JP2001181281A

JP2001181281A - 抗菌剤として有用なキノロン誘導体

Info

Publication number: JP2001181281A
Application number: JP29847399A
Authority: JP
Inventors: Ryoichi Fukumoto; 良一福元; Hiroyuki Kusakabe; 裕之草壁; Tsuon Tsuu; ツォンツー; Hiroaki Kimura; 博明木村; Satoshi Yanagihara; 智柳原; Masatoshi Kato; 雅俊加藤; Tomosato Hirozawa; 知里廣澤; Seiji Ishizuka; 誠治石塚; Fusae Shizume; 二左枝鎮目
Original assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2001-07-03

Abstract

(57)【要約】【課題】特にグラム陽性菌又はグラム陰性菌に対して
強力な抗菌活性を有するキノロン誘導体を提供する。【解決手段】次式（I）： (I)で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許
容可能な塩である。式中、Ｒ₀は、水素又はカルボキシ
ル保護基；Ｒ₁は、例えば、ハロゲン原子；Ｒ₂は、次
式: (式中、Ｒ₃は、例えば、アミノ基)、又は次式: (式中、Ｒ₄は、例えば、水素原子；Ｒ₅は、例えば、ア
ルキル基；Ｒ₆は、例えば、水素原子)で示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明に属する技術分野】本発明は、特にグラム陽性菌
又はグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を有するキノ
ロン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロンカルボン酸骨格を有する抗菌剤
としては、キノロン骨格の７位に窒素原子を介してピペ
ラジニル基、ピロリジニル基等の環状のアミンが置換さ
れた誘導体が幅広く研究され、実際医療の場で幅広く抗
菌剤として用いられているが、７位に炭素原子を介して
種々の置換基を導入した誘導体の研究は、非常に少ない
のが現状である。近年、キノロン系合成抗菌剤は、臨床
の場で優れた抗菌作用を有する薬剤として、広く用いら
れているが、セファロスポリン、ペニシリン系のβ-ラ
クタム抗生物質と比較して、中枢系の副作用発現が多
く、痙攣誘発等の重篤な副作用を引き起こしたり、急速
に耐性菌が分離される等の問題を出現している。そのた
め、耐性菌に対しても有効で副作用の少ない広範な抗菌
スペクトルを有する合成抗菌剤の開発が望まれている。
ところで、キノロン骨格を有する抗菌剤として、次式で
示されるようなピリドンカルボン酸誘導体が提案されて
いる（特開平2-28178号公報）。

【０００３】

【０００４】この化合物は、キノロン骨格を含む縮合環
中には、１つの窒素原子を含む構造を有している。しか
しながら、この刊行物には、窒素原子が連続して結合し
ている縮合環を基本骨格とする抗菌剤については全く開
示も示唆もされていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、特に痙攣誘
発等の副作用の少なくかつ強い抗菌活性を有するキノロ
ン系抗菌剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を達成するため鋭意検討した結果、これまでのキノロン
系合成抗菌剤とは構造を全く異にする新規なキノロン誘
導体を調製し、この化合物が上記目的を達成できること
を見出し、本発明に到達したものである。即ち、本発明
は、次式（I）で示される化合物、その異性体又はその
薬学的に許容可能な塩に関するものである。

【０００７】上記式中、Ｒ₀は、水素又はカルボキシル
保護基を示し；Ｒ₁は、ハロゲン原子又は水素原子を示
し；Ｒ₂は、次式:

【０００８】(式中、Ｒ₃は、アミノ基、アルキルアミノ
基又はジアルキルアミノ基を表す。)、又は次式:

【０００９】(式中、Ｒ₄は、水素原子、ハロゲン原子、
アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、イミノ基及びアミノ基からなる群から選択され；Ｒ
₅は、水素原子、アミノ保護基、アルキル基及びシクロ
アルキル基からなる群から選択され；Ｒ₆は、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
キシル基及びアミノ基からなる群から選ばれる。）で表
される。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。本明細書において特にことわらない限り、以下の
用語は以下の意味を有する。アルキル基は、通常、１〜
２０個、好ましくは、１〜１５個、更に好ましくは、１
〜１０個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、直鎖
状又は分岐鎖状であってもよい。具体的には、アルキル
基としては、低級アルキル基及び高級アルキル基が含ま
れる。低級アルキル基としては、アルキル基において、
炭素数が例えば１〜８個、好ましくは、１〜５個程度の
アルキル基が挙げられる。

【００１１】アルキル基としては、例えば、メチル基
や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基又
はペンチル基等の低級アルキル基の他に、デシル基や、
ドデシル基、トリデシル基、ウンデシル基等のアルキル
基が含まれる。アルケニル基は、対応するアルキル基に
おいて、１つの二重結合を有するものである。アルケニ
ル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基が含
まれる。

【００１２】アルケニル基としては、例えば、ビニル基
や、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテ
ニル基、ペンテニル基、イソペンテニル基、ヘキセニル
基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等の直鎖状
又は分岐鎖状アルケニル基が挙げられる。シクロアルキ
ル基は、環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピ
ル基や、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロノニル基、シクロ
デシル基、シクロドデシル基等が挙げられる。

【００１３】アリール基としては、フェニル基や、アン
トラセン基等が挙げられる。アルキル基や、アルケニル
基、シクロアルキル基、アリール基等は、必要に応じ
て、置換基を有してもよい。このような置換基として
は、ハロゲン原子や、水酸基、アミノ基、シアノ基、イ
ソシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、スルホ
ニル基等が挙げられる。アルキルアミノ基は、アミノ基
の水素原子を１つアルキル基で置換したアミノ基であ
る。アルキル基としては、分岐又は直鎖状のアルキル基
が含まれる。アルキル基としては、上記アルキル基が挙
げられる。アルキルアミノ基としては、具体的には、例
えば、メチルアミノ基や、エチルアミノ基、n-プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、
イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチ
ルアミノ基等が挙げられる。なお、アルキル基がフェニ
ル基等の芳香族基で置換されてもよい。このアルキルア
ミノ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、上記よ
うな置換基を有してもよい。

【００１４】ジアルキルアミノ基は、アミノ基の水素原
子２つをアルキル基で置換したアミノ基である。２つの
アルキル基はそれぞれ異なってもよい。また、アルキル
基としては、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が含まれ
る。このようなアルキル基としては、上記アルキル基が
挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、具体的に
は、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
エチルアミノ等が挙げられる。なお、このジアルキルア
ミノ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、上記よ
うな置換基を有してもよい。

【００１５】ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子が含まれる。アルコキシ基
は、アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ
基である。アルコキシ基を構成するアルキル基として
は、上記アルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基と
しては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ
基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基又はペンチルオ
キシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙
げられる。なお、アルコキシ基を構成するアルキル基
は、必要に応じて、上記のような置換基を有してもよ
い。

【００１６】アルキルチオ基は、アルコキシ基に対応す
るアルキルチオ基である。アルキルチオ基を構成するア
ルキル基としては、上記アルキル基が挙げられる。低級
アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-
ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、
tert-ブチルチオ基又はペンチルチオ基等の直鎖状又は
分岐鎖状の低級アルキルチオ基が挙げられる。なお、ア
ルキルチオ基を構成するアルキル基は、必要に応じて、
上記のような置換基を有してもよい。

【００１７】カルボキシル基の保護基（カルボキシル保
護基）としては、例えば、メチル基や、エチル基、n-プ
ロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等のアルキル基が挙
げられる。アミノ基や水酸基は、保護基によって保護さ
れていていもよい。このような保護基の例としては、例
えば、t-ブトキシカルボニル基(Boc)、2,2,2-トリクロ
ロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボ
ニル基等；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシ
ベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキ
シカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニ
ル基等；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホル
ミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基等；t-ブチ
ル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキ
シベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アル
キル基等、又は（置換）アラルキル基等；メトキシメチ
ル基、t-ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、
2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテ
ル等；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリ
ル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル
基、t-ブチルジフェニルシリル基等の（アルキル及び／
又はアラルキル）置換シリル基等を挙げることができ
る。ここで『（置換）』とは、置換基を有していてもよ
いとの意味である。上記式（I）で示される化合物の塩
としては、例えば、塩酸や、硫酸、リン酸などの無機酸
との塩、酒石酸や、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、
乳酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸や、
ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸等のスルホン酸との塩、ナトリウムや、
カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムや、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、更には、ア
ンモニウム塩などの含窒素有機塩基との塩等を挙げるこ
とができる。また、式（I）の化合物及びその塩には、
溶媒和物や、水和物及び種々の形状の結晶が包含され
る。更に、式（I）の化合物には、立体異性体が含まれ
る。

【００１８】次に、式（I）で示される化合物（以下、
「本発明化合物」という）の合成方法について説明す
る。本発明化合物は、公知の方法に従って合成すること
ができる。例えば、具体例を挙げて説明すると、本発明
化合物は、それぞれ図１及び図２に示される反応図式１
及び２に示す合成ルートに従って合成することができ
る。図１に示される反応図式1において、式（III）の化
合物は、例えば、市場において入手可能な化合物(II）
（2,3,4,5-テトラフルオロ安息香酸）を出発原料にし
て、Chem.Pharm.Bull., Vol.42, 2063-2070, 1994記載
の方法に従って合成することができる。

【００１９】即ち、化合物（III）、例えば、4-（1-(ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル）-2,3,
5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを無水酢
酸及びオルトギ酸エチルに溶解し、アルゴン等の不活性
雰囲気下、例えば、７０〜１５０℃で、例えば、１〜８
時間撹拌し、反応終了後減圧濃縮し、得られた残渣（化
合物（IV))を無水ジクロロメタン等の溶媒に溶解し、例
えば、アミノ（tert-ブトキシカルボニル(Boc)）メチル
アミンを加え、例えば、室温で２〜１２時間時間撹拌し
て、化合物(V)、例えば、2-（4-（1-（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）シクロプロピル）-2,3,5-トリフル
オロベンゾイル）-3-（（t-ブトキシカルボニルメチル
アミノ）アミノ）アクリル酸エチルエステルが得られ
る。

【００２０】次いで、化合物(V)を、例えば、無水ＤＭ
Ｆに溶解し、例えば、炭酸カリウムを加え、５０〜９０
℃で３０分〜５時間撹拌し、例えば、水とクロロホルム
で抽出する。有機層は、例えば、飽和食塩水で洗浄後、
例えば、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮す
る。残渣は、例えば、塩酸-ジオキサン溶液に溶解し、
例えば、室温で１時間撹拌すると、化合物(VI)、例え
ば、7-（1-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロ
プロピル）-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルア
ミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルが
得られる。

【００２１】次いで、水素化ナトリウムをベンジルアル
コールに溶解し、例えば、室温で15時間撹拌し、この溶
液に、化合物(VI)の、例えば、無水ジメチルスルホキシ
ド溶液を滴下し、例えば、０〜５０℃で５〜２４時間撹
拌して反応させることによって、化合物(VII)、例え
ば、8-ベンジルオキシ-7-（1-（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）シクロプロピル）-6-フルオロ-1,4-ジヒド
ロ-1-メチルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エ
チルエステルが得られる。次に、化合物(VII)を、例え
ば、エタノール等の溶媒に溶解し、例えば、5％パラジ
ウム炭素等の触媒を加え、水素雰囲気下、例えば、室温
で1時間で還元することによって、化合物(VIII)、例え
ば、7-（1-アミノシクロプロピル）-6-フルオロ-1,4-ジ
ヒドロ-8-ヒドロキシ-1-メチルアミノ-4-オキソキノリ
ン-3-カルボン酸エチルエステルが得られる。

【００２２】このようにして得られた化合物(VIII)を、
例えば、無水ジオキサン等の溶媒に溶解した後、パラホ
ルムアルデヒドと反応させることによって、本発明化合
物である化合物(I-1)、例えば、10-（1-アミノシクロプ
ロピル）-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ
-7Ｈ-ピリド［1,2,3-d,e］［1,3,4］ベンズオキサジア
ジン-6-カルボン酸エチルエステルが得られる。反応温
度は、例えば、５０〜１００℃が適当である。また、反
応時間は、例えば、５〜２４時間が適当である。

【００２３】この化合物(I-1)は、エチルエステル等の
カルボン酸エステル部分を加水分解することによって、
化合物(I-2)を生成することができる。一方、化合物(I-
1))を無水ベンゼン等の溶媒中において、例えば、ピリ
ジン-4-アルデヒドと反応させ、次いで、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム（NaBH₃CN）で処理することにより、
化合物(I-3)、例えば、9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メ
チル-7-オキソ-10-（N-(4-ピリジルメチル)-1-アミノシ
クロプロピル)-7Ｈ-ピリド［1,2,3-d,e］［1,3,4］-ベ
ンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチルエステルが得
られる。この化合物(I-3)は、エチルエステル等のカル
ボン酸エステル部分を加水分解することによって、化合
物(I-4)を生成することができる。

【００２４】次に、図２に示される反応図式2を参照し
ながら、本発明化合物の別のルートによる合成工程を説
明する。まず、化合物(II-1)として、例えば、3-ヒドロ
キシ安息香酸エチルエステルを、無水ジクロロメタン等
の溶媒中において、ｔ-ブチルアミンの存在下におい
て、アルゴン等の不活性雰囲気下、臭素と反応させるこ
とによって、化合物(II-2)として、2,4-ジブロモ-3-ヒ
ドロキシ安息香酸エチルエステルが得られる。反応温度
は、例えば、−７８〜−２０℃が適当である。また、反
応時間は、例えば、３０分〜２４時間が適当である。次
に、化合物(II-2)を、無水アセトン等の溶媒中に溶解し
た後、炭酸カリウム及びベンジルブロマイドと反応させ
ることによって、化合物(II-3)として、例えば、2,4-ジ
ブロモ-3-ベンジルオキシ-安息香酸エチルエステルが得
られる。反応温度は、例えば、２０〜１００℃が適当で
あり、また反応時間は、例えば、３０分〜１０時間が適
当である。次いで、化合物(II-3)を水酸化ナトリウム等
のアルカリで処理することにより、化合物(II-4)とし
て、2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-安息香酸が生成す
る。

【００２５】次いで、化合物(II-4)を、まず、トリエチ
ルアミン等の存在下において、イミダゾールで処理した
後、マロン酸エチルカリウムと反応させることによっ
て、化合物(II-5)として、例えば、3-(3-ベンジルオキ
シ-2,4-ジブロモフェニル) -3-オキソプロピオン酸エチ
ルエステルが生成する。反応温度としては、例えば、０
〜８０℃が適当である。また、反応時間は、例えば、３
０分〜１０時間が適当である。次いで、化合物(II-5)
を、無水酢酸等の溶媒中において、アルゴン等の不活性
雰囲気下、例えば、６０〜１８０℃において、例えば３
０分〜６時間、オルトギ酸エチルと反応させ、次いで、
例えば、ジクロロメタン等の溶媒中において、例えば、
０〜８０℃において、例えば３０分〜２４時間、アミ
ノ（t-ブトキシカルボニル）メチルアミン等と反応させ
ることにより、化合物(II-6)として、例えば、2-(3-ベ
ンジルオキシ-2,4-ジブロモフェニル)ベンゾイル-3-
（（t-ブトキシカルボニルメチルアミノ）アミノ）アク
リル酸エチルエステルが得られる。

【００２６】次いで、化合物(II-6)を、ＤＭＦ等の溶媒
中において、例えば、６０〜１８０℃で例えば、３０分
〜６時間、炭酸カリウムと反応させた後、ＤＭＦを減圧
下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ-にて精製し、例えば、8-ベンジルオキシ-7-ブロモ-
1,4-ジヒドロ-1-(N-メチル-(t-ブトキシカルボニル)ア
ミノ）-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
を得、次いで、この化合物を、ジオキサン等の溶媒中
で、例えば、０〜８０℃で、３０分〜１２時間、塩酸
で処理することによって、化合物(II-7)として、8-ベン
ジルオキシ-7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステルが得られ
る。

【００２７】次いで、化合物(II-7)を、パラジウム触媒
の存在下に通常の接触水素還元や、ヨードトリメチルシ
ランを用いた脱保護法、又はＤＭＦ等の溶媒中、アルゴ
ン等の不活性雰囲気下において、例えば、６０〜１８０
℃で、３０分〜１２時間、例えば、ピロリジン及びトリ
エチルアミンと反応させることによって、化合物(II-8)
として、7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-1-メチ
ルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステ
ルが得られる。次いで、化合物(II-8)を、ジオキサン等
の媒体中において、アルゴン等の不活性雰囲気下におい
て、例えば、６０〜１８０℃において、１〜２４時間、
例えば、パラホルムアルデヒドと反応させることによっ
て、化合物(X)として、10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチ
ル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキ
サジアジン-6-カルボン酸エチルエステルが得られる。

【００２８】次いで、化合物(X)を、トルエン等の溶媒
中において、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（II）クロリド等の触媒の存在下において、
アルゴン等の不活性雰囲気下において、例えば、６０〜
１８０℃において、３０分〜２４時間、例えば、2-ｔ-
ブトキシカルボニル-5-トリブチルスタニルイソインド
リン(化合物(３))と反応させることによって、本発明化
合物、化合物(I-5)として、10-(2-ｔ-ブトキシカルボニ
ルイソインドリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-
オキソ-7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジ
アジン-6-カルボン酸エチルエステルが生成する。

【００２９】次いで、この化合物(I-5)を常法に従っ
て、加水分解することにより、本発明化合物、化合物(I
-6)として、例えば、10-(2-ｔ-ブトキシカルボニルイソ
インドリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-
7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6
-カルボン酸が生成する。また、本発明化合物(I-5）
は、図３に示される反応図式３に従って合成できる。触
媒としてパラジウム錯体を用いて、化合物(1)と化合物
(3）の有機スズ化合物或いは化合物（2）の有機スズ化
合物と化合物（4）の化合物をカップリング反応に付す
ことによって得ることができる。

【００３０】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ベンゼンや、トルエン及びキシレンなどの
芳香族炭化水素類；ジオキサンや、テトラヒドロフラ
ン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテ
ル及びジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニ
トリルなどのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド及
びN,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して
使用してもよい。

【００３１】この反応で用いられるパラジウム錯体触媒
としては、例えば、PdCl₂(PPh₃) ₂、Pd(PPh₃) ₄、PdCl₂
(P(O-toryl) ₃) ₂、PdCl₂+2P(OEt) ₃及びPdCl₂(PhCN)
₂、（但し、Phはフェニル基、Etはエチル基を示す）な
どが挙げられる。化合物（3）の有機スズ化合物の使用
量は、化合物（1）に対して、等モル以上、好ましく
は、1.0〜2.0倍モルである。このカップリング反応は、
通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気
下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。

【００３２】別法として、塩基の存在下又は不存在下、
前述と同様のパラジウム錯体触媒を用いて、化合物
（1）と化合物（3）の有機ホウ素化合物をカップリング
反応に付すことによっても得ることができる。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノ
ール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール
類；ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化
水素類；塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテル及びジメチルセロソルブなどのエーテル類；
酢酸エチル及び酢酸ブチルなどのエステル類；アセトン
及びメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリ
ルなどのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド及びN,
N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して使用
してもよい。

【００３３】この反応で用いられる塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウムや、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。化合物
（3）の有機ホウ素化合物の使用量は、化合物（1）に対
し、等モル以上、好ましいは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、
アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間
実施すればよい。また、化合物(3)及び化合物(4)の合成
は、例えば、WO 9729102記載の方法で合成することがで
きる。

【００３４】具体的に説明すれば、図４に示される反応
図式4に示す合成ルートに従って合成することができ
る。化合物（４-１）を、塩基に溶解し、還元剤を加
え、例えば、０〜６０℃で、１〜６０時間撹拌した後、
塩酸等で酸性とし、化合物（４-２）が得られる。ここ
で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
また、還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム等が挙げられる。

【００３５】次いで、化合物（４-２）を、ニトロ化す
ることにより、化合物（４-３）が得られる。ここで用
いられるニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸、硝酸と
硫酸との混液、硫酸と硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナト
リウム等）、無水硝酸等が挙げられる。次いで、化合物
（４-３）を、例えば、エタノール等に溶解し、触媒を
加え、水素雰囲気下で、還元することによって、化合物
（４-４）が得られる。ここで用いられる触媒として
は、例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等が挙げ
られる。水素圧は常圧でも良いが、加圧しても良い。反
応温度は、例えば-５〜５０℃で、反応時間は、例え
ば、１〜３０時間行えばよい。また、塩酸存在下、スズ
や鉄などの金属による還元によっても行うことができ
る。

【００３６】次いで、化合物（４-４）を、ハロゲン化
することによって、化合物（４-５）が得られる。ハロ
ゲン化の方法としては、例えば、対応するジアゾニウム
塩を臭化銅で臭素化するサンドマイヤー反応等で行うこ
とができる。次いで、化合物（４-５）を、例えば、無
水THF中で、還元剤を加え、例えば、-７８〜０℃で、１
〜１２時間還元することによって、化合物（４-６）が
得られる。ここで用いられる還元剤としては、例えば、
水素化リチウムアルミニウムや、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、ボラン等が挙げられる。

【００３７】次いで、化合物（４-６）を、ハロゲン化
することによって、化合物（４-７）が得られる。ここ
で用いられるハロゲン化剤としては、例えば、三臭化リ
ン、臭化水素酸、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙
げられる。反応温度は、例えば、-５〜５０℃で、反応
時間は、例えば、１〜３０時間行えばよい。次いで、化
合物（４-７）を、例えば、無水DMF等に溶解し、塩基の
存在下、例えば、p-トルエンスルホンアミド等を反応さ
せることにより、化合物（４-８）が得られる。ここで
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキシド、n-ブチルリチウム等が挙げられ
る。反応温度は、例えば、-３０〜１００℃で、反応時
間は、例えば、０.５〜１２時間行えばよい。

【００３８】次いで、化合物（４-８）を、鉱酸及び有
機酸の存在下、例えば、3０〜１８０℃で、例えば、１
〜１２時間反応させ、さらに、N-Z-L-フェニルアラニン
(Zは、ベンジルオキシカルボニル基である。)と、例え
ば、０〜８０℃で、１〜３０時間反応させ、化合物（４
-９）が得られる。ここで用いられる鉱酸としては、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等を挙げることができ、
また、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、
p-トルエンスルホン酸、フェノール等を挙げることがで
きる。N-Z-L-フェニルアラニンとの縮合においては、適
当な活性エステル化剤、及び、縮合剤を用いることがで
き、活性エステル化剤としては、例えば、N-ヒドロキシ
スクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール等
を挙げることができ、また、縮合剤としては、N,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピル
カルボジイミド等が挙げられる。

【００３９】次いで、化合物（４-９）を、鉱酸又は、
有機酸の存在下、例えば、５０〜１８０℃で、例えば、
１〜８０時間反応させ、更に、トリチルクロリドと、塩
基の存在下、例えば、０〜５０℃で、例えば、１〜３０
時間反応させ、化合物（４）が得られる。ここで用いら
れる鉱酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等
を挙げることができ、また、有機酸としては、例えば、
酢酸、フェノール等を挙げることができる。また、塩基
としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
アンモニア、トリエチルアミン等を挙げることができ
る。

【００４０】次いで、化合物（４）を、例えば、無水TH
F等に溶解し、アルゴン等の不活性雰囲気下、また、塩
基の存在下、例えば、ホウ酸トリアルキルを反応させる
ことにより、化合物（３）が得られる。ここで用いられ
る塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、フェニル
リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド等が挙げることができ
る。また、ホウ酸トリアルキルとしては、ホウ酸トリメ
チル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル等を
挙げることができる。反応温度は、例えば、-１００〜-
１５℃で、反応時間は、例えば、２〜３０時間行えばよ
い。

【００４１】本発明の化合物は、単独で、あるいは２又
はそれ以上の異なった化合物の混合物としても使用可能
である。本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性
菌、抗酸菌等によってひきおこされる人間や動物の局所
性感染症、又は全身性感染症を治療するのに有用な抗菌
剤である。本発明の化合物は、単独で、もしくは医薬上
許容される補助剤、希釈剤、結合剤等とともに、例え
ば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、
軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成
物の形で使用することができる。このような各種の医薬
組成物の形態を調製するのに有用な添加物としては、以
下のものが好適に挙げられる。

【００４２】経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤（例え
ば、乳糖、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、結
晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム
等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等）、コーティング剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン
等）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール等）、
基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ハードファッ
ト等）等の製剤用成分が、注射剤あるいは点眼、点耳剤
にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶
解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食
塩水、プロピレングリコール等）、pH調節剤（例えば、
無機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（例えば、
食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安定化剤等の製剤成
分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあっては、軟膏剤、ク
リーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（例えば、白色
ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィ
ン、綿布等）が使用される。

【００４３】本発明の化合物は、医薬組成物中に、例え
ば、0.1〜99.5重量％、好ましくは、0.5〜95重量％の量
で使用されるのが適当である。本発明の化合物は、症状
や、年齢、体重等によって異なるが、全身的投与の場合
には、通常成人１日当たり、体重１kgにつき、0.05〜10
0mg、好ましくは、0.1〜50mgの量で投与することがで
き、局所的治療における有効成分の濃度は、例えば、0.
01〜5％、好ましくは、0.1〜3％が最適である。

【００４４】

【実施例】次に、本発明について、実施例及び参考例等
により更に具体的に説明するが、本発明の範囲は、これ
らの実施例又は比較例によって何ら限定されるものでは
ない。なお、化合物の番号は、反応図式中で使用した番
号に対応する。

【００４５】参考例１ 4-（1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピ
ル）-2,3,5-トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル（化合物(III)) 6.60ｇを無水酢酸10.0ml及びオルト
ギ酸エチル5mlに溶解し、アルゴン雰囲気下110℃で３時
間撹拌した。反応終了後減圧濃縮し、得られた残渣を無
水ジクロロメタン50mlに溶かし、アミノ（tert-ブトキ
シカルボニル）メチルアミン3.54ｇを加え、室温で１５
時間撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、2-（4-（1-（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）シクロプロピル）-2,3,5-トリフルオ
ロベンゾイル）-3-（（t-ブトキシカルボニルメチルア
ミノ）アミノ）アクリル酸エチルエステル(化合物(V))
7.83ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ₁: 0.83(3H, t, J=7.1Hz), 1.24(2H, m), 1.31(2H,
m), 1.48(9H, s), 3.24(3H, s), 4.03(2H,m), 5.03(2H,
brs), 6.94(1H, brs), 7.32(6H, m), 8.02(1H,d, J=1
1.7Hz), 10.29(1H, d, J=11.7Hz) δ₂：0.83 (3H, t, J=7.3Hz), 1.24(2H, m), 1.31(2H,
m), 1.49(9H, s), 3.28(3H, s), 4.03(2H,m), 5.60(2H,
brs), 6.86(1H, brs), 7.32(6H, m), 8.10(1H,d, J=1
0.8Hz), 11.80(1H, d, J=10.8Hz)

【００４６】参考例２ 2-（4-（1-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロ
プロピル）-2,3,5-トリフルオロベンゾイル）-3-（（t-
ブトキシカルボニルメチルアミノ）アミノ）アクリル酸
エチルエステル(化合物(V))7.83ｇを無水DMF100mlに溶
かし、炭酸カリウム2.01ｇを加え、65℃で１時間撹拌
し、水とクロロホルムを加えて抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧濃縮した。得られた残渣を塩酸-ジオキサン溶液50ml
に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、7-（1-（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）シクロプロピル）-6,8-ジフルオロ-
1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-オキソキノリン-3-カ
ルボン酸エチルエステル(化合物(VI))5.85ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25-1.75 (7H, m), 2.60-3.00(3
H, m), 4.37(2H, q, J=7.1Hz), 5.02(2H, brs), 5.70-
5.80(2H, m), 7.27(5H, m), 8.00 (1H, d, J=9.6Hz),
8.57(1H, s)

【００４７】参考例３水素化ナトリウム（60-72％）30mgをベンジルアルコー
ル1.5mlに溶解し、室温で15時間撹拌し、次に、7-（1-
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）
-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物(VI))3
02mgの無水ジメチルスルホキシド3ml溶液を滴下し、室
温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、8-ベンジルオキシ-7-（1-（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）-6-フ
ルオロ-1,4-ジヒドロ-1-メチルアミノ-4-オキソキノリ
ン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物(VII))20.5mgを
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3Hz), 1.54-1.5
8(4H, m), 2.46(3H, d,J=5.8Hz), 4.36(2H, q, J=7.3H
z), 5.03(2H, s), 5.43(2H, brs), 5.92(1H, brs), 6.5
0(1H, brs), 7.27(5H, m), 7.41(5H, m), 8.00(1H, d,
J=11.0Hz), 8.44(1H, s)

【００４８】参考例４ 8-ベンジルオキシ-7-（1-（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）シクロプロピル）-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-1
-メチルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチル
エステル(化合物(VII))161ｇをエタノール25mlに溶か
し、5％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で1
時間撹拌した。更に、酢酸10mlを加え室温で10分間撹拌
した。反応終了後、ろ過し、酢酸で洗浄後、減圧濃縮
し、7-（1-アミノシクロプロピル）-6-フルオロ-1,4-ジ
ヒドロ-8-ヒドロキシ-1-メチルアミノ-4-オキソキノリ
ン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物(VIII))114mgを
得た。

【００４９】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (2H, m), 1.11
(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 2.63(3H, s), 4.17(2
H, q, J=7.1Hz), 6.56(1H, d, J=11.9Hz), 8.18(1H, s)

【００５０】実施例１ 7-（1-アミノシクロプロピル）-6-フルオロ-1,4-ジヒド
ロ-8-ヒドロキシ-1-メチルアミノ-4-オキソキノリン-3-
カルボン酸エチルエステル(化合物(VIII))364mgを、無
水ジオキサン7.5mlに溶かし、パラホルムアルデヒド498
mgを加え、95℃で13時間撹拌した。反応終了後、減圧濃
縮し、得られた残渣をエタノール30mlに溶解し、１Ｎ塩
酸6mlを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、10-（1-アミノシクロプロピ
ル）-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7Ｈ
-ピリド［1,2,3-d,e］［1,3,4］ベンズオキサジアジン-
6-カルボン酸エチルエステル(化合物(I-1))84.9mgを得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.95(2H, m), 1.13(2H, m), 1.41
(3H, t, J=7.1Hz), 3.02(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.1H
z), 5.21(2H, s), 7.50(1H, d, J=10.5Hz), 8.39(1H,
s) EI-MS m/z: 347(M⁺)

【００５１】実施例２ 10-（1-アミノシクロプロピル）-9-フルオロ-2,3-ジヒ
ドロ-3-メチル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド［1,2,3-d,e］［1,
3,4］ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチルエステ
ル(化合物(I-1))84.9mgをエタノール-ジオキサン（2：
1）溶液2mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム1mlを加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ
塩酸を加え、析出した結晶をろ取した。更に、炉液を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、得られた結晶をろ取した結晶と合
わせて減圧下乾燥させ、10-（1-アミノシクロプロピ
ル）-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7Ｈ
-ピリド［1,2,3-d,e］［1,3,4］ベンズオキサジアジン-
6-カルボン酸59.7mg(化合物(I-2))を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) (CF₃COOD) δ:1.65(2H ,m), 1.96(2H,
m), 3.36(3H, s), 5.57(2H, s), 8.07(1H ,d, J=9.5H
z), 9.4(1H, s) EI-MS m/z: 319(M⁺)

【００５２】実施例３ 10-（1-アミノシクロプロピル）-9-フルオロ-2,3-ジヒ
ドロ-3-メチル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド［1,2,3-d,e］［1,
3,4］ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチルエステ
ル(化合物(I-1))72.3mgを無水ベンゼン20ml、無水硫酸
ナトリウム580mg、ピリジン-4-アルデヒド20.9μlを加
えた後、室温で12時間撹拌した。濾液を減圧で濃縮し、
クロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を
アセトニトリル15ml、メタノール5ml、酢酸60μlを加え
た後、NaBH₃CN 30mgを加え、室温で30分間撹拌した後、
減圧で濃縮し、クロロホルムで抽出した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝19：1）にて精製し、9-フルオロ-2,3-
ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-10-（N-（4-ピリジルメチ
ル）-1-アミノシクロプロピル）-7Ｈ-ピリド［1,2,3-d,
e］［1,3,4］ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチ
ルエステル(化合物(I-3))を48.7mgを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.98(2H, m), 1.19(2H, m), 1.41
(3H, t, J=7.3Hz), 1.90-2.40(1H, m), 3.01(3H, s) 3.
78(2H, s), 4.38(2H, q, J=7.3Hz), 5.14(2H, s), 7.17
(2H, d, J=5.8Hz), 7.65(1H, d, J=10.2Hz), 8.43(1H,
s), 8.45(2H, m)

【００５３】実施例４ 9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-10-（N-
（4-ピリジルメチル）-1-アミノシクロプロピル）-7Ｈ-
ピリド［1,2,3-d,e］［1,3,4］ベンズオキサジアジン-6
-カルボン酸エチルエステル(化合物 (Ｉ-3))48.7mgにエ
タノール3ml、ジオキサン1ml、1N水酸化ナトリウム溶液
1mlを加えて溶かし、室温で1時間撹拌した。有機溶媒を
減圧濃縮し、残渣に水を加え1N塩酸にて中和した後、Se
phadexLH-20にて精製し、9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-
メチル-7-オキソ-10-（N-（4-ピリジルメチル）-1-アミ
ノシクロプロピル）-7Ｈ-ピリド［1,2,3-d,e］［1,3,
4］ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸(化合物(Ｉ-4))
39.3mgを得た。¹ H-NMR (CF₃COOD) δ: 1.66(2H, m), 1.96(2H, m), 3.3
6(3H, s), 3.82(2H, s), 5.57(2H, s), 7.20(2H, d, J=
5.8Hz), 8.08(1H ,d, J=9.5Hz), 8.52(2H, m),9.40(1H,
s)

【００５４】参考例５ｔ-ブチルアミン59ｇの無水ジクロロメタン溶液400mlを
-78℃まで冷却し、アルゴン雰囲気下、臭素64ｇの無水
ジクロロメタン溶液50mlを1時間かけてゆっくり滴下し
た。30分間撹拌した後、3-ヒドロキシ安息香酸エチルエ
ステル(化合物(II-1))33.2ｇの無水ジクロロメタン溶液
100mlを1時間かけて滴下した。-78℃で3時間後、徐々に
室温に戻し、10時間撹拌した。反応液を2Ｎ塩酸、飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有
機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ-にて精製し、2,4-ジブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸
エチルエステル(化合物(II-2))40.9ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40(3H, t, J=7.3Hz), 4.39(2H,
q), 6.3(1H, s), 7.28(1H, d, J=8.6Hz), 7.52(1H, d,
J=8.6Hz)

【００５５】参考例６ 2,4-ジブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(化
合物(II-2))40.7ｇの無水アセトン800mlに炭酸カリウム
34.8ｇ、ベンジルブロマイド23.7ｇを加え、75℃で1.5
時間反応させた。ろ過で炭酸カリウムを除去し、有機層
を濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ-にて精製し、2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-安
息香酸エチルエステル(化合物(II-3))37ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40(3H, t, J=7.3Hz), 4.40(2H,
q), 5.09(2H, s) , 7.35-7.62(7H,m)

【００５６】参考例７ 2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-安息香酸エチルエステ
ル(化合物(ＩＩ−３))37ｇをエタノール250mlに溶解さ
せ、1Ｎ水酸化ナトリウム溶液250mlを加えた。3時間反
応させた後、反応液を濃縮し、300mlの水を加えた。3Ｎ
塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
濃縮して乾燥し、2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-安息
香酸(化合物(ＩＩ−４))33.1ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 5.07(2H, s), 7.45-7.64(7H, m)

【００５７】参考例８ 2,4-ジブロモ-3-ベンジルオキシ-安息香酸(化合物(II-
4))11.7ｇ、イミダゾール2.3ｇの無水ジクロロメタン11
7ml懸濁液にトリエチルアミン14mlを加え、均一な反応
液とした。0℃に冷却された反応液にチオニルクロライ
ド2.5mlを滴下し、滴下速度は内温を10℃以上ならない
ように調節した。滴下終了後、反応系を室温に戻し、５
時間撹拌した。粉末状の無水塩化マグネシウム3.5ｇを
素早く加えた後、トリエチルアミン4.1ml、マロン酸エ
チルカリウム10.3ｇを加えた。反応系を室温で30分撹拌
した後、65℃まで昇温し、５時間還流させた後、自然冷
却させた。反応液を120mlの冷水に注ぎ、撹拌しながら6
Ｎ塩酸にてｐＨを1に調整した。ジクロロメタンにて抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、3-(3-ベンジ
ルオキシ-2,4-ジブロモフェニル) -3-オキソプロピオン
酸エチルエステル(化合物 (II-5))8.8ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.36(3H, m), 3.99(1.2H,
s), 4.16-4.31(2H, m),5.05(2H, s), 5.42(0.4H, s),
7.14-7.64(7H, m), 12.42(0.4H, s)

【００５８】参考例９ 3-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモフェニル) -3-オキ
ソプロピオン酸エチルエステル(化合物(II-5))8.8ｇの
無水酢酸17.6ml溶液にオルトギ酸エチル8.8mlを加え、
アルゴン雰囲気下、120℃で2時間反応させた。減圧濃縮
後、得られた残渣をジクロロメタン90mlに溶解させ、ア
ミノ（t-ブトキシカルボニル）メチルアミン4.3ｇを加
え、室温で12時間反応させた後、反応液を濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、2-(3-ベン
ジルオキシ-2,4-ジブロモフェニル)ベンゾイル-3-（（t
-ブトキシカルボニルメチルアミノ）アミノ）アクリル
酸エチルエステル(化合物(II-6))11.4ｇをアモルファス
状の白い固体として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84-0.99(3H, m), 1.49-1.51(9
H, m), 3.23-3.33(3H, m) 3.93-4.15(2H, m), 5.02-5.0
3(2H, m), 6.86-8.19(8H, m), 10.43(0.25H, d,J=12H
z), 11.95(0.75H, d, J=12Hz)

【００５９】参考例10 2-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジブロモフェニル)ベンゾイ
ル-3-（（t-ブトキシカルボニルメチルアミノ）アミ
ノ）アクリル酸エチルエステル(化合物(II-6))11.4ｇの
ＤＭＦ溶液300mlに炭酸カリウム3.1ｇを加え、100℃で3
時間反応させた後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィ-にて精製し、8-ベ
ンジルオキシ-7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-1-(N-メチル-(t-
ブトキシカルボニル)アミノ）-4-オキソキノリン-3-カ
ルボン酸エチルエステル8.1ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36(9H, s), 1.43(3H, t, J=7.3H
z), 3.34-3.43(3H, m),4.38-4.42(2H, m), 4.80-5.21(2
H, m), 7.30-8.37(8H, m)

【００６０】参考例11 8-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-1-(N-メチル
-(t-ブトキシカルボニル)アミノ）-4-オキソキノリン-3
-カルボン酸エチルエステル8.1ｇを塩酸-ジオキサン溶
液80mlに溶かし、室温3時間反応させた。反応液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精
製し、8-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-1-メ
チルアミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエス
テル(化合物(II-7))3.33ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 2.57(3H,
d, J=5.8Hz), 4.35(2H,q) 5.12(2H, s), 6.23(1H, q),
7.35-7.42(5H, m), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H,
d, J=8.8Hz), 8.40(1H, s)

【００６１】参考例12 8-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-1-メチルア
ミノ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル
(化合物(II-7))3.33ｇのDMF60ml溶液にピロリジン1.3ml
およびトリエチルアミン2.1mlを加え、アルゴン雰囲気
下90℃で5時間反応させた。DMFを減圧除去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、7-ブロ
モ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-1-メチルアミノ-4-オキ
ソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物(II-
8))2.3ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 3.11(3H,
s), 4.33(2H, q), 7.51(1H, d, J=8.8Hz), 7.76(1H,
d, J=8.8Hz), 8.45(1H, s)

【００６２】参考例13 7-ブロモ-1,4-ジヒドロ-8-ヒドロキシ-1-メチルアミノ-
4-オキソキノリン-3-カルボン酸エチルエステル(化合物
(II-8))をジオキサン等の媒体中において、例えば、パ
ラホルムアルデヒドと反応を加え、アルゴン雰囲気下封
管中にて、100℃で12時間反応させた。溶媒を減圧で除
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて
精製し、10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7
Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-
カルボン酸エチルエステル(化合物(ＩＩ−９))2.2ｇを
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.41(3H, t, J=7.2Hz), 3.04(3H,
s), 4.40(2H, q), 5.15(2H,brs), 7.55(1H, d, J=8.4H
z), 7.92(1H, d, J=8.4 Hz), 8.45(1H, s)

【００６３】実施例５ 10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7Ｈ-ピリ
ド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボ
ン酸エチルエステル(化合物(ＩＩ−９))327mgをトルエ
ン6.5mlに溶解し、2-ｔ-ブトキシカルボニル-5-トリブ
チルスタニルイソインドリン940mg及びビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド65mgを加え
た後、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィ-にて精製し、無色の10-(2-ｔ-ブトキシ
カルボニルイソインドリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-3-メ
チル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオ
キサジアジン-6-カルボン酸エチルエステル(化合物(Ｉ
−５))354mgを得た。¹ H-NMR (CDCl₃) (CDCl₃) δ: 1.34(3H, t, J=7.2Hz),
1.53(9H, s), 3.06(3H,d, J=3.0Hz), 4.41(2H, q), 4.7
4(4H, m), 5.05(2H, d, J=3.0Hz), 7.33-7.53(4H, m),
8.12(1H, d, J=8.4Hz), 8.50(1H, s)

【００６４】実施例６ 10-(2-ｔ-ブトキシカルボニルイソインドリン-5-イル)-
2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,
e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチルエ
ステル(化合物(Ｉ−５))46mgをメタノール：2N塩酸
（1：1）溶液1.0mlに溶かし、室温で2時間撹拌後、2N
水酸化ナトリウム水溶液にてpHを11とした。50℃で2時
間反応させ、反応液を減圧濃縮し、残渣を水4.0mlに溶
かし、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取し、灰白
色の2,3-ジヒドロ-10-(イソインドリン-5-イル)-3-メチ
ル-7-オキソ-7Ｈ-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキ
サジアジン-6-カルボン酸(化合物(Ｉ−６))24mgを得
た。¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 50℃) δ: 3.08(3H, s), 4.30(4H,
brs), 5.3(2H, brs), 7.44 (1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1
H, d, J=7.8Hz), 7.62(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.6Hz),
8.00(1H, d, J=8.6Hz), 8.82(1H, s) FAB-MS m/z: 364 (M+H)⁺

【００６５】実施例７ 10-ブロモ-2,3-ジヒドロ-3-メチル-7-オキソ-7H-ピリド
[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボン
酸エチルエステル(化合物(１))138．2 mgをトルエン2ml
に溶かし、これにエタノール0.7ml、2Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液0.35ml、(+)-1-メチル-2-トリチルイソインドリ
ン-5-ボロン酸(化合物(３))164.1mg及びビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II)クロリド10mgを加え
た後、アルゴン雰囲気下で、4時間加熱還流した。反応
混合物を酢酸エチル5ml及び水5mlの混合液に加え、有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、
無色結晶の（+)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(1-メチル-
2-トリチルイソインドリン-5-イル)-7-オキソ-7H-ピリ
ド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボ
ン酸エチルエステル(化合物(Ｉ−５))174.5mgを得た。 [α] _D ²⁰= 95.7°（c=1.7 CHCl₃)¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.40-1.46(6H, m), 3.01(3H, s),
4.07-4.58(5H, m), 4.99(2H, s), 6.81-7.50(19H, m),
8.05(1H, d, J=8.5Hz), 8.46(1H, s)

【００６６】実施例８実施例７と同様にして、(-)-1-メチル-2-トリチルイソ
インドリン-5-ボロン酸を用いて（-)-2,3-ジヒドロ-3-
メチル-10-(1-メチル-2-トリチルイソインドリン-5-イ
ル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキ
サジアジン-6-カルボン酸エチルエステル(化合物(Ｉ−
５))を合成した。 [α] _D ²⁰= -96.0°（c=1.5 CHCl₃)¹ H-NMR (CDCl₃) δ:1.40-1.46(6H, m), 3.00(3H, s),
4.07-4.59(5, m), 4.99(2H, s), 6.81-7.50(19H, m),
8.05(1H, d, J=8.5), 8.45(1H, s)

【００６７】実施例９（+)-2,3-ジヒドロ-3-メチル-10-(1-メチル-2-トリチル
イソインドリン-5-イル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,
e][1,3,4]ベンズオキサジアジン-6-カルボン酸エチルエ
ステル(化合物(Ｉ−５))をエタノール3.4ml及びTHF1.7m
lの混合液に溶かし、1Ｎ塩酸1mlを加え、室温で1時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水1mlを加え、酢
酸エチルで水層を洗浄した。1Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨを11とし、メタノール1mlを加え、50℃で3時間反
応させた。反応液を減圧濃縮後、水4mlに溶かし、1N塩
酸で中和した。析出した結晶を濾取し、（-)-2,3-ジヒ
ドロ-3-メチル-10-(1-メチルイソインドリン-5-イル)-7
-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキサジ
アジン-6-カルボン酸72.8mgを得た。 [α] _D ²⁰= -19.0°（c=0.5 0.1N NaOH)¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ:1.34(3H, d, J=6.4Hz), 3.08(3
H, s), 4.06-4.39(3, m) 5.23(2H, brs), 7.35(1H, d,
J=7.8Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, s), 7.77
(1H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, d, J=8.5Hz), 8.87(1H,
s) FAB-MS m/z: 378 (M+H)⁺

【００６８】実施例10 実施例９と同様にして、実施例8の生成物から(+)-2,3-
ジヒドロ-3-メチル-10-(1-メチルイソインドリン-5-イ
ル)-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d,e][1,3,4]ベンズオキ
サジアジン-6-カルボン酸を得た。 [α] _D ²⁰= 18.9°（c=0.6 0.1N NaOH)¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ:1.33(3H, d, J=6.4Hz), 3.07(3
H, s), 4.06-4.38(3, m) 5.31(2H, brs), 7.34(1H, d,
J=7.8Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H,s),7.70(1
H, d, J=8.5Hz), 8.00(1H, d, J=8.5Hz), 8.85(1H,s) FAB-MS m/z: 378 (M+H)⁺

【００６９】以下には参考として、反応図式３で使用さ
れる化合物（３）及び（４）の合成例を示す。参考例14 水酸化カリウム41.37gの水溶液500mlに2-アセチル安息
香酸100.96gを溶かし、これに室温で水素化ホウ素ナト
リウム20.35gを少しずつ加えた。室温で2日間撹拌した
後、濃塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣を減圧蒸留（117-121℃/3-5mmH
g）にて精製し、3-メチルフタリド86.45gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.64(3H, dd, J=1.2Hz, 6.6Hz), 5.
58(1H, q, J=6.6Hz), 7.45-7.90(4H, m)

【００７０】参考例15 3-メチルフタリド66.40gを発煙硝酸250mlに溶かし、氷
冷下で濃硫酸250mlを滴下した後、室温で15時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、3-メチ
ル-6-ニトロフタリド73.91gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.72(3H, d, J=6.8Hz), 5.70(1H,
q, J=6.8Hz), 7.67(1H,d, J=8.5Hz), 8.57(1H, dd, J=
2.0Hz, 8.5Hz), 8.73(1H, d, J=2.0Hz)

【００７１】参考例16 3-メチル-6-ニトロフタリド78.00gをエタノール1.2lに
溶かし、5％パラジウム炭素4.0gを加え、水素雰囲気
下、室温で5時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を
減圧下濃縮し、得られた結晶を再結晶（エタノール：
水）にて精製し、6-アミノ-3-メチルフタリド58.21gを
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.58(3H, d, J=6.6Hz), 3.95(2H, b
rs), 5.47(1H, q, J=6.6Hz), 6.97(1H, dd, J=2.2Hz,
8.1Hz), 7.10(1H, d, J=2.2Hz), 7.18(1H, d, J=8.1Hz)

【００７２】参考例17 6-アミノ-3-メチルフタリド58.25gを4.7％臭化水素酸1.
5lに溶かし、臭化銅（II）405.60gを加え、氷冷下、亜
硝酸ナトリウム41.92gの水溶液400mlを滴下した。同温
度で2時間撹拌し、さらに室温で15時間撹拌した後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル=3：1）にて精製し、6-ブロモ-3-メチ
ルフタリド71.56gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.64(3H, d, J=6.6Hz), 5.54(1H,
q, J=6.6Hz), 7.33(1H,d, J=8.1Hz), 7.80(1H, dd, J=
1.7Hz, 8.1Hz), 8.02(1H, d, J=1.7Hz)

【００７３】参考例18 THF1.0lに水素化リチウムアルミニウム18.30gを懸濁
し、これに-30℃で6-ブロモ-3-メチルフタリド36.44gの
THF溶液300mlを滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応
終了後、水76ml、15％水酸化ナトリウム水溶液19mlを加
え、析出した沈殿物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。
得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去して1-ブロモ-4-（1-ヒドロキシエチル）-3-ヒドロ
キシメチルベンゼン36.84gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.48(3H, d, J=6.3Hz), 3.52-3.61
(2H, m), 4.48-5.02(3H,m), 7.27-7.44(3H, m)

【００７４】参考例19 1-ブロモ-4-（1-ヒドロキシエチル）-3-ヒドロキシメチ
ルベンゼン36.84gをジエチルエーテル500mlに溶かし、
氷冷下で三臭化リン71.06mlを滴下した後、室温で24時
間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム
で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して1-ブロ
モ-4-（1-ブロモエチル）-3-ブロモメチルベンゼン50.5
2gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：2.07(3H, d, J=6.8Hz), 4.39(1H,
d, J=10.7Hz), 4.70(1H,d, J=10.7Hz), 5.51(1H, q, J=
6.8Hz), 7.45-7.49(3H, m)

【００７５】参考例20 約60％水素化ナトリウム3.97gをDMF70mlに懸濁し、p-ト
ルエンスルホンアミド8.49gのDMF溶液50mlを加え、60℃
で1時間撹拌した。これに1-ブロモ-4-（1-ブロモエチ
ル）-3-ブロモメチルベンゼン17.70gのDMF溶液50mlを滴
下し、同温度で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、
クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサ
ン：クロロホルム=1：1）にて精製し、5-ブロモ-1-メチ
ル-2-（ p-トルエンスルホニル）イソインドリン14.13g
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.64(3H, d, J=6.3Hz), 2.39(3H,
s), 4.51-4.89(3H, m),6.96-7.75(7H, m)

【００７６】参考例21 5-ブロモ-1-メチル-2-（ p-トルエンスルホニル）イソ
インドリン67.46gを47％臭化水素酸325mlに懸濁し、フ
ェノール48ml、プロピオン酸197mlを加え、4時間加熱還
流した。反応終了後、8N水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：メタノール=19：1）にて精製し、5-
ブロモ-1-メチルイソインドリン35.03gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.42(3H, d, J=6.6Hz), 3.07(1H, b
s), 4.13(1H, d, J=14.4Hz), 4.22(1H, d, J=14.4 Hz),
4.39(1H, q, J=6.6Hz), 7.03-7.36(3H, m)

【００７７】参考例22 5-ブロモ-1-メチルイソインドリン20.00gをTHF100mlに
溶かし、（N-ベンジルオキシカルボニル）-（L）-フェ
ニルアラニン38.80g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
・一水和物28.90g、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミ
ド29.5mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を氷水
に注ぎ、濃塩酸でpH1とした後、ジエチルエーテルで抽
出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ジエチルエーテル
=3：2）にて精製し、2-［（N-ベンジルオキシカルボニ
ル）-（L）-フェニルアラニン］-5-ブロモ-1-メチルイ
ソインドリン17.42gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.33(3H, d, J=6.4Hz), 2.96-3.13
(2H, m), 3.84-3.88(1H,m), 4.54-5.68(6H, m), 7.01-
7.38(13H, m)

【００７８】参考例23 2-［（N-ベンジルオキシカルボニル）-（L）-フェニル
アラニン］-5-ブロモ-1-メチルイソインドリン2.00gを4
7％臭化水素酸50mlに懸濁し、封管中、120℃で60時間撹
拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、8N水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得られた残渣をジクロロメタン2.0mlに溶か
し、トリエチルアミン351mgを加え、これにトリチルク
ロリド920mgのジクロロメタン溶液2.8mlを滴下し、室温
で16時間撹拌した。反応終了後、水を加え、有機層を分
取し、さらに水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を活性ア
ルミナカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：
酢酸エチル=19：1）にて精製し、（+）-5-ブロモ-1-メ
チル-2-トリチルイソインドリン1.16gを得た。 [α] _D ²⁰=78°（c=1.0 CHCl₃)¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.37(3H, d, J=6.6Hz), 3.98-4.48
(3H, m), 6.56-7.53(18H, m)

【００７９】参考例24 （+）-5-ブロモ-1-メチル-2-トリチルイソインドリン33
5mgをTHF3.0mlに溶かし、アルゴン雰囲気下、-78℃でn-
ブチルリチウム（n-ヘキサン溶液；1.53mol/l）0.53ml
を滴下し、同温度で1時間撹拌した。これにホウ酸トリ
イソプロピル0.21mlを滴下し、さらに同温度で2時間撹
拌した。反応液を氷水に注ぎ、1N塩酸で中和した後、酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
酢酸エチル=3：1）にて精製し、（+）-1-メチル-2-トリ
チルイソインドリン-5-ボロン酸152mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：1.40(3H, d, J=6.6Hz), 3.99-4.58
(3H, m), 6.74-7.66(18H, m)

【００８０】次に処方例を示すが、本発明の範囲は、こ
れらの処方例によって何ら限定されるものではない。

【００８１】処方例１次の成分を含有する錠剤を常法により作った。実施例2の化合物２００mg コーンスターチ３５mg カルボキシメチルセルロースカルシウム２０mg 結晶セルロース２０mg ステアリン酸マグネシウム５mg 計２８０mg

【００８２】本発明化合物のインビトロの抗菌活性は、
CHEMOTHERAPY Vol.29, 76-79, 1981記載の寒天平板希釈
法を用いる日本化学療法学会標準法、及び嫌気性菌につ
いては、CHEMOTHERAPY Vol.27, 559-590, 1979記載の方
法により試験し、菌の発育が阻止された最小濃度をもっ
てMIC（μｇ/ml）とした。その結果を以下の表１に示
す。

【００８３】

【表１】表1 *レボフロキサシン

【００８４】非ステロイド消炎鎮痛薬との併用による痙
攣誘発作用の有無を確認するため、Antimicrob. Agents
Chemother.Vol.33, 1704-1708, 1989及びAntimicrob.
Chemother. Vol.34,737-746,1994記載の方法に従い、dd
Y系雄性マウスにフェンブフェンの活性代謝物である4-
ビフェニル酢酸（BPA)400mg/kgを経口投与後、検体を尾
静脈注射し、痙攣発現を観察した。その結果を以下の表
２に示す。

【００８５】

【表２】表2 ^** エノキサシン^*** オフロキサシン

【００８６】

【発明の効果】本発明によれば、特に痙攣誘発等の副作
用の少なくかつ強い抗菌活性を有するキノロン系抗菌剤
が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】反応図式１を示す。

【図２】反応図式２を示す。

【図３】反応図式３を示す。

【図４】反応図式４を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者柳原智神奈川県川崎市宮前区有馬４−３−16− 410 (72)発明者加藤雅俊神奈川県相模原市相模原６−21−17−504 (72)発明者廣澤知里東京都大田区久が原６−６−６ (72)発明者石塚誠治東京都八王子市台町４−39−４−604 (72)発明者鎮目二左枝東京都港区芝５−20−７−705 Ｆターム(参考） 4C072 AA02 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE05 FF07 GG06 GG07 GG09 HH07 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 MA01 MA04 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（I）： (I)［式中、Ｒ₀は、水素又はカルボキシル保護基を示
し；Ｒ₁は、ハロゲン原子又は水素原子を示し；Ｒ₂は、
次式: (式中、Ｒ₃は、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアル
キルアミノ基を表す)、又は次式: (式中、Ｒ₄は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基及
びアミノ基からなる群から選択され；Ｒ₅は、水素原
子、アミノ保護基、アルキル基及びシクロアルキル基か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミ
ノ基からなる群から選ばれる。］で表されることを特徴
とする化合物、その異性体、又はその薬理学的に許容し
うる塩。
【請求項２】請求項１の化合物、異性体又はその薬理
学的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特
徴とする抗菌剤。
【請求項３】請求項１に記載の化合物を調製する方法
であって、次式：（式中、Ｒ₀は、水素又はカルボキシル保護基を示し；
Ｒ₁は、ハロゲン原子又は水素原子を示し；そしてＸ
は、ハロゲン原子である。）で示される化合物を、次
式： (式中、Ｒ₄は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基及
びアミノ基からなる群から選択され；Ｒ₅は、水素原
子、アミノ保護基、アルキル基及びシクロアルキル基か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミ
ノ基からなる群から選ばれ、そして、Ｌは、トリアルキ
ルスズ又はジアルコキシホウ素である。）で示される化
合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項４】請求項１に記載の化合物を調製する方法
であって、次式：（式中、Ｒ₀は、水素又はカルボキシル保護基を示し；
Ｒ₁は、ハロゲン原子又は水素原子を示し；そしてＬ
は、トリアルキルスズ又はジアルコキシホウ素であ
る。）で示される化合物を、次式： (式中、Ｒ₄は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシル基、イミノ基及
びアミノ基からなる群から選択され；Ｒ₅は、水素原
子、アミノ保護基、アルキル基及びシクロアルキル基か
らなる群から選択され；Ｒ₆は、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミ
ノ基からなる群から選ばれ、そして、Ｘは、ハロゲン原
子である。）で示される化合物と反応させることを特徴
とする方法。