LC/MS API-150 또는 워터스인 개방 접근 LC-MS 시스템 상에서 수행하였다. 화합물은, 역상 칼럼, 예를 들어 엑스브리지(Xbridge)-C18, 선파이어(Sunfire)-C18, 써모 아쿠아실(Thermo Aquasil)/아쿠아실 C18, 액퀴티(Acquity) HPLC C18, 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil Gold)를 사용하여 아세토니트릴 및 물 구배와 낮은 백분율의 산 개질제, 예컨대 0.02% TFA로 용리시키며 분석하였다.

분석용 HPLC는, 선파이어-C18 분석 칼럼 및 역상 크로마토그래피를 사용한 가변 파장 UV 검출을 갖는 애질런트(Agilent) 시스템 (1100 시리즈)을 사용하여 아세토니트릴 및 물 구배와 0.05 또는 0.1% TFA 개질제 (각각의 용매에 첨가함)로 수행하였다. 정제용 HPLC는, 가변 파장 자외선 검출 및 선파이어 C18 정제용 칼럼을 사용한 길슨(Gilson) 정제용 시스템을 사용하여 수행하였다. 화합물은 아세토니트릴 및 물의 구배를 사용하여 용리시켰다. 중성 상태에서는 추가의 개질제 없이 아세토니트릴 및 물 구배를 사용하였고, 산성 상태에서는 산 개질제, 통상 0.05 % 또는 0.1 % TFA (아세토니트릴 및 물 모두에 첨가함)를 사용하였다.

플래쉬 크로마토그래피는 정상 또는 역상 일회용 레디-셉(Redi-Sep) 플래쉬 칼럼을 사용한 텔레다인 이스코 콤비플래쉬 알에프(Teledyne Isco Combiflash RF) 또는 컴패니언(Companion), 및 254 nm의 UV 파장을 사용한 검출기 및 다양한 용매 또는 용매 조합물을 사용하여 수행하였다.

마이크로웨이브 조사를 사용한 반응 혼합물의 가열은 바이오타지 마이크로웨이브(Biotage Microwave) 상에서 수행하였다.

화합물 실시예

실시예 1 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰

실시예 1a (E)-2-클로로-3,4-디메톡시-1-(2-니트로비닐)벤젠

2-클로로-3,4-디메톡시벤즈알데히드 (5g, 24.92 mmol) (알드리치(Aldrich)) 및 니트로메탄 (6.6 ml, 122 mmol) 및 아세트산암모늄 (1.921 g, 24.92 mmol)의 혼합물을 빙초산 (20 mL) 중에서 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 염수 (300 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2X150 ml)로 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 (E)-2-클로로-3,4-디메톡시-1-(2-니트로비닐)벤젠 (6.07 g, 24.92 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1b 2-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)에탄아민

테트라히드로푸란 (THF) (60 mL)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (1.822 g, 48.0 mmol)을 첨가하고, 테트라히드로푸란 (THF) (80 mL) 중 염화알루미늄 (6.40 g, 48.0 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 (E)-2-클로로-3,4-디메톡시-1-(2-니트로비닐)벤젠 (5.85 g, 24 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 40분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (8ml)에 이어서 5N 염산 (60 ml)을 적가하였다. 혼합물을 에테르 (2X200mL)로 세척하고, 수성 상을 6N 수산화나트륨에 의해 염기성화시켰다. 수성 층을 에테르 (3X200mL)로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)에탄아민 (2.85g, 13.21 mmol, 55.1 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1c 에틸 2-클로로-3,4-디메톡시페네틸카르바메이트

0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (40 mL) 중 2-(2-클로로-3,4-디메톡시페닐)에탄아민 (2.8g, 12.98 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.990 mL, 14.28 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.371 mL, 14.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 크로마토그래피하여 에틸 2-클로로-3,4-디메톡시페네틸카르바메이트 (1.7g, 5.91 mmol, 97 % 수율)를 수득하였다.

실시예 1d 5-클로로-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온

20 ml 마이크로웨이브 튜브에 들은 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실록산 (7.39 ml, 34.8 mmol) 중 에틸 2-클로로-3,4-디메톡시페네틸카르바메이트 3 (2g, 6.95 mmol)에 옥시염화인 (6.48 ml, 69.5 mmol) 및 오산화인 (4.93 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 150℃ (높은 흡수 설정)에서 1시간 동안 마이크로웨이브처리하였다. 용매를 제거하고, 얼음에 부었다. 2M 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 5-클로로-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (340 mg, 1.407 mmol, 20.24 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1e 5-클로로-6,7-디히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온

-78℃에서 디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 5-클로로-6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (700 mg, 2.90 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.821 mL, 8.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여러 번 스트리핑하여 5-클로로-6,7-디히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (619 mg, 2.90 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1f 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 5-클로로-6,7-디히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.619 g, 2.9 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.202 g, 8.70 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.767 mL, 5.66 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카 이스코(ISCO) 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.017 g, 2.241 mmol, 77 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1g 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 ml) 중 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.017g, 2.241 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.179 g, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 (0.329 g, 2.465 mmol) (먼저 MP-카르보네이트 수지를 사용하여 유리 염기로서 유리시킴)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물, NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 0-10% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (420 mg, 0.762 mmol, 34.0 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1h (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트

실온에서 아세톤 (50 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(클로로메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (1.183 g, 1.25mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (0.234 g, 1.563 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 증발시켜 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (1.1 g, 1.060 mmol, 85 % 수율)를 수득하였다.

실시예 1i 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰

질소 하에 열선총으로 건조시킨 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 7 (300 mg, 0.544 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (565 mg, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.103 mL, 1.089 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰 (120 mg, 0.083 mmol, 15.24 % 수율)을 수득하였다.

실시예 1j 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰

디클로로메탄 (DCM) (2 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰 (170 mg, 0.118 mmol)의 용액에 아니솔 (0.385 mL, 3.53 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (0.543 mL, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 조 고체를 아세토니트릴, 물, 염산 중에 용해시켰다. HP20ss 수지를 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 화합물을 수지 상에 흡수시키고, C18 이스코 칼럼 상에서 HP20ss 플러그에 통과시켰다. 길슨(Gilson) HPLC (아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시켰다. 생성된 수용액을 0.2M 수산화나트륨을 사용하여 PH 6.0으로 염기성화시켰다. 동결건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-디히드록시-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰, 2 나트륨 염 (14 mg, 0.016 mmol, 13.37 % 수율)을 수득하였다.

실시예 2 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염

실시예 2a 2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온

0℃에서 질소 하에 교반하는 N,N-디메틸포름아미드 (160 ml) 중 5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 (13.35 g, 94 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (40.0 ml) 중 포타슘 tert-부톡시드 (12.65 g, 113 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (15.5 ml, 114 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 50℃에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 물 (400 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 수집하고, 건조시켜 2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (18.17 g, 69.3 mmol, 73.8 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 2b 5-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

클로로포름 (45 ml) 중 2-(히드록시메틸)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-4H-피란-4-온 (2.57 g, 9.80 mmol)의 용액에 디메틸 술폭시드 (12 ml) 및 트리에틸아민 (8.20 ml, 58.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 삼산화황, 피리딘 염 (3.96 ml, 49.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 20시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 농축시키고, 침전물과 합하였다. 물 (20.0 ml), 아세톤 (20.0 ml) 및 술팜산 (1.431 g, 14.74 mmol)을 첨가하고, 이어서 아염소산나트륨 (1.332 g, 14.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 5-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (1.466 g, 5.31 mmol, 54.2 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 2c 5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복실산

5-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (1.4627 g, 5.30 mmol) 및 메탄아민 (11.0 ml, 22.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 탈이온수 15 mL 중에 용해시켰다. 수용액을 빙조 중에서 냉각시키고, 2N 염산 (3.0 ml, 6.00 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복실산 (1.21 g, 4.18 mmol, 79 % 수율)을 수득하였다.

실시예 2d 5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드(15.0 ml) 중 5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복실산 (1.21 g, 4.18 mmol), HATU (1.908 g, 5.02 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (1.5ml, 8.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이 때 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (0.58 ml, 4.61 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 디클로로메탄으로 추가 세척하였다. 상청액을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1.32 g, 3.42 mmol, 82 % 수율)를 거의 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 2e 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (20 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (실시예 1h) (900 mg, 0.867 mmol)의 용액에 5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (334 mg, 0.867 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.103 mL, 1.089 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (1110 mg, 0.867 mmol, 100 % 수율)을 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 2f (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염

0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (1.1g, 0.859 mmol)의 용액에 아니솔 (0.938 mL, 8.59 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.324 mL, 17.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 이소프로필 에테르로 연화처리하고, 아세토니트릴, 물, 2N 염산으로 용해시켰다. 화합물을 HP20 수지 상에 로딩하고, C18 이스코 칼럼에 통과시켰다. 증발시키고, 생성된 수용액을 0.2M 수산화나트륨을 사용하여 PH 6.0으로 염기성화시켰다. 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염 (40 mg, 0.048 mmol, 5.60 % 수율)을 수득하였다.

실시예 3 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

실시예 3a 7-((4-메톡시벤질)옥시)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,8(2H)-디온

물 (80 mL) 중 5-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산 (실시예 2b) (5.24 g, 18.21 mmol), 에탄-1,2-디아민 (1.830 mL, 27.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 황색 고체가 가열시 반응물로부터 침전되었다. 냉각시킨 후, 백색 침전물을 여과하고, 냉수/아세톤 (v:v = 1:1) 20 mL로 세척하고, 건조시켜 7-((4-메톡시벤질)옥시)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,8(2H)-디온 (4.15 g, 13.82 mmol, 76 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 3b 7-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,8(2H)-디온

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)옥시)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,8(2H)-디온 (4.15 g, 13.82 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (1.382 g, 34.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (25.00 mL) 중 1-(2-클로로에틸)피롤리딘, 히드로클로라이드 (알드리치) (2.90 g, 17.03 mmol) 및 트리에틸아민 (2.438 mL, 17.49 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 30시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 조 생성물을 수득한 다음, 이를 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 16분에 걸쳐 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 (v:v:v = 80:20:2)으로 용리시키면서 정제하여 7-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,8(2H)-디온 (3 g, 7.55 mmol, 54.6 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 3c 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰, 아이오다이드

질소 하에 열선총으로 건조시킨 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,8(2H)-디온 (700 mg, 1.761 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (실시예 1h) (1828 mg, 1.761 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시켜 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.332 mL, 3.52 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰, 아이오다이드 (2.6g, 1.832 mmol, 104 % 수율)를 수득하였다.

실시예 3d (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

실온에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (15 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(7-((4-메톡시벤질)옥시)-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰 (1.05 g, 0.812 mmol)의 용액에 순수한 아니솔 (0.887 mL, 8.12 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 (0.626 mL, 8.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 또 다른 10당량 트리플루오로아세트산 (0.626 mL, 8.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 교반되도록 하였다. 디이소프로필 에테르 (20 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반되도록 한 다음, 고체 매스로부터 상청액을 경사분리하였다. 고체를 아세토니트릴 (10 mL), 물 (10 mL) 및 2N 염산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, HP20SS 수지 상에 흡수시키고, 이중 HP20SS 플러그 칼럼 및 26g C18 칼럼에 의해 물 중 0-20% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (138 mg, 0.178 mmol, 21.92 % 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (실시예 3)의 불순한 분획을 HP20ss 수지 상에 흡수시키고, 물 중 0-20% 아세토니트릴로 용리시키면서 HP20ss-C18 플러그 칼럼에 이어서 26g C-18 칼럼을 사용하여 정제하였다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획을 0.2 N 수산화나트륨을 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 작은 입방체의 드라이아이스를 신속하게 첨가한 다음, 결빙시키고, 동결건조시켜 목적 생성물을 수득하였다. (S)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((6R,7R)-2-카르복실레이토-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트, 2 나트륨 염 (45 mg, 0.055 mmol, 6.77 % 수율)을 회백색 고체로서 단리하였다.

실시예 5 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염

실시예 5a 에틸 4-((2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부트-1-엔-1-일)아미노)벤조에이트

이소프로판올 (50 mL) 중 (Z/E)-에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (4.95 g, 26.6 mmol) (AK 사이언티픽(AK Scientific)으로부터 상업적으로 이용가능함)의 용액에 에틸 4-아미노벤조에이트 (4.39 g, 26.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 65℃로 가열하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 헥산으로 희석하였다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 헥산으로 세척하고, 건조시켜 에틸 4-((2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부트-1-엔-1-일)아미노)벤조에이트 (6.84 g, 22.40 mmol, 84 % 수율)를 수득하였다.

실시예 5b 에틸 3-아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트

디페닐 에테르 (150 ml, 943 mmol)를 가열 비등시키고, 에틸 4-((2-(에톡시카르보닐)-3-옥소부트-1-엔-1-일)아미노)벤조에이트 (6.84 g, 22.40 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 200-250℃에서 추가 30분 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 헥산으로 희석하고, 여과하고, 침전물을 헥산/디에틸 에테르로 세척하고, 수집하고, 건조시켜 에틸 3-아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (5.74 g, 22.14 mmol, 99 % 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 5c 에틸 3-아세틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (120 ml) 중 에틸 3-아세틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (5.74 g, 22.14 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (9.18 g, 66.4 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (4.2 ml, 67.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 고진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 플러그를 통해 여과하여 에틸 3-아세틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (3.64 g, 13.32 mmol, 60.2 % 수율)를 수득하였다.

실시예 5d 에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트

디클로로 메탄(40 ml) 중 에틸 3-아세틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (1.79 g, 6.55 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (2.2057 g, 9.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 부피의 대략 1/2로 감압 하에 농축시켰다. 생성된 침전물 (O-아세테이트)을 수집하고, 메탄올 (20.0 ml)에 첨가하고, 밤새 65℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄으로 세척하여 에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.9956 g, 4.03 mmol, 61.5 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 5e 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산

0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (18.0 ml) 중 에틸 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실레이트 (6.7 g, 27.1 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨 (2.168 g, 54.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 때, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (3.7 ml, 27.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 75℃로 가열하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 수집하고, 건조시켰다. 메탄올 (24.00 ml), 물 (8.00 ml) 및 수산화리튬 (0.86 g, 35.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 2N 염산 (18.00 ml, 36 mmol)을 첨가하여 pH를 3-4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산 (6.1937 g, 18.25 mmol, 67.4 % 수율)을 수득하였다.

실시예 5f 6-(히드록시메틸)-3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2.7 g, 7.96 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.88 mL, 27.8 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (2.369 mL, 24.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 카르보네이트 용액을 에탄올 (100 mL) 중 수소화붕소나트륨 (3.61 g, 95 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다.

반응을 LCMS에 의해 완결될 때까지 모니터링하였다. 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (4 x 15 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0-5%)로 용리시키면서 정제하여 6-(히드록시메틸)-3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (1.7 g, 4.81 mmol, 60.4 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 5g: 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르브알데히드

실온에서 디클로로메탄 (DCM) (80 mL) 중 6-(히드록시메틸)-3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (1.5 g, 4.61 mmol)의 현탁액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (2.347 g, 5.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 곧 투명한 갈색 용액으로 변하였으며, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 정제하여 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르브알데히드 (1.1 g, 3.40 mmol, 73.8 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 5h 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

1,2-디클로로에탄 (DCE) (50 mL) 및 1 방울의 아세트산 중 피롤리딘 (0.295 mL, 3.57 mmol) 및 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르브알데히드 (1.05 g, 3.25 mmol)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.032 g, 4.87 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 [디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(80:20:2)]의 혼합물/ 디클로로메탄(0-40%)으로 용리시키면서 2회 정제하여 순수한 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (1 g, 2.64 mmol, 81 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 5i 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰

질소 하에 열선총으로 건조시킨 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (530 mg, 1.400 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (실시예 1h) (1453 mg, 1.400 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시켜 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.264 mL, 2.80 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (400 mg, 0.314 mmol, 22 % 수율)을 수득하였다.

실시예 5j: (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 3 나트륨 염

디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (400 mg, 0.314 mmol)의 용액에 아니솔 (0.343 mL, 3.14 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (1.210 mL, 15.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 (2mL), 물 (1mL) 더하기 2 방울의 염산 중에 용해시켰다. HP20ss 수지 상에 로딩시키고, HP20ss 수지 칼럼에 통과시켰다. 아세토니트릴을 증발시켰다. 생성된 수용액을 0.2M 수산화나트륨을 사용하여 PH 6.0으로 염기성화시켰다. 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 트리 나트륨 염 (185 mg, 0.224 mmol, 71.4 % 수율)을 수득하였다.

실시예 6 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

실시예 6a 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미드

디클로로메탄 (16 ml) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산 (실시예 5e) (0.588 g, 1.733 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (0.240 ml, 1.906 mmol), EDC (0.3865 g, 2.016 mmol), HOAt (0.1218 g, 0.895 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.7 ml, 12.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (24 g)에 의해 0-20% 메탄올/디클로로에탄 (2 % 수산화암모늄)으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켰다. 고체를 물로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (0.595g, 1.366 mmol, 79 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 6b (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

-30℃에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (500 mL) 중 (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (30.5 g, 71.0 mmol) 및 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-아미노-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 히드로클로라이드 (32.1 g, 71.0 mmol)의 용액에 순수한 페닐 포스포로디클로리데이트 (12.93 mL, 85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 (23.42 mL, 213 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고, -40℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 시트르산의 10% 수용액 150 mL의 첨가에 의해 켄칭하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 500 mL 중에 용해시켰다. 유기 용액을 5% 수성 중탄산나트륨 100mL, 염수 100 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 330 g 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (42 g, 50.8 mmol, 71.6 % 수율)를 수득하였다.

실시예 6c (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드

-40℃에서 디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (3 g, 3.63 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.976 g, 4.36 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 디클로로메탄 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15% 수성 티오황산나트륨 (40 mL)으로 처리하였다. 유기 용액을 분리하고, 5% 중탄산나트륨 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (2.44 g, 2.90 mmol, 53.2 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 6d (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드

아세톤 (40 mL) 중 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (2.68 g, 3.18 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (0.715 g, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (2.97 g, 3.18 mmol, 100 % 수율)를 암적색 고체로서 수득하였다.

실시예 6e 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

실온에서 질소 하에 교반하는 N,N-디메틸아세트아미드 (8 mL) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미드 (실시예 6a) (200 mg, 0.459 mmol)의 용액에 고체 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (429 mg, 0.459 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 N,N-디메틸포름아미드 (16.00 mL)로 희석하고, -60℃로 냉각시키고, 1.1 당량 (50 uL) 삼브로민화인을 첨가하고, 반응물을 -40℃로 가온되도록 하였다. LCMS가 약간의 술폭시드 환원을 나타내어, 반응을 다시 -60℃로 냉각시키고, 3.3 당량 PBr₃ (0.145 mL, 1.010 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -40℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 0℃에서 5% 염화나트륨 용액 60 mL에 붓고, 대략 15분 동안 교반되도록 하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 고체를 동결건조기에 고진공 하에 두었다. 조 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰을 추가 정제 없이 사용하였다. 미지 순도의 조 물질 대략 600 mg을 단리하였다.

실시예 6f 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

실온에서 디클로로메탄 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (250 mg, 0.204 mmol)에 아니솔 (0.223 mL, 2.038 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (0.236 mL, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 추가 24시간 동안 교반되도록 하고, 이 때 반응은 완료된 것으로 나타났다. 10 mL 디이소프로필 에테르 및 물 2 mL를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 용액을 고체 매스로부터 경사분리한 다음, 이를 물 (5 mL), 아세토니트릴 (5 mL), 및 2N HCl (1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이소프로판올 (5 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 분리하고, 수성 상을 HP-20SS 수지로 처리하였다. 이 현탁액을 진공 하에 농축시킨 다음, HP20SS 플러그 칼럼에 이어서 26g C-18 칼럼 상에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 동결건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (40 mg, 0.051 mmol, 25.03 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 7 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 나트륨 염

-30℃에서 DCM 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (실시예 6e) (175 mg, 0.143 mmol)에 아니솔 (0.156 mL, 1.427 mmol)에 이어서 니트로메탄 중 2N 용액으로서의 염화알루미늄 (0.713 mL, 1.427 mmol)을 첨가하였다. -30℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. LCMS는 출발 물질의 소멸 및 생성물로의 전환을 나타내었지만 생성물 피크는 강한 분자 이온을 제공하지 않았다. 이소프로필 에테르 10 mL 및 물 2 mL를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반되도록 하였다. 고체 매스를 용액 혼합물 중에 현탁시켜 경사분리는 가능하지 않았다. 혼합물을 여과하고, 고체 생성물을 수집하고, 물 (5 mL), 아세토니트릴 (5 mL) 및 2N 염산(1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이소프로판올 (5 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 분리하고, 수성 상을 HP-20SS 수지로 처리하였다. 이 현탁액을 진공 하에 농축시킨 다음 HP20ss의 층에 이어서 26g C-18 역상 칼럼을 통해 정제하였다. UV 활성 피크를 수집하고, pH ~6까지 NaOH (0.2N)를 첨가한 다음, 신속하게 드라이아이스를 첨가하였다. 용액을 결빙시키고, 결빙시키면서 고진공 (동결건조기) 상에 두어 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 나트륨 염 (25 mg, 0.031 mmol, 21.72 % 수율)을 ~ 82% 순도의 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 8 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 이나트륨 염

실시예 8a 메틸 1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트

-30℃에서 질소 하에 교반하는 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 (12.6 g, 48.1 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 (140 mL) 중 삼브로민화붕소 (168 mL, 168 mmol)의 용액을 적가하였다. 백색 현탁액은 황색빛으로 변화하였다. 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -30℃로 냉각시키고, 메탄올 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 유기 용매를 부분적으로 제거하여 담황색 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 다시 농축시켜 추가의 황색 고체를 수득하였으며, 이를 수집하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척하였다. 고체를 합하여 메틸 1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (11 g, 35.8 mmol, 74.5 % 수율)를 수득하였다.

실시예 8b 메틸 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트

실온에서 아세톤 (200 mL) 중 메틸 1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (11 g, 35.8 mmol), 탄산칼륨 (16.33 g, 118 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (1.189 g, 7.16 mmol)의 현탁액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (16.82 g, 107 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0-20%)으로 용리시키면서 정제하여 메틸 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (15 g, 24.68 mmol, 68.9 % 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 8c 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산

물 (25.00 mL) 및 메탄올 (75 mL)의 혼합 용매 중 메틸 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (3 g, 5.95 mmol)의 현탁액에 수산화칼륨 (1.668 g, 29.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 1시간 동안 가열하고, 이 때 황색 현탁액은 투명한 황색 용액으로 변화하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시킨 다음, 수성 6N 염산을 사용하여 ~pH 1로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 추가의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 이전 백색 침전물과 합하고, 고진공 하에 건조시켜 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (2.8 g, 5.71 mmol, 96 % 수율)을 수득하였다.

실시예 8d 1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (60 mL) 중 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (2.25 g, 4.59 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.110 mL, 15.14 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (1.322 mL, 13.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에탄올 (60 mL) 중 수소화붕소나트륨 (2.083 g, 55.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 물 (50 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0- 10%)으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온 (1.97 g, 3.64 mmol, 79 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 8e 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르브알데히드

실온에서 디클로로메탄 (DCM) (50 mL) 중 1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온 (1.6 g, 3.36 mmol)의 현탁액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.709 g, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액은 암녹색 용액으로 변화하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르브알데히드 (0.9 g, 1.897 mmol, 56.5 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 8f 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온

1,2-디클로로에탄 (DCE) (19 mL) 및 2 방울의 아세트산 중 피롤리딘 (0.167 mL, 2.017 mmol) 및 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르브알데히드 (0.87 g, 1.833 mmol)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.583 g, 2.75 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 [디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(80:20:2)]/디클로로메탄 (0-60%)으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (750 mg, 1.416 mmol, 77 % 수율)을 담황색 점착성 고체로서 수득하였다.

실시예 8g 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

질소 하에 열선총으로 건조시킨 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (750 mg, 1.416 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (실시예 1h) (1470 mg, 1.416 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.267 mL, 2.83 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (1.35g, 0.948 mmol, 66.9 % 수율)을 수득하였다.

실시예 8h 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 이나트륨 염

디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (1.35g, 0.948 mmol)의 용액에 아니솔 (3.11 mL, 28.4 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (3.65 mL, 47.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 정제용 HPLC 칼럼 상에서 10% 아세토니트릴 및 포름산암모늄 완충액의 등용매 용액으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 목적 Δ-3 이성질체를 수득하였다. 목적 화합물을 일정한 중량으로 동결건조시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 용액을 HP 20-ss 칼럼에 통과하도록 한 다음, 0.2M 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.2로 조정함으로써 이나트륨 염으로 전환시키고, 동결건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 이나트륨 염 (52 mg, 0.062 mmol, 6.58 % 수율)을 수득하였다.

실시예 9 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 이나트륨 염

실시예 9a 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

표제 화합물을 실시예 8a에서 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여 실시예 8a-f에 따라 제조하였다.

실시예 9b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

질소 하에 열선총으로 건조시킨 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (606 mg, 1.146 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (실시예 1h) (1190 mg, 1.146 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.216 mL, 2.293 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하고, 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (270 mg, 0.190 mmol, 16.54 % 수율)을 수득하였다.

실시예 9c 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 이나트륨 염

실온에서 디클로로메탄 (DCM) (2ml) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (270 mg, 0.190 mmol)의 용액에 아니솔 (0.207 ml, 1.897 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (0.731 ml, 9.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 아세토니트릴 (2mL), 물 (1mL) 더하기 2 방울의 염산 중에 재용해시켰다. 0-30% 아세토니트릴:물로 용리시키는 길슨 HPLC에 의해 분획을 수득하였으며, 이를 아세토니트릴로부터 스트리핑하고, 0.2M 수산화나트륨을 사용하여 pH 6.2로 염기성화시키고, 동결건조시켜 생성물 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 이나트륨 염 (28 mg, 0.034 mmol, 17.73 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 10 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

실시예 10a 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

실온에서 N₂ 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (12 mL) 중 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (실시예 8f) (384mg, 0.725 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 중 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (실시예 6d) (812 mg, 0.870 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 조 혼합물 중 ~31% 목적 생성물을 나타내었다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (32.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 삼브로민화인 (0.150 mL, 1.595 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하였다. LCMS는 술폭시드의 완전한 환원을 나타내었다. 유기 용액을 빙냉된 5% 염화나트륨 (150 mL)에 붓고, ~15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (1.45 g, 57% 순도, 0.626 mmol, 86 % 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 10b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

0℃에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (1.45 g, 0.626 mmol) (57% 순도, LCMS에 의함)의 용액에 아니솔 (0.684 mL, 6.26 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 디이소프로필 에테르 (20 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 ~10분 동안 급속하게 교반한 다음, ~10분 동안 정치시켰다. 용매를 경사분리하였다. 고체 (LCMS에 의해 나타낸 바와 같이 목적 생성물 ~70%를 함유함)를 물 (10 mL), 아세토니트릴 (10 mL) 및 2N 수성 염산 (2.5 mL)의 혼합 용매 중에 용해시킨 다음, HP20ss 수지 상에 흡수시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 HP20ss 프리-칼럼에 이어서 40 g C18 칼럼을 사용하여 0-20% 아세토니트릴/물로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물 ~73%를 함유하는 단지 2개 분획을 수득하였다. 2개 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 결빙시키고, 동결건조기 상에 24시간 동안 두어 생성물 101 mg (~72% 순도, LCMS에 의함)을 수득하였다. 이 생성물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 1 N 염산 (5 mL) 중에 용해시키고, 길슨 자동화 HPLC (5-60% 유기, 8분 구배)에 의해 정제하여 동결건조 후에 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (40 mg, 0.050 mmol, 7.93 % 수율) (100% 순도, LCMS에 의함; 94% 순도, HPLC에 의함)을 수득하였다.

실시예 11 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

실시예 11a 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미드

실온에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (실시예 8c) (2.5 g, 5.10 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.446 mL, 6.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙조 중에서 디클로로메탄 (50.0 mL) 중 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (0.711 mL, 5.61 mmol) 및 트리에틸아민 (1.066 mL, 7.65 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 [디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄(80:20:2)]/디클로로메탄의 혼합물 (0-50%)로 용리시키면서 2회 정제하여 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미드 (2.2 g, 3.75 mmol, 73.6 % 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 11b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

화합물을 실시예 11a로부터의 화합물 및 실시예 6d로부터의 화합물을 사용하여 실시예 10a-10b의 2-단계 순서에 따라 제조하여 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (2 단계에 대해 합한 수율: 1.93%)을 수득하였다.

실시예 12 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

실시예 12a 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

화합물을 실시예 8a에서 1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 대신에 5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산을 사용하여 실시예 8a-c 및 11a에 따라 제조하였다.

실시예 12b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

화합물을 실시예 12a로부터의 화합물 및 실시예 6d로부터의 화합물을 사용하여 실시예 10a-10b의 2-단계 순서에 따라 제조하여 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (2 단계에 대해 합한 수율: 0.95%)을 수득하였다.

실시예 13 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰, 이나트륨 염

실시예 13a 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피페리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온

N₂ 하에 빙조 중에서 디클로로메탄 (DCM) (40 mL) 중 1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온 (실시예 8d) (2.13 g, 4.47 mmol)의 현탁액에 TEA (1.495 mL, 10.73 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.627 mL, 8.05 mmol)를 첨가하였다 (백색 현탁액은 담황색 투명 용액으로 변하였음). 혼합물을 빙조 중에서 2시간 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 디클로로메탄 (DCM) (40.0 mL) 중 피페리딘 (1.195 mL, 12.07 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄 및 메탄올/디클로로메탄 /수산화암모늄 (0% 내지 100%)으로 용리시키면서 15분에 걸쳐 2회 정제하여 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피페리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (1.54 g, 2.55 mmol, 57.0 % 수율)을 수득하였다.

실시예 13b 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰

질소 하에 열선총으로 건조시킨 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피페리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (610 mg, 1.122 mmol)에 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (1165 mg, 1.122 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 이어서 삼브로민화인 (0.212 mL, 2.24 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하고, 5% 염화나트륨의 냉각된 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰 (640 mg, 0.445 mmol, 39.6 % 수율)을 수득하였다.

실시예 13c 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰

실온에서 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(tert-부톡시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-5-일)-2-옥소프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰 (640 mg, 0.445 mmol)의 용액에 아니솔 (1.458 mL, 13.35 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.714 mL, 22.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 (2mL), 물 (1mL) 더하기 2 방울의 염산 중에 재용해시키고, 이스코 C-18 칼럼 및 HP-20ss 프리-칼럼을 통해 0-30% 아세토니트릴:물로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 0.2M 수산화나트륨을 사용하여 pH 6.2로 염기성화시키고, 동결건조시켜 생성물 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰, 이나트륨 염 (35 mg, 0.041 mmol, 9.28 % 수율)을 수득하였다.

실시예 14 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

실시예 14a 에틸 2-(((2-브로모페닐)아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트

실온에서 질소 하에 교반하는 이소프로판올 (15 mL) 중 2-브로모아닐린 (2 g, 11.63 mmol)의 용액에 순수한 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (2.165 g, 11.63 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 단지 미량의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 20분 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰으며, 이 시간 동안 다량의 물질이 침전되었다. 여과에 이어서 헥산 세척하여 에틸 2-(((2-브로모페닐)아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (3.8 g, 10.96 mmol, 94% 수율)를 수득하였으며, 이는 후속 단계에 사용할 수 있는 대략 90% 순도였다.

실시예 14b 3-아세틸-8-브로모퀴놀린-4(1H)-온

대략 200℃에서 다우섬(Dowtherm) (20 ml)에 고체 에틸 2-(((2-브로모페닐)아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (3 g, 9.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 250℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소모 및 보다 낮은 질량의 미지의 부산물과 함께 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이것을 헥산 150 mL에 부었다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-아세틸-8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (1.77 g, 6.65 mmol, 69.2 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14c 3-아세틸-8-브로모-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온

건조 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3-아세틸-8-브로모퀴놀린-4(1H)-온 (5.35 g, 20.11 mmol) 및 K₂CO₃ (9.17 g, 66.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아이오도메탄 (3.77 mL, 60.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 다시 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (10-100%)으로 용리시키면서 정제하여 3-아세틸-8-브로모-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (3.4 g, 12.14 mmol, 60.4 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14d 8-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일 아세테이트

실온에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 3-아세틸-8-브로모-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (3.4 g, 12.14 mmol)의 용액에 m-CPBA (4.08 g, 18.21 mmol)을 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 m-CPBA를 15% 수성 Na₂SO₃ (30 mL)의 첨가를 통해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (100 mL), 5% 수성 NaHCO₃ (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 8-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일 아세테이트 (3.68 g, 10.56 mmol, 87 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 가수분해 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 14e 8-브로모-3-히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온

메탄올 (100 mL) 중 8-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일 아세테이트 (3.68 g, 10.56 mmol)의 현탁액에 수성 2 M KOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물은 갈색 용액으로 변하였으며, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄과 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 MeOH/디클로로메탄 (0-5%)으로 용리시키면서 정제하여 8-브로모-3-히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (2.47 g, 9.24 mmol, 87 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14f 8-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 8-브로모-3-히드록시-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (2.4 g, 8.97 mmol) 및 탄산칼륨 (1.488 g, 10.77 mmol)의 현탁액을 90℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.442 mL, 9.87 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (0.149 g, 0.897 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, N,N-디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 정제하여 8-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (2.6 g, 6.95 mmol, 77 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14g 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴

실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 8-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 (2.6 g, 6.95 mmol), DPPF (0.462 g, 0.834 mmol), 팔라듐 테트라키스 (0.482 g, 0.417 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (0.382 g, 0.417 mmol)의 현탁액에 디시아노아연 (0.979 g, 8.34 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N₂ 하에 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, EtOAc (80 mL)와 진한 NH₄Cl (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 2회 정제하여 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (1.87 g, 5.84 mmol, 84 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14h 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미드

메탄올 (100 mL) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르보니트릴 (1.75 g, 5.46 mmol) 및 25% 수성 수산화나트륨 (20 mL)의 용액을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 니트릴이 완전히 소모된 후, 혼합물을 농축시켜 메탄올의 ~75%를 제거하였다. 혼합물을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 메탄올/디클로로메탄 (0-30%)으로 용리시키면서 정제하여 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미드 (1.21 g, 3.58 mmol, 65.5 % 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14j: 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미드 (1.09 g, 3.22 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.193 g, 4.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL) 중 1-(2-클로로에틸)피롤리딘, 히드로클로라이드 (0.548 g, 3.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.494 mL, 3.54 mmol)의 혼합물을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 NaH (0.15 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 담황색 잔류물을 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 [CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (80:20:2)]/CH₂Cl₂ (0-50%)로 용리시키면서 정제하여 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미드 (0.3 g, 0.689 mmol, 21.38 % 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

실시예 14k: 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

N₂ 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 중 3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미드 (0.202 g, 0.464 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 (4 mL) 중 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (0.520 g, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응 혼합물 중 목적 생성물 ~18%를 나타내었다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (16.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 트리브로모포스핀 (0.096 mL, 1.020 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하였다. LCMS는 술폭시드의 완전한 환원을 나타내었다. 유기 용액을 빙냉된 5% 염화나트륨 (80 mL)에 붓고, ~15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 암갈색 고체 (0.45 g, 목적 생성물 42% 함유, LCMS에 의함)를 수득하였다. 조 생성물을 추가로 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 금 칼럼, DCM 중 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (66 mg, 80% 순도, 0.043 mmol, 9.28 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 14l: 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

0℃에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (2 mL) 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (66 mg, 0.054 mmol)의 용액에 아니솔 (0.059 mL, 0.538 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 탈보호의 완결을 나타내었다. 이어서, 디이소프로필 에테르 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 용매를 고체로부터 경사분리하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 mL) 및 1N HCl (2 mL) 중에 용해시키고, 길슨 자동화 HPLC (아세토니트릴/물: 5-65%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 ~15 mL (조 온도 20℃)로 농축시키고, 동결건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (5 mg, 84% 순도, 5.36 μmol, 9.96 % 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다.

실시예 15 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 15a 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (300 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-디올 (145 g, 1132 mmol), 탄산칼륨 (313 g, 2264 mmol) 및 아이오도메탄 (177 mL, 2830 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (EA)로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 정상 자동 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프, 220g 칼럼)에 의해 EA/헥산 (10%-80%)으로 용리시키면서 정제하여 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠 (149 g, 954 mmol, 84 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 15b 2-플루오로-3,4-디메톡시-1-니트로벤젠

교반하면서, 빙냉 질산 (853 ml, 1.91E+04 mmol)에 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠 (149 g, 954 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 15분 동안 가온하였다. 오렌지색 용액을 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. LCMS는 연황색 고체가 6-니트로 및 5-니트로 생성물의 혼합물 (비율 = 1/1.6)임을 나타내었다. 조 물질을 역상 자동 C18 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프, 120g 칼럼)에 의해 아세토니트릴/물 (0-70%)로 용리시키면서 여러 번 정제하여 2-플루오로-3,4-디메톡시-1-니트로벤젠 (53 g, 263 mmol, 27.6 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 15c 2-플루오로-3,4-디메톡시아닐린

2-플루오로-3,4-디메톡시-1-니트로벤젠 (52 g, 259 mmol)을 파르 진탕기 (30 psi) 상에서 에탄올 (300 mL) 중에서 산화백금(IV) (5 g, 22.02 mmol)을 사용하여 실온에서 30분 동안 수소화시켰다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-플루오로-3,4-디메톡시아닐린 (42 g, 245 mmol, 95 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

실시예 15d 2-(((2-플루오로-3,4-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트

에탄올 (200 mL) 중 2-플루오로-3,4-디메톡시아닐린 (39 g, 228 mmol)의 용액에 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (45.7 mL, 228 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거한 다음, 헥산으로 세척하여 디에틸 2-(((2-플루오로-3,4-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (72 g, 211 mmol, 93 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 15e 에틸 8-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

250℃에서 가열된 다우섬 (25 mL)에 디에틸 2-(((2-플루오로-3,4-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (10 g, 29.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 실온으로 5분 동안 냉각되도록 한 다음, 차가운 헥산에 붓고, 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 이 반응을 유사한 규모로 여러 번 수행하였다. 디에틸 2-(((2-플루오로-3,4-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (211 mmol) 총 72 g으로부터, 에틸 8-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (38 g, 129 mmol, 61.0 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 15f 에틸 1-에틸-8-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

트리에틸 포스페이트 (118 ml, 694 mmol) 중 에틸 8-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (41 g, 139 mmol) 및 탄산칼륨 (28.8 g, 208 mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 역상 자동 C-18 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프,130g 칼럼)에 의해 아세토니트릴/물 (10-80%)로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-에틸-8-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (26 g, 80 mmol, 57.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 15g 1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

-78℃에서 디클로로메탄 (DCM) (300 mL) 중 에틸 1-에틸-8-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (24 g, 74.2 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (35.1 mL, 371 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 EtOH로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 동일한 절차를 여러 번 반복하여 1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (18 g, 67.4 mmol, 91 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 15h 4-메톡시벤질 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (18 g, 67.4 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (46.5 g, 337 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (36.6 mL, 269 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 물 (500ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 4-메톡시벤질 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (32 g, 51.0 mmol, 76 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 15i 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (250 mL) 및 물 (125 mL)의 혼합물 중 에틸 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (32 g, 59.8 mmol)의 현탁액에 KOH (6.70 g, 120 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 6 N 수성 HCl을 사용하여 pH ~1로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (28 g, 55.2 mmol, 92 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 15j 1-에틸-8-플루오로-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (15 g, 29.6 mmol)의 현탁액에 TEA (6.18 mL, 44.3 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (5.82 mL, 44.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (49.3 mL, 73.9 mmol)의 용액 (1.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 때 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 NH₄Cl (수성)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 농축시켰다. 혼합물을 포화 NH₄Cl로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-에틸-8-플루오로-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (10 g, 20.26 mmol, 68.6 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 15k 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드

디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 1-에틸-8-플루오로-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (10 g, 20.26 mmol)의 황색 용액에 이산화망가니즈 (17.62 g, 203 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (6.5 g, 13.22 mmol, 65.3 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 15l 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (6.5 g, 13.22 mmol)의 용액에 피롤리딘 (1.637 mL, 19.84 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.61 g, 26.4 mmol) 및 AcOH (0.076 mL, 1.322 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프, 40g 금 칼럼)에 의해 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하고, 역상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프, 150g 금 칼럼)에 의해 아세토니트릴/물 (0-60%)으로 용리시키면서 다시 정제하여 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (4.3 g, 7.87 mmol, 59.5 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 15m (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드

아세톤 (50 mL) 중 (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (5g, 6.28 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (1.176 g, 7.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (4.5 g, 5.07 mmol, 81 % 수율)를 수득하였다.

실시예 15n 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (1.624 g, 1.829 mmol) 및 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 15l) (1g, 1.829 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10.00 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 이어서 PBr₃ (0.345 mL, 3.66 mmol)을 첨가하였다. -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 5% 염화나트륨 용액으로 켄칭하였다. 여과하였다. 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.67g, 2.067 mmol, 113 % 수율)을 수득하였다.

실시예 15o (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.6g, 2.013 mmol)의 용액에 아니솔 (2.199 mL, 20.13 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (4.65 mL, 60.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 여과하였다. 아세토니트릴, 물, 2N 염산 중에 용해시키고, HP-20-ss 수지를 첨가하였다. 용매를 제거하였다. HP-20-ss 수지 및 C18 이스코 칼럼을 통해 정제하였다. 목적 분획을 스트리핑하고, 일정한 중량으로 동결건조시켰다. 1 당량의 0.2N 수산화나트륨에 이어서 드라이아이스를 첨가하였다. 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (442 mg, 0.555 mmol, 27.6 % 수율)을 수득하였다.

실시예 16 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

실시예 16a 5-에틸-9-니트로-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산

5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (50 g, 191 mmol)을 교반과 함께 H₂SO₄ (112 ml, 2105 mmol) 중에 용해시켰다. 농후한 용액을 0℃로 냉각시키고, 질산칼륨 (21.29 g, 211 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 빙수조의 사용에 의해 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가한 후, 혼합물을 10℃ 미만으로 1시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이것을 빙냉수 (2 L)에 부었다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-에틸-9-니트로-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (61 g, 187 mmol, 98 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 16b 9-아미노-5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산

아세트산 (150 mL) 및 진한 HCl (50 mL)의 혼합물 중 5-에틸-9-니트로-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (6 g, 19.59 mmol) 및 Pd/C (1 g, 0.940 mmol)의 현탁액을 파르 장치 상에서 50 psi의 H₂로 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 촉매를 여과하였다. 여과물을 물 (675 mL)에 적가하였다. 담황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 9-아미노-5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (4.72 g, 17.09 mmol, 87 % 수율)을 수득하였다.

실시예 16c 7-카르복시-5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-9-디아조늄 클로라이드

실온에서 교반하는 진한 HCl (25 mL) 중 9-아미노-5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (11 g, 39.8 mmol)의 담갈색 현탁액에 물 (9 mL) 중 아질산나트륨 (3.57 g, 51.8 mmol)을 반응 혼합물의 온도가 45℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 적가하였다 (빙조! 느린 첨가!). 5시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 물 120 mL에 붓고, 냉장고 중에서 밤새 정치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-카르복시-5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-9-디아조늄, 클로라이드 (5 g, 15.45 mmol, 38.8 % 수율)를 수득하였다.

주: LCMS 및 ¹H NMR로부터, 고체는 표제 화합물 및 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 16d)의 혼합물이었다.

실시예 16d 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

50% H₂SO₄ (60 mL) 중 7-카르복시-5-에틸-8-옥소-5,8-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-9-디아조늄 클로라이드 (7.5 g, 23.17 mmol) (16c 및 16d의 혼합물)의 용액을 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 450 mL에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (6 g, 18.61 mmol, 80 % 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 16e 4-메톡시벤질 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (12.2 g, 43.0 mmol), K₂CO₃ (23.78 g, 172 mmol) 및 KI (0.714 g, 4.30 mmol)의 적색 현탁액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (19.26 mL, 142 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 물 (200 mL)과 DCM (200 mL) 사이에 분배하고, DCM (150 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 2회 정제하여 순수한 4-메톡시벤질 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (14 g, 20.65 mmol, 48.0 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 16f 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (90 mL) 및 물 (30.0 mL)의 혼합물 중 4-메톡시벤질 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (8.4 g, 13.04 mmol)의 현탁액에 KOH (1.463 g, 26.1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, 6 N HCl (수성)을 사용하여 pH를 2-3으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (6.7 g, 12.79 mmol, 98 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 16g 5-클로로-1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (450 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (24 g, 41.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (8.71 mL, 62.5 mmol)의 첨가에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (7.66 mL, 58.4 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (69.5 mL, 104 mmol)의 용액 (1.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 NH₄Cl (수성)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 포화 NH₄Cl (수성)로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여 점착성 침전물을 제거하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수로 포화시킨 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-클로로-1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (19 g, 30.9 mmol, 74.2 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 사용하였다.

실시예 16h 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드

디클로로메탄 (DCM) (250 mL) 중 5-클로로-1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (19 g, 30.9 mmol)의 황색 용액에 이산화망가니즈 (41.1 g, 402 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (17 g, 27.4 mmol, 89 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 16i 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

1,2-디클로로에탄 (DCE) (200 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (21.3 g, 34.4 mmol)의 용액에 피롤리딘 (3.13 mL, 37.8 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (10.93 g, 51.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, DCM과 염수 사이에 분배하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 [DCM/MeOH/NH₄OH (v:v:v = 80:20:2)]:DCM (0%에서 60%까지)으로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (17 g, 30.2 mmol, 88 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 16j (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트

실온에서 아세톤 (100 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(클로로메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (10.60 g, 11.20 mmol) (시오노기(Shionogi)로부터임)의 용액에 아이오딘화나트륨 (2.52 g, 16.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 금 칼럼)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0-50%)으로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (9.7 g, 9.35 mmol, 83 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 16k 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

15℃에서 N₂ 하에 DMA (20 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 16i) (2.0 g, 3.55 mmol)의 현탁액에 DMA (8 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((5R,6R,7R)-3-(아이오도메틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (3.69 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 몇 분 후에 투명한 용액이 되었으며, 동일한 온도에서 2시간에 걸쳐 교반을 계속하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (56.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, PBr₃ (0.737 mL, 7.81 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하였다. LCMS는 술폭시드의 완전한 환원을 나타내었다. 유기 용액을 빙냉된 5% NaCl (250 mL, 0.05M HCl 함유)에 붓고, ~15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (5.99 g, 84% 순도, 3.45 mmol, 97 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 16l (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

0℃에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (5.99 g, 3.45 mmol)의 용액에 아니솔 (3.77 mL, 34.5 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 탈보호의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (2x20 mL)로 2회 세척하였다. 고체 (~4.4 g)를 CH₃CN (25 mL)/물 (25 mL)/2M HCl (10 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, HP20SS 수지 (30 g)를 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 수지를 HP20SS 수지 (45 g)를 함유하는 프리-칼럼에 로딩한 다음, 역상 콤비플래쉬에 의해 C18 칼럼을 사용하고 0-30% CH₃CN/물로 용리시키면서 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (F1: 0.975 g, 1.189 mmol, 34.4%)를 약간 갈색의 고체로서 수득하였다.

실시예 17 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (실시예 16l) (0.233 g, 0.284 mmol)를 초음파처리의 보조로 순수한 물 (HPLC 등급, 15 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에, 수성 NaOH (0.2 N, 1.42 mL, 0.284 mmol)를 에펜도르프 피펫(Eppendorf Pipette)으로부터 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 작은 조각의 드라이아이스를 첨가하여 임의의 추가의 NaOH를 켄칭하였다. 이어서, 연황색 용액을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (0.239 g, 0.278 mmol, 8.05 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 18 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (실시예 16l) (0.601 g, 0.733 mmol)의 현탁액을 아세톤-드라이아이스조를 사용하여 -5-0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에, 혼합물의 pH가 6.5에 도달할 때까지 (NaOH ~7.2 mL를 첨가함) 수성 NaOH (0.2 N)를 에펜도르프 피펫으로부터 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 작은 조각의 드라이아이스를 첨가하여 임의의 추가의 NaOH를 켄칭하였다. 이어서, 용액을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염 (0.633 g, 0.687 mmol, 94 % 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 19 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

실시예 19a (6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드

실온에서 아세톤 (100 mL) 중 (6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (10.00 g, 12.56 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (2.82 g, 18.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 금 칼럼)에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (0-50%)으로 용리시키면서 정제하여 (6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (10.86 g, 12.23 mmol, 97 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 19b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

10℃에서 N₂ 하에 DMA (10 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 16i) (0.982 g, 1.744 mmol)의 현탁액에 DMA (5 mL) 중 (6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (1.548 g, 1.744 mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후에 혼합물은 투명한 용액이 되었으며, 10-15℃에서 2.5시간에 걸쳐 계속 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 트리브로모포스핀 (0.362 mL, 3.84 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. LCMS는 술폭시드의 완전한 환원을 나타내었다. 유기 용액을 빙냉된 5% NaCl (150 mL, 0.05M HCl 함유)에 붓고, ~15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.668 g, 80% 순도, 1.632 mmol, 94 % 수율)을 암갈색 발포성 고체로서 수득하였다.

실시예 19c (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

0℃에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (DCM) (15 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.668 g, 80% 순도, 1.632 mmol)의 용액에 아니솔 (1.783 mL, 16.32 mmol)에 이어서 TFA (5.0 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 탈보호의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디이소프로필 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (2x10 mL)로 2회 세척하였다. 고체 (~2.0 g)를 CH₃CN (10 mL)/물 (10 mL)/2M HCl (2.5 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, HP20SS 수지 (12 g)를 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 수지를 HP20SS 수지 (15 g)를 함유하는 프리-칼럼에 로딩한 다음, 역상 콤비플래쉬에 의해 C18 칼럼을 사용하고 0-30% CH₃CN/물로 용리시키면서 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (0.66 g, 0.793 mmol, 48.6 % 수율)를 약간 갈색의 고체로서 수득하였다.

실시예 20 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복실레이토프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

0℃에서 물 (20 mL) 중 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (실시예 19c) (0.361 g, 0.457 mmol)의 현탁액에 0.2 N 수산화나트륨 (2.284 mL, 0.457 mmol)에 이어서 작은 입방체의 드라이아이스를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복실레이토프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (0.371 g, 0.411 mmol, 90 % 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 21 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염.

실시예 21a 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산

디클로로메탄 (DCM) (500 mL) 중 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥소아세테이트 (30 g, 150 mmol)의 현탁액에 (Boc)₂O (48.7 mL, 210 mmol) 및 DABCO (16.81 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물에 사전에 냉각시킨 2M NaOH (300 mL, 599 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 빙조 중에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉수 (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 6N HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 조심스럽게 산성화시켰다. 침전된 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (33.5 g, 123 mmol, 82 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 21b 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산

1,4-디옥산 (200 mL) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (23.5 g, 86 mmol)의 현탁액에 NCS (12.22 g, 91 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔류물에 n-헥산 및 Et₂O를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 연화처리 후, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (22.8 g, 74.3 mmol, 86 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 21c (R)-2,5-디옥소테트라히드로푸란-3-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트

빙조 중에서 교반하는 순수한 (R)-2-히드록시숙신산 (60 g, 447 mmol)에 TFAA (145 ml, 1029 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (R)-2,5-디옥소테트라히드로푸란-3-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (94.7 g, 447 mmol, 100 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 21d (E)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트

실온에서 t-BuOH (227 ml, 2377 mmol) 중 N,N'-메탄디일리덴비스(프로판-2-아민) (307 ml, 1981 mmol)의 용액에 염화구리(I) (1.961 g, 19.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증류시켜 (E)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (279 g, 1393 mmol, 70.3 % 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.

실시예 21e (R)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-히드록시숙시네이트

디클로로메탄 (DCM) (600 mL) 중 (R)-2,5-디옥소테트라히드로푸란-3-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (85 g, 401 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄올 (150 mL, 1202 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, NaHCO₃의 10% 수용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 추출물을 DCM으로 세척하고, 2 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물에 (E)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (161 g, 802 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 EA/헥산 (10-80%)으로 용리시키면서 정제하여 (R)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-히드록시숙시네이트 (62.5 g, 201 mmol, 50.2 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.

실시예 21f (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)숙시네이트

0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) (1000 mL) 중 (R)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-히드록시숙시네이트 (61 g, 197 mmol), N-히드록시프탈이미드 (38.5 g, 236 mmol) 및 트리페닐포스핀 (61.9 g, 236 mmol)의 혼합물에 DIAD (45.9 mL, 236 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 EA/헥산 (0-90%)으로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)숙시네이트 (88 g, 193 mmol, 98 % 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.

실시예 21g (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(아미노옥시)숙시네이트

0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (500 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)옥시)숙시네이트 (68 g, 149 mmol)의 용액에 메틸히드라진 (7.86 mL, 149 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시키고, 톨루엔으로 희석하였다. 생성된 침전물을 다시 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(아미노옥시)숙시네이트 (47 g, 144 mmol, 97 % 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 21h (S,Z)-2-(((4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트산

0℃에서 메탄올 (300 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(아미노옥시)숙시네이트 (39.7 g, 122 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (실시예 21b) (34 g, 111 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결 및 Z/E 이성질체의 혼합물 (19:1)로서의 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 자동 C18 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프, 150g 칼럼, 6회 수행)에 의해 아세토니트릴/물 (0-90%)로 용리시키면서 정제하여 (S,Z)-2-(((4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트산 (46 g, 74.9 mmol, 67.6 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 21i (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트

-30℃에서 디클로로메탄 (DCM) (210 mL) 중 (S,Z)-2-(((4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트산 (16.7 g, 27.2 mmol) 및 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-아미노-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 히드로클로라이드 (12.89 g, 28.6 mmol)의 현탁액에 페닐 포스포로디클로리데이트 (4.95 mL, 32.6 mmol)에 이어서 N-메틸모르폴린 (8.97 mL, 82 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 10% 수성 시트르산 (85 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 용액을 분리하고, 5% NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (26 g, 25.7 mmol, 95 % 수율)를 담황색 발포 고체로서 수득하였다.

실시예 21j (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(클로로메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트

-40℃에서 디클로로메탄 (DCM) (1L) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (27.5 g, 27.2 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 m-CPBA (6.40 g, 28.6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 15% 수성 Na₂S₂O₃ (200 mL)으로 처리하였다. 유기 용액을 분리하고, 5% NaHCO₃ (400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다 (수조의 온도는 너무 높지 않아야 함--대략 25℃). 잔류물을 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 칼럼)에 의해 EtOAc/헥산 (0-60%)으로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(클로로메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (27.5 g, 25.4 mmol, 94 % 수율)를 담황색 발포 고체로서 수득하였다.

실시예 21k (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(아이오도메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트

아세토니트릴 (300 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(클로로메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (27 g, 24.98 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (5.62 g, 37.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 알에프 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 칼럼)에 의해 EtOAc/헥산 (0-50%)으로 용리시키면서 정제하여 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(아이오도메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (18 g, 14.97 mmol, 59.9 % 수율)를 적갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 21l 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

15℃에서 N₂ 하에 DMA (5 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 16i) (0.736 g, 1.307 mmol)의 용액에 DMA (5 mL) 중 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(아이오도메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (1.462 g, 1.307 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, PBr₃ (0.271 mL, 2.88 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하였다. LCMS는 술폭시드의 완전한 환원을 나타내었다. 유기 용액을 빙냉된 5% NaCl (120 mL, 0.05M HCl 함유)에 붓고, ~15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.41 g, 1.018 mmol, 65% 순도, 78 % 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 21m (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

0℃에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (DCM) (15 mL) 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.41 g, 1.018 mmol)의 용액에 아니솔 (1.112 mL, 10.18 mmol)에 이어서 TFA (5.0 mL, 64.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 보호의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (2x10 mL)로 2회 세척하였다. 조 생성물을 CH₃CN (10 mL)/물 (10 mL)/2M HCl (2.5 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, HP20SS 수지 (10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 수지를 HP20SS 수지 (15 g)를 함유하는 프리-칼럼에 로딩한 다음, 역상 콤비플래쉬에 의해 C18 칼럼을 사용하고 0-30% CH₃CN/물로 용리시키면서 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (0.504 g, 0.59 mmol, 43.3% 수율)를 약간 갈색의 고체로서 수득하였다. 이 생성물의 일부 (0.283 g, 0.331 mmol)를 초음파처리의 보조로 순수한 물 (HPLC 등급, 20 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에, 수성 NaOH (0.2 N, 1.655 mL, 0.331 mmol)를 에펜도르프 피펫으로부터 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 작은 조각의 드라이아이스를 첨가하여 임의의 추가의 NaOH를 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (0.291 g, 0.315 mmol, 95.2 % 수율)을 약간 갈색의 고체로서 수득하였다.

실시예 22 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 22a (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산

빙조 중에서 디클로로메탄 (DCM) (840 mL) 중 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)아세트산 (120 g, 364 mmol)의 용액에 TEA (76 mL, 546 mmol), Boc-무수물 (110 mL, 474 mmol)의 용액, 및 DMAP (8.90 g, 72.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물 (1 L) 및 디이소프로필에테르 (700 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔으로 세척하고, 2N HCl을 사용하여 pH ~2로 조정하였다. 수성 층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. IPE를 첨가하고, 불용성 물질을 연화처리하였다. 물질을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (69 g, 145 mmol, 39.7 % 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 22b (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트산

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (735 mL) 중 (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트산 (70 g, 147 mmol) 및 NCS (23.50 g, 176 mmol)의 용액을 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (2 L), EtOAc (1 L) 및 5% 티오황산나트륨 수용액 (400 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, H₂O (2 x), 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트산 (69 g, 91% 순도, 135 mmol, 92 % 수율)을 담황색 발포 고체로서 수득하였다.

실시예 22c (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

-30℃에서 디클로로메탄 (DCM) (300 mL) 중 (Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트산 (20 g, 39.2 mmol) 및 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-아미노-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 히드로클로라이드 (18.59 g, 41.2 mmol)의 현탁액에 페닐 포스포로디클로리데이트 (7.15 mL, 47.1 mmol)에 이어서 4-메틸모르폴린 (12.94 mL, 118 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 10% 수성 시트르산 (120 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 용액을 분리하고, 5% NaHCO₃, 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 칼럼, 0-45% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (29.9 g, 34.7 mmol, 89 % 수율)를 담황색 발포 고체로서 수득하였다.

실시예 22d (5R,6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드

-40℃에서 디클로로메탄 (DCM) (1.1L) 중 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (29.9 g, 34.7 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (DCM) (220 mL) 중 m-CPBA (8.17 g, 36.5 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 15% 수성 Na₂S₂O₃ (200 mL)으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 5% NaHCO₃ (400 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 칼럼, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (5R,6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (29 g, 31.8 mmol, 91 % 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 22e (5R,6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드

아세톤 (120 mL) 중 (5R,6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (10.5 g, 11.50 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (2.58 g, 17.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 콤비플래쉬 알에프 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 칼럼)에 의해 EtOAc/헥산 (0-45%)으로 용리시키면서 2회 정제하여 (5R,6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (7.5 g, 7.75 mmol, 67.4 % 수율)를 담갈색 발포 고체로서 수득하였다.

실시예 22f 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰

15℃에서 N₂ 하에 DMA (5 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 16i) (0.734 g, 1.304 mmol)의 용액에 DMA (5 mL) 중 (6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (1.262 g, 1.304 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 트리브로모포스핀 (0.270 mL, 2.87 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 가온되도록 하였다. LCMS는 술폭시드의 완전한 환원을 나타내었다. 유기 용액을 빙냉된 5% NaCl (120 mL, 0.05M HCl 함유)에 붓고, ~15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.19 g, 1.136 mmol, 87 % 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 22g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

0℃에서 N₂ 하에 디클로로메탄 (DCM) (12 mL) 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 (2.19 g, 1.136 mmol)의 용액에 아니솔 (1.240 mL, 11.36 mmol)에 이어서 TFA (4.0 mL, 51.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 탈보호의 완결을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르 (2x10 mL)로 2회 세척하였다. 조 생성물을 CH₃CN (10 mL)/물 (10 mL)/2M HCl (2.5 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, HP20SS 수지 (10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 수지를 HP20SS 수지 (15 g)를 함유하는 프리-칼럼에 로딩한 다음, 역상 콤비플래쉬에 의해 C18 칼럼을 사용하고 0-30% CH₃CN/물로 용리시키면서 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (0.440 g, 0.534 mmol, 47.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물의 일부 (0.246 g, 0.298 mmol)를 초음파처리의 보조로 순수한 물 (HPLC 등급, 20 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에, 수성 NaOH (0.2 N, 1.49 mL, 0.298 mmol)를 에펜도르프 피펫으로부터 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 작은 조각의 드라이아이스를 첨가하여 임의의 추가의 NaOH를 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (0.253 g, 0.278 mmol, 93.3 % 수율)을 연황색 발포성 고체로서 수득하였다.

실시예 23 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 실시예 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 9a)을 사용하여 실시예 19b-19c 및 실시예 20의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 24 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

화합물을 실시예 22f에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 9a)을 사용하여 실시예 22f-22g의 2-단계 순서에 따라 제조하였다.

실시예 25 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 대신에 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (실시예 24)를 사용하여 실시예 20의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 26 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 실시예 21l에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 9a)을 사용하여 실시예 21l-21m의 2-단계 순서에 따라 제조하였다.

실시예 27 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 27a 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (75 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 16f) (5 g, 8.68 mmol)의 용액에 HATU (3.96 g, 10.42 mmol) 및 DIPEA (4.55 mL, 26.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (1.502 mL, 9.55 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x), 포화 NaHCO₃ (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 MeOH/DCM (0-25%)으로 용리시키고, 이어서 역상 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 ACN/물 (0-100%)로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (3.6 g, 5.81 mmol, 66.9 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 27b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 실시예 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드를 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 28 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 실시예 22f에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (실시예 8f)을 사용하여 실시예 22f-22g의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 29 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 실시예 21l에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (실시예 8f)을 사용하여 실시예 21l-21m의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 30 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 실시예 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미드 (실시예 11a)를 사용하여 실시예 16k-16l 및 17의 절차에 따라 제조하였다.

실시예 31 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 31a 1-에틸-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산

0℃로 냉각시킨 황산 (15 mL) 중 1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 (5g, 19.07 mmol)의 용액에 질산칼륨 (2.121 g, 20.97 mmol)을 빙수 사용 하에 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 빙냉수 (200ml)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물 및 에탄올로 세척하여 1-에틸-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 (4.4g, 14.32 mmol, 75 % 수율)을 수득하였다.

실시예 31b 5-아미노-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산

파르 진탕기 병에 들은 아세트산 (100 mL) 및 염산 (30 mL) 중 1-에틸-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 (4.25 g, 13.83 mmol)의 현탁액에 Pd/C (0.6 g, 5.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 파르 진탕기 상에서 50 psi로 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 500 ml에 적하되도록 하고, 침전물을 여과에 의해 수득하고, 건조시켜 5-아미노-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 (3.6g, 12.99 mmol, 94 % 수율)을 수득하였다.

실시예 31c 3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-5-디아조늄 클로라이드

염산 (진한) (20 ml) 중 5-아미노-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카르복실산 (3.6 g, 12.99 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 물 (7 mL) 중 아질산나트륨 (0.986 g, 14.28 mmol)을 온도가 45℃ 미만으로 유지되도록 적가하였다. 5시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 물 50 ml에 붓고, 냉장고 중에서 밤새 정치하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 데시케이터 중 드라이어라이트 상에서 건조시켜 3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-5-디아조늄 클로라이드 (3.15 g, 9.67 mmol, 74.5 % 수율)를 수득하였다.

실시예 31d 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산

황산 (19.98 ml, 187 mmol) 중 3-카르복시-1-에틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]신놀린-5-디아조늄 클로라이드 (1.85g, 5.68 mmol)의 용액을 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 수집하여 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (1.46g, 5.13 mmol, 90 % 수율)을 수득하였다.

실시예 31e 4-메톡시벤질 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (1.46g, 5.13 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.772 g, 12.82 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.392 mL, 10.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 이스코 실리카 칼럼 상에서 0-10% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 4-메톡시벤질 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (1.4g, 2.170 mmol, 42.3 % 수율)를 수득하였다.

실시예 31f 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산

메탄올 (400 mL) 및 물 (133 mL) 중 4-메톡시벤질 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실레이트 (24 g, 37.2 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (8.35 g, 149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 2N 염산을 사용하여 pH4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (12.6g, 24.00 mmol, 64.5 % 수율)을 수득하였다.

실시예 31g 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미드

테트라히드로푸란 (THF) (25 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (3 g, 5.71 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.876 mL, 6.29 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.826 mL, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (0.979 g, 8.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미드 (1.2g, 1.932 mmol, 33.8 % 수율)를 수득하였다.

실시예 31h 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에탄-1-일륨-1-일)피롤리딘-1-윰

N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (10 mL) 중 (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (실시예 19a) (0.858 g, 0.966 mmol) 및 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미드 (0.6 g, 0.966 mmol)의 용액을 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉장고 중에서 밤새 보관하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 다음, PBr₃ (0.182 mL, 1.932 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 반응물을 5% NaCl 용액으로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이스코 실리카 겔 칼럼 상에서 0-20% 메탄올:디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에탄-1-일륨-1-일)피롤리딘-1-윰 (1.08g, 0.791 mmol, 82 % 수율)을 수득하였다.

실시예 31i (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실온에서 디클로로메탄 (DCM) (20 mL) 중 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨 (1.08g, 0.791 mmol)의 용액에 아니솔 (2.59 mL, 23.74 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 (3.05 mL, 39.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 아세토니트릴, 물 및 1N 염산 중에 재용해시키고, HP20ss 수지를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, HP20ss 수지를 함유하는 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 C18 역상 이스코 칼럼에 결합시키고, 0-95% 아세토니트릴:물로 용리시켰다. 순수한 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 일정한 중량으로 동결건조시킨 다음, 0.2N 수산화나트륨 1당량을 첨가함으로써 나트륨 염으로 전환시키고, 이어서 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (150 mg, 0.172 mmol, 21.78 % 수율)을 수득하였다.

실시예 32 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에탄-1-일륨-1-일)피롤리딘-1-윰, 나트륨 염

화합물을 실시예 31h에서 (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 대신에 (5R,6R,7R)-벤즈히드릴 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 (실시예 22e)를 사용하여 실시예 31h-31i에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 33 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

화합물을 단계 31h에서 (5R,6R,7R)-4-메톡시벤질 7-((Z)-2-(((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-3-(아이오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 5-옥시드 대신에 (S)-4-tert-부틸 1-(4-메톡시벤질) 2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-3-(아이오도메틸)-5-옥시도-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)숙시네이트 (실시예 21k)를 사용하여 실시예 31h-31i에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 34 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 34a 5-클로로-1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (250 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복실산 (실시예 31f) (6.7 g, 12.25 mmol)의 황색 현탁액에 TEA (3.42 mL, 24.51 mmol)를 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (2.57 mL, 19.60 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 카르보네이트 용액을 빙조 중에서 에탄올 중 NaBH₄ (3.01 g, 80 mmol) (150 mL)에 15분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-클로로-1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온 (6.5 g, 9.16 mmol, 74.8 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 34b 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르브알데히드

디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 5-클로로-1-에틸-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)신놀린-4(1H)-온 (6 g, 8.45 mmol)의 황색 용액에 이산화망가니즈 (12.11 g, 118 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르브알데히드 (4 g, 4.79 mmol, 56.7 % 수율)를 조 암갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 34c 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온

디클로로메탄 (DCM) (80 mL) 중 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르브알데히드 (3.5 g, 4.26 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.370 mL, 4.48 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.355 g, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ (수성) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 정상 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)를 통해 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (1.9 g, 3.37 mmol, 79 % 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 목적 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (수성) 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 후속 단계에 사용하기 전에 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 통과시켰다.

실시예 34d (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (실시예 34c)을 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 35 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 21l에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)신놀린-4(1H)-온 (실시예 34c)을 사용하여 실시예 21l-21m에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 36 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 36a 1-플루오로-2,3-디메톡시-5-니트로벤젠 및 2-플루오로-3,4-디메톡시-1-니트로벤젠

0℃에서 교반하는 질산 (853 ml, 1.91E+04 mmol)의 용액에 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠 (149 g, 954 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 15분 동안 가온되도록 하였다. 오렌지색 용액을 얼음에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. LCMS는 연황색 고체가 2종의 생성물의 혼합물 (비율 1/1.8)임을 나타내었다. 조 물질을 역상 자동 C18 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프, 120g 칼럼)에 의해 아세토니트릴/물 (0-90%)로 35분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 2-플루오로-3,4-디메톡시-1-니트로벤젠 (53 g, 263 mmol, 28 % 수율) 및 1-플루오로-2,3-디메톡시-5-니트로벤젠 (94 g, 467 mmol, 49 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 36b 3-플루오로-4,5-디메톡시아닐린

에탄올 (500 mL) 중 1-플루오로-2,3-디메톡시-5-니트로벤젠 (91 g, 452 mmol) 및 산화백금(IV) (9 g, 39.6 mmol)의 혼합물을 파르 진탕기 (40 psi)를 사용하여 실온에서 30분 동안 수소화시켰다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 3-플루오로-4,5-디메톡시아닐린 (73 g, 426 mmol, 94 % 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

실시예 36c 디에틸 2-(((3-플루오로-4,5-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트

에탄올 (100 mL) 중 3-플루오로-4,5-디메톡시아닐린 (73 g, 426 mmol)의 현탁액에 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (85 mL, 426 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 디에틸 2-(((3-플루오로-4,5-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (142 g, 416 mmol, 98 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 36d 에틸 5-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (6a) 및 에틸 7-플루오로-5,6-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (6b)

250℃로 가열한 다우섬 (150 mL)에 디에틸 2-(((3-플루오로-4,5-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (30 g, 87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 250℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 약간 냉각되도록 한 다음, 차가운 헥산에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시켰다. 유사한 규모 반응을 여러 번 반복하였다. 총량의 말로네이트 (148 g, 434 mmol)로부터, 에틸 5-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 에틸 7-플루오로-5,6-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 혼합물 (103 g, 349 mmol, 80 % 수율)을 추가 정제 없이 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 36e 에틸 1-에틸-5-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

트리에틸 포스페이트 (297 ml, 1744 mmol) 중 에틸 5-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 에틸 7-플루오로-5,6-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 혼합물 (103 g, 349 mmol) 및 탄산칼륨 (72.3 g, 523 mmol)을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOH 중에서 재결정화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH에 의해 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 추가로 재결정화시켜 순수한 에틸 1-에틸-5-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (65 g, 201 mmol, 57.6 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 36f 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

-78℃에서 디클로로메탄 (DCM) (300 mL) 중 에틸 1-에틸-5-플루오로-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (65 g, 201 mmol)의 용액에 BBr₃ (95 mL, 1005 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 농축 건조시켰다. 동일한 과정을 여러 번 반복하여 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (48 g, 180 mmol, 89 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물은 산 및 소량의 메틸 에스테르의 혼합물이었으며, 이를 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 36g 4-메톡시벤질 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (500 mL) 중 1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (48 g, 180 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (124 g, 898 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (98 mL, 719 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 4-메톡시벤질 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (68 g, 108 mmol, 60.3 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 36h 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (250 mL) 및 물 (125 mL)의 혼합물 중 4-메톡시벤질 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (68 g, 108 mmol)의 현탁액에 KOH (12.16 g, 217 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 6 N HCl (수성)을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (50 g, 99 mmol, 91 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 36i 1-에틸-5-플루오로-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 중 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (20 g, 39.4 mmol)의 현탁액에 TEA (6.04 mL, 43.3 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (5.69 mL, 43.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (52.5 mL, 79 mmol)의 용액 (1.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 NH₄Cl (수성)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 농축시키고, 포화 NH₄Cl로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 점착성 침전물을 제거하였다. 이어서, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-에틸-5-플루오로-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (11.5 g, 23.30 mmol, 59.1 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 36j 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드

디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 1-에틸-5-플루오로-3-(히드록시메틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (11 g, 22.29 mmol)의 황색 용액에 이산화망가니즈 (19.38 g, 223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (9.8 g, 19.94 mmol, 89 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 36k 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (18 g, 36.6 mmol)의 용액에 피롤리딘 (4.53 mL, 54.9 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (15.52 g, 73.2 mmol) 및 AcOH (0.105 mL, 1.831 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 40g 금 칼럼을 사용하고 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 자동 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 150g 금 C18 칼럼을 사용하고 아세토니트릴/물 (0%-60%)로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (9.4 g, 17.20 mmol, 47.0 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 36l (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 21l에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 36k)을 사용하여 실시예 21l-21m에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 37 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

화합물을 단계 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 36k)을 사용하여 실시예 19b-19c에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 38 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-플루오로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 36k)을 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 39 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 39a 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 36h) (5 g, 9.85 mmol)의 용액에 HATU (5.62 g, 14.78 mmol) 및 DIPEA (5.16 mL, 29.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (1.861 mL, 14.78 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 자동 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 150g 금 C18 칼럼을 사용하고 아세토니트릴/물 (0%-100%)로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (3.8 g, 6.29 mmol, 63.9 % 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 39b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-5-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 39a)를 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 40 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 40a 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

에틸 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (50 g, 167 mmol), KOH (94 g, 1671 mmol) 및 4-메톡시벤질 알콜 (208 ml, 1671 mmol)의 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용액을 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였으며, 이 때 조 생성물은 고체 물질로서 침전되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EA로 세척하여 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (44 g, 87 mmol, 51.9 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 40b 1-에틸-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (300 mL) 중 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (40 g, 79 mmol)의 현탁액에 TEA (12.08 mL, 87 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (11.39 mL, 87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (158 mL, 236 mmol)의 용액 (1.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였고, LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 NH₄Cl (수성)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 농축시키고, 포화 NH₄Cl로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 임의의 고체를 제거하였다. 이어서, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-에틸-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (33 g, 51.5 mmol, 65.3 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 40c 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드

디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 1-에틸-6-플루오로-3-(히드록시메틸)-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (33 g, 66.9 mmol)의 황색 용액에 이산화망가니즈 (58.1 g, 669 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (25 g, 50.9 mmol, 76 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 40d 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

1,2-디클로로에탄 (DCE) (100 mL) 중 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (15 g, 30.5 mmol)의 용액에 피롤리딘 (3.78 mL, 45.8 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (12.94 g, 61.0 mmol) 및 AcOH (0.087 mL, 1.526 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 40g 금 칼럼을 사용하고 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 150g 금 칼럼을 사용하고 아세토니트릴/물 (0-60%)로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (9.8 g, 17.93 mmol, 58.7 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 40e (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 21l에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 40d)을 사용하여 실시예 21l-21m에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 41 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

화합물을 단계 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 40d)을 사용하여 실시예 19b-19c에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 42 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 40d)을 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 43 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

실시예 43a 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (15 mL) 중 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 40a) (8 g, 15.76 mmol)의 용액에 HATU (8.99 g, 23.64 mmol) 및 DIPEA (8.26 mL, 47.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (2.98 mL, 23.64 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (6.6 g, 10.93 mmol, 69.4 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 43b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

화합물을 단계 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-6-플루오로-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 43a)를 사용하여 실시예 19b-19c에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 44 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 44a 디에틸 2-(((2,3-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트

에탄올 (50 mL) 중 2,3-디메톡시아닐린 (20 g, 131 mmol)의 혼합물에 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (26.2 mL, 131 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하고, 헥산으로 세척하여 디에틸 2-(((2,3-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (38 g, 118 mmol, 90 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 조 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.

실시예 44b 에틸 7,8-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

250℃로 가열한 다우섬 A (100 mL)에 디에틸 2-(((2,3-디메톡시페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 (48 g, 148 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 250℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 약간 냉각되도록 한 다음, 차가운 헥산에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시켜 에틸 7,8-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (35 g, 126 mmol, 85 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 44c 에틸 1-에틸-7,8-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

트리에틸 포스페이트 (123 ml, 721 mmol) 중 에틸 7,8-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (40 g, 144 mmol) 및 탄산칼륨 (29.9 g, 216 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 EtOH 중에서 재결정화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 에틸 1-에틸-7,8-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (26 g, 85 mmol, 59.0 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 44d 에틸 1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 메틸 1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

-78℃에서 디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 에틸 1-에틸-7,8-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (12 g, 39.3 mmol)의 용액에 BBr₃ (18.58 mL, 197 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었으며, 생성물은 에틸 및 메틸 에스테르의 혼합물이었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 농축시켰다. 이 절차를 여러 번 반복하여 에틸 1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 메틸 1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 혼합물 (비율 1:1.5, 10 g, 36.1 mmol, 92 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 44e 메틸 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트, 에틸 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 4-메톡시벤질 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (200 mL) 중 실시예 44d로부터의 혼합물 (28 g, 106 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (73.5 g, 532 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (43.3 mL, 319 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었으며, 생성물은 메틸, 에틸 및 PMB 에스테르의 혼합물이었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 메틸 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트, 에틸 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 및 4-메톡시벤질 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 혼합물 (비율 1:2:1.5, 45 g, 73.8 mmol, 69.4 % 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 44f 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (250 mL) 및 물 (125 mL)의 혼합 용매 중 실시예 44e로부터의 혼합물 (45 g, 73.8 mmol)의 현탁액에 KOH (12.42 g, 221 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 6 N HCl (수성)을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (35 g, 71.5 mmol, 97 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 44g 1-에틸-3-(히드록시메틸)-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온

테트라히드로푸란 (THF) (300 mL) 중 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (22 g, 44.9 mmol)의 현탁액에 TEA (6.89 mL, 49.4 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (6.49 mL, 49.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (90 mL, 135 mmol)의 용액 (1.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였고, LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 NH₄Cl (수성)로 켄칭하고, 후속적으로 실온으로 가온하고, 농축시키고, 포화 NH₄Cl로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 셀라이트를 통해 여과하여 점착성 침전물을 제거한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-에틸-3-(히드록시메틸)-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (20 g, 23.55 mmol, 52.4 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 산화 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 44h 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드

디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 1-에틸-3-(히드록시메틸)-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-4(1H)-온 (16 g, 33.6 mmol)의 황색 용액에 이산화망가니즈 (29.3 g, 336 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (10 g, 21.12 mmol, 62.8 % 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 44i 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

디클로로메탄 (DCM) (150 mL) 중 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르브알데히드 (10 g, 21.12 mmol)의 용액에 피롤리딘 (2.61 mL, 31.7 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (8.95 g, 42.2 mmol) 및 AcOH (0.060 mL, 1.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 120g 칼럼을 사용하고 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 150g 금 칼럼을 사용하고 아세토니트릴/물 (0-60%)로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (4.6 g, 8.70 mmol, 41.2 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 44j (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 44i)을 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 45 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

실시예 45a 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 44f) (7 g, 14.30 mmol)의 용액에 HATU (8.16 g, 21.45 mmol) 및 DIPEA (7.49 mL, 42.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (2.70 mL, 21.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 MeOH/DCM (0-30%)으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (6.6 g, 11.27 mmol, 79 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 45b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트

화합물을 단계 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 45a)를 사용하여 실시예 19b-19c에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 46 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (실시예 45b) (0.163 g, 91% 순도, 0.182 mmol)를 초음파처리의 보조로 순수한 물 (HPLC 등급, 15 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에, 수성 NaOH (1 N, 0.182 mL)를 에펜도르프 피펫으로부터 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 작은 조각의 드라이아이스를 첨가하여 임의의 추가의 NaOH를 켄칭하였다. 이어서, 연황색 용액을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염 (0.164 g, 0.175 mmol, 96.15% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 47 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

실시예 47a tert-부틸 (3,4-디메톡시페닐)카르바메이트

건조 테트라히드로푸란 (THF) (385 mL) 중 3,4-디메톡시아닐린 (14 g, 91 mmol)의 용액에 Boc₂O (101 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 고체 잔류물을 헥산 (500 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 tert-부틸 (3,4-디메톡시페닐)카르바메이트 (21 g, 81 mmol, 89 % 수율)를 수득하였다.

실시예 47b 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디메톡시벤조산

N₂ 하에 -20℃에서 N-부틸리튬 (232 mL, 464 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) (500 mL) 중 tert-부틸 (3,4-디메톡시페닐)카르바메이트 (50 g, 193 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. -10℃ 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (THF) (500 mL)로 희석하고, 고체 이산화탄소를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 물과 Et₂O 사이에 분배하였다. 수성 층을 6N HCl을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, Et₂O로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 i-Pr₂O로부터의 재결정화에 의해 정제하여 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디메톡시벤조산 (27.9 g, 94 mmol, 48.5 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 47c 6-아미노-2,3-디메톡시벤조산, 히드로클로라이드

실온에서 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디메톡시벤조산 (39 g, 131 mmol)을 디옥산 중 HCl (4N, 300 mL, 1200 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 6-아미노-2,3-디메톡시벤조산, 히드로클로라이드 (28.5 g, 120 mmol, 91 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 47d 5,6-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온

비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (24.89 g, 84 mmol)를 물 (1.1 L) 중 6-아미노-2,3-디메톡시벤조산, 히드로클로라이드 (28 g, 120 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하고, 건조시켜 5,6-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (24 g, 105 mmol, 88 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 47e 1-에틸-5,6-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온

N₂ 하에 빙조 중에서 N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 수소화나트륨 (4.64 g, 116 mmol)의 교반 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (350 mL) 중 5,6-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (22 g, 97 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 아이오도에탄 (15.61 mL, 193 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 원래 부피의 1/3로 진공 하에 농축시킨 다음, 빙수 (600 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, THF로부터 재결정화하여 1-에틸-5,6-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (15 g, 54.3 mmol, 56.2 % 수율)을 담갈색 펠릿으로서 수득하였다.

실시예 47f 에틸 1-에틸-5,6-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

N₂ 하에, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (250 mL) 중 1-에틸-5,6-디메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (12 g, 43.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (150 mL) 중 (Z)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트, 나트륨 염 (18.01 g, 130 mmol)의 용액에 교반 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 오렌지색 잔류물을 물에 녹였다. 수용액을 에틸 에테르 (3 x)로 세척하고, 6 N HCl을 사용하여 pH~2로 산성화시키고, DCM (4 x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 MeOH/DCM (0-15%)으로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-에틸-5,6-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (4.5 g, 14.74 mmol, 33.9 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 밤새 후에 갈색 고체로 변하였다.

실시예 47g 에틸 1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 에틸 1-에틸-5,6-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (6 g, 19.65 mmol)의 갈색 용액에 BBr₃ (6.13 mL, 64.8 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 EtOH (50 mL)에 조심스럽게 붓고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여과물을 약간 농축시키고, 침전물을 수집하고, DCM으로 세척하였다. 고체를 합하여 에틸 1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (5 g, 9.02 mmol, 45.9 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이는 또한 약간의 1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 함유하였다. 이 혼합물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 47h 에틸 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

실온에서 아세톤 (120 mL) 중 에틸 1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (5 g, 18.03 mmol) 및 탄산칼륨 (8.72 g, 63.1 mmol)의 현탁액에 4-메톡시벤질 클로라이드 (7.37 mL, 54.1 mmol) 및 KI (0.599 g, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 자동 실리카 칼럼 크로마토그래피 (콤비플래쉬 알에프)에 의해 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 정제하여 에틸 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.5 g, 3.77 mmol, 20.9% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이는 약간의 PMB-에스테르를 함유하였다.

실시예 47i 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (60.0 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중 에틸 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.5 g, 3.77 mmol)의 현탁액에 KOH (0.424 g, 7.55 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 6 N HCl (수성)을 사용하여 pH~2로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조시켜 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (1.35 g, 3.65 mmol, 97 % 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.

실시예 47j 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30 mL) 중 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (1.4 g, 3.79 mmol)의 용액에 HATU (1.729 g, 4.55 mmol) 및 DIPEA (1.655 mL, 9.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (0.656 mL, 4.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 포화 NaHCO₃ (수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (콤비플래쉬)에 의해 MeOH/DCM (0-20%)으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (1 g, 2.148 mmol, 56.7 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 47k (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를, 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 44j)를 사용하여 실시예 16k-16l에 기재된 절차에 따라 약간 갈색의 고체로서 제조하였다. 이 생성물 (0.19 g, 0.225 mmol)을 초음파처리의 보조로 순수한 물 (HPLC 등급, 20 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에, 수성 NaOH (0.2 N, 2.15 mL, 0.43 mmol)를 에펜도르프 피펫으로부터 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 작은 조각의 드라이아이스를 첨가하여 임의의 추가의 NaOH를 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켜 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염 (0.19 g, 0.192 mmol)을 약간 갈색의 고체로서 수득하였다.

실시예 48 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 48a 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트

톨루엔 (250 mL) 중 트리에틸아민 (107 mL, 771 mmol) 및 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (55.2 mL, 386 mmol)의 용액에 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 (50 g, 257 mmol)의 톨루엔 용액을 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 (65 g, 216 mmol, 84 % 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.

실시예 48b 에틸 1-(tert-부틸)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

에탄올 (150 mL)/디에틸 에테르 (300 mL)의 혼합 용매 중 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 (64 g, 212 mmol)의 용액에 tert-부틸아민 (44.6 mL, 425 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 유성 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (250 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (88 g, 637 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 100℃에서 2시간 동안 교반한 후에 반응의 완결을 나타내었다. 냉수를 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 에틸 1-(tert-부틸)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (60 g, 194 mmol, 91 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 48c 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

에틸 1-(tert-부틸)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (50 g, 162 mmol), KOH (136 g, 2425 mmol) 및 4-메톡시벤질 알콜 (201 ml, 1617 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용액을 pH 2로 조정하고, EA로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 Et₂O로 연화처리하여 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (61 g, 118 mmol, 72.9 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 48d 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

이 화합물을 단계 44g에서 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 48c)을 사용하여 실시예 44g-44i에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 48e (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 48d)을 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 49 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 49a 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

이 화합물을 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 48c)을 사용하여 실시예 45a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 49b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-(tert-부틸)-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 49a)를 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 50 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 50a 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

에탄올 (100 mL)/디에틸 에테르 (200 mL)의 혼합물 중 에틸 3-(디메틸아미노)-2-(2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 (실시예 48a) (75 g, 249 mmol)의 용액을 시클로프로판아민 (34.5 mL, 498 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 유성 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (250 mL) 중에 용해시킨 다음, 탄산칼륨 (103 g, 747 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 냉수를 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (71 g, 242 mmol, 97 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 50b 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (29 g, 99 mmol), KOH (83 g, 1483 mmol) 및 MeOH (400 ml, 9887 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 130℃에서 48시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 용액을 pH 2로 조정하고, 진공 하에 농축시키고, 물로 세척하여 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (20 g, 69.1 mmol, 69.9 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 50c 1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

-78℃에서 디클로로메탄 (DCM) (150 mL) 중 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (10 g, 34.6 mmol)의 용액에 BBr₃ (16.34 mL, 173 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 농축시켰다. 이 절차를 여러 번 반복하여 1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (8.2 g, 31.4 mmol, 91 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 50d 4-메톡시벤질 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (150 mL) 중 1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (8.2 g, 31.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (21.69 g, 157 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (17.04 mL, 126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 4-메톡시벤질 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (14 g, 22.52 mmol, 71.7 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이는 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 50e)을 함유하였다. 조 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

실시예 50e 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (100 mL) 및 물 (50.0 mL)의 혼합물 중 4-메톡시벤질 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (14 g, 22.52 mmol)의 현탁액에 KOH (2.53 g, 45.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 2 N HCl (수성)을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (11 g, 21.93 mmol, 97 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 50f 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

이 화합물을 단계 44g에서 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 50e)을 사용하여 실시예 44g-44i에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 50g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 16k에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 50f)을 사용하여 실시예 16k-16l 및 17에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 51 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 21l에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 50f)을 사용하여 실시예 21l-21m에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 52 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 22f에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 50f)을 사용하여 실시예 22f-22g의 2-단계 순서에 따라 제조하였다.

실시예 53 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

실시예 53a 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

이 화합물을 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 50e)을 사용하여 실시예 45a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 53b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

이 화합물을 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 53a)를 사용하여 실시예 47k에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 54 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

실시예 54a 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

1-시클로프로필-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 50b) (20 g, 69.1 mmol)을 교반하면서 황산 (44.2 ml, 830 mmol) 중에 용해시켰다. 농후한 암색 용액을 0℃로 냉각시키고, 질산칼륨 (10.48 g, 104 mmol)을 온도를 빙수조의 사용에 의해 10℃ 미만으로 유지하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 10℃ 미만으로 1시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 빙수 (300 mL)에 부었다. 황색 고체를 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (14 g, 41.9 mmol, 60.6 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 54b 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

N₂ 하에, 1-시클로프로필-6,7-디메톡시-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (10 g, 29.9 mmol)을 에탄올 (100 mL) 및 물 (100 mL)의 혼합물 중 황화나트륨 9수화물 (71.9 g, 299 mmol)로 100℃에서 2시간 동안 처리하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수에 붓고, 용액을 pH 2로 조정하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (8.9 g, 29.2 mmol, 98 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 54c 5-클로로-1-시클로프로필-6-히드록시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

0℃에서 교반하는 진한 HCl (60 mL) 중 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (9 g, 29.6 mmol)의 담갈색 현탁액에 물 (20.00 mL) 중 아질산나트륨 (2.143 g, 31.1 mmol)의 차가운 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. HCl (80 mL, 2633 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-클로로-1-시클로프로필-6-히드록시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (7.4 g, 23.89 mmol, 81 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 54d 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

-78℃에서 디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 5-클로로-1-시클로프로필-6-히드록시-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (8.5 g, 27.4 mmol)의 용액에 BBr₃ (6.49 mL, 68.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 농축 건조시켰다. 이 절차를 여러 번 반복하여 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (7.8 g, 26.4 mmol, 96 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 54e 4-메톡시벤질 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트

N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (120 mL) 중 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (11 g, 37.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (25.7 g, 186 mmol)에 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (20.20 mL, 149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 4-메톡시벤질 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (20 g, 30.5 mmol, 82 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 54f 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산

메탄올 (120 mL) 및 물 (60.0 mL)의 혼합물 중 4-메톡시벤질 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (18 g, 27.4 mmol)의 현탁액에 수산화칼륨 (3.08 g, 54.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 2 N HCl (수성)을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (12.6 g, 23.51 mmol, 86 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

실시예 54g 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

이 화합물을 단계 44g에서 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 54f)을 사용하여 실시예 44g-44i에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 54h (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

이 화합물을 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 54g)을 사용하여 실시예 47k에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 55 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 54g)을 사용하여 실시예 19b-19c 및 20에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 56 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

실시예 56a 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

이 화합물을 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 54f)을 사용하여 실시예 45a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 56b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 나트륨 염

화합물을 단계 19b에서 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 56a)를 사용하여 실시예 19b-19c 및 20에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 57 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

실시예 57a 6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

이 화합물을 실시예 50a에서 시클로프로판아민 대신에 메탄아민을 사용하여 실시예 50a-50f에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 57b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

이 화합물을 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 57a)을 사용하여 실시예 47k에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 58 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

실시예 58a 1-이소프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

이 화합물을 실시예 50a에서 시클로프로판아민 대신에 프로판-2-아민을 사용하여 실시예 50a-50f에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 58b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

이 화합물을 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 1-이소프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 58a)을 사용하여 실시예 47k에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 59 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염

실시예 59a 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰

화합물을 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 대신에 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 27a)를 사용하여 실시예 21l에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 59b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염

N₂ 하에 0℃에서 디클로로메탄 (DCM) (3 mL) 중 1-(((6R,7R)-2-((벤즈히드릴옥시)카르보닐)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-클로로티아졸-4-일)아세트아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰 (0.172 g, 0.108 mmol)의 용액에 아니솔 (0.118 mL, 1.078 mmol)에 이어서 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 24시간에 걸쳐 교반하였다. LCMS는 탈보호의 완결을 나타내었다. 이어서, 디이소프로필 에테르 (6 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 용매를 고체로부터 경사분리하였다. 고체를 디이소프로필 에테르 (5 mL)로 2회 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염 (91 mg, 0.044 mmol, 41.1 % 수율)을 약간 갈색의 고체로서 수득하였다.

실시예 60 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염

실시예 60a 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드

이 화합물을 1-에틸-7,8-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 대신에 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 15i)을 사용하여 실시예 45a에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 60b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염

화합물을 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (실시예 60a)를 사용하여 실시예 59a-59b에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 61 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰, 트리플루오로아세트산 염

화합물을 5-클로로-1-에틸-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 1-에틸-8-플루오로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 15l)을 사용하여 실시예 59a-59b에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 62 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

실시예 62a 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온

이 화합물을 실시예 50a에서 시클로프로판아민 대신에 메탄아민을 사용하여 실시예 50a-50b 및 54a-54g에 기재된 바와 같은 5-클로로-1-시클로프로필-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온의 제조를 위한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 62b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 2 나트륨 염

이 화합물을 1-에틸-5-히드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)-4-옥소-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 대신에 5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (실시예 62a)을 사용하여 실시예 47k에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

본 발명이 상기 예시된 실시양태에 제한되지 않고 그 권리가 예시된 실시양태에 포함되며, 모든 변형이 하기 특허청구범위의 범주 내에 있다는 것을 이해해야 한다.

본원에 인용된 저널, 특허 및 다른 공개에 대한 다양한 참고문헌은 최신 기술을 포함하고, 마치 완전히 기재된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>

상기 식에서,
X는 N 또는 C-R^a이고;
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^a는 수소 또는 할로겐이고;
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;
여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;
R⁵는 임의로 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 포화 또는 불포화 비시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭 고리이고;
여기서,
각각의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 융합된 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 4개 이하의 헤테로원자의 헤테로시클릭 고리를 포함하고;
R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;
각각의 융합된 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 포함하고;
모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 헤테로시클릭 고리는 치환된 방향족 및 비-방향족을 포함하고;
각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m 각각은 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C_1-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>

상기 식에서,
X는 N 또는 C-R^a이고;
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^a는 수소 또는 할로겐이고;
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;
여기서,
R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;
R⁵는 모노시클릭 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리이고;
여기서,
각각의 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하거나 또는 각각의 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
여기서,
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;
각각의 10원 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 함유하고;
R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IV>

상기 식에서,
X는 C-R^a이고;
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^a는 수소 또는 할로겐이고;
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;
여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;
R⁵는 임의로 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 포화 또는 불포화 비시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭 고리이고;
여기서,
각각의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 융합된 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 4개 이하의 헤테로원자의 헤테로시클릭 고리를 포함하고;
R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;
각각의 융합된 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 포함하고;
모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 헤테로시클릭 고리는 치환된 방향족 및 비-방향족을 포함하고;
각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m 각각은 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C_1-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
제3항에 있어서, X는 C-R^a이고 R^a는 수소인 화학식 IV의 화합물.
하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 V>

상기 식에서,
X는 C-R^a이고;
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^a는 수소 또는 할로겐이고;
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;
여기서,
R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;
R⁵는 모노시클릭 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리이고;
여기서,
각각의 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
여기서,
각각의 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고;
각각의 10원 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하고;
여기서,
각각의 10원 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 함유하고;
R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VI>

상기 식에서,
X는 C-R^a이고;
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^a는 수소 또는 할로겐이고;
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는

이고;
여기서,
R₆, R₇, R₈, R₉, R_9', R₉ _", R₉ _"', R₁₀, R₁₁, R₁₂ 또는 R₁₇은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C_1-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;
각각의 A는 또한 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
제6항에 있어서, A는

이고;
여기서,
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ 또는 R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂ 또는 R₂₃은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;
각각의 A는 또한 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5인
화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서,
R^a는 수소이고;
R¹ 및 R² 각각은 (C₁ _-6)알킬이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^c는 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는

이고;
R⁸ 또는 R¹²는 H, (C₁ _-6)-알킬 또는 (C₃ _-6)-시클로알킬이고;
n은 1인
화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VII>

상기 식에서,
X는 C-R^a이고;
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^a는 수소 또는 할로겐이고;
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는

이고;
여기서,
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ 또는 R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂ 또는 R₂₃은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;
각각의 A는 또한 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
제9항에 있어서, X는 C-R^a이고 R^a는 수소인 화학식 VII의 화합물.
하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 VIII>

상기 식에서,
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;
여기서,
R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;
R⁵는 임의로 포화 또는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 포화 또는 불포화 비시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭 고리이고;
여기서,
각각의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 융합된 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 4개 이하의 헤테로원자의 헤테로시클릭 고리를 포함하고;
R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;
각각의 융합된 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 포함하고;
모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 헤테로시클릭 고리는 치환된 방향족 및 비-방향족을 포함하고;
각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m 각각은 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C_1-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IX>

상기 식에서,
R¹ 및 R² 각각은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 (CH₂)_p-C(O)OR^b이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 수소, OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^b 또는 R^c 각각은 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는 R⁵ 또는 -NR^dC(O)R⁵이고;
여기서 R^d는 H 또는 (C₁ _-6)-알킬이고;
R⁵는 모노시클릭 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리이고;
여기서,
각각의 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
각각의 비시클릭 10원 헤테로시클릭 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고;
여기서,
헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고;
각각의 10원 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 함유하고;
여기서,
각각의 10원 헤테로시클릭 고리계에 대한 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리는 비-방향족 고리 또는 방향족 고리를 함유하고;
R⁵는 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5이다.
제12항에 있어서, A는

이고;
여기서,
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ 또는 R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂ 또는 R₂₃은 H, 직쇄형 또는 분지형 (C₁ _-6)-알킬 또는 C₃ _-6-시클로알킬이고;
각각의 A는 또한 -H, -OH, 옥소 (=O), -CN, -NO₂, -할로겐, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 할로알킬, C₃ _-6-시클로알킬, -직쇄형 또는 분지형 C₁ _-6 직쇄형 또는 분지형 알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)R^e, -C(O)OR^f, -O(CH₂)_yOR^g, -NR^hRⁱ, -SO₂R^j, -S(CH₂)_qR^k, -NR^lC(O)R^m, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1개 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 각각의 R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^l 또는 R^m은 H, C_1-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 알콕시로부터 선택되고;
상기 정의된 바와 같은 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 H, -OH, -CN, -NO₂, -할로겐, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-할로알킬, C₁ _-6-알콕시, -OC(O)OH, -OC(O)Rⁿ, -C(O)OR^o, -O(CH₂)_y-OR^p, -NR^qR^r, -SO₂R^s, -S(CH₂)_y-R^t, -NR^uC(O)R^v로부터 선택된1개 이상의 상기 치환기로 임의로 치환되고;
여기서,
상기 정의된 바와 같은 Rⁿ, R^o, R^p, R^q, R^r, R^s, R^t, R^u 또는 R^v 각각은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6-할로알킬 또는 C₁ _-6-알콕시로부터 선택되고;
n, m, o, p, q 또는 y 각각은 0 또는 정수 1 내지 5인
화합물.
제12항에 있어서,
R¹ 및 R² 각각은 (C₁ _-6)알킬이고;
R³ 및 R⁴ 각각은 OH 또는 OR^c이고;
여기서,
R^c는 H, (C₁ _-6)-알킬, 알칼리 금속 또는 음전하이고;
A는

이고;
R⁸ 또는 R¹²는 H, (C₁ _-6)-알킬 또는 (C₃ _-6)-시클로알킬이고;
n은 1인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(tert-부톡시)-1-((4-메톡시벤질)옥시)-1,4-디옥소부탄-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)카르보닐)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-6,7-비스((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(7-히드록시-1,8-디옥소-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(8H)-일)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-아미노티아졸-5-일)-3-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)-2-옥소프로필)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피페리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-8-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복실레이토프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에탄-1-일륨-1-일)피롤리딘-1-윰;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-2-일륨-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-플루오로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-6-플루오로-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-7,8-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-에틸-5,6-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-(tert-부틸)-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-3-((1-(2-(5-클로로-1-시클로프로필-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((6,7-디히드록시-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(5-클로로-1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰;
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-8-플루오로-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰; 또는
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-3-((1-((5-클로로-6,7-디히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰-1-일)메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트.
제15항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 나트륨 염, 이나트륨 염 또는 트리플루오로아세트산 염인 화합물.
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰인 화합물:

.
또는 그의 제약상 허용되는 염.
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((R)-1,2-디카르복시에톡시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰 이나트륨 염인 화합물.
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-일)메틸)-1-((1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-일)메틸)피롤리딘-1-윰인 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염.
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2-카르복시프로판-2-일)옥시)이미노)아세트아미도)-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일)메틸)-1-(2-(1-에틸-6,7-디히드록시-4-옥소-1,4-디히드로신놀린-3-카르복스아미도)에틸)피롤리딘-1-윰인 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제21항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 박테리아 감염이 그람(Gram) 음성 박테리아로 인한 것인, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제23항에 있어서, 그람 음성 박테리아가 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된 것인, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제24항에 있어서,
엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아가 이. 콜라이(E. coli), 클레브시엘라(Klebsiella), 세라티아(Serratia), 엔테로박터(Enterobacter), 시트로박터(Citrobacter), 모르가넬라(Morganella), 프로비덴시아(Providencia) 또는 프로테우스(Proteus)로부터 선택되고;
호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아가 헤모필루스(Haemophilus) 또는 모락셀라(Moraxella)로부터 선택되고;
글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아가 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas) 또는 부르크홀데리아(Burkholderia), 아시네토박터(Acinetobacter)로부터 선택되고;
베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아가 ESBL 생산 박테리아로부터 선택된 것인,
박테리아 감염을 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 박테리아 감염이 기도 감염, 비뇨기계 감염, 호흡기계 감염, 패혈증 감염, 신염, 담낭염, 구강 감염, 심내막염, 폐렴, 골수 막 척수염, 중이염, 장염, 축농증, 상처 감염 또는 기회 감염인 방법.
그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제27항에 있어서, 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아로 인한 것인, 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제28항에 있어서, 그람 음성 박테리아가 엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아, 호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아, 글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아 또는 β-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아로부터 선택된 것인, 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법.
제29항에 있어서,
엔테로박테리아의 그람 음성 박테리아가 이. 콜라이, 클레브시엘라, 세라티아, 엔테로박터, 시트로박터, 모르가넬라, 프로비덴시아 또는 프로테우스에서 선택되고;
호흡기계에서 콜로니화된 그람 음성 박테리아가 헤모필루스 또는 모락셀라로부터 선택되고;
글루코스 비-발효의 그람 음성 박테리아가 슈도모나스 아에루기노사, 피. 아에루기노사 이외의 슈도모나스, 스테노트로포모나스 또는 부르크홀데리아, 아시네토박터로부터 선택되고;
베타-락탐 약물 내성 그람 음성 박테리아가 ESBL 생산 박테리아로부터 선택된 것인,
그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법.
UDP-3-O--(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성의 억제를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, UDP-3-O--(R-3-히드록시데카노일)-N-아세틸글루코사민 데아세틸라제 (LpxC)의 활성을 억제하는 방법.
그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 치료하는 방법.
제32항에 있어서, 그람 양성 박테리아가 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA) 또는 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumonia) (PRSP)로부터 선택된 것인, 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 치료하는 방법.
메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)를 치료하는 방법.
페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (PRSP)를 치료하는 방법.