JP2002308876A - 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物 - Google Patents
抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌活性を有する4-オキソキノリジン系化合
物を提供する。 【解決手段】 4-オキソキノリジン系化合物は、以下の
式（I）により示される。 【化１】 （I）式中、R1は、水素原子又はカルボキシル保護基で
あり、R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はヒドロキシル基であり、R3〜
Ｒ６は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミノ基からなる群
から選択され、A1及びA3は、各々独立に、＝ＣＲ
３Ｒ４、＝ＮＲ３又は−Ｏ−であり、A2は、＝ＣＲ３Ｒ
４、＝ＮＲ３であり、nは、0又は1の整数であり、そし
てｍは、１〜３の整数であり、但し、A1及びA3が＝ＣＲ
３Ｒ４であり、A2が＝ＮＲ３であり、かつnが０である
場合を除く。
物を提供する。 【解決手段】 4-オキソキノリジン系化合物は、以下の
式（I）により示される。 【化１】 （I）式中、R1は、水素原子又はカルボキシル保護基で
あり、R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はヒドロキシル基であり、R3〜
Ｒ６は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミノ基からなる群
から選択され、A1及びA3は、各々独立に、＝ＣＲ
３Ｒ４、＝ＮＲ３又は−Ｏ−であり、A2は、＝ＣＲ３Ｒ
４、＝ＮＲ３であり、nは、0又は1の整数であり、そし
てｍは、１〜３の整数であり、但し、A1及びA3が＝ＣＲ
３Ｒ４であり、A2が＝ＮＲ３であり、かつnが０である
場合を除く。
Description
【０００１】
【発明に属する技術分野】本発明は、グラム陽性菌や、
グラム陰性菌、嫌気性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
する、新規な合成抗菌剤又はその塩に関する。
グラム陰性菌、嫌気性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
する、新規な合成抗菌剤又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで、以下の式で示されるキノロン
骨格を有するキノロン系合成抗菌剤に対する研究が広範
囲にわたってなされてきた。
骨格を有するキノロン系合成抗菌剤に対する研究が広範
囲にわたってなされてきた。
【化６】 例えば、キノロン骨格の6位にフッ素基を導入すること
によって、その抗菌活性が飛躍的に高められることが見
出され、6位のフッ素原子は第二世代のキノロン系合成
抗菌剤、いわゆるニューキノロン系合成抗菌剤に必須の
構造特性と考えられている。また、キノロン骨格におけ
る7位の置換基は、抗菌活性や、体内動態、毒性に大き
な影響を与えることから、C-N結合によるピロリジン
環、ピペラジン環などの導入も、また必須の構造特性で
あると考えられている。本発明の4-オキソキノリジン系
合成抗菌剤は、ニューキノロン系合成抗菌剤の構造特性
のいずれも持たない、従来の技術の延長線上には無い新
規な化合物である。
によって、その抗菌活性が飛躍的に高められることが見
出され、6位のフッ素原子は第二世代のキノロン系合成
抗菌剤、いわゆるニューキノロン系合成抗菌剤に必須の
構造特性と考えられている。また、キノロン骨格におけ
る7位の置換基は、抗菌活性や、体内動態、毒性に大き
な影響を与えることから、C-N結合によるピロリジン
環、ピペラジン環などの導入も、また必須の構造特性で
あると考えられている。本発明の4-オキソキノリジン系
合成抗菌剤は、ニューキノロン系合成抗菌剤の構造特性
のいずれも持たない、従来の技術の延長線上には無い新
規な化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来より、キノロン系
合成抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する薬剤として臨床
の場で広く用いられているが、キノロン系合成抗菌剤に
対しても耐性を示す多剤耐性菌が急速に分離されるよう
になった。一方、ニューキノロン系合成抗菌剤におい
て、キノロン骨格の6位に存在するフッ素原子と、7位に
C-N結合による導入される置換基とによって、ニューキ
ノロン系合成抗菌剤が中枢神経系などに対する副作用を
もたらす原因と考えられている。これら多剤耐性菌や副
作用の課題は、ニューキノロン系合成抗菌剤の構造特性
に負うところが大きい。従って、従来のキノロン骨格と
は異なる骨格を有するし、かつ、優れた抗菌活性を有す
る薬剤の開発が望まれている。
合成抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する薬剤として臨床
の場で広く用いられているが、キノロン系合成抗菌剤に
対しても耐性を示す多剤耐性菌が急速に分離されるよう
になった。一方、ニューキノロン系合成抗菌剤におい
て、キノロン骨格の6位に存在するフッ素原子と、7位に
C-N結合による導入される置換基とによって、ニューキ
ノロン系合成抗菌剤が中枢神経系などに対する副作用を
もたらす原因と考えられている。これら多剤耐性菌や副
作用の課題は、ニューキノロン系合成抗菌剤の構造特性
に負うところが大きい。従って、従来のキノロン骨格と
は異なる骨格を有するし、かつ、優れた抗菌活性を有す
る薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
【発明が解決するための手段】本発明者らは、上記従来
の問題点を鋭意検討した結果、次式（Ｉ）で表される新
規なオキソキノリジン骨格を有する化合物が、広範囲の
抗菌スペクトルを有し、かつ、キノロン耐性菌に対して
も優れた抗菌活性を示すことを見出した。本発明は、こ
のような新規な知見に基づいて完成されたものである。
即ち、本発明は、次式（Ｉ）で示される4-オキソキノリ
ジン系化合物又はその製薬的に許容し得る塩に関する。
の問題点を鋭意検討した結果、次式（Ｉ）で表される新
規なオキソキノリジン骨格を有する化合物が、広範囲の
抗菌スペクトルを有し、かつ、キノロン耐性菌に対して
も優れた抗菌活性を示すことを見出した。本発明は、こ
のような新規な知見に基づいて完成されたものである。
即ち、本発明は、次式（Ｉ）で示される4-オキソキノリ
ジン系化合物又はその製薬的に許容し得る塩に関する。
【化７】 （Ｉ） 式中、 R1は、水素原子又はカルボキシル保護基であり、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はヒドロキシル基であり、 R3〜Ｒ６は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミノ基からな
る群から選択され、 A1及びA3は、各々独立に、＝ＣＲ３Ｒ４、＝ＮＲ３又は
−Ｏ−であり、 A2は、＝ＣＲ３Ｒ４、＝ＮＲ３であり、 nは、0又は1の整数であり、そしてｍは、１〜３の整数
であり、 但し、A1及びA3が＝ＣＲ３Ｒ４であり、A2が＝ＮＲ３で
あり、かつnが０である場合を除く。
アルコキシ基又はヒドロキシル基であり、 R3〜Ｒ６は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミノ基からな
る群から選択され、 A1及びA3は、各々独立に、＝ＣＲ３Ｒ４、＝ＮＲ３又は
−Ｏ−であり、 A2は、＝ＣＲ３Ｒ４、＝ＮＲ３であり、 nは、0又は1の整数であり、そしてｍは、１〜３の整数
であり、 但し、A1及びA3が＝ＣＲ３Ｒ４であり、A2が＝ＮＲ３で
あり、かつnが０である場合を除く。
【０００５】即ち、本発明の化合物は、キノロン構造と
は窒素原子の位置の異なるオキソキノリジン骨格からな
り、しかも、６位にフッ素原子を有さず、更に、７位に
導入される置換基とは、Ｃ−Ｃ結合を介して連結する新
規な化学構造を有するものである。また、本発明は、上
記化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効成分とし
て含有する抗菌剤に関するものである。以下、本発明化
合物について詳述する。本明細書において特にことわら
ない限り、以下の基又は原子は、以下の意味を有する。
ハロゲン原子は、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子である。
は窒素原子の位置の異なるオキソキノリジン骨格からな
り、しかも、６位にフッ素原子を有さず、更に、７位に
導入される置換基とは、Ｃ−Ｃ結合を介して連結する新
規な化学構造を有するものである。また、本発明は、上
記化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効成分とし
て含有する抗菌剤に関するものである。以下、本発明化
合物について詳述する。本明細書において特にことわら
ない限り、以下の基又は原子は、以下の意味を有する。
ハロゲン原子は、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子である。
【０００６】アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状の炭素
数１〜１０個のアルキル基、好ましくは、炭素数１〜５
個のアルキル基である。このようなアルキル基として
は、例えば、メチル基や、エチル基、n-プロピル基、イ
ソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル
基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチ
ル基、オクチル基等が好適に挙げられる。この内、炭素
数１〜５個のアルキル基、好ましくは、炭素数１〜３個
のアルキル基は低級アルキル基であり、例えば、メチル
基や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、ペンチル基等の各種アルキル基を挙げることができ
る。低級アルキル基は、抗菌性に影響しない範囲内にお
いて、任意の置換基で置換されていてもよい。このよう
な置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、シアノ
基、ニトロ基、アシル基など各種の置換基を使用するこ
とができる。
数１〜１０個のアルキル基、好ましくは、炭素数１〜５
個のアルキル基である。このようなアルキル基として
は、例えば、メチル基や、エチル基、n-プロピル基、イ
ソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル
基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチ
ル基、オクチル基等が好適に挙げられる。この内、炭素
数１〜５個のアルキル基、好ましくは、炭素数１〜３個
のアルキル基は低級アルキル基であり、例えば、メチル
基や、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル
基、ペンチル基等の各種アルキル基を挙げることができ
る。低級アルキル基は、抗菌性に影響しない範囲内にお
いて、任意の置換基で置換されていてもよい。このよう
な置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、シアノ
基、ニトロ基、アシル基など各種の置換基を使用するこ
とができる。
【０００７】低級アルコキシ基は、低級アルキル基と結
合した酸素原子からなるアルコキシ基である。低級アル
コキシ基を構成する低級アルキル基としては、上記低級
アルキル基と同様である。低級アルコキシ基としては、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-
ブトキシ基、tert-ブトキシ基又はペンチルオキシ基等
の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられ
る。なお、低級アルコキシ基を構成する低級アルキル基
は、抗菌性に影響しない範囲内において、上記と同様
に、任意の置換基で置換されていてもよい。このような
置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、や、シアノ
基、ニトロ基、アシル基など各種の置換基を使用するこ
とができる。
合した酸素原子からなるアルコキシ基である。低級アル
コキシ基を構成する低級アルキル基としては、上記低級
アルキル基と同様である。低級アルコキシ基としては、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-
ブトキシ基、tert-ブトキシ基又はペンチルオキシ基等
の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられ
る。なお、低級アルコキシ基を構成する低級アルキル基
は、抗菌性に影響しない範囲内において、上記と同様
に、任意の置換基で置換されていてもよい。このような
置換基としては、例えば、ハロゲン原子や、や、シアノ
基、ニトロ基、アシル基など各種の置換基を使用するこ
とができる。
【０００８】低級アルキルチオ基は、低級アルコキシ基
において、酸素原子の代わりに硫黄原子が存在するもの
である。低級アルキルチオ基を構成する低級アルキル基
の範囲は、上記の通りである。このような低級アルキル
チオ基としては、例えば、メチルチオ基や、エチルチオ
基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチル
チオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-
ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が好適に挙げられる。
カルボキシル保護基は、カルボキシル基の水酸基を保護
する基であり、当業者には自明の範囲内である。このよ
うな保護基としては、例えば、アルキル基、特に低級ア
ルキル基、例えば、メチル基や、アセチル基、プロピル
基等の保護基が挙げられる。ヒドロキシル基は、保護さ
れていてもよい。ヒドロキシル基の保護基の範囲は、上
記カルボキシル保護基の範囲と同様である。アミノ基
は、二級アミノ基や、三級アミノ基を含む概念である。
二級アミノ基及び三級アミノ基で窒素原子に置換する置
換基としては、化合物の抗菌性に影響を与えない範囲内
において、各種の置換基で置換し得る。このような置換
基としては、例えば、アルキル基、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基等の低級アルキル基や、アセチル
基等のアシル基、更には、ベンジル基等の各種の置換基
を挙げることができる。
において、酸素原子の代わりに硫黄原子が存在するもの
である。低級アルキルチオ基を構成する低級アルキル基
の範囲は、上記の通りである。このような低級アルキル
チオ基としては、例えば、メチルチオ基や、エチルチオ
基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチル
チオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-
ブチルチオ基、ペンチルチオ基等が好適に挙げられる。
カルボキシル保護基は、カルボキシル基の水酸基を保護
する基であり、当業者には自明の範囲内である。このよ
うな保護基としては、例えば、アルキル基、特に低級ア
ルキル基、例えば、メチル基や、アセチル基、プロピル
基等の保護基が挙げられる。ヒドロキシル基は、保護さ
れていてもよい。ヒドロキシル基の保護基の範囲は、上
記カルボキシル保護基の範囲と同様である。アミノ基
は、二級アミノ基や、三級アミノ基を含む概念である。
二級アミノ基及び三級アミノ基で窒素原子に置換する置
換基としては、化合物の抗菌性に影響を与えない範囲内
において、各種の置換基で置換し得る。このような置換
基としては、例えば、アルキル基、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基等の低級アルキル基や、アセチル
基等のアシル基、更には、ベンジル基等の各種の置換基
を挙げることができる。
【０００９】なお、式（Ｉ）において、ｎが０の場合に
は、ｎで示される炭素原子を有する環は、５員環である
ことを意味し、ｎが１の場合は、６員環であることを意
味する。式（Ｉ）で示される4-オキソキノリジン系化合
物は、塩として存在していてもよい。このような塩とし
ては、例えば、塩酸や、硫酸などの無機酸との塩や、酒
石酸や、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸との塩、更に
は、メタンスルホン酸や、ベンゼンスルホン酸、ｐ-ト
ルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等のスルホン
酸との塩、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属
との塩、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩、並びにアンモニウム塩などの含窒素有機
塩基との塩等を挙げることができる。
は、ｎで示される炭素原子を有する環は、５員環である
ことを意味し、ｎが１の場合は、６員環であることを意
味する。式（Ｉ）で示される4-オキソキノリジン系化合
物は、塩として存在していてもよい。このような塩とし
ては、例えば、塩酸や、硫酸などの無機酸との塩や、酒
石酸や、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸との塩、更に
は、メタンスルホン酸や、ベンゼンスルホン酸、ｐ-ト
ルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等のスルホン
酸との塩、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属
との塩、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土
類金属との塩、並びにアンモニウム塩などの含窒素有機
塩基との塩等を挙げることができる。
【００１０】式（Ｉ）で示される本発明の4-オキソキノ
リジン系化合物は、立体異性体として存在するものでも
よい。本発明の4-オキソキノリジン系化合物及びその塩
（以下、「本発明の化合物」という）は、溶媒和物や、
水和物及び種々の形状の結晶で存在していてもよい。次
に、式（Ｉ）で示される本発明の4-オキソキノリジン系
化合物の合成方法について説明する。本発明の化合物
は、公知の方法に従って合成することができる。例え
ば、具体例を挙げて説明すると、本発明の化合物は、以
下の反応図式（1）に示す合成ルートに従って合成する
ことができる。ここで、反応図式（1）中、R2、R3、
A1、A 2、A3及びnは上記で定義したものと同じである。
リジン系化合物は、立体異性体として存在するものでも
よい。本発明の4-オキソキノリジン系化合物及びその塩
（以下、「本発明の化合物」という）は、溶媒和物や、
水和物及び種々の形状の結晶で存在していてもよい。次
に、式（Ｉ）で示される本発明の4-オキソキノリジン系
化合物の合成方法について説明する。本発明の化合物
は、公知の方法に従って合成することができる。例え
ば、具体例を挙げて説明すると、本発明の化合物は、以
下の反応図式（1）に示す合成ルートに従って合成する
ことができる。ここで、反応図式（1）中、R2、R3、
A1、A 2、A3及びnは上記で定義したものと同じである。
【００１１】
【化８】
【００１２】具体的に説明すると、反応図式（1）にお
いて、式（VI）の化合物は、例えば、市場において入手
可能な化合物（II）（2,3-ジメチルピリジン）及び、化
合物（V）（4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルピリジン）
を出発原料にして合成することができる。具体的には、
化合物（II）を、例えば、酢酸に溶解し、酸化剤とし
て、例えば、過酸化水素を加え、例えば、70〜100℃
で、5〜24時間加熱すれば化合物（III）が得られる。次
いで、化合物（III）を、ニトロ化することにより、化
合物（IV）が得られる。ここで用いられるニトロ化剤と
しては、例えば、濃硝酸や、硝酸と硫酸との混液、硫酸
と硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等）、無水硝
酸等が挙げられる。次いで、化合物（IV）を、濃塩酸に
溶解し、封管中、例えば、120〜160℃で5〜12時間加熱
すれば化合物（VI , R2=メチル基）が得られる。また、
化合物（V）を、酢酸に溶解し、前述と同様に過酸化水
素で酸化すれば、化合物（V I , R2=メトキシ基）が得
られる。
いて、式（VI）の化合物は、例えば、市場において入手
可能な化合物（II）（2,3-ジメチルピリジン）及び、化
合物（V）（4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルピリジン）
を出発原料にして合成することができる。具体的には、
化合物（II）を、例えば、酢酸に溶解し、酸化剤とし
て、例えば、過酸化水素を加え、例えば、70〜100℃
で、5〜24時間加熱すれば化合物（III）が得られる。次
いで、化合物（III）を、ニトロ化することにより、化
合物（IV）が得られる。ここで用いられるニトロ化剤と
しては、例えば、濃硝酸や、硝酸と硫酸との混液、硫酸
と硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等）、無水硝
酸等が挙げられる。次いで、化合物（IV）を、濃塩酸に
溶解し、封管中、例えば、120〜160℃で5〜12時間加熱
すれば化合物（VI , R2=メチル基）が得られる。また、
化合物（V）を、酢酸に溶解し、前述と同様に過酸化水
素で酸化すれば、化合物（V I , R2=メトキシ基）が得
られる。
【００１３】次いで、化合物（VI）を無水酢酸に溶解
し、例えば、70〜110℃で0.5〜5時間加熱した後、得ら
れた残渣に塩基を加え、例えば、50〜90℃で、1〜5時間
反応させ、化合物（VII）が得られる。ここで用いられ
る塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等が挙げられる。次いで、化合
物（VII）の酸化反応を行ない、化合物（VIII）が得ら
れる。ここで用いられる酸化剤としては、例えば、二ク
ロム酸-硫酸や酸化クロム（VI）-ピリジン錯体、また、
ジメチルスルホキシド-オキサリルクロリド、ジメチル
スルホキシド-無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
次いで、化合物（VIII）を臭化シクロプロピルとマグネ
シウムから調製したグリニャール試薬と反応させ、化合
物（IX）が得られる。反応は、例えば、0〜50℃で1〜15
時間行なえばよい。
し、例えば、70〜110℃で0.5〜5時間加熱した後、得ら
れた残渣に塩基を加え、例えば、50〜90℃で、1〜5時間
反応させ、化合物（VII）が得られる。ここで用いられ
る塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等が挙げられる。次いで、化合
物（VII）の酸化反応を行ない、化合物（VIII）が得ら
れる。ここで用いられる酸化剤としては、例えば、二ク
ロム酸-硫酸や酸化クロム（VI）-ピリジン錯体、また、
ジメチルスルホキシド-オキサリルクロリド、ジメチル
スルホキシド-無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
次いで、化合物（VIII）を臭化シクロプロピルとマグネ
シウムから調製したグリニャール試薬と反応させ、化合
物（IX）が得られる。反応は、例えば、0〜50℃で1〜15
時間行なえばよい。
【００１４】次いで、化合物（IX）を前述と同様の酸化
反応を行ない、化合物（X）が得られる。次いで、化合
物（X）を塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホ
ニウムと塩基から調製したウィッティヒ試薬と反応さ
せ、化合物（XI）が得られる。ここで用いられる塩基と
しては、例えば、フェニルリチウム、n-ブチルリチウ
ム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げ
られる。反応は、例えば、0〜50℃で1〜5時間行なえば
よい。
反応を行ない、化合物（X）が得られる。次いで、化合
物（X）を塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホ
ニウムと塩基から調製したウィッティヒ試薬と反応さ
せ、化合物（XI）が得られる。ここで用いられる塩基と
しては、例えば、フェニルリチウム、n-ブチルリチウ
ム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げ
られる。反応は、例えば、0〜50℃で1〜5時間行なえば
よい。
【００１５】化合物（XI）を酸の存在下、加水分解し、
化合物（XII）が得られる。ここで用いられる酸として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸等を挙げる
ことができる。反応温度は、例えば、40〜80℃で、反応
時間は、例えば、2〜5時間行なえばよい。次いで、化合
物（XII）を、触媒としてアミン存在下、マロン酸ジエ
チルとのクネベナゲル縮合反応を行ない、中間体として
不飽和カルボン酸ジエステルが得られる。ここで用いら
れるアミンとしては、例えば、ピペリジン、ピリジン、
ジエチルアミン等を挙げることができる。反応温度は、
例えば、50〜100℃で、反応時間は、例えば、2〜5時間
行なえばよい。この中間体は精製することなく、高沸点
溶媒、たとえば、ジフェニルエーテルやDowtherm A（ジ
フェニルエーテルとビフェニルの混合物）に溶解し、例
えば、200〜250℃で0.5〜2時間加熱を行なえば、化合物
（XIII）が得られる。
化合物（XII）が得られる。ここで用いられる酸として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸等を挙げる
ことができる。反応温度は、例えば、40〜80℃で、反応
時間は、例えば、2〜5時間行なえばよい。次いで、化合
物（XII）を、触媒としてアミン存在下、マロン酸ジエ
チルとのクネベナゲル縮合反応を行ない、中間体として
不飽和カルボン酸ジエステルが得られる。ここで用いら
れるアミンとしては、例えば、ピペリジン、ピリジン、
ジエチルアミン等を挙げることができる。反応温度は、
例えば、50〜100℃で、反応時間は、例えば、2〜5時間
行なえばよい。この中間体は精製することなく、高沸点
溶媒、たとえば、ジフェニルエーテルやDowtherm A（ジ
フェニルエーテルとビフェニルの混合物）に溶解し、例
えば、200〜250℃で0.5〜2時間加熱を行なえば、化合物
（XIII）が得られる。
【００１６】次いで、化合物（XIII）を、トルエン等の
溶媒中において、例えば、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド等の触媒存在下、式
（３）と反応させることによって、本発明化合物（Ｉ）
（エステル体）が得られる。次いで、この化合物（Ｉ）
を常法に従って、加水分解することにより、本発明化合
物（Ｉ）（遊離酸体）が得られる。また、式（Ｉ）は、
以下で示す反応図式（2）に従っても合成できる。ここ
で、反応図式（1）中、R2、R3、A1、A2、A3及びnは上記
で定義したものと同じである。
溶媒中において、例えば、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド等の触媒存在下、式
（３）と反応させることによって、本発明化合物（Ｉ）
（エステル体）が得られる。次いで、この化合物（Ｉ）
を常法に従って、加水分解することにより、本発明化合
物（Ｉ）（遊離酸体）が得られる。また、式（Ｉ）は、
以下で示す反応図式（2）に従っても合成できる。ここ
で、反応図式（1）中、R2、R3、A1、A2、A3及びnは上記
で定義したものと同じである。
【００１７】
【化９】 反応図式（２）
【００１８】反応図式（2）において、Ｒ１〜３は、前
述の通りであり、Ｌ１は、例えば、スズ（アルキル基）
３を示し、Ｌ２は、ホウ素（低級アルコキシ基）２を示
し、そして、Ｘは、ハロゲン原子を示す。式（1）は、
例えば、触媒としてパラジウム錯体の存在下において、
式（3）の有機スズ化合物とカップリング反応させる
か、或いは、式（2）の有機スズ化合物と式（4）の化合
物をカップリング反応に付すことによって得ることがで
きる。
述の通りであり、Ｌ１は、例えば、スズ（アルキル基）
３を示し、Ｌ２は、ホウ素（低級アルコキシ基）２を示
し、そして、Ｘは、ハロゲン原子を示す。式（1）は、
例えば、触媒としてパラジウム錯体の存在下において、
式（3）の有機スズ化合物とカップリング反応させる
か、或いは、式（2）の有機スズ化合物と式（4）の化合
物をカップリング反応に付すことによって得ることがで
きる。
【００１９】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳
香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
ニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル及び
ジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリル
などのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して使用し
てもよい。この反応で用いられるパラジウム錯体触媒と
しては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(P(O
-toryl)3)2、PdCl2+2P(OEt)3及びPdCl2(PhCN)2 [但し、
Phはフェニル基、Etはエチル基を示す]などが挙げられ
る。なお、スズ又はホウ素化合物は、例えば、Chem. In
t. Ed. Engl. 25:508 (1986) 及びChem. Rev. 95:2457
(1995)の記載に従って、容易に製造することができる。
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳
香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
ニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル及び
ジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリル
などのニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド及びN,N-
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して使用し
てもよい。この反応で用いられるパラジウム錯体触媒と
しては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(P(O
-toryl)3)2、PdCl2+2P(OEt)3及びPdCl2(PhCN)2 [但し、
Phはフェニル基、Etはエチル基を示す]などが挙げられ
る。なお、スズ又はホウ素化合物は、例えば、Chem. In
t. Ed. Engl. 25:508 (1986) 及びChem. Rev. 95:2457
(1995)の記載に従って、容易に製造することができる。
【００２０】式（3）の有機スズ化合物の使用量は、式
（1）の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0
〜2.0倍モルである。このカップリング反応は、通常、
不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜
170℃で、1分〜24時間実施すればよい。別法として、塩
基の存在下又は不存在下、前述と同様のパラジウム錯体
触媒を用いて、式（1）の化合物と式（3）の有機ホウ素
化合物をカップリング反応に付すことによっても得るこ
とができる。
（1）の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0
〜2.0倍モルである。このカップリング反応は、通常、
不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜
170℃で、1分〜24時間実施すればよい。別法として、塩
基の存在下又は不存在下、前述と同様のパラジウム錯体
触媒を用いて、式（1）の化合物と式（3）の有機ホウ素
化合物をカップリング反応に付すことによっても得るこ
とができる。
【００２１】この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパノ
ールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン及びキシ
レンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホ
ルム及びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチ
レングリコールジエチルエーテル及びジメチルセロソル
ブなどのエーテル類；酢酸エチル及び酢酸ブチルなどの
エステル類；アセトン及びメチルエチルケトンなどのケ
トン類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N-ジメチ
ルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種又は二
種類以上混合して使用してもよい。
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパノ
ールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン及びキシ
レンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホ
ルム及びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチ
レングリコールジエチルエーテル及びジメチルセロソル
ブなどのエーテル類；酢酸エチル及び酢酸ブチルなどの
エステル類；アセトン及びメチルエチルケトンなどのケ
トン類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N-ジメチ
ルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種又は二
種類以上混合して使用してもよい。
【００２２】この反応で用いられる塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミンなどが挙げられる。式（3）の有
機ホウ素化合物の使用量は、式（1）の化合物に対し、
等モル以上、好ましいは、1.0〜1.5倍モルである。この
カップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アル
ゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施
すればよい。
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミンなどが挙げられる。式（3）の有
機ホウ素化合物の使用量は、式（1）の化合物に対し、
等モル以上、好ましいは、1.0〜1.5倍モルである。この
カップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アル
ゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施
すればよい。
【００２３】式（3）及び（4）については、以下の方法
で合成することができる。これらを合成するに当たり、
各工程において、ヒドロキシル基、アミノ基及びカルボ
キシル基を有する化合物は、必要に応じてあらかじめこ
れらの基を常法に基づいて、通常用いられる保護基によ
り保護することも出来る。また、反応後、公知の常法に
基づいて、これらの保護基を脱保護することが出来る。
例えば、式（3）（Ａ１及びＡ３が−Ｏ−で、Ａ２が＝
ＣＲ３Ｒ４であり、nが0である場合）、即ち、化合物
（A）の場合については、アルドリッチ社より市販され
ているものを反応に用いた。
で合成することができる。これらを合成するに当たり、
各工程において、ヒドロキシル基、アミノ基及びカルボ
キシル基を有する化合物は、必要に応じてあらかじめこ
れらの基を常法に基づいて、通常用いられる保護基によ
り保護することも出来る。また、反応後、公知の常法に
基づいて、これらの保護基を脱保護することが出来る。
例えば、式（3）（Ａ１及びＡ３が−Ｏ−で、Ａ２が＝
ＣＲ３Ｒ４であり、nが0である場合）、即ち、化合物
（A）の場合については、アルドリッチ社より市販され
ているものを反応に用いた。
【００２４】
【化１０】
【００２５】また、例えば、式（3）（Ａ１が＝ＮＲ３
であり、Ａ２及びＡ３が＝ＣＲ３Ｒ ４であり、ｎがＯで
ある場合）又は、式（3）（Ａ１及びＡ２が＝ＣＲ３Ｒ
４であり、Ａ３が＝ＮＲ３であり、ｎがＯである場合）
の場合については、反応図式（3）に表される方法によ
って合成することが出来る。
であり、Ａ２及びＡ３が＝ＣＲ３Ｒ ４であり、ｎがＯで
ある場合）又は、式（3）（Ａ１及びＡ２が＝ＣＲ３Ｒ
４であり、Ａ３が＝ＮＲ３であり、ｎがＯである場合）
の場合については、反応図式（3）に表される方法によ
って合成することが出来る。
【００２６】
【化１１】
【００２７】反応図式（３）において、Ｔｓは、トシル
基又はｐ−トルエンスルホニル基であり、Ｔｒｔは、ト
リチル基を意味する。即ち、化合物（3−1）のNH基を、
例えば、ｐ-トルエンスルホニルクロリドなどの、通常
用いられる保護基で常法により保護し、次いで、水素雰
囲気下、例えば、パラジウム炭素を用いて、ニトロ基を
アミノ基へ還元し、化合物（3−3）とした。この反応で
用いられる触媒としては、例えば、パラジウム炭素やパ
ラジウム錯体又はラネーニッケル等が挙げられる。水素
圧は常圧でも良いが、加圧しても良い。反応温度は、例
えば、-5〜70℃で、反応時間は、例えば、1〜50時間行
えばよく、また、この反応で使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパ
ノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン及びキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸及びプロピオン酸
などの有機酸類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種又は二種類以上混合して使用してもよい。
基又はｐ−トルエンスルホニル基であり、Ｔｒｔは、ト
リチル基を意味する。即ち、化合物（3−1）のNH基を、
例えば、ｐ-トルエンスルホニルクロリドなどの、通常
用いられる保護基で常法により保護し、次いで、水素雰
囲気下、例えば、パラジウム炭素を用いて、ニトロ基を
アミノ基へ還元し、化合物（3−3）とした。この反応で
用いられる触媒としては、例えば、パラジウム炭素やパ
ラジウム錯体又はラネーニッケル等が挙げられる。水素
圧は常圧でも良いが、加圧しても良い。反応温度は、例
えば、-5〜70℃で、反応時間は、例えば、1〜50時間行
えばよく、また、この反応で使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパ
ノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエン及びキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸及びプロピオン酸
などの有機酸類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種又は二種類以上混合して使用してもよい。
【００２８】化合物（3−3）は、ハロゲン化の方法とし
て、例えば、対応するジアゾニウム塩を臭化銅で臭素化
する、いわゆる、Sandmeyer反応などの方法により、ア
ミノ基を臭素に変換して、化合物（3−4）とすることが
できる。次いで、常法に基づき、例えば、ｐ-トルエン
スルホニル基を脱保護、更に、例えば、トリチルクロリ
ドなどの通常用いられる保護基によりアミノ基を再び保
護して、化合物（3−6）とした。
て、例えば、対応するジアゾニウム塩を臭化銅で臭素化
する、いわゆる、Sandmeyer反応などの方法により、ア
ミノ基を臭素に変換して、化合物（3−4）とすることが
できる。次いで、常法に基づき、例えば、ｐ-トルエン
スルホニル基を脱保護、更に、例えば、トリチルクロリ
ドなどの通常用いられる保護基によりアミノ基を再び保
護して、化合物（3−6）とした。
【００２９】また、化合物（3−5）からは、例えば、Te
trahedron Lett., 2535(1984)記載の方法に準じて、NH
基をメチル化し、化合物（3−7）とすることも出来る。
化合物（3−6）及び（3−7）から、例えば、Chem. Re
v., 2457-2483,98(1995)記載の方法に準じて、化合物
（3−8）及び（3−9）を合成することができる。また、
例えば、式（3）（Ａ１、Ａ２及びＡ３が＝ＣＲ３Ｒ４
であり、ｎがＯである場合）又は、式（3）（Ａ１が、
＝ＣＨＯＨであり、Ａ２及びＡ３が＝ＣＲ３Ｒ４であ
り、かつｎがＯである場合）の場合については、反応図
式（4）に表される方法によって合成することが出来
る。
trahedron Lett., 2535(1984)記載の方法に準じて、NH
基をメチル化し、化合物（3−7）とすることも出来る。
化合物（3−6）及び（3−7）から、例えば、Chem. Re
v., 2457-2483,98(1995)記載の方法に準じて、化合物
（3−8）及び（3−9）を合成することができる。また、
例えば、式（3）（Ａ１、Ａ２及びＡ３が＝ＣＲ３Ｒ４
であり、ｎがＯである場合）又は、式（3）（Ａ１が、
＝ＣＨＯＨであり、Ａ２及びＡ３が＝ＣＲ３Ｒ４であ
り、かつｎがＯである場合）の場合については、反応図
式（4）に表される方法によって合成することが出来
る。
【００３０】
【化１２】
【００３１】上記反応図式（４）において、ＴＨＰ基
は、テトラヒドロピラニル基を意味する。化合物（4−
1）は、例えば、J. Amer. Chem. Soc. 6188-6195,10
0(1978)記載の方法に準じて、化合物（4−2）とするこ
とが出来る。次いで、先に示した合成方法に準じて、化
合物（4−3）を合成することが出来る。また、化合物
（4−1）は、例えば、テトラヒドロホウ酸ナトリウムな
どにより還元して、化合物（4−4）とすることができ
る。ここで用いられる還元剤としては、例えば、テトラ
ヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール
及びプロパノールなどのアルコール類；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジエチルエーテル及びジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種又は二
種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、例え
ば、-50〜70℃で、反応時間は、例えば、1〜60時間行え
ばよい。化合物（4−4）は、例えば、ジヒドロピランな
どの通常用いられる保護基を用いて、常法により保護し
た後、先に示した合成方法に準じて、化合物（4−6）と
することが出来る。
は、テトラヒドロピラニル基を意味する。化合物（4−
1）は、例えば、J. Amer. Chem. Soc. 6188-6195,10
0(1978)記載の方法に準じて、化合物（4−2）とするこ
とが出来る。次いで、先に示した合成方法に準じて、化
合物（4−3）を合成することが出来る。また、化合物
（4−1）は、例えば、テトラヒドロホウ酸ナトリウムな
どにより還元して、化合物（4−4）とすることができ
る。ここで用いられる還元剤としては、例えば、テトラ
ヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限
定されないが、たとえば、水；メタノール、エタノール
及びプロパノールなどのアルコール類；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジエチルエーテル及びジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種又は二
種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、例え
ば、-50〜70℃で、反応時間は、例えば、1〜60時間行え
ばよい。化合物（4−4）は、例えば、ジヒドロピランな
どの通常用いられる保護基を用いて、常法により保護し
た後、先に示した合成方法に準じて、化合物（4−6）と
することが出来る。
【００３２】本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム
陰性菌、嫌気性菌等によってひきおこされる人間や動物
の局所性感染症、又は全身性感染症を治療するのに有用
な抗菌剤である。グラム陽性菌としては、例えば、スタ
フィロコッカス属や、ミクロコッカス属、ストレプトコ
ッカス属、エンテロコッカス属、パシラス属等に適用す
ることができる。グラム陰性菌としては、例えば、エシ
ェリキア属や、クレプシエラ属、シュードモナス属、ブ
ランハメラ属、ヘモフィリス類等に適用することができ
る。嫌気性菌としては、例えば、バクテロイデス属や、
プロピオニバクテリウム属等に適用することができる。
陰性菌、嫌気性菌等によってひきおこされる人間や動物
の局所性感染症、又は全身性感染症を治療するのに有用
な抗菌剤である。グラム陽性菌としては、例えば、スタ
フィロコッカス属や、ミクロコッカス属、ストレプトコ
ッカス属、エンテロコッカス属、パシラス属等に適用す
ることができる。グラム陰性菌としては、例えば、エシ
ェリキア属や、クレプシエラ属、シュードモナス属、ブ
ランハメラ属、ヘモフィリス類等に適用することができ
る。嫌気性菌としては、例えば、バクテロイデス属や、
プロピオニバクテリウム属等に適用することができる。
【００３３】本発明の化合物は、単独で、もしくは医薬
上許容される補助剤、希釈剤、結合剤等とともに、例え
ば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、
軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成
物の形で使用することができる。このような各種の医薬
組成物の形態を調製するのに有用な添加物としては、以
下のものが好適に挙げられる。経口剤及び坐剤にあって
は、賦形剤（例えば、乳糖、D-マンニトール、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤
（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白
糖、酸化チタン等）、可塑剤（例えば、ポリエチレング
リコール等）、基剤（例えば、ポリエチレングリコー
ル、ハードファット等）等の製剤用成分が、注射剤ある
いは点眼、点耳剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤
型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射
用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、pH
調節剤（例えば、無機又は有機の酸あるいは塩基）、等
張化剤（例えば、食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安
定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあっ
ては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成
分（例えば、白色ワセリン、マクロゴール、グリセリ
ン、流動パラフィン、綿布等）が使用される。
上許容される補助剤、希釈剤、結合剤等とともに、例え
ば、錠剤や、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、
軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成
物の形で使用することができる。このような各種の医薬
組成物の形態を調製するのに有用な添加物としては、以
下のものが好適に挙げられる。経口剤及び坐剤にあって
は、賦形剤（例えば、乳糖、D-マンニトール、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（例えば、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、コーティング剤
（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白
糖、酸化チタン等）、可塑剤（例えば、ポリエチレング
リコール等）、基剤（例えば、ポリエチレングリコー
ル、ハードファット等）等の製剤用成分が、注射剤ある
いは点眼、点耳剤にあっては水性あるいは用時溶解型剤
型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（例えば、注射
用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等）、pH
調節剤（例えば、無機又は有機の酸あるいは塩基）、等
張化剤（例えば、食塩、ブドウ糖、グリセリン等）、安
定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤、外皮用剤にあっ
ては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成
分（例えば、白色ワセリン、マクロゴール、グリセリ
ン、流動パラフィン、綿布等）が使用される。
【００３４】本発明の化合物は、医薬組成物中に、例え
ば、0.1〜99.5質量％、好ましくは、0.5〜95質量％の量
で使用されるのが適当である。局所的治療における有効
成分の濃度は、例えば、0.01〜5％、好ましくは、0.1〜
3％が適当である。本発明の化合物は、単独で、あるい
は２以上の異なった化合物の混合物としても使用可能で
あり、投与量は、症状や、年齢、体重等によって異なる
が、全身的投与の場合には通常成人１日当たり体重１kg
につき、0.05〜100mg、好ましくは、0.1〜50mgを投与す
ることができ、
ば、0.1〜99.5質量％、好ましくは、0.5〜95質量％の量
で使用されるのが適当である。局所的治療における有効
成分の濃度は、例えば、0.01〜5％、好ましくは、0.1〜
3％が適当である。本発明の化合物は、単独で、あるい
は２以上の異なった化合物の混合物としても使用可能で
あり、投与量は、症状や、年齢、体重等によって異なる
が、全身的投与の場合には通常成人１日当たり体重１kg
につき、0.05〜100mg、好ましくは、0.1〜50mgを投与す
ることができ、
【００３５】次に本発明を実施例及び参考例により説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。参考例1 2,3-ジメチルピリジン（化合物(II)）71.79gを酢酸240m
lに溶解し、30%過酸化水素水40mlを加え95℃で3時間加
熱した。更に30%過酸化水素水18mlを加え95℃で13時間
加熱後、水700mlを加え炭酸ナトリウムで中和後、クロ
ロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
ジイソプロピルエーテルから再結晶を行ない2,3-ジメチ
ルピリジンN-オキサイド(化合物(III))71.34gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.35(3H, s), 2.51(3H, s), 6.95
-7.10(2H, m), 8.10-8.17(1H, m)
するが、本発明はこれに限定されるものではない。参考例1 2,3-ジメチルピリジン（化合物(II)）71.79gを酢酸240m
lに溶解し、30%過酸化水素水40mlを加え95℃で3時間加
熱した。更に30%過酸化水素水18mlを加え95℃で13時間
加熱後、水700mlを加え炭酸ナトリウムで中和後、クロ
ロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
ジイソプロピルエーテルから再結晶を行ない2,3-ジメチ
ルピリジンN-オキサイド(化合物(III))71.34gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.35(3H, s), 2.51(3H, s), 6.95
-7.10(2H, m), 8.10-8.17(1H, m)
【００３６】参考例2 2,3-ジメチルピリジンN-オキサイド(化合物(III))4.40
gを濃硫酸9mlに溶解し、濃硫酸13 mlと65%硝酸15mlの混
液を加え95℃で11時間加熱した。反応液を氷水中に注ぎ
8N水酸化ナトリウムで中和後、クロロホルムで抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝20：1）で精製して、2,3-ジメチルピリジン-4-ニト
ロ N-オキサイド(化合物(IV))3.71gを得た。
gを濃硫酸9mlに溶解し、濃硫酸13 mlと65%硝酸15mlの混
液を加え95℃で11時間加熱した。反応液を氷水中に注ぎ
8N水酸化ナトリウムで中和後、クロロホルムで抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝20：1）で精製して、2,3-ジメチルピリジン-4-ニト
ロ N-オキサイド(化合物(IV))3.71gを得た。
【００３７】1H-NMR(CDCl3) δ：2.57(3H, s), 2.59(3
H, s), 7.72(1H, d, J=7.1Hz), 8.21(1H, d, J=7.1Hz)参考例3 2,3-ジメチルピリジン-4-ニトロ N-オキサイド(化合物
(IV))5.19gを濃塩酸50mlに溶解し、封管中、 160℃で9
時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝20：1 ）で精製して、4-クロロ-2,3
-ジメチルピリジン N-オキサイド(化合物(VI))4.40gを
得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.40(3H, s), 2.57(3H, s), 7.14(1
H, d, J=6.8Hz), 8.09(1H, d, J=6.8Hz) EI-MS m/z：157(M+)
H, s), 7.72(1H, d, J=7.1Hz), 8.21(1H, d, J=7.1Hz)参考例3 2,3-ジメチルピリジン-4-ニトロ N-オキサイド(化合物
(IV))5.19gを濃塩酸50mlに溶解し、封管中、 160℃で9
時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝20：1 ）で精製して、4-クロロ-2,3
-ジメチルピリジン N-オキサイド(化合物(VI))4.40gを
得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.40(3H, s), 2.57(3H, s), 7.14(1
H, d, J=6.8Hz), 8.09(1H, d, J=6.8Hz) EI-MS m/z：157(M+)
【００３８】参考例4 4-クロロ-2,3-ジメチルピリジン N-オキサイド(化合物
(VI))5.63gに無水酢酸50mlを加え、110℃で1時間加熱し
た。溶媒を減圧下留去後、水を加えエーテルで抽出し
た。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を90%エタ
ノールに溶解し、水酸化ナトリウム2.10gを加え80℃で3
時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、水を加えクロロホ
ルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム）で精製して、4-クロロ-2-
ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン (化合物(VII))1.6
9gを得た。 1H-NMR(DMSO-d6) δ：2.36(3H, s), 4.62(2H, d, J=5.6
Hz), 5.20(1H, t, J=5.6Hz), 7.44(1H, d, J=5.1Hz),
8.30(1H, d, J=5.1Hz) EI-MS m/z：157(M+)
(VI))5.63gに無水酢酸50mlを加え、110℃で1時間加熱し
た。溶媒を減圧下留去後、水を加えエーテルで抽出し
た。得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を90%エタ
ノールに溶解し、水酸化ナトリウム2.10gを加え80℃で3
時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、水を加えクロロホ
ルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム）で精製して、4-クロロ-2-
ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン (化合物(VII))1.6
9gを得た。 1H-NMR(DMSO-d6) δ：2.36(3H, s), 4.62(2H, d, J=5.6
Hz), 5.20(1H, t, J=5.6Hz), 7.44(1H, d, J=5.1Hz),
8.30(1H, d, J=5.1Hz) EI-MS m/z：157(M+)
【００３９】参考例5 オキサリルクロリド17.2mlを無水ジクロロメタン350ml
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド15.1mlの
無水ジクロロメタン溶液150mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジ
ン(化合物(VII))23.92gの無水ジクロロメタン溶液300ml
を滴下した。-78℃で30分撹拌後、反応温度を-45℃まで
昇温させ、同温度で1時間撹拌後、トリエチルアミン10
5.8mlを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロ
ホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（4-クロロ
-3-メチルピリジン）-2-カルバルデヒド (化合物(VII
I))19.31gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.73(3H, s), 7.50(1H, d, J=5.1H
z), 8.55(1H, d, J=5.1Hz), 10.17(1H, s)
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド15.1mlの
無水ジクロロメタン溶液150mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジ
ン(化合物(VII))23.92gの無水ジクロロメタン溶液300ml
を滴下した。-78℃で30分撹拌後、反応温度を-45℃まで
昇温させ、同温度で1時間撹拌後、トリエチルアミン10
5.8mlを滴下し、室温まで昇温させた。水を加えクロロ
ホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（4-クロロ
-3-メチルピリジン）-2-カルバルデヒド (化合物(VII
I))19.31gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.73(3H, s), 7.50(1H, d, J=5.1H
z), 8.55(1H, d, J=5.1Hz), 10.17(1H, s)
【００４０】参考例6 臭化シクロプロピル14.9mlとマグネシウム4.53gから調
製した臭化シクロプロピルマグネシウムのTHF溶液180ml
に（4-クロロ-3-メチルピリジン）-2-カルバルデヒド
(化合物(VIII))19.30gのTHF溶液150mlを滴下した。室温
で12時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、
クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精
製して、（4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル）シクロプロ
ピルメタン-1-オール (化合物(IX))8gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.30-0.61(4H, m), 1.10-1.20(1H,
m), 2.40(3H, s), 4.50(1H, d, J=7.8Hz), 4.78-4.80
(1H, m), 7.25(1H, d, J=5.4Hz), 8.27(1H, d, J=5.4H
z)
製した臭化シクロプロピルマグネシウムのTHF溶液180ml
に（4-クロロ-3-メチルピリジン）-2-カルバルデヒド
(化合物(VIII))19.30gのTHF溶液150mlを滴下した。室温
で12時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、
クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精
製して、（4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル）シクロプロ
ピルメタン-1-オール (化合物(IX))8gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.30-0.61(4H, m), 1.10-1.20(1H,
m), 2.40(3H, s), 4.50(1H, d, J=7.8Hz), 4.78-4.80
(1H, m), 7.25(1H, d, J=5.4Hz), 8.27(1H, d, J=5.4H
z)
【００４１】参考例7 オキサリルクロリド11.22mlを無水ジクロロメタン300ml
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド9.83mlの
無水ジクロロメタン溶液100mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、（4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル）シクロプロ
ピルメタン-1-オール(化合物(IX))19.55gの無水ジクロ
ロメタン溶液200mlを滴下した。-78℃で30分撹拌後、反
応温度を-45℃まで昇温させ、同温度で1時間撹拌後、ト
リエチルアミン68.93mlを滴下し、室温まで昇温させ
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝19：1）で精製して、（4-クロロ-3-メチル-2-ピ
リジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))17.89gを得
た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.10-1.20(2H, m), 1.25-1.30(2H,
m), 2.53(3H, s), 2.95-3.10(1H, m), 7.43(1H, d,
J=5.1Hz), 8.41(1H, d, J=5.1Hz)
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド9.83mlの
無水ジクロロメタン溶液100mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、（4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル）シクロプロ
ピルメタン-1-オール(化合物(IX))19.55gの無水ジクロ
ロメタン溶液200mlを滴下した。-78℃で30分撹拌後、反
応温度を-45℃まで昇温させ、同温度で1時間撹拌後、ト
リエチルアミン68.93mlを滴下し、室温まで昇温させ
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝19：1）で精製して、（4-クロロ-3-メチル-2-ピ
リジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))17.89gを得
た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.10-1.20(2H, m), 1.25-1.30(2H,
m), 2.53(3H, s), 2.95-3.10(1H, m), 7.43(1H, d,
J=5.1Hz), 8.41(1H, d, J=5.1Hz)
【００４２】参考例8 塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム5.54g
を無水エーテル53mlに懸濁し、フェニルリチウム(シク
ロヘキサン−エーテル溶液；0.88mol/l)18.4mlを滴下
し、室温で15分撹拌した。次いで、（4-クロロ-3-メチ
ル-2-ピリジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))3.01
gのエーテル溶液35mlを滴下し、室温で2時間撹拌した。
沈殿を濾別して、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝4：1）で精製して、2-(4-クロロ-3-メチル-2
-ピリジル)-2-シクロプロピル-1-メトキシエテン(化合
物(XI))1.66gを得た。
を無水エーテル53mlに懸濁し、フェニルリチウム(シク
ロヘキサン−エーテル溶液；0.88mol/l)18.4mlを滴下
し、室温で15分撹拌した。次いで、（4-クロロ-3-メチ
ル-2-ピリジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))3.01
gのエーテル溶液35mlを滴下し、室温で2時間撹拌した。
沈殿を濾別して、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝4：1）で精製して、2-(4-クロロ-3-メチル-2
-ピリジル)-2-シクロプロピル-1-メトキシエテン(化合
物(XI))1.66gを得た。
【００４３】1H-NMR(CDCl3) δ1：0.25-0.30(2H, m), 0.70-0.74(2H, m), 1.90-2.00
(1H, m), 2.39(3H, s), 3.71(3H, s), 6.15(1H, d, J=
1.0Hz), 7.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.24(1H, d, J=5.6Hz) δ2：0.30-0.40(2H, m), 0.60-0.65(2H, m), 1.60-1.70
(1H, m) , 2.29(3H, s), 3.56(3H, s), 6.11(1H, d, J=
1.2Hz), 7.16(1H, d, J=5.6Hz) , 8.33(1H, d,J=5.6Hz)
(1H, m), 2.39(3H, s), 3.71(3H, s), 6.15(1H, d, J=
1.0Hz), 7.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.24(1H, d, J=5.6Hz) δ2：0.30-0.40(2H, m), 0.60-0.65(2H, m), 1.60-1.70
(1H, m) , 2.29(3H, s), 3.56(3H, s), 6.11(1H, d, J=
1.2Hz), 7.16(1H, d, J=5.6Hz) , 8.33(1H, d,J=5.6Hz)
【００４４】参考例9 2-(4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル)-2-シクロプロピル-
1-メトキシエテン(化合物(XI))1.66gをTHF16mlに溶解
し、希硫酸16mlを加え、50℃で減圧濃縮した後、水に注
ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し
て、2-(4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル)-2-シクロプロ
ピルエタナール(化合物(XII))1.31gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.23-0.78(4H, m), 1.50-1.60(1H,
m), 2.36(3H, s), 3.20-3.30(1H, m), 7.24(1H, d, J=
5.1Hz), 8.35(1H, d, J=5.1Hz), 9.87(1H, d, J=2.7Hz)
1-メトキシエテン(化合物(XI))1.66gをTHF16mlに溶解
し、希硫酸16mlを加え、50℃で減圧濃縮した後、水に注
ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し
て、2-(4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル)-2-シクロプロ
ピルエタナール(化合物(XII))1.31gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.23-0.78(4H, m), 1.50-1.60(1H,
m), 2.36(3H, s), 3.20-3.30(1H, m), 7.24(1H, d, J=
5.1Hz), 8.35(1H, d, J=5.1Hz), 9.87(1H, d, J=2.7Hz)
【００４５】参考例10 2-(4-クロロ-3-メチル-2-ピリジル)-2-シクロプロピル
エタナール(化合物(XII))1.31gを無水エタノール45mlに
溶解し、ピペリジン1.48ml、酢酸1.48ml、マロン酸ジエ
チル4.75mlを加え、100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧
下留去後、エーテルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣にDowtherm A 30mlを加え、240
℃で30分加熱した。反応液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル
＝1：1）で精製して、8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メ
チル-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル(化
合物(XIII))1.45gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.70-0.75(2H, m), 1.00-1.10(2H,
m), 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 3.00
(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=7.8H
z), 8.39(1H, s), 9.31(1H, d, J=7.8Hz)
エタナール(化合物(XII))1.31gを無水エタノール45mlに
溶解し、ピペリジン1.48ml、酢酸1.48ml、マロン酸ジエ
チル4.75mlを加え、100℃で5時間加熱した。溶媒を減圧
下留去後、エーテルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣にDowtherm A 30mlを加え、240
℃で30分加熱した。反応液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル
＝1：1）で精製して、8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メ
チル-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル(化
合物(XIII))1.45gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.70-0.75(2H, m), 1.00-1.10(2H,
m), 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.25-2.30 (1H, m), 3.00
(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=7.8H
z), 8.39(1H, s), 9.31(1H, d, J=7.8Hz)
【００４６】参考例11 4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルピリジン(化合物(V))36.
98gを酢酸685mlに溶解し、30%過酸化水素水92mlを加
え、90℃で24時間加熱後、反応液を減圧下留去した。残
渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去して、4-クロロ-3-メトキ
シ-2-メチルピリジンN-オキサイド(化合物(VI))37.64g
を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.52(3H, s), 3.88(3H, s), 7.13(1
H, d, J=7.1Hz), 8.05(1H, d, J=7.1Hz)
98gを酢酸685mlに溶解し、30%過酸化水素水92mlを加
え、90℃で24時間加熱後、反応液を減圧下留去した。残
渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去して、4-クロロ-3-メトキ
シ-2-メチルピリジンN-オキサイド(化合物(VI))37.64g
を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.52(3H, s), 3.88(3H, s), 7.13(1
H, d, J=7.1Hz), 8.05(1H, d, J=7.1Hz)
【００４７】参考例12 4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルピリジンN-オキサイド
(化合物(VI))37.64gに無水酢酸175mlを加え、110℃で1
時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、3N水酸化ナトリウ
ムを加え、pHを11とし、80℃で4時間加熱した。クロロ
ホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝5：1）で精製
して、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-メトキシピリジ
ン(化合物(VII))24.10gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：3.91(3H, s), 4.18(1H, brs), 4.81
(2H, s), 7.28(1H, d, J=5.1Hz), 8.22(1H, d, J=5.1H
z)
(化合物(VI))37.64gに無水酢酸175mlを加え、110℃で1
時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、3N水酸化ナトリウ
ムを加え、pHを11とし、80℃で4時間加熱した。クロロ
ホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝5：1）で精製
して、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-メトキシピリジ
ン(化合物(VII))24.10gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：3.91(3H, s), 4.18(1H, brs), 4.81
(2H, s), 7.28(1H, d, J=5.1Hz), 8.22(1H, d, J=5.1H
z)
【００４８】参考例13 オキサリルクロリド15.5mlを無水ジクロロメタン300ml
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド13.5mlの
無水ジクロロメタン溶液150mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-メトキシピリ
ジン(化合物(VII))23.66gの無水ジクロロメタン溶液300
mlを滴下した。-78℃で30分撹拌後、反応温度を-45℃ま
で昇温させ、同温度で1時間撹拌後、トリエチルアミン9
5.0mlを滴下し、室温まで昇温させた。水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水の
順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝5：
1）で精製して、（4-クロロ-3-メトキシピリジン）-2-
カルバルデヒド(化合物(VIII))20.60gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：4.03(3H, s), 7.57(1H, d, J=4.9H
z), 8.47(1H, d, J=4.9Hz), 10.24(1H, s)
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド13.5mlの
無水ジクロロメタン溶液150mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-3-メトキシピリ
ジン(化合物(VII))23.66gの無水ジクロロメタン溶液300
mlを滴下した。-78℃で30分撹拌後、反応温度を-45℃ま
で昇温させ、同温度で1時間撹拌後、トリエチルアミン9
5.0mlを滴下し、室温まで昇温させた。水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水の
順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝5：
1）で精製して、（4-クロロ-3-メトキシピリジン）-2-
カルバルデヒド(化合物(VIII))20.60gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：4.03(3H, s), 7.57(1H, d, J=4.9H
z), 8.47(1H, d, J=4.9Hz), 10.24(1H, s)
【００４９】参考例14 臭化シクロプロピル2.42mlとマグネシウム0.73gから調
製した臭化シクロプロピルマグネシウムのTHF溶液35ml
に（4-クロロ-3-メトキシピリジン）-2-カルバルデヒド
(化合物(VIII))3.45gのTHF溶液25mlを滴下した。室温で
12時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（4-クロ
ロ-3-メトキシ-2-ピリジル）シクロプロピルメタン-1-
オール(化合物(IX)) 3.26gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.40-0.61(4H, m), 1.10-1.27(1H,
m), 3.93(3H, s), 4.20(1H, brs), 4.62 (1H, brs),
7.28(1H, d, J=5.1Hz), 8.23(1H, d, J=5.1Hz)
製した臭化シクロプロピルマグネシウムのTHF溶液35ml
に（4-クロロ-3-メトキシピリジン）-2-カルバルデヒド
(化合物(VIII))3.45gのTHF溶液25mlを滴下した。室温で
12時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム）で精製して、（4-クロ
ロ-3-メトキシ-2-ピリジル）シクロプロピルメタン-1-
オール(化合物(IX)) 3.26gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.40-0.61(4H, m), 1.10-1.27(1H,
m), 3.93(3H, s), 4.20(1H, brs), 4.62 (1H, brs),
7.28(1H, d, J=5.1Hz), 8.23(1H, d, J=5.1Hz)
【００５０】参考例15 オキサリルクロリド10.22mlを無水ジクロロメタン300ml
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド8.95mlの
無水ジクロロメタン溶液100mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、（4-クロロ-3-メトキシ-2-ピリジル）シクロプ
ロピルメタン-1-オール(化合物(IX))19.25gの無水ジク
ロロメタン溶液200mlを滴下した。-78℃で30分撹拌後、
反応温度を-45℃まで昇温させ、同温度で1時間撹拌後、
トリエチルアミン62.79mlを滴下し、室温まで昇温させ
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層
を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：酢酸エチル＝20：1）で精製して、（4-クロロ-3-メ
トキシ-2-ピリジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))
17.27gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.09-1.30(4H,m), 2.90-2.97(1H,
m), 3.95(3H, s), 7.48(1H, d, J=5.1Hz), 8.33(1H, d,
J=5.1Hz)
に溶解し、-78℃で無水ジメチルスルホキシド8.95mlの
無水ジクロロメタン溶液100mlを滴下した。-78℃で40分
撹拌後、（4-クロロ-3-メトキシ-2-ピリジル）シクロプ
ロピルメタン-1-オール(化合物(IX))19.25gの無水ジク
ロロメタン溶液200mlを滴下した。-78℃で30分撹拌後、
反応温度を-45℃まで昇温させ、同温度で1時間撹拌後、
トリエチルアミン62.79mlを滴下し、室温まで昇温させ
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた有機層
を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：酢酸エチル＝20：1）で精製して、（4-クロロ-3-メ
トキシ-2-ピリジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))
17.27gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.09-1.30(4H,m), 2.90-2.97(1H,
m), 3.95(3H, s), 7.48(1H, d, J=5.1Hz), 8.33(1H, d,
J=5.1Hz)
【００５１】参考例16 塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム30.78g
を無水エーテル300mlに懸濁し、フェニルリチウム(シク
ロヘキサン−エーテル溶液；0.88mol/l)102mlを滴下
し、室温で15分撹拌した。次いで、（4-クロロ-3-メト
キシ-2-ピリジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))1
8.10gのエーテル溶液210mlを滴下し、室温で12時間撹拌
した。沈殿を濾別し、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4：1）で精製して、2-(4-クロロ-3-メ
トキシ-2-ピリジル)-2-シクロプロピル-1-メトキシエテ
ン(化合物(XI))8.94gを得た。
を無水エーテル300mlに懸濁し、フェニルリチウム(シク
ロヘキサン−エーテル溶液；0.88mol/l)102mlを滴下
し、室温で15分撹拌した。次いで、（4-クロロ-3-メト
キシ-2-ピリジル）シクロプロピルケトン(化合物(X))1
8.10gのエーテル溶液210mlを滴下し、室温で12時間撹拌
した。沈殿を濾別し、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4：1）で精製して、2-(4-クロロ-3-メ
トキシ-2-ピリジル)-2-シクロプロピル-1-メトキシエテ
ン(化合物(XI))8.94gを得た。
【００５２】1H-NMR(CDCl3) δ1：0.47-0.51(2H, m), 0.71-0.75(2H, m), 1.83-1.91
(1H, m), 3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 6.57(1H, d, J=
1.2Hz)，7.16(1H, d, J=5.1Hz), 8.15(1H, d, J=5.1Hz) δ2：0.41-0.45(2H, m), 0.57-0.62(2H, m), 1.63-1.70
(1H, m) , 3.58(3H, s), 3.85(3H, s), 6.20(1H, d, J=
1.2Hz), 7.22(1H, d, J=5.1Hz) , 8.26(1H, d,J=5.1Hz)
(1H, m), 3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 6.57(1H, d, J=
1.2Hz)，7.16(1H, d, J=5.1Hz), 8.15(1H, d, J=5.1Hz) δ2：0.41-0.45(2H, m), 0.57-0.62(2H, m), 1.63-1.70
(1H, m) , 3.58(3H, s), 3.85(3H, s), 6.20(1H, d, J=
1.2Hz), 7.22(1H, d, J=5.1Hz) , 8.26(1H, d,J=5.1Hz)
【００５３】参考例17 2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-ピリジル)-2-シクロプロピ
ル-1-メトキシエテン(化合物(XI))1.02gをTHF10mlに溶
解し、希硫酸10mlを加え、50℃で減圧濃縮した後、水に
注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロ
ホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し
て、2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-ピリジル)-2-シクロプ
ロピルエタナール(化合物(XII))0.81gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.23-0.82(4H, m), 1.50-1.59(1H,
m), 3.23-3.26(1H, m),3.86(3H, s), 7.27(1H, d, J=5.
1Hz), 8.27(1H, d, J=5.1Hz), 9.92(1H, d, J=2.7Hz)
ル-1-メトキシエテン(化合物(XI))1.02gをTHF10mlに溶
解し、希硫酸10mlを加え、50℃で減圧濃縮した後、水に
注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロ
ホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し
て、2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-ピリジル)-2-シクロプ
ロピルエタナール(化合物(XII))0.81gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.23-0.82(4H, m), 1.50-1.59(1H,
m), 3.23-3.26(1H, m),3.86(3H, s), 7.27(1H, d, J=5.
1Hz), 8.27(1H, d, J=5.1Hz), 9.92(1H, d, J=2.7Hz)
【００５４】参考例18 2-(4-クロロ-3-メトキシ-2-ピリジル)-2-シクロプロピ
ルエタナール(化合物(XII))0.85gを無水エタノール27ml
に溶解し、ピペリジン0.89ml、酢酸0.89ml、マロン酸ジ
エチル2.85mlを加え、100℃で5.5時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去後、エーテルで希釈し、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。得られた残渣にDowtherm A 20mlを
加え、240℃で30分加熱した。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：
酢酸エチル＝1：1）で精製して、8-クロロ-1-シクロプ
ロピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボ
ン酸エチル(化合物(1))0.67gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.74-0.75(2H, m), 0.95-1.02(2H,
m), 1.42(3H, t, J=7.3Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 3.97
(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.3Hz), 7.10(1H, d, J=7.8H
z), 8.26(1H, s), 9.26(1H, d, J=7.8Hz)
ルエタナール(化合物(XII))0.85gを無水エタノール27ml
に溶解し、ピペリジン0.89ml、酢酸0.89ml、マロン酸ジ
エチル2.85mlを加え、100℃で5.5時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去後、エーテルで希釈し、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。得られた残渣にDowtherm A 20mlを
加え、240℃で30分加熱した。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン→ヘキサン：
酢酸エチル＝1：1）で精製して、8-クロロ-1-シクロプ
ロピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボ
ン酸エチル(化合物(1))0.67gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.74-0.75(2H, m), 0.95-1.02(2H,
m), 1.42(3H, t, J=7.3Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 3.97
(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.3Hz), 7.10(1H, d, J=7.8H
z), 8.26(1H, s), 9.26(1H, d, J=7.8Hz)
【００５５】実施例1 8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-
キノリジン-3-カルボン酸エチル(化合物（1）)200mgを
トルエン2.60mlに懸濁し、これにエタノール1.30ml、2
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液0.65ml、3,4-メチレンジオキシ
ベンゼンボロン酸（A）103mg及びビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド22mgを加えた後、
アルゴン雰囲気下で、2時間加熱還流した。反応液にク
ロロホルムを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム：酢酸エチル＝4：1）で精製して、8-（ベ
ンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル）-1-シクロプロピル-9-
メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル
（I）(エステル体)248mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.74-0.78(2H, m), 0.95-1.00(2H,
m), 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 2.53-2.60(1H, m), 3.51(3
H, s), 4.43(2H, q, J=7.1Hz), 6.08(2H, s), 6.96-7.2
8(4H, m), 8.26(1H, s), 9.37(1H, d, J=7.6Hz)
キノリジン-3-カルボン酸エチル(化合物（1）)200mgを
トルエン2.60mlに懸濁し、これにエタノール1.30ml、2
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液0.65ml、3,4-メチレンジオキシ
ベンゼンボロン酸（A）103mg及びビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（II）クロリド22mgを加えた後、
アルゴン雰囲気下で、2時間加熱還流した。反応液にク
ロロホルムを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム：酢酸エチル＝4：1）で精製して、8-（ベ
ンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル）-1-シクロプロピル-9-
メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル
（I）(エステル体)248mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.74-0.78(2H, m), 0.95-1.00(2H,
m), 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 2.53-2.60(1H, m), 3.51(3
H, s), 4.43(2H, q, J=7.1Hz), 6.08(2H, s), 6.96-7.2
8(4H, m), 8.26(1H, s), 9.37(1H, d, J=7.6Hz)
【００５６】実施例2 8-（ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル）-1-シクロプロ
ピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン
酸エチル（I）247mgにTHF５ml、エタノール10ml、1N水
酸化ナトリウム10mlを加え、70℃で1時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮後、水10mlに溶解し、1N塩酸で中和し
た。析出した結晶を濾取して、8-（ベンゾ[1,3]ジオキ
ソール-5-イル）-1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキ
ソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸(化合物(（I）遊離酸)1
67mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.81-0.85(2H, m), 1.02-1.04(2H,
m), 2.62-2.69(1H, m),3.55(3H, s), 6.10(2H, s), 6.9
8-7.36(4H, m), 8.43(1H, s), 9.27(1H, d, J=7.6Hz)
ピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン
酸エチル（I）247mgにTHF５ml、エタノール10ml、1N水
酸化ナトリウム10mlを加え、70℃で1時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮後、水10mlに溶解し、1N塩酸で中和し
た。析出した結晶を濾取して、8-（ベンゾ[1,3]ジオキ
ソール-5-イル）-1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキ
ソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸(化合物(（I）遊離酸)1
67mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.81-0.85(2H, m), 1.02-1.04(2H,
m), 2.62-2.69(1H, m),3.55(3H, s), 6.10(2H, s), 6.9
8-7.36(4H, m), 8.43(1H, s), 9.27(1H, d, J=7.6Hz)
【００５７】参考例19 ５-ニトロインドリン（3−1）5.27ｇをジクロロメタン5
0mlに溶解し、トリエチルアミン9.75ｇ、p-トルエンス
ルホニルクロリド7.34ｇを加え、室温で16時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加
え、析出した結晶を濾取して、5-ニトロ-1−（ｐ−トル
エンスルホニル）インドリン（3-2）8.41gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.40(3H, s), 3.06-3.10(2H, m),
4.02-4.06(2H, m), 7.26-8.14(7H, m)
0mlに溶解し、トリエチルアミン9.75ｇ、p-トルエンス
ルホニルクロリド7.34ｇを加え、室温で16時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルを加
え、析出した結晶を濾取して、5-ニトロ-1−（ｐ−トル
エンスルホニル）インドリン（3-2）8.41gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.40(3H, s), 3.06-3.10(2H, m),
4.02-4.06(2H, m), 7.26-8.14(7H, m)
【００５８】参考例20 5-ニトロ-1−（ｐ−トルエンスルホニル）インドリン
（3-2）8.41gを酢酸100mlに溶解し、5％パラジウム炭素
100mgを加え、水素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。
触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：メタノール=100：1）にて精製して、5-アミ
ノ-1-（ｐ-トルエンスルホニル）インドリン（3−3）5.
07gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.36(3H, s), 2.62-2.66(2H, m),
3.32-3.72(2H, brs), 3.84-3.88(2H, m), 6.41-6.55(2
H, m), 7.18-7.59(5H, m)
（3-2）8.41gを酢酸100mlに溶解し、5％パラジウム炭素
100mgを加え、水素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。
触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：メタノール=100：1）にて精製して、5-アミ
ノ-1-（ｐ-トルエンスルホニル）インドリン（3−3）5.
07gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.36(3H, s), 2.62-2.66(2H, m),
3.32-3.72(2H, brs), 3.84-3.88(2H, m), 6.41-6.55(2
H, m), 7.18-7.59(5H, m)
【００５９】参考例21 5-アミノ-1-（ｐ-トルエンスルホニル）インドリン（3
−3）11.93gをDMF250ml、4.7％臭化水素酸250mlの混合
溶液に溶解し、臭化銅（II）46.85gを加え、氷冷下、亜
硝酸ナトリウム4.85gの水溶液30mlを滴下した。同温度
で1時間撹拌し、更に室温で15時間撹拌した後、反応液
をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブロモ-
1-（ｐ-トルエンスルホニル）インドリン（3−4）6.00g
を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.38(3H, s), 2.85-2.90(2H, m),
3.88-3.93(2H, m), 7.17-7.70(7H, m)
−3）11.93gをDMF250ml、4.7％臭化水素酸250mlの混合
溶液に溶解し、臭化銅（II）46.85gを加え、氷冷下、亜
硝酸ナトリウム4.85gの水溶液30mlを滴下した。同温度
で1時間撹拌し、更に室温で15時間撹拌した後、反応液
をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブロモ-
1-（ｐ-トルエンスルホニル）インドリン（3−4）6.00g
を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.38(3H, s), 2.85-2.90(2H, m),
3.88-3.93(2H, m), 7.17-7.70(7H, m)
【００６０】参考例22 5-ブロモ-1-（ｐ-トルエンスルホニル）インドリン（3
−4）6.00gを47％臭化水素酸50mlに懸濁し、フェノール
4.81g、酢酸15.34gを加え、17時間加熱還流した。反応
終了後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブ
ロモインドリン（3−5）2.10gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.97-3.01(2H, m), 3.50-3.70(3H,
m), 6.43-7.18(3H, m)
−4）6.00gを47％臭化水素酸50mlに懸濁し、フェノール
4.81g、酢酸15.34gを加え、17時間加熱還流した。反応
終了後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブ
ロモインドリン（3−5）2.10gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.97-3.01(2H, m), 3.50-3.70(3H,
m), 6.43-7.18(3H, m)
【００６１】参考例23 5-ブロモインドリン（3−5）0.36gをジクロロメタン10m
lに溶解し、トリエチルアミン0.37gを加え、氷冷下でト
リチルクロリド0.61gのジクロロメタン溶液10mlを滴下
し、同温度で1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、有機層を分取し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル=9：1）にて精製して、5-
ブロモ-1-トリチルインドリン（3−6）を定量的に得
た。 1H-NMR(CDCl3) δ： 2.85-2.89(2H, m), 3.44-3.48(2H,
m), 5.69(1H, d, J=8.6Hz), 6.73-7.45(17H, m)
lに溶解し、トリエチルアミン0.37gを加え、氷冷下でト
リチルクロリド0.61gのジクロロメタン溶液10mlを滴下
し、同温度で1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、有機層を分取し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル=9：1）にて精製して、5-
ブロモ-1-トリチルインドリン（3−6）を定量的に得
た。 1H-NMR(CDCl3) δ： 2.85-2.89(2H, m), 3.44-3.48(2H,
m), 5.69(1H, d, J=8.6Hz), 6.73-7.45(17H, m)
【００６２】参考例24 5-ブロモ-1-トリチルインドリン（3−6）0.86ｇをTHF10
mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチ
ウム（n-ヘキサン溶液；1.50mol/l）1.55mlを滴下し、
同温度で30分間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピ
ル0.49mlを滴下し、更に同温度で2時間撹拌した。反応
液を氷水に注ぎ、塩化アンモニウムで中和した後、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
メタノール=19：1）にて精製して、1-トリチルインドリ
ン-5-ボロン酸（3−8）0.54gを得た。
mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチ
ウム（n-ヘキサン溶液；1.50mol/l）1.55mlを滴下し、
同温度で30分間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピ
ル0.49mlを滴下し、更に同温度で2時間撹拌した。反応
液を氷水に注ぎ、塩化アンモニウムで中和した後、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
メタノール=19：1）にて精製して、1-トリチルインドリ
ン-5-ボロン酸（3−8）0.54gを得た。
【００６３】実施例3 8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-
キノリジン-3-カルボン酸エチル（1）200mgをトルエン
2.60mlに懸濁し、これにエタノール1.30ml、2Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液0.65ml、1-トリチルインドリン-5-ボロ
ン酸（3−8）252mg及びビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド22mgを加えた後、アルゴ
ン雰囲気下で、2時間加熱還流した。反応液にクロロホ
ルムを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：酢酸エチル＝9：1）で精製して、1-シクロプロ
ピル-9-メトキシ-4-オキソ-8-(1-トリチルインドリン-5
-イル) -4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）267mg
を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.70-0.74(2H, m), 0.90-0.95(2H,
m), 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.50-2.54(1H, m), 2.99-
3.03(2H, m), 3.43(3H, s), 3.56-3.60(2H, m), 4.41(2
H, q, J=7.1Hz), 5.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.49(18
H, m), 8.18(1H, s), 9.29(1H, d, J=7.8Hz)
キノリジン-3-カルボン酸エチル（1）200mgをトルエン
2.60mlに懸濁し、これにエタノール1.30ml、2Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液0.65ml、1-トリチルインドリン-5-ボロ
ン酸（3−8）252mg及びビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（II）クロリド22mgを加えた後、アルゴ
ン雰囲気下で、2時間加熱還流した。反応液にクロロホ
ルムを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロ
ホルム：酢酸エチル＝9：1）で精製して、1-シクロプロ
ピル-9-メトキシ-4-オキソ-8-(1-トリチルインドリン-5
-イル) -4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）267mg
を得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.70-0.74(2H, m), 0.90-0.95(2H,
m), 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.50-2.54(1H, m), 2.99-
3.03(2H, m), 3.43(3H, s), 3.56-3.60(2H, m), 4.41(2
H, q, J=7.1Hz), 5.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.49(18
H, m), 8.18(1H, s), 9.29(1H, d, J=7.8Hz)
【００６４】実施例4 1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキソ-8-(1-トリチル
インドリン-5-イル) -4H-キノリジン-3-カルボン酸エチ
ル（I）267mgにエタノール12ml、THF4ml、1N塩酸2mlを
加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減
圧下濃縮した。残渣に水5ml、メタノール5ml、1N水酸化
ナトリウム5mlを加え、室温で14時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、水2mlに溶かし、1N塩酸で中和した。析
出した結晶を濾取して、1-シクロプロピル-8-(インドリ
ン-5-イル) -9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カ
ルボン酸（I）26mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.80-0.84(2H, m), 0.99-1.04(2H,
m), 2.62-2.69(1H, m),3.14-3.18(2H, m), 3.55(3H,
s), 3.69-3.73(2H, m), 6.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.36-
7.55(3H, m), 8.38(1H, s), 9.25(1H, d, J=7.6Hz)
インドリン-5-イル) -4H-キノリジン-3-カルボン酸エチ
ル（I）267mgにエタノール12ml、THF4ml、1N塩酸2mlを
加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、得られた水層を減
圧下濃縮した。残渣に水5ml、メタノール5ml、1N水酸化
ナトリウム5mlを加え、室温で14時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、水2mlに溶かし、1N塩酸で中和した。析
出した結晶を濾取して、1-シクロプロピル-8-(インドリ
ン-5-イル) -9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カ
ルボン酸（I）26mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.80-0.84(2H, m), 0.99-1.04(2H,
m), 2.62-2.69(1H, m),3.14-3.18(2H, m), 3.55(3H,
s), 3.69-3.73(2H, m), 6.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.36-
7.55(3H, m), 8.38(1H, s), 9.25(1H, d, J=7.6Hz)
【００６５】参考例25 5-ブロモインドリン（3−5）0.47gをTHF10mlに溶解し、
2N ホスホン酸水素ナトリウム水溶液10ml、36％ホルマ
リン10mlを加え、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、
クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブロモ-1-メ
チルインドリン（3−7）0.34gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ： 2.72(3H, s), 2.89-2.94(2H, m),
3.28-3.32(2H, m), 6.31-6.37(1H, m), 7.13-7.19(2H,
m)
2N ホスホン酸水素ナトリウム水溶液10ml、36％ホルマ
リン10mlを加え、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、
クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブロモ-1-メ
チルインドリン（3−7）0.34gを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ： 2.72(3H, s), 2.89-2.94(2H, m),
3.28-3.32(2H, m), 6.31-6.37(1H, m), 7.13-7.19(2H,
m)
【００６６】参考例26 5-ブロモ-1-メチルインドリン（3−7）0.34ｇをTHF5ml
に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウ
ム（n-ヘキサン溶液；1.50mol/l）1.28mlを滴下し、同
温度で1時間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル
0.41mlを滴下し、更に同温度で3時間撹拌した。反応液
を氷水に注ぎ、塩化アンモニウムで中和した後、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール=19：1）にて精製して、1-メチルインドリン-5
-ボロン酸（3−9）22mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ： 2.75(3H, s), 2.89-2.96(2H, m),
3.25-3.30(2H, m), 6.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.06-7.16
(2H, m)
に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウ
ム（n-ヘキサン溶液；1.50mol/l）1.28mlを滴下し、同
温度で1時間撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル
0.41mlを滴下し、更に同温度で3時間撹拌した。反応液
を氷水に注ぎ、塩化アンモニウムで中和した後、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール=19：1）にて精製して、1-メチルインドリン-5
-ボロン酸（3−9）22mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ： 2.75(3H, s), 2.89-2.96(2H, m),
3.25-3.30(2H, m), 6.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.06-7.16
(2H, m)
【００６７】実施例5 8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-
キノリジン-3-カルボン酸エチル（1）40mgをトルエン0.
52mlに懸濁し、これにエタノール0.26ml、2Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液0.13ml、1-メチルインドリン-5-ボロン酸
（3−9）22mg及びビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）クロリド4mgを加えた後、アルゴン雰囲気
下で、1時間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加
え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
酢酸エチル＝9：1）で精製して、1-シクロプロピル-9-
メトキシ-8-(1-メチルインドリン-5-イル) -4-オキソ-4
H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）22mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.73-0.78(2H, m), 0.93-0.99(2H,
m), 1.40-1.46(3H, m),2.54-2.61(1H, m), 2.86(3H,
s), 3.04-3.08(2H, m), 3.43-3.51(5H, m), 4.43(2H,
q, J=7.1Hz), 6.53(1H, d, J=8.1Hz), 7.22(1H, d, J=
7.6Hz), 7.50-7.53(2H, m), 8.21(1H, s), 9.35(1H, d,
J=7.6Hz)
キノリジン-3-カルボン酸エチル（1）40mgをトルエン0.
52mlに懸濁し、これにエタノール0.26ml、2Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液0.13ml、1-メチルインドリン-5-ボロン酸
（3−9）22mg及びビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（II）クロリド4mgを加えた後、アルゴン雰囲気
下で、1時間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加
え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
酢酸エチル＝9：1）で精製して、1-シクロプロピル-9-
メトキシ-8-(1-メチルインドリン-5-イル) -4-オキソ-4
H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）22mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.73-0.78(2H, m), 0.93-0.99(2H,
m), 1.40-1.46(3H, m),2.54-2.61(1H, m), 2.86(3H,
s), 3.04-3.08(2H, m), 3.43-3.51(5H, m), 4.43(2H,
q, J=7.1Hz), 6.53(1H, d, J=8.1Hz), 7.22(1H, d, J=
7.6Hz), 7.50-7.53(2H, m), 8.21(1H, s), 9.35(1H, d,
J=7.6Hz)
【００６８】実施例6 １-シクロプロピル-9-メトキシ-8-(1-メチルインドリン
-5-イル) -4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチ
ル（I）22mgにエタノール1ml、1N水酸化ナトリウム1ml
を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、
水2mlに溶かし、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾
取して、1-シクロプロピル-9-メトキシ-8-(1-メチルイ
ンドリン-5-イル) -4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボ
ン酸（I）14mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.80-0.84(2H, m), 1.00-1.06(2H,
m), 2.62-2.69(1H, m),2.88(3H, s), 3.06-3.10(2H,
m), 3.48-3.55(5H, m), 6.54(1H, d, J=8.3Hz), 7.40(1
H, d, J=7.6Hz), 7.52-7.56(2H, m), 8.36(1H, s), 9.2
3(1H, d, J=7.6Hz)
-5-イル) -4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチ
ル（I）22mgにエタノール1ml、1N水酸化ナトリウム1ml
を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、
水2mlに溶かし、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾
取して、1-シクロプロピル-9-メトキシ-8-(1-メチルイ
ンドリン-5-イル) -4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボ
ン酸（I）14mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.80-0.84(2H, m), 1.00-1.06(2H,
m), 2.62-2.69(1H, m),2.88(3H, s), 3.06-3.10(2H,
m), 3.48-3.55(5H, m), 6.54(1H, d, J=8.3Hz), 7.40(1
H, d, J=7.6Hz), 7.52-7.56(2H, m), 8.36(1H, s), 9.2
3(1H, d, J=7.6Hz)
【００６９】実施例7 6-ニトロインドリン（3−1）を出発物質として、同様の
方法により、1-シクロプロピル-8-(インドリン-6-イル)
-9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸
（I）60mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.80-0.84(2H, m), 0.95-1.00(2H,
m), 2.61-2.68(1H, m),3.11-3.16(2H, m), 3.56(3H,
s), 3.63-3.69(2H, m), 6.97-7.03(2H, m), 7.23-7.27
(1H, m), 7.37(1H, d, J=7.4Hz), 8.40(1H, s), 9.26(1
H, d, J=7.4Hz)
方法により、1-シクロプロピル-8-(インドリン-6-イル)
-9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸
（I）60mgを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.80-0.84(2H, m), 0.95-1.00(2H,
m), 2.61-2.68(1H, m),3.11-3.16(2H, m), 3.56(3H,
s), 3.63-3.69(2H, m), 6.97-7.03(2H, m), 7.23-7.27
(1H, m), 7.37(1H, d, J=7.4Hz), 8.40(1H, s), 9.26(1
H, d, J=7.4Hz)
【００７０】参考例27 5-ブロモ-1-インダノン（4−1）1.15ｇをトリフルオロ
酢酸10mlに溶解し、トリエチルシラン3.5mlを加え、70
℃で10時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=9：
1）にて精製して、5-ブロモインダン（4−2）0.85ｇを
得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.03-2.12(2H, m), 2.82-2.91(4H,
m), 7.04-7.35(3H, m)
酢酸10mlに溶解し、トリエチルシラン3.5mlを加え、70
℃で10時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=9：
1）にて精製して、5-ブロモインダン（4−2）0.85ｇを
得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：2.03-2.12(2H, m), 2.82-2.91(4H,
m), 7.04-7.35(3H, m)
【００７１】参考例28 5-ブロモインダン（4−2）0.85ｇをTHF10mlに溶解し、
アルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム（n-ヘキ
サン溶液；1.50mol/l）3.45mlを滴下し、同温度で1時間
撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル1.09mlを滴下
し、更に同温度で2時間撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ、塩化アンモニウムで中和した後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：メタノール=19：1）にて精製して、インダン
-5-ボロン酸（4−3）0.56gを得た
アルゴン雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム（n-ヘキ
サン溶液；1.50mol/l）3.45mlを滴下し、同温度で1時間
撹拌した。これにホウ酸トリイソプロピル1.09mlを滴下
し、更に同温度で2時間撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ、塩化アンモニウムで中和した後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：メタノール=19：1）にて精製して、インダン
-5-ボロン酸（4−3）0.56gを得た
【００７２】実施例8 8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メトキシ-4-オキソ-4H-
キノリジン-3-カルボン酸エチル（１）100mgをトルエン
1.32mlに懸濁し、これにエタノール0.66ml、2Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液0.33ml、インダン-5-ボロン酸（4−3）5
5mg及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド11mgを加えた後、アルゴン雰囲気下で、2時
間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加え、有機層
を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル
＝19：1）で精製して、1-シクロプロピル-8-(インダン-
5-イル) -9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カル
ボン酸エチル（I）を定量的に得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.75-0.79(2H, m), 0.97-0.99(2H,
m), 1.36-1.47(3H, m),2.12-2.19(2H, m), 2.56-2.63(1
H, m), 2.97-3.03(4H, m), 3.49(3H, s), 4.43(2H, q,
J=7.1Hz), 7.20-7.57(4H, m), 8.25(1H, s), 9.38(1H,
d, J=7.6Hz)
キノリジン-3-カルボン酸エチル（１）100mgをトルエン
1.32mlに懸濁し、これにエタノール0.66ml、2Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液0.33ml、インダン-5-ボロン酸（4−3）5
5mg及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド11mgを加えた後、アルゴン雰囲気下で、2時
間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加え、有機層
を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル
＝19：1）で精製して、1-シクロプロピル-8-(インダン-
5-イル) -9-メトキシ-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カル
ボン酸エチル（I）を定量的に得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：0.75-0.79(2H, m), 0.97-0.99(2H,
m), 1.36-1.47(3H, m),2.12-2.19(2H, m), 2.56-2.63(1
H, m), 2.97-3.03(4H, m), 3.49(3H, s), 4.43(2H, q,
J=7.1Hz), 7.20-7.57(4H, m), 8.25(1H, s), 9.38(1H,
d, J=7.6Hz)
【００７３】実施例9 1-シクロプロピル-8-(インダン-5-イル) -9-メトキシ-4
-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）135mg
にエタノール5ml、1N水酸化ナトリウム5mlを加え、50℃
で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水5mlに溶か
し、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、1-シ
クロプロピル-8-(インダン-5-イル) -9-メトキシ-4-オ
キソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸（I）48mgを得た。 1H-NMR(CF3COOD) δ：1.17-1.18(2H, m), 1.48-1.50(2
H, m), 2.37-2.44(2H, m), 3.13-3.27(5H, m), 3.90(3
H, s), 7.67-8.27(4H, m), 8.68(1H, s), 9.48(1H,d, J
=7.3Hz)
-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）135mg
にエタノール5ml、1N水酸化ナトリウム5mlを加え、50℃
で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水5mlに溶か
し、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、1-シ
クロプロピル-8-(インダン-5-イル) -9-メトキシ-4-オ
キソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸（I）48mgを得た。 1H-NMR(CF3COOD) δ：1.17-1.18(2H, m), 1.48-1.50(2
H, m), 2.37-2.44(2H, m), 3.13-3.27(5H, m), 3.90(3
H, s), 7.67-8.27(4H, m), 8.68(1H, s), 9.48(1H,d, J
=7.3Hz)
【００７４】参考例29 5-ブロモ-1-インダノン（4−1）1.43ｇをエタノール10m
lに溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.50ｇを加
え、室温で17時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブ
ロモ-1-インダノール（4−4）1.37ｇを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.90-1.98(1H, m), 2.44-3.10(3H,
m), 5.17-5.20(1H, m),7.22-7.42(3H, m)
lに溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.50ｇを加
え、室温で17時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、5-ブ
ロモ-1-インダノール（4−4）1.37ｇを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.90-1.98(1H, m), 2.44-3.10(3H,
m), 5.17-5.20(1H, m),7.22-7.42(3H, m)
【００７５】参考例30 5-ブロモ-1-インダノール（4−4）1.37ｇをジクロロメ
タン10mlに溶解し、3,4-ジヒドロ-2Ｈ-ピラン0.64ｇ、
ピリジニウム ｐ-トルエンスルホナート50mgを加え、室
温で19時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=
9：1）にて精製して、5-ブロモ-1-（テトラヒドロピラ
ン-2-イルオキシ）インダン（4−5）1.80ｇを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.52-2.18(7H, m), 2.37-2.44(1H,
m), 2.77-3.08(2H, m),3.56-3.60(1H, m), 3.96-3.98(1
H, m), 4.80-5.26(2H, m), 7.20-7.40(3H, m)
タン10mlに溶解し、3,4-ジヒドロ-2Ｈ-ピラン0.64ｇ、
ピリジニウム ｐ-トルエンスルホナート50mgを加え、室
温で19時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=
9：1）にて精製して、5-ブロモ-1-（テトラヒドロピラ
ン-2-イルオキシ）インダン（4−5）1.80ｇを得た。 1H-NMR(CDCl3) δ：1.52-2.18(7H, m), 2.37-2.44(1H,
m), 2.77-3.08(2H, m),3.56-3.60(1H, m), 3.96-3.98(1
H, m), 4.80-5.26(2H, m), 7.20-7.40(3H, m)
【００７６】参考例31 5-ブロモ-1-（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）イン
ダン（4−5）1.80ｇをTHF20mlに溶解し、アルゴン雰囲
気下、-78℃でn-ブチルリチウム（n-ヘキサン溶液；1.5
0mol/l）4.85mlを滴下し、同温度で1時間撹拌した。こ
れにホウ酸トリイソプロピル1.54mlを滴下し、更に同温
度で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化アンモ
ニウムで中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール=19：1）にて精製して、1-（テトラヒドロピラン
-2-イルオキシ）インダン-5-ボロン酸（4−6）0.62gを
得た。
ダン（4−5）1.80ｇをTHF20mlに溶解し、アルゴン雰囲
気下、-78℃でn-ブチルリチウム（n-ヘキサン溶液；1.5
0mol/l）4.85mlを滴下し、同温度で1時間撹拌した。こ
れにホウ酸トリイソプロピル1.54mlを滴下し、更に同温
度で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化アンモ
ニウムで中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール=19：1）にて精製して、1-（テトラヒドロピラン
-2-イルオキシ）インダン-5-ボロン酸（4−6）0.62gを
得た。
【００７７】実施例10 8-クロロ-1-シクロプロピル-9-メチル-4-オキソ-4H-キ
ノリジン-3-カルボン酸エチル（１）105mgをトルエン1.
60mlに懸濁し、これにエタノール0.80ml、2Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液0.40ml、1-（テトラヒドロピラン-2-イル
オキシ）インダン-5-ボロン酸（4−6）100mg及びビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
13mgを加えた後、アルゴン雰囲気下で、2時間加熱還流
した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を分取し、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝1：1）で
精製して、1-シクロプロピル-9-メチル-4-オキソ-8-[1-
（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）インダン-5-イ
ル] -4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）116mgを
得た。
ノリジン-3-カルボン酸エチル（１）105mgをトルエン1.
60mlに懸濁し、これにエタノール0.80ml、2Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液0.40ml、1-（テトラヒドロピラン-2-イル
オキシ）インダン-5-ボロン酸（4−6）100mg及びビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
13mgを加えた後、アルゴン雰囲気下で、2時間加熱還流
した。反応液にクロロホルムを加え、有機層を分取し、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝1：1）で
精製して、1-シクロプロピル-9-メチル-4-オキソ-8-[1-
（テトラヒドロピラン-2-イルオキシ）インダン-5-イ
ル] -4H-キノリジン-3-カルボン酸エチル（I）116mgを
得た。
【００７８】1H-NMR(CDCl3) δ：0.77-0.81(2H, m), 1.
01-1.06(2H, m), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.57-1.90(6
H, m), 2.04-2.55(3H, m), 2.83-3.25(5H, m), 3.62-3.
65(1H,m), 4.07-4.13(1H, m), 4.43(2H, q, J=7.1Hz),
4.89-4.93(1H, m), 5.24-5.42(1H, m), 7.08-7.63(4H,
m), 8.41(1H, s), 9.46(1H, d, J=7.3Hz)
01-1.06(2H, m), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.57-1.90(6
H, m), 2.04-2.55(3H, m), 2.83-3.25(5H, m), 3.62-3.
65(1H,m), 4.07-4.13(1H, m), 4.43(2H, q, J=7.1Hz),
4.89-4.93(1H, m), 5.24-5.42(1H, m), 7.08-7.63(4H,
m), 8.41(1H, s), 9.46(1H, d, J=7.3Hz)
【００７９】実施例11 1-シクロプロピル-9-メチル-4-オキソ-8-[1-（テトラヒ
ドロピラン-2-イルオキシ）インダン-5-イル] -4H-キノ
リジン-3-カルボン酸エチル（I）116mgにエタノール5m
l、水5ml、ピリジニウム ｐ-トルエンスルホナート200m
gを加え、50℃で10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：メタノール=19：1）にて精
製した。得られた結晶にエタノール2ml、1N 水酸化ナト
リウム2ml を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮後、水5mlに溶かし、1N塩酸で中和し、析出した
結晶を濾取して、1-シクロプロピル-8-（1-ヒドロキシ
インダン-5-イル） -9-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン
-3-カルボン酸（I）69mgを得た。
ドロピラン-2-イルオキシ）インダン-5-イル] -4H-キノ
リジン-3-カルボン酸エチル（I）116mgにエタノール5m
l、水5ml、ピリジニウム ｐ-トルエンスルホナート200m
gを加え、50℃で10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：メタノール=19：1）にて精
製した。得られた結晶にエタノール2ml、1N 水酸化ナト
リウム2ml を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮後、水5mlに溶かし、1N塩酸で中和し、析出した
結晶を濾取して、1-シクロプロピル-8-（1-ヒドロキシ
インダン-5-イル） -9-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン
-3-カルボン酸（I）69mgを得た。
【００８０】1H-NMR(CDCl3) δ：0.83-0.90(2H, m), 1.
08-1.12(2H, m), 2.02-2.10(1H, m),2.35-2.65(2H, m),
2.89-3.20(5H, m), 5.35-5.38(1H, m), 7.26-7.28(3H,
m),7.58(1H, d, J=8.3Hz), 8.58(1H, s), 9.38(1H, d,
J=7.3Hz) 次に処方例を示すが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。
08-1.12(2H, m), 2.02-2.10(1H, m),2.35-2.65(2H, m),
2.89-3.20(5H, m), 5.35-5.38(1H, m), 7.26-7.28(3H,
m),7.58(1H, d, J=8.3Hz), 8.58(1H, s), 9.38(1H, d,
J=7.3Hz) 次に処方例を示すが、本発明はこれらのみに限定される
ものではない。
【００８１】処方例１ 各々が、次の成分を含有する錠剤を常法により作った。 実施例11の化合物 １００mg コーンスターチ ５０mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ２５mg 結晶セルロース ２０mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 計 ２００mg
【００８２】本発明により提供される化合物のインビト
ロの抗菌活性は、CHEMOTHERAPY 29：76-79 （1981）
に記載の寒天平板希釈法を用いる日本化学療法学会標
準法に基づいて、また、嫌気性菌については、CHEMOTHE
RAPY 27：559-590（1979）に記載の方法により試験し、
菌の発育が阻止された最小濃度をもって、MIC(μg/ml)
とした。その結果を表1に示す。
ロの抗菌活性は、CHEMOTHERAPY 29：76-79 （1981）
に記載の寒天平板希釈法を用いる日本化学療法学会標
準法に基づいて、また、嫌気性菌については、CHEMOTHE
RAPY 27：559-590（1979）に記載の方法により試験し、
菌の発育が阻止された最小濃度をもって、MIC(μg/ml)
とした。その結果を表1に示す。
【００８３】
【表１】表１
【００８４】上記表１に示された結果から分かるよう
に、本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及
び嫌気性菌に対して、優れた抗菌活性を有することが分
かる。
に、本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及
び嫌気性菌に対して、優れた抗菌活性を有することが分
かる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 博明 東京都荒川区西尾久２−13−27 (72)発明者 柳原 智 神奈川県川崎市宮前区有馬４−３−16− 410 (72)発明者 加藤 雅俊 神奈川県相模原市相模原６−21−17−504 (72)発明者 廣澤 知里 東京都大田区久が原６−６−６ (72)発明者 石塚 誠治 東京都八王子市台町４−39−４−604 (72)発明者 鎮目 二左枝 東京都港区芝５−20−７−705 Ｆターム(参考） 4C064 AA10 CC01 DD08 DD09 EE04 FF01 GG03 GG04 GG07 GG09 HH01 HH04 HH05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB18 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）で示される4-オキソキノリジ
ン系化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。 【化１】 （I） 式中、 R1は、水素原子又はカルボキシル保護基であり、 R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はヒドロキシル基であり、 R3〜Ｒ６は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシル基及びアミノ基からな
る群から選択され、 A1及びA3は、各々独立に、＝ＣＲ３Ｒ４、＝ＮＲ３又は
−Ｏ−であり、 A2は、＝ＣＲ３Ｒ４、＝ＮＲ３であり、 nは、0又は1の整数であり、そしてｍは、１〜３の整数
であり、 但し、A1及びA3が＝ＣＲ３Ｒ４であり、A2が＝ＮＲ３で
あり、かつnが０である場合を除く。 - 【請求項２】 請求項１に記載の4-オキソキノリジン系
化合物、その立体異性体及びその薬理学的に許容しうる
塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。 - 【請求項３】 請求項１に記載の4-オキソキノリジン系
化合物又はその塩を製造する方法であって、 次式（１）、 【化２】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子である）で示される化合物
を、次式（２）、 【化３】 （式中、Ｌは、スズ（アルキル基）３又はホウ素（低級
アルコキシ基）２を示す。）で示される化合物と反応さ
せることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の4-オキソキノリジン系
化合物又はその塩を製造する方法であって、 次式（１）、 【化４】 （式中、Ｌは、スズ（アルキル基）３又はホウ素（低級
アルコキシ基）２を示す。）で示される化合物を、次式
（２）、 【化５】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）で示される化合
物と反応させることを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001111729A JP2002308876A (ja) | 2001-04-10 | 2001-04-10 | 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001111729A JP2002308876A (ja) | 2001-04-10 | 2001-04-10 | 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002308876A true JP2002308876A (ja) | 2002-10-23 |
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ID=18963281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001111729A Pending JP2002308876A (ja) | 2001-04-10 | 2001-04-10 | 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002308876A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| WO2012104305A1 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Evolva Sa | Antimicrobial 4-oxoquinolizines |
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2001
- 2001-04-10 JP JP2001111729A patent/JP2002308876A/ja active Pending
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